NO324700B1 - N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike - Google Patents

N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO324700B1
NO324700B1 NO20030154A NO20030154A NO324700B1 NO 324700 B1 NO324700 B1 NO 324700B1 NO 20030154 A NO20030154 A NO 20030154A NO 20030154 A NO20030154 A NO 20030154A NO 324700 B1 NO324700 B1 NO 324700B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
tolyl
oxy
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
NO20030154A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030154D0 (no
NO20030154L (no
Inventor
Patrick Schnider
Sonia Maria Poli
Torsten Hoffmann
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20030154D0 publication Critical patent/NO20030154D0/no
Publication of NO20030154L publication Critical patent/NO20030154L/no
Publication of NO324700B1 publication Critical patent/NO324700B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår N-oksyder av forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen, Ci-Cg alkyl, eller halogen;
R<1> er hydrogen;
R2 og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl, C1-C6 alkoksy eller
tetrazolyl eventuelt substituert med trifluormetyl, eller
R2 og R2 kan sammen være -CH=CH-CH=CH-, eventuelt substituert med én eller to
substituenter valgt fra C1-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy;
R3, R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C6 alkyl;
R<4>, R<4> er uavhengig av hverandre -(CH2)mOR6 eller C1-C6 alkyl; eller
R<4> og R4 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt blant morfolin,
piperidin, pyrrolidin, piperazin og tiomorfolin, hvilke ringer eventuelt er substituert med hydroksy, COOR<3>, -N(R<3>)CO-Ci-C6 alkyl, -C(0)R3 eller okso;
R<6> er hydrogen eller C1-C6 alkyl;
X er-C(0)N(R<6>)- eller-N(R<6>)C(0)-;
n er 0,1,2, 3 eller 4; og
m er 1,2 eller 3;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det er funnet at disse N-oksyder har en in vitro aktivitet på NK1-reseptoren og/eller kan anvendes som prodrugs av forbindelser med formel
som er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Imidlertid ligger fordelen ved et prodrug i dets fysiskalske egenskaper, så som forbedret vannoppløselighet for parenteral administrering sammenlignet med stam-medikamentet, eller det øker absorpsjonen fra fordøyelseskanalen eller det kan øke medikamentstabilitet for langvarig lagring. Forbindelser med formel II har begrenset vannoppløselighet som ikke muliggjør bolus-injeksjoner. Det var derfor hensiktsmessig å finne derivater av forbindelsen med formel II for å gjøre disse forbindelser egnet for parenteral og intramuskulær applikasjon. Det er påvist at N-oksyder av forbindelser med formel I oppfyller alle krav til et godt prodrug.
Et prodrug er i de fleste tilfeller et farmakologisk inaktivt derivat av et stam-medikamentmolekyl som krever spontan eller enzymatisk transformasjon inne i kroppen for å frigjøre det aktive medikament, og som har forbedrete avgivelsesegenskaper i forhold til stam-medikamentmolekylet. Det er vist at et molekyl med optimal strukturell konfigurasjon og fysiskalsk-kjemiske egenskaper som frembringer den ønskede terapeutiske respons på sitt målsted ikke nødvendigvis har den beste molekylære form og egenskaper for sin avgivelse på sitt punkt for endelig virkning. Vanligvis når bare en mindre fraksjon av doser administrert målområdet, og siden de fleste midler interagerer med ikke-målseter også, kan en ineffektiv avgivelse resultere i uønskede bivirkninger. Dette faktum med forskjeller i transport og in situ effekt karakteristika for mange medikamentmolekyler er hovedgrunnen til at bioreversibel kjemisk derivatisering av medikamenter, dvs. prodrug-dannelse er et middel hvorved en vesentlig forbedring i den totale effektivitet av medikamenter ofte kan oppnås. Prodrugs blir utformet for å overvinne farmasøytiske og/eller farmakokinetisk baserte problemer forbundet med stam-medikamentmolekylet som på annen måte ville begrense den kliniske anvendelighet av medikamentet.
I de senere år er mange typer av bioreversible derivater benyttet for bruk ved utforming av prodrugs. Ved anvendelse av estere er en prodrug-type for medikamenter inneholdende karboksyl eller hydroksylfunksjon mest populær. Videre er velkjente prodrug-derivater av peptider, 4-imidazolidinoner og lignende, beskrevet i Drugs of the Future, 1991, 16( 5), 443- 458 eller N-oksider, beskrevet for eksempel i US 5,691,336.
Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel II antagonister av neurokinin-reseptoren. De sentrale og perifere virkninger av pattedyrs tachykinin substans P er forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som fremkalling av brekningsrefleksen og moduleringen av sentralnervesystem(CNS)forstyrrelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), angst (Can. J. Phys., 1997,75, 612-621) og depresjon (Science, 1998,281,1640-1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin-reseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, lindring av morfin-opphør, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer sammenfattet i "Tachykinin Reseptor and Tachykinin Reseptor Antagonists", J. Auton. Farmakol., 13,23-93,1993.
Videre blir Neurokinin 1 reseptorantagonister utviklet for behandling av flere fysiologiske forstyrrelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P er implisert omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neurokinin-1-reseptorantagonistene er videre anvendelige for behandling av bevegelsessyke og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medisin, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 beskrevet reduksjon av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Anvendeligheten av neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av visse former for urininkontinens er ytterligere beskrevet i Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) og Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Gjenstander for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser for fremstilling av medikamenter for kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og forstyrrelser av typen referert til tidligere eller ved fremstilling av tilsvarende medikamenter.
De mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive forstyrrelser eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En depressiv hovedepisode er definert som en periode på minst to uker, hvorunder det for mesteparten av dagen og nesten hver dag enten foreligger nedsatt humør eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene opptrer alene eller i kombinasjon. Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1-7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylrestene er som definert ovenfor og som er tilknyttet gjennom et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe, inneholdende 3-6 karbonatomer.
Betegnelsen "cyklisk tertiært amin" betyr for eksempel pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl eller l,l-diokso-tiomorfolin-4-yl.
Eksempler på foretrukne forbindelser, hvor X er -C(0)N(R<6>)-, hvor R<6> er metyl, er for eksempel de følgende forbindelser: 4-{ 5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl} -4-oksy-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester,
5'-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester,
(RS)-6-[3-(acetyl-metyl-amino)-1 -okso-pyrrolidin-1 -yl]-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-m N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-( 1,1 -diokso-1 X,6-4-oksy-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-1 -oksy-piperazin-1 -yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-l-ylmetyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl- nikotinamid, N-metyl-6-(4-oksy- morfolin-4-yl)-N-naftalen-1 -ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-metoksy-naftalen-l-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(5-klor-2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-klor-5-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinarnid, N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-pentafluorfenylmetyl-4-o-tolyl-nikotinarm N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-[2-metoksy-5-(5-trilfuormetyl-tetrazol-l-yl)-benzyl]-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(l,4-dimetoksy-naftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid eller
5'-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbarnoyl]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre.
Videre er forbindelser foretrukket, hvor X er -N(R<6>)-CO-, hvor R<6> er hydrogen eller metyl.
Eksempler på slike forbindelser er: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4'-(2-klor-fenyl)-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-^ isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-oksy-dimetylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-1 -(4-hydroksy-1 -oksy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyirdinyl-5'-yl)-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[(2-hydroksy-etyl)-l-oksy-metyl-arruno]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid,
(R)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N- [6-(3-hydroksy-1 -oksy-pyrrolidin-1 -yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-acetamid,
2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-acetamid eller
2- (3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- yl]- acetamid.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder kjent på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) oksidering av en forbindelse med formelen
med et egnet oksidasjonsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor substituentene har betydningene gitt ovenfor, og
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
I henhold til denne prosedyren kan en forbindelse med formel I fremstilles, for eksempel som følger: Til en løsning av 10 mmol av en forbindelse med den generelle formel II i 50 ml av et egnet løsningsmiddel så som diklormetan settes under iskjøling en løsning av 10 mmol av et egnet oksidasjonsreagens så som 3-klorperbenzosyre i 50 ml av en egnet løsningsmiddel så som diklormetan. Røring fortsetter i en passende tid (typisk 1 time til 24 h) ved 0 °C, og reaksjonsforløpet kan følges ved tynnsjiktkromatografi. I tilfeller hvor produktdannelsen er for langsom, kan reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet kan produkter med den generelle formel I isoleres ved flashkromatografi i 15 % til 85 % utbytte. Ytterligere rensning av krystallinske produkter kan oppnås ved omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel.
For denne transformasjonen kan andre oksidasjonsreagenser anvendes istedenfor 3-klorperbenzosyre. Oksidasjonsreagensene er velkjente for hvilken som helst fagmann på området så som dimetyldioksiran i aceton, hydrogenperoksyd i eddiksyre eller kalium-peroksymonosulfat i et egnet løsningsmiddel så som vann.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjent per se og som er familiære for hvilken som helst fagmann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-8 beskriver prosessene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente på området, for eksempel i henhold til metoder beskrevet i EP 99103504,9.
I skjemaene har de følgende forkortelser blitt anvendt:
PivCl pivaloylklorid
THF tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N\N'-tetrametyletylendiamin DIPEA N-etyldiisopropyl-amin
KHMDS kaliumheksametyldisilazid
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor. og definisjonen av de andre substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituenter er beskrevet ovenfor.
Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituenter er gitt ovenfor.
R er gruppen -C(0)R og definisjonen av den gjenværende substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Som nevnt tidligere kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter anvendes som prodrugs for stamforbindelsene med formel II, som har verdifulle farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Videre har i tillegg noen N-oksyder med formel I en god affinitet til NK1 reseptoren. For noen foretrukne forbindelser ligger pKi-verdien i området 8,3 til 8,7.
Disse forbindelser ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Bindingsmåling ( in vitro)
Affiniteten til testforbindelser for NKi-reseptoren ble evaluert på humane NKi reseptorer i CHO-celler infisert med den humane NKi reseptor (ved anvendelse av Semliki virus ekspresjonssystemet) og radioaktivt merket med [ H]substans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsmåling ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 (lg / ml), MnCl2 (3 mM) og fosforamidon (2 |iM). Bindingsmålingen besto av 250 |il membransuspensjon (1,25 x 10<5> celler / målerør), 0,125 \ l\ buffer med fortrengningsmiddel og 125 \ lI [<3>H]substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Målerøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur, hvoretter innholdet i røret ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C filtere forut vætet i 60 min med PEI (0,3 %) med 2 x 2 ml vaskinger med HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle målinger ble utført in triplo i minst 2 separate eksperimenter.
Beviset på at forbindelsene med formel I kan anvendes som prodrugs for deres stamforbindelser med formel II er vist i henhold til beskrivelsen gitt nedenfor.
Omdannelsen av N-oksyd-prodrugs til de tilsvarende stamforbindelser skyldes en reduksjonsmekanisme, og det foreligger noen bevis fra litteraturen på at lignende reaksjoner forekommer in vivo og sannsynlig katalyseres av hemoglobin, og derfor ble avgjørelsen om å undersøke både stabiliteten i plasma og blod tatt. Tilstedeværelsen av en oksidant i opparbeidelsesløsningen skulle hjelpe til å forhindre reduksjonen av N-oksydene.
Omdannelse i plasma: 10 uA'er av en 100 |ig/ml DMSO løsning av prodrug ble satt til 1 ml plasma til en sluttkonsentrasjon på 1 (ig/ml. Inkuberingen ble utført ved 37 °C og 8 alikvoter ble tatt på forskjellige tidspunkter over 30 min. Disse alikvoter ble behandlet med 3 volumer av kald MeOH inneholdende H2O2 (sluttkonsentrasjon 10 volum % og sentrifugert ved 3500 g i 20 min ved 10 °C. Supernatanten ble direkte anvendt for å bestemme medikamentnivåene ved LC-MS-MS (HPLC kromatografi på reversfase-kolonne X-Terra MS C18 3,5 |jM 2,1 x 30 mm Waters ved 40 °C, ved anvendelse av en polaritetsgradient MeOH/maursyre. 1 % 20/80 /MeOH; kjøretid; 3,0 min; inj. Vol.: 10 jol; Strøm: 0,2 ul/min og MS/MS deteksjon på et PE Sciex API-2000 MS/MS spektrometer; ionekilde: Turbospray; ionisationsform: ESP+).
Omdannelse i friskt blod: Samme prosedyre ble anvendt for stabilitetsundersøkelser i blod, selv om meget mer aktsomhet måtte vises etter behandling med H2O2.
Prøvestabilitet ( plasma og blod ) : Den ferdige matriks ble først fremstilt (plasma eller blod behandlet med 3 volumer av kald MeOH inneholdende H2O2 - 10 volum% - og sentrifugert ved 3500 g i 20 min ved 10 °C) og deretter inkubert ved 37 °C i to rør; prodrug eller medikament ble deretter inkubert og til slutt ble deres konsentrasjon bestemt ved LC-MS-MS som beskrevet ovenfor.
Metoden anvendt for å stoppe reaksjonen i både plasma og blod ble funnet å være pålitelig nok til å utføre undersøkelsene, i det minste når analysen ble utført umiddelbart etter inkuberingene.
Halveringstiden oppnådd for omdannelsen av prodrug til medikament i plasma er angitt i den følgende tabell (Plasmaprøve-preparat ble funnet å være kritisk for nøyaktig bestemmelse av verdier for ti/2):
Stabiliteten i blod er meget lavere (ti/2 < 30 min) og det var umulig å bestemme en nøyaktig verdi for t|/2. Imidlertid kan vi konkludere at det ikke er noen hovedforskjell med hensyn til stabilitet i blod og at prodrugs blir omdannet til de ønskede medikamenter i høyt utbytte. (> 90 %)
I henhold til testene kan forbindelsene med formel I virke som prodrugs for sine stamforbindelser med formel II.
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan behandles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlig eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral administrering en daglig dose av ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor også kan overskrides om nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense den. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Fremstilling av forbindelser med formel I ved å starte med forbindelser med formel U er beskrevet generisk i beskrivelsen. Denne oksidasjonsprosedyre er alltid siste trinn for å oppnå N-oksydene av forbindelser med formel I. En detaljert beskrivelse av dette siste trinn er spesifikt beskrevet i de følgende eksempler 1,2 og 13. N-oksydasjonen av de gjenværende forbindelser 3 til 12 og 14 til 29 er generisk beskrevet i henhold til ovennevnte beskrivelse.
Eksempel 1
2- (3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-nietyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- y 1] -isobuty ramid
a) 4-( 5- Nitro- 2- pvridvl)- morfolin
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 150 ml tetrahydrofuran sattes
dråpevis 27 ml (315 mmol) morfolin i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 200 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 27,3 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Sm.p. 142-143 °C.
b) 2. 2- Dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- pyridin- 3- vl)- propionamid
Til en løsning av 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolin i 600 ml metanol sattes
2,5 g 10 % av palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert (romtemperatur til ca. 45 °C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (omtrent 3 h). Katalysatoren ble filtrert fra og ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner av metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 22,6 g av en blårød olje som besto av ca. 95 % av det ønskede anilinderivat i henhold til analyse ved tynnskiktskromatografi.
Dette råprodukt ble oppløst i en blanding av 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml dietyleter. Etter avkjøling til 0 °C ble 26 ml (189 mmol) trietylamin tilsatt i én porsjon. Omrøring fortsatte mens 23 g (189 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble oppslemmet i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Omkrystallisering av det faste residuet fra etylacetat/heksan 1:8 ga 28,6 g (86 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100). c) N-( 4- Jod- 6- morfolin- 4- yl- pvridin- 3- vlV22- dimetyl- propionarnid En løsning av 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid og 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin under argon i 600 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78 °C. I løpet av 1 time ble 202 ml (324 mmol) av en 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opp til -35 °C natten over. Etter avkjøling igjen til -78 °C ble 37 g (146 mmol) jod oppløst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørris-badet ble erstattet av et isbad, og en løsning av 90 g (363 mmol) natriumtiosulfat-pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 min da temperaturen i reaksjonsblandingen hadde nådd 0 °C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 15,6 g (37 %) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2. 2- Dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- propionamid En blanding av 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-propionamid, 35 ml toluen, 18 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 312 mg (0,27 mmol)
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved flashkromatografi ga 3,23 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- Morfolin- 4- yl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vlamin
En oppslemming av 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid i 80 ml 3 N saltsyreløsning og 5 ml 1-propanol ble oppvarmet til 90-95 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 20 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 100 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 2.31 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 269 (M<+>, 100).
f ) Metvl-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- amin
En løsning av 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin i 17 ml trimetyl ortoformiat og 3 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 130 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket i vakuum i 30 min. Den gjenværende oljen ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og ble tilsatt dråpevis under isavkjøling til 630 mg (16,6 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyreløsning. Etter røring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning satt til for å nå pH 10. Løsningen ble filtrert over celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 1,56 g (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 283 (M<+>, 100).
g) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetvl- fenvl')- N- metvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl')-isobutvramid
En løsning av 1,46 g (5,15 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin og 1.32 ml (7,73 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad, og 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40 °C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 131-132 °C.
h) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetvl- fenyl')- N- metvl- N- r6-( 4- oksv- morfolin- 4- vl')- 4- o- tolvl- pvridin-3- yll- isobutyramid
Til en løsning av 5,0 g (8,84 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid i 50 ml diklormetan sattes under iskjøling en løsning av 2,18 g (8,84 mmol) 3-klorperbenzosyre ( ca. 70 %) i 35 ml diklormetan. Etter røring i 1 time ved 0 °C, 2,6 g (25,7 mmol) trietylamin ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et totalt volum på 10 ml, og residuet ble renset ved flashkromatografi. Det rå materiale ble oppslemmet i 20 ml dietyleter, filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga 4,2 g (82 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 149-151 °C (delvis dekomponering).
MS m/e (%): 582 (M+H<+>, 100).
Eksempel 2
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl] -N-metyl-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for Eksempel 1 ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d). Sm.p,141-143 °C (delvis dekomponering),
MS m/e (%): 602 (M+H<+>, 100), 624 (M+Na<+>, 10).
Eksempel 3
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yI]-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt pulver i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 i trinn a) til g). Trinn f) ble utelatt.
MS m/e (%): 552 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 4
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4'-(2-klor-fenyl)-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metyl-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 i trinn a) til g) ved anvendelse av piperidin istedenfor morfolin i trinn a) og ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 583 (M<+>, 20), 296 (78), 255 (100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 5
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-oksy-dimetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1, trinn a) til g) ved anvendelse av dimetylamin-hydroklorid istedenfor morfolin i trinn a). Sm.p. 174-175 °C,
MS m/e (%): 524 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 6
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-oksy-dimetylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 trinn a) til g) ved anvendelse av dimetylamin-hydroklorid istedenfor morfolin i trinn a) og ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d). Sm.p. 162-163 °C.
MS m/e (%): 544 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 7
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-l-(4-hydroksy-l-oksy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-metyl-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 trinn a) til g) ved anvendelse av 4-hydroksypiperidin istedenfor morfolin i trinn a).
MS m/e (%): 580 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 8
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[(2-hydroksy-etyl)-l-oksy-metyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metyl-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 i trinn a) til g) ved anvendelse
av N-metyletanolamin istedenfor morfolin i trinn a).
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 9
(R)-2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-l-oksy-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yI]-N-metyl-isobutyramid
Stamforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 i trinn a) til g) ved anvendelse av (R)-3-hydroksypyrrolidin istedenfor morfolin i trinn a).
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 10
2- (3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- yl] -acetamid
Til en løsning av 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis(tirfluormetyl)-fenyleddiksyre i 7 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 185 mg (1,14 mmol) l,l'-karbonyl-diimidazol, og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 1) ble reaksjonsblandingen oppvarmet natten over ved 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 506 mg (94 %) av stamforbindelsen som et lyst brunt skum.
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 11
2-(3,5-Dimetoksy-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-acetamid
Til en løsning av 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimetoksy-fenyleddiksyre i 7 ml N,N-dimetylformamid sattes 244 mg (1,5 mmol) l,r-karbonyl-diimidazol og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 1) ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70 °C i 7 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 347 mg (75 %) av stamforbindelsen som et hvitt skum. MS m/e (%): 462 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 12
2-(3-Fluor-5-trifluormetyl-fenyI)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- acetamid
Til en løsning av 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluormetyl-fenyleddiksyre i 7 ml N,N-dimetylformamid sattes 195 mg (1,2 mmol) l,r-karbonyl-diimidazol, og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 1) ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 90 °C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 432 mg (88 %) av stamforbindelsen som et lysegult skum.
MS m/e (%): 488 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 13
4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-4-oksy-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
a) 6- Klor- N- metvl- 4- o- tolyl- nikotinamid
Til en løsning av 3,41 g (20,0 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid i 80 ml tetrahydrofuran
sattes 50 ml (50 mmol) en 1 M løsning av o-tolyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C. Etter fullført addisjonsreaksjon fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C, fulgt av dråpevis tilsetning av 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og en løsning av 5,1 g (22 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 18 ml tetrahydrofuran. Etter fullført addisjonsreaksjon fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 15 min.
Tilsetning av 30 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av fortynning med 11 etylacetat og 200 ml vann. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 4 250-ml porsjoner av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 500-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Konsentrasjon ga 5,44 g av en rødbrun olje. Flashkolonnekromatografi ga 2,15 g (41,3 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 260 (M<+>, 11), Sm.p. 91 -93°C.
b) 4-( 5- Metylkarbamovl- 4- o- tolvl- pvridin- 2- yl)- piperazin- 1 - karboksvlsyre- tert- butylester En blanding av 8,31 g (31,9 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 6,53 g (35,0
mmol) 1-tert-butoksykarbonyl piperazin, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etyldiisopropylamin og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i diklormetan og vasket med to porsjoner av 0,1 N vandig saltsyreløsning. Tørking med natriumsulfat og inndamping ga 10,7 g råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 6,28 g (48,0 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 411 (M+H<+>, 100).
c) 4- { 5- r( 3. 5- Bis- trilfuormetvl- benzvlVmetyl- karbamovl1- 4- o- tolvl- pyridin- 2- vl} - piperazin- 1 - karboksyls vre- tert- butvlester
Til en løsning av 6,28 g (15,3 mmol) 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-karboksylsyre-teit-butylester i 250 ml tetrahydrofuran sattes20 ml av en 1 M løsning (20 mmol) kalium heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 2,81 ml (15,3 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Tilsetning av vann og 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av ekstraksjon med tre porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkolonnekromatografi ga 6,89 g (70,8 %) av stamforbindelsen som et hvitt, fast stoff. MS m/e (%): 637 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 14
5'-[(3,5-Bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyI]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester
Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl} -piperazin- 1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 13) ved anvendelse av etyl-isonipecotat istedenfor 1-tert-butoksykarbonyl-piperazin i trinn b) og ved anvendelse av 5'-metylkarbamoyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 608 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 15
(RS)-6-[3-(Acetyl-metyl-amino)-l-okso-pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Stamforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 13) ved anvendelse av (RS)-3-(acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin istedenfor 1-tert-butoksykarbonyl piperazin i trinn b) og ved anvendelse av (RS)-6-[3-(acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester i trinn
c).
MS m/e (%): 593 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 16
N-(3,5-Bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid-monohydrat
a) 6- Klor- N- metvl- nikotinamid
Til 50 g (317 mmol) 2-klornikotinsyre sattes tilsatt 230 ml (3,16 mol) tionylklorid ved 0
°C. Etter oppvarmning av blandingen ved tilbakeløp i 2 timer ble overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon. Den oljeaktige brune rest ble oppløst i 250 ml diklormetan. Løsningen ble behandlet med metylamingass ved 0 °C inntil ingen eksoterm reaksjon ble observert lenger. Den resulterende oppslemmingen ble fortynnet med 1000 ml diklormetan/vann. Sjiktene ble separert og det vandige laget ekstrahert med tre 300-ml porsjoner av diklormetan. Tørking av de samlede organiske sjikt med natriumsulfat og inndamping ga 53,2 g (98 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) 6- Klor- N- metyl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Til en løsning av 3,41 g (20,0 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid i 80 ml tetrahydrofuran
sattes 50 ml (50 mmol) av en 1 M løsning av o-tolyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C. Etter fullført addisjonsreaksjon fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C, fulgt av dråpevis tilsetning av 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og en løsning av 5,1 g (22 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 18 ml tetrahydrofuran. Etter fullført addisjonsreaksjon fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 15 min. Tilsetning av 30 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av fortynning med 11 etylacetat og 200 ml vann. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 4
250-ml porsjoner av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 500-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Inndamping ga 5,44 g av en rødbrun olje. Flashkolonnekromatografi ga 2,15 g (41,3 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff. Sm.p. 91-93 °C.
MSm/e(%): 260 (M+, 11).
c) N- Metvl- 6- morfolin- 4- yl- 4- o- tolyl- nikotinamid
En blanding av 1,00 g (3,84 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 0,37 ml (4,22
mmol) morfolin, 2,0 ml (12 mmol) N-etyldiisopropylamin og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i etylacetat og vasket med to porsjoner av vann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 3 porsjoner av diklormetan. Tørking med natriumsulfat og inndamping ga 1,23 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 1,11 g (92,9 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff. Sm.p. 156-158 °C.
MSm/e(%):311(M<+>,64).
d) N- f3. 5- Bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Til en løsning av 0,27 g (0,87 mmol) N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid i 15
ml tetrahydrofuran sattes 1,12 ml av en 1 M løsning (1,12 mmol) kalium
heksametyldisilazid i tetrahydrofuran ved 0 °C. Etter 30 min ble 0,16 ml (0,87 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Behandling med vann ble fulgt av ekstraksjon med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet.
Kolonnekromatografi ga 0,20 g (44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
e) N-( 3. 5- Bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6-( 4- oksy- morfolin- 4- vl)- 4- o- tolvl-nikotinamid- monohvdrat
Til en løsning av 0,40 g (0,74 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid i 4 ml diklormetan sattes 0,17 g 3-klorperbenzosyre
(70 %; 0,71 mmol) ved 0 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med 3 porsjoner av mettet natriumkarbonat-løsning. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kolonnekromatografi ga 0,31 g (73 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 534 (M+H<+>, 100).
Krystallisasjon av en del på 100 mg fra en blanding av t-butylmetyleter og cykloheksan ga 90 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 116-117 °C.
Eksempel 17
N-(3,5-Bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(l,l-diokso-lA,6-4-oksy-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a ) N- G. 5- Bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 6- tiomorfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl] -4-o-tolyl-pyridin-2-yl} -piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester ved anvendelse av tiomorfolin istedenfor 1-tert-butoksykarbonyl piperazin i trinn b) og ved anvendelse av N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester i trinn
c).
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100).
b ) N-( 3, 5- Bis- trifluormetvl- benzyl)- N- metvl- 6-( l- okso- lX, 4- tiomorfolin- 4- vl)- 4- o- tolvl-nikotinamid
Til en løsning av 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (trinn a)) i 25 ml metanol sattes 689 mg (1,12 mmol) Okson® ved 0 °C. Etter fullført addisjonsreaksjon fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Behandling med 5 ml 40% vandig natriumhydrogen-sulfittløsning ble fulgt av tilsetning av 6 ml IN natriumhydroksyd-løsning for å regulere pH til 7-8. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 3 150-ml porsjoner av diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,20 g råprodukt. Flashkromatografi ga 1,02 g (79,9 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 570 (M+H<+>, 100).
c) N-( 3. 5- Bis- trifluormetvl- benz vl)- 6-( 1. 1 - diokso- 1 A, 6- tiomorfolin- 4- vl)- N- metvl- 4- o-tolvl- nikotinamid
Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbar utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor (trinn b)) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-( 1 -okso-1 A,4-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid.
MS m/e (%): 586 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 18
N-(3,5-Bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-l-oksy-piperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Til en blanding av 0,089 ml (1,1 mmol) N,N-dimetylformamid og 38 mg (0,56 mmol) imidazol sattes 0,071 ml (0,56 mmol) trimetylklorsilan dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-l-yl-4-o-tolyl-nikotinamid ble tilsatt. Isvannbadet ble fjernet og blandingen rørt natten over. Reaksjonen ble stoppet med en blanding av 2 ml 1 N vandig saltsyreløsning og 4 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Flashkolonnekromatografi ga 81 mg (82 %) av stamforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 565 (M+H<+>, 100).
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 19
N-Metyl-N-(2-metyl-naftalen-l-ylmetyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
a) N- Metvl- 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i
henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 13, trinn b) ved anvendelse av morfolin istedenfor 1-teit-butoksykarbonyl piperazin.
MSm/e(%): 311 (M+, 63).
b) N- Metvl- N- f 2- metvl- naftalen- 1 - vlmetvl)- 6- morfolin- 4- yl- 4- o- tolvl- nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold
til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 16, trinn d) ved anvendelse av 1-klormetyl-2-metylnaftalen istedenfor 3,5 -bis-trifluormetyl-benzylbromid.
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 20
N-Metyl-6-(4-oksy- morfolin-4-yl)-N-naftalen-l-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 1-klormetylnaftalen istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 21
N-(2-Metoksy-naftalen-l-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Stamforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-l-yl-metyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av toluen-4-sulfonsyre 2-metoksy-naftalen-l-yl-metylester istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 482 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 22
N-(2-Metoksy-benzyI)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1- yl-metyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 2-metoksy-benzylklorid istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 432 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 23
N-(5-Klor-2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 5-klor-2- metoksy-benzylklorid istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 24
N-(2-Klor-5-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 2-klor-5-metoksy-benzylbromid istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 25
N-Metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-pentafluorfenylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 2,3,4,5,6-pentalfuor-benzylbromid istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 492 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 26
N-Metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 2-klormetyl-naftalen istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 27
N-[2-Metoksy-5-(5-trifluormetyI-tetrazol-l-yl)-benzyl]-N-metyl-6-(4-oksy-morfoIin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Stamforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av toluen-4-sulfonsyre [2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-tetrazol-l-yl)-fenyl]-metylester istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 568 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 28
N-(l,4-Dimetoksy-naftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyI-nikotinamid
Stamforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-l-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 19) ved anvendelse av 2-klormetyl-l,4-dimetoksy-naftalen istedenfor l-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 512 (M+H<+>, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel 29
5,-[(3,5-Bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre
En blanding av 200 mg (0,33 mmol) 5'-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester (Eksempel 14), 10 ml IN vandig natriumhydroksyd-løsning og 10 ml metanol ble rørt ved romtemperatur natten over. Etter vasking med 2 porsjoner av etylacetat ble det vandige sjiktet surgjort til pH 4 med 1 N vandig saltsyreløsning. Ekstraksjon med diklormetan, tørking med natriumsulfat og flashkolonnekromatografi ga 81 mg (42 %) av stamforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 580 (M+H +, 100).
N-oksydet ble oppnådd i henhold til trinn h) i Eksempel 1.
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning blir fremstilt på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen tilbakeføres til mikseren, talkumet blir satt dertil og blandet grundig. Blandingen blir fylt med maskin i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Suppositoriumsmassen smeltes i et glass- eller stålkar, blandes grundig og avkjøles til 45 °C. Deretter blir den finpulveriserte aktive substans blir satt dertil og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumsformer med egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i voks-papir eller metallfolie.

Claims (9)

1. Forbindelser med den generelle formel hvor R er hydrogen, C1-C6 alkyl, eller halogen; R<1> er hydrogen; R2 og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl, C1-C6 alkoksy eller tetrazolyl eventuelt substituert med trifluormetyl, eller R2 og R2 kan sammen være -CH=CH-CH=CH-, eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra C1-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy; R<3>, R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C6 alkyl; R<4>, R<4> er uavhengig av hverandre -(CH2)mOR6 eller C1-C6 alkyl; eller R<4> og R4 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt blant morfolin, piperidin, pyrrolidin, piperazin og tiomorfolin, hvilke ringer eventuelt er substituert med hydroksy, COOR3, -N(R<3>)CO-Ci-C6 alkyl, -C(0)R<3> eller okso; R<6> er hydrogen eller C1-C6 alkyl; X er-C(0)N(R<6>)- eller-N(R<6>)C(0)-; n er 0,1, 2, 3 eller 4; og m er 1,2 eller 3; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er -C(0)N(R<6>)- og R<6> er metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, som er 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-4-oksy-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester, 5'-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester, (RS)-6-[3-(acetyl-metyl-amino)-l-okso-pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid monohydrat, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(l,l-diokso-lA,<6->4-oksy-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-l-oksy-piperazin-l-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1 -ylmetyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl- nikotinamid, N-metyl-6-(4-oksy- morfolin-4-yl)-N-naftalen-1 -ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-metoksy-naftalen-l-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(5-klor-2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(2-klor-5-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-pentafluorfenylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-[2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-tetrazol-l-yl)-benzyl]-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(l,4-dimetoksy-naftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid eller 5'-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-karboksylsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er -N(R<6>)C(0)- og R6 er hydrogen eller metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, som er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4'-(2-klor-fenyl)-l-oksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-oksy-dimetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-oksy-dimetylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-l-(4-hydroksy-l-oksy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[(2-hydroksy-etyl)-l-oksy-metyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl} -N-metyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-l-oksy-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-acetamid, 2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-acetamid eller 2- (3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-oksy-morfolin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin- 3- yl]- acetamid.
6. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser med formel I som krevet i hvilket som helst av kravene 1-5 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
7. Medikament ifølge krav 6 for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgansmåte omfatter oksidasjon av en forbindelse med formelen med et egnet oksidasjonsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor substituentene har betydningene angitt i krav 1, og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel I i hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister.
NO20030154A 2000-07-14 2003-01-13 N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike NO324700B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287 2000-07-14
PCT/EP2001/007850 WO2002006236A1 (en) 2000-07-14 2001-07-09 N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030154D0 NO20030154D0 (no) 2003-01-13
NO20030154L NO20030154L (no) 2003-01-13
NO324700B1 true NO324700B1 (no) 2007-12-03

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030154A NO324700B1 (no) 2000-07-14 2003-01-13 N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike

Country Status (39)

Country Link
US (4) US6593472B2 (no)
EP (1) EP1303490B1 (no)
JP (1) JP3950044B2 (no)
KR (1) KR100501608B1 (no)
CN (1) CN1178917C (no)
AR (1) AR029717A1 (no)
AT (1) ATE400556T1 (no)
AU (1) AU7061901A (no)
BR (1) BRPI0112475B8 (no)
CA (1) CA2415890C (no)
CY (1) CY1108557T1 (no)
CZ (1) CZ303639B6 (no)
DE (1) DE60134749D1 (no)
DK (1) DK1303490T3 (no)
EC (1) ECSP034431A (no)
EG (1) EG24968A (no)
ES (1) ES2309075T3 (no)
GT (1) GT200100137A (no)
HK (1) HK1058198A1 (no)
HR (1) HRP20030003B1 (no)
HU (1) HU230316B1 (no)
IL (2) IL153834A0 (no)
JO (1) JO2372B1 (no)
MA (1) MA26929A1 (no)
ME (1) ME01311B (no)
MX (1) MXPA03000366A (no)
MY (1) MY154976A (no)
NO (1) NO324700B1 (no)
NZ (1) NZ523273A (no)
PA (1) PA8522001A1 (no)
PE (1) PE20020272A1 (no)
PL (1) PL205207B1 (no)
PT (1) PT1303490E (no)
RS (1) RS50932B (no)
RU (1) RU2266284C2 (no)
SI (1) SI1303490T1 (no)
UY (1) UY26839A1 (no)
WO (1) WO2002006236A1 (no)
ZA (1) ZA200210207B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
CN100398106C (zh) * 2001-04-23 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
CN106512010A (zh) 2009-11-18 2017-03-22 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2744497B1 (en) 2011-10-18 2016-04-06 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AU2018251604B2 (en) 2017-04-10 2022-04-14 Chase Therapeutics Corporation NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
US6897226B2 (en) 2005-05-24
PL205207B1 (pl) 2010-03-31
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
EG24968A (en) 2011-03-14
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
US6593472B2 (en) 2003-07-15
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
UY26839A1 (es) 2002-01-31
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
MY154976A (en) 2015-08-28
YU603A (sh) 2006-01-16
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
ECSP034431A (es) 2003-03-10
ZA200210207B (en) 2004-03-17
US6747026B2 (en) 2004-06-08
CN1178917C (zh) 2004-12-08
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
ME01311B (me) 2013-12-20
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
NZ523273A (en) 2004-08-27
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
IL153834A0 (en) 2003-07-31
GT200100137A (es) 2002-05-16
CN1441782A (zh) 2003-09-10
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
BR0112475A (pt) 2003-07-29
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
AR029717A1 (es) 2003-07-10
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
AU7061901A (en) 2002-01-30
US6806370B2 (en) 2004-10-19
PT1303490E (pt) 2008-09-04
RU2266284C2 (ru) 2005-12-20
HU230316B1 (hu) 2016-01-28
PL365684A1 (en) 2005-01-10
JO2372B1 (en) 2006-12-12
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
RS50932B (sr) 2010-08-31
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
CA2415890C (en) 2009-04-07
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
IL153834A (en) 2008-11-03
NO20030154L (no) 2003-01-13
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
PA8522001A1 (es) 2002-04-25
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
DK1303490T3 (da) 2008-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324700B1 (no) N-oksider, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt medikamenter inneholdende slike
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
CA2416874C (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired