JP3399900B2 - ４−フェニル−ピリジン誘導体 - Google Patents

４−フェニル−ピリジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２０】
【０００３】〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであ
り；Ｒ1は、水素又はハロゲンであるか、あるいはＲ及
びＲ1は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で
あり；Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、又はシアノ
であるか、あるいはＲ2及びＲ2′は、一緒になって、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（これは、場合により、低級
アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個
の置換基で置換されている）であり；Ｒ3は、水素又は
低級アルキルであるか、あるいはシクロアルキル基を形
成し；Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ
2）nＯＨ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ
（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、或いは式：
【０００４】
【化２１】
【０００５】又は式：
【０００６】
【化２２】
【０００７】の基の環式第３級アミンであり；Ｒ5は、
互いに独立して、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジ
ル、又は低級アルキルであり；Ｒ6は、水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯ−低級アルキ
ル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、−（ＣＨ
2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨＯ、又は場合によりアル
キレン基を介して結合している、５若しくは６員の複素
環式基であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（Ｃ
Ｈ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ
（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；ｎ
は、０〜４であり；そしてｍは、１又は２である〕で示
される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に
関する。
【０００８】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
（Ｉ）の化合物及びその塩は、有用な治療特性を特徴と
する。驚くべきことに、本発明化合物は、ノイロキニン
１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニス
トであることが見出された。サブスタンスＰは、天然に
存在する、タキキニンファミリーのペプチドに属するウ
ンデカペプチドであり、タキキニンは、血管外平滑筋組
織に対する速やかな収縮作用のためのそのように命名さ
れている。サブスタンスＰの受容体は、Ｇタンパク質結
合受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００９】サブスタンスＰ（ＮＫ−１）の神経ペプチ
ド受容体は、哺乳動物の神経系（特に脳及び脊髄神経
節）、循環系、並びに末梢組織（特に十二指腸及び空
腸）に広く分布し、多数の異なる生物学的過程の調節に
関与している。哺乳動物におけるタキキニンサブスタン
スＰの中枢及び末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマ
チ、喘息、及び炎症性腸疾患などの多数の炎症状態、並
びに嘔吐反射の仲介、パーキンソン病（Neurosci. Re
s., 1996, 7, 187-214）、不安症（Can. J. Phys., 199
7, 75, 612-621）、及びうつ病（Science, 1998, 281,
16401645）などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の調節と関
連している。疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー
病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の緩和、心血管の
変化、熱による損傷により惹起される浮腫などの浮腫、
慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支
過剰反応及びアレルギー性鼻炎などそのほかの呼吸器疾
患、潰瘍性結腸炎及びクローン病などの腸の炎症性疾
患、眼の損傷、並びに眼の炎症性疾患に対するタキキニ
ン受容体アンタゴニストの有用性を示す証拠は、“Tach
ykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonist
s”, J. Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993に記載さ
れている。
【００１０】更に、ノイロキニン１受容体アンタゴニス
トは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰又はアン
バランスと関連する多数の生理学的障害の処置のために
開発されている。サブスタンスＰが関連している状態の
例としては、不安症、うつ病及び精神病などの中枢神経
系の障害が挙げられる（ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９
５／１８１２４、及びＷＯ９５／２３７９８）。
【００１１】ノイロキニン−１受容体アンタゴニストは
更に、乗り物酔いの処置、及び治療に誘導される嘔吐の
処置にも有用である。
【００１２】更に、The New England Journal of Medic
ine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999には、選択的ノ
イロキニン−１−受容体アンタゴニストによるシスプラ
チンに誘導される嘔吐の軽減が記載されている。
【００１３】更にまた、米国特許第５，９７２，９３８
号には、ＮＫ−１受容体アンタゴニストなどのタキキニ
ン受容体の投与による、精神免疫学又は心身障害を処置
する方法が記載されている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、式
（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩、上述の
化合物の調製、それらを含有する医薬、及びその製造、
並びに疾患、特に先に記載した種類の疾患及び障害の制
御又は予防における上述の化合物の使用、及び対応する
医薬の製造のための使用である。
【００１５】本発明による最も好ましい治療適応症は、
中枢神経系の障害などの治療適応症、例えばある種のう
つ障害又は嘔吐のＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与
による治療又は予防である。主要なうつ病とは、一日の
ほとんど、そしてほぼ毎日、うつ気分がある、又はすべ
て若しくはほぼすべての活動に対しての興味若しくは喜
びが失なわれている状態が、少なくとも２週間あること
と定義されている。
【００１６】本明細書で使用する一般的用語の以下の定
義は、それが単独、又は組合せて使われていようともそ
れとは関係なく、適用される。本明細書に使用されてい
るような、「低級アルキル」の語は、１〜７個の炭素原
子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル，ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
【００１７】好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭
素原子を有する基である。
【００１８】「低級アルコキシ」の語は、アルキル基
が、上記で定義したとおりであり、酸素原子を介して結
合している基を意味する。
【００１９】「ハロゲン」の語は、塩素、ヨウ素、フッ
素、及び臭素を意味する。
【００２０】「シクロアルキル」の語は、３〜６個の炭
素原子を有する飽和炭素環式基を意味する。
【００２１】「環式第３級アミン」の語は、例えばピロ
ール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン
−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−
イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモ
ルホリン−４−イル、又は１，１−ジオキソ−チオモル
ホリン−４−イルである。
【００２２】「５又は６員の複素環式基」の語は、炭素
原子のほか、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４
個のヘテロ原子を環の構成元素として更に含む５又は６
員の飽和又は不飽和環式基を意味し、例えばピリジニ
ル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、ピペラジニル又はピペリジルを意味する。「薬学
的に許容し得る酸付加塩」の語は、塩酸、硝酸、硫酸、
リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢
酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの、無機及び有機酸との塩を包含す
る。
【００２３】Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、こ
こでＲ5が、メチル、エチル又はシクロプロピルである
化合物が、典型的な好ましい化合物であり、例えば以下
の化合物を挙げることができる：Ｎ−（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−
クロロ−フェニル）−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−
４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン
アミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニ
ル）−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メト
キシ−フェニル）−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４
−フェニル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−
トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−〔１−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−
メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，
５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ジ−クロロベン
ジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；２′−メ
チル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビ
フェニル−２−カルボン酸−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；Ｎ−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチ
ル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−
ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド；（４−｛５−
〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−
２−イル｝−ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステ
ル；５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕
ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ
−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イ
ル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；（ＲＳ）−６
−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−
１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリ
ン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−
ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−
イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル
−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ
4−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チ
オモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリ
ル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−
１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６
−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イ
ル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−
〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチル−ピ
ペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イ
ルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル
−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン
−１−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド；及びＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレ
ン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４
−ｏ−トリル−ニコチンアミド。
【００２４】更に好ましいのは、Ｘが、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ
（Ｏ）−であり、ここでＲ5が、水素又はメチルである
化合物である。
【００２５】このような化合物の例は、以下のとおりで
ある。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル〕−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−
フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチル
アミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フ
ェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミ
ド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン
−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−イソブチルアミド；２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセ
トアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリ
ジン−３−イル）−プロピオンアミド；２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−イソブチルアミド；２−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−
（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル
−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミ
ド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホ
リン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル
−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド；２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピ
ペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３
−イル〕−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イ
ソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン
−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ
−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル
−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ
−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリ
ジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
（Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−
１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−
Ｎ−メチル−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イル）−アセトアミド；及び〔２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−
プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェ
ニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ピリジン−３−イル〕−メチル−アミン。
【００２６】本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的
に許容しうる塩は、本技術分野において既知の方法、例
えば以下に記載する方法によって調製することができる
が、本方法は、 ａ）式（II）：
【００２７】
【化２３】
【００２８】で示される化合物を、式（III）：
【００２９】
【化２４】
【００３０】で示される化合物と反応させて、式（I-
1）：
【００３１】
【化２５】
【００３２】（上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、
上述のとおりである）で示される化合物を得るか；或い
は ｂ）式（IV）：
【００３３】
【化２６】
【００３４】で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２７】
【００３５】で示される化合物と反応させて、式（I-
2）：
【化２８】
【００３６】（上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、
上述のとおりである）で示される化合物を得るか；或い
は ｃ）式（I-2）：
【００３７】
【化２９】
【００３８】で示される化合物を還元して、式（I-
4）：
【００３９】
【化３０】
【００４０】（上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、
上述のとおりである）で示される化合物を得るか；或い
は ｄ）式（VI）：
【００４１】
【化３１】
【００４２】で示される化合物を、式（VII）：
【００４３】
【化３２】
【００４４】で示される化合物と反応させて、式（I-
2）：
【００４５】
【化３３】
【００４６】（上記各式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又
は−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及
びｎは、上述のとおりである）で示される化合物を得る
か、或いは ｅ）式（VIII）：
【００４７】
【化３４】
【００４８】で示される化合物を、式（VII）：
【００４９】
【化３５】
【００５０】で示される化合物と反応させて、式（I-
5）：
【００５１】
【化３６】
【００５２】（上記各式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又
は−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ、及
びｎは、上述のとおりである）で示される化合物を得る
か、或いは ｆ）式（I-1）：
【００５３】
【化３７】
【００５４】で示される化合物を還元して、式（I-
3）：
【００５５】
【化３８】
【００５６】（上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、
上述のとおりである）で示される化合物を得るか、或い
は ｇ）式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ6又はＲの１つ以
上を、上述の定義内で変換し、所望であれば、得られた
化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを
特徴とする。
【００５７】本方法のａ）法によると、式（II）の化合
物、例えばメチル−〔６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕アミ
ンと、式（III）の化合物、例えば２−（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロ
ピオニルクロリドの、ジクロロメタン中の混合物に、Ｄ
ＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を加え、
混合物を３５〜４０℃の間の温度で撹拌する。所望の式
（I-1）の化合物を精製後、良好な収率で単離した。
【００５８】ｂ）法は、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の
化合物と反応させて、式（I-2）の化合物とする反応を
記載している。この反応は、通常の方法で、例えばトル
エンとトリエチルアミンの混合物などの溶媒中で行う。
混合物を約１時間還流する。
【００５９】ｃ）法によると、式（I-2）の化合物を還
元して、式（I-4）の化合物とする。この反応は、通常
の方法で、ＬｉＡｌＨ4又はＢＨ3・ＴＨＦなどの還元剤
により行う。
【００６０】ｄ）法は、式（VI）の化合物を式（VII）
の化合物と反応させて式（I-2）の化合物とする反応を
記載している。この反応は、式（VI）の化合物をＫＨＭ
ＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン
化し、次いで式（VII）の化合物を付加することによっ
て行う。適当な溶媒は、テトラヒドロフランである。こ
の反応は、室温で行う。
【００６１】ｅ）法によると、式（I-5）の化合物を調
製する。この反応は、式（VIII）の化合物をＮａＨによ
り脱プロトン化し、次いで式（VII）の化合物を付加す
ることによって行う。この反応は、通常の方法で行う。
【００６２】式（Ｉ）の化合物の更なる調製法が、ｆ）
法に記載されている。通常の方法で、例えばＬｉＡｌＨ
4又はＢＨ3・ＴＨＦにより式（I-1）の化合物を還元し
て、式（I-3）の化合物を得る。
【００６３】塩形成は、それ自体公知であり当業者には
良く知られている方法で、室温で行う。無機酸との塩ば
かりでなく、有機酸との塩も、考慮することができる。
このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩な
どである。
【００６４】以下のスキーム１〜８には、式（Ｉ）の化
合物の調製法を詳細に記載する。式（Ｖ）、（IX）、
（XII）、（XV）、（XVI）、（XXII）、（XXV）、（XXV
III）、（IXXX）、及び（XXX）の出発化合物は、公知の
化合物であり、本技術分野で公知の方法で調製すること
ができる。
【００６５】スキーム中、以下の略語を使用した。 ＰｉｖＣｌ ピバロイルクロリド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
【００６６】
【化３９】
【００６７】置換基の定義は、上述のとおりである。
【００６８】
【化４０】
【００６９】置換基の定義は、上述のとおりである。
【００７０】
【化４１】
【００７１】Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（Ｏ）
2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、そしてその他の置換基の定義は、
上述のとおりである。
【００７２】
【化４２】
【００７３】置換基の定義は、上述のとおりである。
【００７４】
【化４３】
【００７５】Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（Ｏ）
2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、そしてその他の置換基の定義は、
上述のとおりである。
【００７６】
【化４４】
【００７７】Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（Ｏ）
2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、そしてその他の置換基の定義は、
上述のとおりである。
【００７８】
【化４５】
【００７９】置換基の定義は、上述のとおりである。
【００８０】
【化４６】
【００８１】置換基の定義は、上述のとおりである。
【００８２】上述したように、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に許容しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を
有している。本発明の化合物は、ノイロキニン１（ＮＫ
−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであ
る。
【００８３】本化合物を、以下に記載する試験によって
検討した。
【００８４】試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性
を、ヒトＮＫ1受容体を（Semlikiウイルス発現系を用い
て）感染させたＣＨＯ細胞のヒトＮＫ1受容体におい
て、標識された〔3Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度０．
６nM)を用いて評価した。結合アッセーは、ＢＳＡ
（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ
2（３mM）、及びホスホルアミドン（２μM）を含有する
ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で行った。結
合アッセーには、膜懸濁液２５０μl（１．２５ｘ１０5
細胞／アッセーチューブ）、置換剤の緩衝液０．１２５
μl、及び〔3Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlを用いた。
置換曲線は、少なくとも7種類の濃度の化合物で求め
た。アッセーチューブを、室温で６０分間インキュベー
トし、その後、チューブの内容物を速やかに真空下でＧ
Ｆ／Ｃフィルター（ＰＥＩ（０．３％）で６０分間予め
浸しておいた）で濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、
pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィルター上に残留し
た放射能をシンチレーション計数管で測定した。すべて
のアッセーは、少なくとも２回別に行った実験で、三重
に行った。
【００８５】ＮＫ−１受容体に対する親和性（ｐＫｉと
して示す）は、好ましい化合物では、８．００〜９．８
０の範囲であった。これらの化合物の例は、以下のとお
りである。
【００８６】
【表１】
【００８７】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し
うる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形で用
いることができる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠
剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセ
ル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤型で投与することが
できる。しかし、投与は、経直腸的に、例えば坐剤の剤
型で、又は非経口的に、例えば注射用液剤の剤型で行う
こともできる。
【００８８】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し
得る酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び
硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性
な、無機又は有機賦形剤を用いて加工することができ
る。このような賦形剤としては、例えば錠剤、糖衣錠、
及び硬ゼラチンカプセル剤については、乳糖、トウモロ
コシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又
はその塩などを用いることができる。
【００８９】軟ゼラチンカプセル剤の適当な賦形剤は、
例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液状ポリオール
などである。
【００９０】液剤及びシロップ剤の製造のための適当な
賦形剤は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化
糖、グルコースなどである。
【００９１】注射用液剤の適当な賦形剤は、例えば水、
アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などで
ある。
【００９２】坐剤用の適当な賦形剤は、例えば天然又は
硬化油、ろう、脂肪、半液状又は液状ポリオールなどで
ある。
【００９３】更に、医薬製剤には、保存剤、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、矯味剤、浸
透圧を変化させるための塩、緩衝化剤、マスキング剤、
又は抗酸化剤を含有させることができる。これらにはま
た、その他の治療上有用な物質を含有させることもでき
る。
【００９４】投与量は、広い範囲であることができ、そ
れぞれの個々の症例における個々の要件に合わせて変化
させることができる。一般的には、経口投与の場合、式
（Ｉ）の化合物の１人当たり１日当たりの投与量として
は、約１０〜１０００mgが適当である。しかし、必要な
場合には、上記の上限を超えることもできる。
【００９５】
【実施例】以下の実施例に本発明を説明するが、本発明
を限定するものではない。温度はすべて摂氏で示す。
【００９６】実施例１ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドａ）４−ｏ−トリル−ニコチン酸メチル ４−クロロニコチン酸メチル１．２ｇ（６．９mmol）、
ジメトキシエタン２０ml、２規定炭酸ナトリウム溶液
６．４ml、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ）０．４ｇ（０．３４mmol）、及びｏ−トリ
ルボロン酸１．４ｇ（１０．３mmol）の混合物をアルゴ
ン下、８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、水相
を分離し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層
をブライン５０mlで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥
し、溶媒を留去し、真空下で乾燥した。粗油状物を、カ
ラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合物１．５
ｇ（９７％）を油状物として得、これを０℃で保存して
結晶化させた。 ＭＳ m/e(%) : 227(Ｍ+, 15). ｂ）４−ｏ−トリル−ニコチン酸 エタノール１５ml及び２規定水酸化ナトリウム溶液１２
ml中の４−ｏ−トリル−ニコチン酸メチル１．１３ｇ
（５．０mmol）の溶液を、１時間、還流下で加熱した。
ｐHを５に調節し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、溶
媒を留去して、標記の化合物１ｇ（９４％）を、帯白色
の結晶として得た。 融点２０１〜２０２℃。
【００９７】ｃ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミド ジクロロメタン１０ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２滴中の４−ｏ−トリル−ニコチン酸１ｇ（４．６mm
ol）の溶液を、塩化チオニル１ml（１４mmol）と共に室
温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエン１
０ml及びトリエチルアミン２mlにとった。３，５−ビス
−トリフルオロメチルベンジル−メチルアミンの添加
後、混合物を１時間還流し、酢酸エチルで２回抽出し、
重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を（硫酸
ナトリウムで）乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を
カラムクロマトグラフィーに付して、標記の化合物１．
４ｇ（６７％）を油状物として得た。 ＭＳ m/e(%) : 452(Ｍ+, 5).
【００９８】実施例２ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−ニコチ
ンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ａ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにｏ−クロロ
フェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の収
率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%) : 471(Ｍ+, 3).
【００９９】実施例３ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ニコチンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ａ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにｏ−トリフ
ルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物
を、同等の収率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%) : 506(Ｍ+, 15).
【０１００】実施例４ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコ
チンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ａ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにｏ−フルオ
ロフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 456(Ｍ+, 30).
【０１０１】実施例５ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ニコ
チンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ａ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにｏ−メトキ
シフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 469(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１０２】実施例６ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−４−フェニルニコチンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ａ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにフェニルボ
ロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の収率で、油状
物として得た。 ＭＳ m/e(%): 438(Ｍ+, 60).
【０１０３】実施例７ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ｃ）において３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル−メチルアミンの替わりに３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルベンジルエチルアミンを用いて、標記の化合物
を、同等の収率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 465(Ｍ−Ｈ-, 3).
【０１０４】実施例８ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド塩酸塩（１：０．８） ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド ジクロロメタン５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２滴中の４−ｏ−トリル−ニコチン酸１０６mg（０．５
mmol）の溶液を、塩化チオニル０．１ml（１．４mmol）
と共に室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣
をジクロロメタン５ml及びトリエチルアミン０．３mlに
とった。（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−シクロプロピル−アミン１５５mg（０．５５mmo
l）の添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、水で２回
洗浄した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸
発させた。粗油状物をカラムクロマトグラフィーに付し
て、標記の化合物１４０mg（５８％）を油状物として得
た。 ＭＳ m/e(%): 479(Ｍ+, 100). ｂ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド塩酸塩（１：０．８） ジエチルエーテル１ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミド１４０mgの溶液に、メタノ
ール中の３規定塩酸溶液３滴を加えた。０℃で１５分間
撹拌後、混合物を蒸発乾固して、標記の化合物１００mg
（４１％）を白色結晶として得た。融点１７４〜１７８
℃。 ＭＳ m/e(%): 479(Ｍ+, 100).
【０１０５】実施例９ Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ｃ）において３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル−メチルアミンの替わりに１−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−フェニル）−エチル−メチルアミンを
用いて、標記の化合物を、同等の収率で、油状物として
得た。 ＭＳ m/e(%): 467(Ｍ＋Ｈ-, 100).
【０１０６】実施例１０ Ｎ−（３，５−ジ−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−
４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ｃ）において３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル−メチルアミンの替わりに３，５−ジフルオロベンジ
ル−メチルアミンを用いて、標記の化合物を、同等の収
率で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 353(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１０７】実施例１１ Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４
−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述した実施例１の調製方法と同様の方法により、工程
ｃ）において３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル−メチルアミンの替わりに３，５−ジクロロベンジル
−メチルアミンを用いて、標記の化合物を、同等の収率
で、油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 385(Ｍ＋Ｈ+, 100), 387(Ｍ＋Ｈ+, 70).
【０１０８】実施例１２ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド塩酸塩（１：
２） ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド ６−クロロニコチン酸５０ｇ（３１７mmol）に、塩化チ
オニル２３０ml（３．１６mol）を０℃で加えた。混合
物を還流下で２時間加熱後、過剰の塩化チオニルを留去
した。油状の褐色の残渣をジクロロメタン２５０mlに溶
解した。発熱反応がまったく観察されなくなるまで、溶
液を０℃でメチルアミンガスで処理した。得られた懸濁
液をジクロロメタン／水１０００mlで希釈した。層を分
離し、水層をジクロロメタン３００mlずつで３回抽出し
た。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濃縮して、標記
の化合物５３．２ｇ（９８％）を明黄色の固体として得
た。 ＭＳ m/e(%): 171(Ｍ＋Ｈ+, 15). ｂ）Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−ニコチンアミド６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコ
チンアミド５２．０ｇ（３０．５mmol）及び１−メチル
ピペラジン１７６ml（１．５８mol）の混合物を、オー
トクレーブ中、１００℃で１．５時間加熱した。室温に
冷却後、過剰の１−メチルピペラジンを留去した。残渣
をジクロロメタン／１規定水酸化ナトリウム水溶液１０
００mlに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン
５００mlずつで３回抽出した。濃縮、及びショートカラ
ムクロマトグラフィーにより、標記化合物７２．３ｇ
（９７％）を明褐色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 235(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｃ）４−ヨード−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ニコチンアミド 乾燥テトラヒドロフラン２０ml中のＮ−メチル−６−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミ
ド９３６mg（３．９９mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルエチレンジアミン２．４６ml（１６．４mm
ol）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．
６M溶液１０ml（１６mmol）を−７８℃で滴下により加
えた。０．５時間後、混合物を−３５℃まで昇温させ
た。この温度で３時間撹拌を続けた。−７８℃に冷却
後、テトラヒドロフラン２．５ml中のヨウ素１．５２ｇ
（６．００mmol）の溶液を加えた。反応混合物を一晩放
置して、室温まで昇温させた。反応混合物を０℃で２０
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液３０mlでクエンチした。
酢酸エチル３０mlずつで３回抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮後、褐色の油状物１．２ｇを得た。カラム
クロマトグラフィーにより、標記の化合物６１８mg（４
３％）を得た。 ＭＳ m/e(%): 360(Ｍ+, 15).
【０１０９】ｄ）Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド トルエン６０ml中の４−ヨード−Ｎ−メチル−６−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
４．００ｇ（１１．１mmol）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）６４２mg（０．５５
５mmol）の懸濁液を、アルゴン流で３０分間二酸素化
（dioxygenate）した。２規定炭酸ナトリウム水溶液１
１ml及びｏ−トリルボロン酸１．６６ｇ（１２．２mmo
l）を添加後、混合物を還流下で一晩加熱した。室温に
冷却後、水で希釈し、酢酸エチル５０mlずつで３回抽出
した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン
５０mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により、標記の化合物２．２６ｇ（６３％）を得た。 ＭＳ m/e(%): 324(Ｍ+, 5). ｅ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド塩酸塩
（１：２） テトラヒドロフラン１６ml中のＮ−メチル−６−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド７５０mg（２．３２mmol）の溶液に、テト
ラヒドロフラン中の１Mカリウムヘキサメチルジシラジ
ド溶液３ml（３mmol）を室温で加えた。１時間後、得ら
れた懸濁液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルブロミド０．４３ml（２．３mmol）を滴下により
加えた。１時間後、反応を水でクエンチし、混合物を２
０mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽
出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
より、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド９５０mg
（７４％）が得られた。白色の泡状物を少量のジエチル
エーテルに溶解し、３規定塩酸のジエチルエーテル溶液
２mlで処理した。濃縮により、標記化合物１．０２ｇ
（７４％）が、白色の固体として得られた。 ＭＳ m/e(%): 551(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１０】実施例１３ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−４−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−６−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミ
ド塩酸塩（１：２） 標記の化合物を、実施例１２の調製法と同様にして、工
程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりに２−クロ
ロフェニルボロン酸を用いて調製した。 ＭＳ m/e(%): 571(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１１】実施例１４ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−
イソブチルアミド塩酸塩（１：２） ａ）１−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イ
ル）−ピペラジン テトラヒドロフラン２００ml中の２−クロロ−５−ニト
ロピリジン２０ｇ（１２６mmol）の溶液に、１−メチル
ピペラジン３５ml（３１５mmol）を１０分以内に滴下に
より加えた。反応混合物を更に１．５時間還流させた。
室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチ
ル２００mlに再溶解した。有機相を１規定重炭酸ナトリ
ウム溶液２００mlで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾
燥し、蒸発させて、標記化合物２７．９ｇ（定量的）
を、黄色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 223(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−プロピオ
ンアミド メタノール４００ml中の１−メチル−４−（５−ニトロ
−ピリジン−２−イル）−ピペラジン２７．９ｇ（１２
５．５mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭
２．６ｇを加えた。反応混合物を、理論量の水素が取り
込まれるまで（約２時間）水素化した（室温〜約４５
℃、１bar）。触媒を濾去し、反応混合物をメタノール
１００mlずつで２回洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ
て、紫色の油状物２８ｇを得たが、これは、薄層クロマ
トグラフィーによると、所望のアニリン誘導体約９０％
を含んでいた。この粗生成物を、テトラヒドロフラン４
００ml及びジエチルエーテル１００mlの混合物に溶解し
た。０℃に冷却後、トリエチルアミン３０ml（２１５mm
ol）を一度に加えた。塩化ピバロイル２６ｇ（２１５mm
ol）を１０分以内に滴下により加えながら、撹拌を続け
た。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を１規定重炭酸
ナトリウム溶液２００mlに懸濁した。生成物をジクロロ
メタン２００mlずつで３回抽出し、（硫酸ナトリウム
で）乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、標記の化合物３０ｇ（８６％）を桃色の結晶として
得た。 ＭＳ m/e(%): 277(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１２】ｃ）Ｎ−〔４−ヨード−６−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−
２，２−ジメチル−プロピオンアミド テトラヒドロフラン６５０ml中のアルゴン下での２，２
−ジメチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−ピリジン−３−イル〕−プロピオンアミド３
０ｇ（１０８mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメ
チルエチレンジアミン５８ml（３８０mmol）の溶液を、
乾燥氷浴中、−７８℃まで冷却した。１時間以内に、
１．６規定ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２３９ml
（３８０mmol）を滴下により加えた。反応混合物を一晩
−３０℃まで昇温させた。再び−７８℃に冷却後、テト
ラヒドロフラン６０mlに溶解したヨウ素４３．６ｇ（17
0mmol）を、15分以内に滴下により加えた。乾燥氷浴を
氷浴で置き換え、水２５０ml中のチオ硫酸ナトリウム五
水和物９０ｇ（３６３mmol）の溶液を、反応混合物の温
度が０℃に達した時に１０分以内に加えた。次にジエチ
ルエーテル１０００mlを加え、有機層を分離した。水層
をジクロロメタン５００mlずつで2回抽出し、合わせた
有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物１
８．５ｇ（４２％）を、明褐色の油状物として得、これ
を室温に放置することによって結晶化させた。 ＭＳ m/e(%): 403(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル〕−プロピオンアミド Ｎ−〔４−ヨード−６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−ピリジン−３−イル〕−２，２−ジメチル−
プロピオンアミド５４ｇ（１３４mmol）、トルエン４２
０ml、２規定炭酸ナトリウム溶液１５０ml、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）４．６３
ｇ（３．９mmol）、及びｏ−トリルボロン酸２０．１６
ｇ（１４７mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１
２時間加熱した。室温に冷却後、水相を分離し、トルエ
ンで２回洗浄した。合わせた有機層をブライン５０mlで
洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させ、真空
下で乾燥して、標記化合物４９ｇ（定量的）を褐色の油
状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 367(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１３】ｅ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン ３規定塩酸溶液１３００ml中の２，２−ジメチル−Ｎ−
〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル〕−プロピオンアミド５
６ｇ（１５２mmol）の懸濁液を９０〜９５℃まで一晩加
熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ル５００mlずつで３回洗浄し、セライト上で濾過した。
濾液を水５００mlで希釈し、氷冷しながら、２８％水酸
化ナトリウム溶液の添加によりｐH７〜８に調節した。
生成物をジクロロメタン１０００mlずつで４回抽出し
た。合わせた有機層をブライン５００mlで洗浄し、（硫
酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させて、標記の化合物
３５ｇ（８２％）を明褐色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 283(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｆ）メチル−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アミン オルトギ酸トリメチル２７０ml及びトリフルオロ酢酸８
滴中の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４
−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン３５ｇ（１２
４mmol）の溶液を１３０℃で３時間加熱した。反応混合
物を蒸発させ、真空下で３０分間乾燥した。残留した油
状物をテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、氷冷しな
がら、テトラヒドロフラン３００ml中の水素化アルミニ
ウムリチウム９．４ｇ（２４８mmol）に滴下により加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、再び０℃に冷却
し、２８％塩酸溶液の添加により、酸性化（pH１〜２）
した。５分間撹拌後、２８％水酸化ナトリウム溶液を加
えて、pH１０とした。溶液をセライト上で濾過し、蒸発
させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記
化合物２３．６ｇ（６４％）を明褐色の油状物として得
た。 ＭＳ m/e(%): 297(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１４】ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イル〕−イソブチルアミド ジクロロメタン２００ml中のメチル−〔６−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イル〕−アミン２０ｇ（６７．５mmol）及びＮ
−エチルジイソプロピルアミン１７．５ml（１０１mmo
l）の溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン５０ml中
の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−２−メチル−プロピオニルクロリド２４ｇ（７５
mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を３５〜
４０℃に３時間暖め、再び室温に冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液２５０mlと共に撹拌した。有機層を分離
し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相
を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記の化合
物３１．６ｇ（８１％）を白色の結晶として得た。融
点：１５５〜１５７℃。 ＭＳ m/e(%): 579(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル〕−イソブチルアミド塩酸塩（１：２） ジエチルエーテル２５０ml中の２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−ト
リル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド３１．
６ｇ（５４．６mmol）の溶液に、氷冷しながら、ジエチ
ルエーテル中の３規定塩酸溶液６０mlを加えた。０℃で
１５分間撹拌後、懸濁液を蒸発乾固させ、ジエチルエー
テル１００mlに再懸濁し、濾過し、真空下で乾燥して、
標記化合物３４．８ｇ（９８％）を白色結晶として得
た。融点２３５〜２３８℃。 ＭＳ m/e(%): 579(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１５】実施例１５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕
−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸塩（１：２） 上述した実施例１４の調製方法と同様の方法により、工
程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりにｏ−クロ
ロフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 599(Ｍ＋Ｈ+, 100), 601(Ｍ＋Ｈ+, 43).
【０１１６】実施例１６ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）
−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジ
ン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸塩
（１：２） 上述した実施例１４の調製方法と同様の方法により、工
程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりに４−フル
オロ−２−メチルフェニルボロン酸を用いて、標記の化
合物を、同等の収率で、白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 597(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１１７】実施例１７ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３
−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸塩（１：
１） ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−
３−イル）−アセトアミド テトラヒドロフラン２０００ml中のＮ−３−ピリジルピ
バルアミド９１ｇ（５１０mol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン２３０ml（１．５
３mol）のアルゴン下の溶液を、乾燥氷浴中、−７８℃
に冷却した。１時間以内に、１０規定ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液１５３ml（１．５３mol）を滴下によ
り加えた。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した。−
７８℃に再び冷却後、テトラヒドロフラン３００mlに溶
解したヨウ素３８０ｇ（１．５mol）を１．５時間かけ
て滴下により加えた。乾燥氷浴を除去し、反応混合物を
一晩放置して、室温まで昇温させた。撹拌を続け、水１
０００ml及び飽和チオ硫酸ナトリウム五水和物溶液１０
００mlを加えた。水層を分離し、酢酸エチル８００mlで
２回抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウム
で）乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィーによる濾
過によって、標記化合物７５ｇ（４８％）を褐色結晶と
して得た。 ＭＳ m/e(%): 305(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｂ）Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−
３−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド ２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−
イル）−アセトアミド３５ｇ（１１５mmol）、トルエン
４００ml、２規定炭酸ナトリウム溶液１２０ml、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）４．
０ｇ（３．５mmol）、及びｏ−クロロフェニルボロン酸
２０．０ｇ（１２８mmol）の混合物を、アルゴン下、８
０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、水相を分離
し、トルエンで２回洗浄した。合わせた有機層をブライ
ン５０mlで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸
発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、標記化合物２１．６ｇ（６５％）を白色結晶とし
て得た。 ＭＳ m/e(%): 289(Ｍ＋Ｈ+, 100), 291(Ｍ＋Ｈ+, 40).
【０１１８】ｃ）４−（２−クロロ−フェニル）−ピリ
ジン−３−イルアミン ３規定塩酸溶液７３０ml中のＮ−〔４−（２−クロロ−
フェニル）−ピリジン−３−イル〕−２，２−ジメチル
−プロピオンアミド２２．２ｇ（７７mmol）の懸濁液を
一晩９０〜９５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、ジエチルエーテル１３０mlずつで３回洗浄し、
酢酸エチル５００mlを加えた。氷冷下、２８％水酸化ナ
トリウム溶液の添加により、水相をpH７〜８に調節し
た。有機相を分離し、生成物を酢酸エチル２００mlずつ
で３回抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウム
で）乾燥し、蒸発させて、標記の化合物１４．９ｇ（９
５％）を白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 205(Ｍ＋Ｈ+, 100), 207(Ｍ＋Ｈ+, 39). ｄ）〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−
イル〕−メチル−アミンオルトギ酸トリメチル８０ml及
びトリフルオロ酢酸５滴中の４−（２−クロロ−フェニ
ル）−ピリジン−３−イルアミン１４．９ｇ（７２．８
mmol）の溶液を、１３０℃で２．５時間加熱した。反応
混合物を蒸発させ、真空下で３０分間乾燥した。残留し
た油状物をテトラヒドロフラン１３０mlに溶解し、１M
ボラン−テトラヒドロフラン錯体２２０ml（２２０mmo
l）を氷冷下で滴下により加えた。室温で一晩撹拌後、
反応混合物を蒸発させ、０℃に冷却し、エタノール中の
５規定塩酸溶液１３０mlを慎重に加えた。溶液を１時間
還流し、室温に再び冷却し、砕氷を加えた。水相をジエ
チルエーテル１００mlずつで３回洗浄し、有機相を１規
定塩酸溶液１００mlで抽出した。合わせた水相を、濃水
酸化ナトリウム溶液の添加によりpH８〜９に調節し、酢
酸エチル５００mlずつで３回抽出した。合わせた有機抽
出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させ、固形
の残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記
化合物１２．３ｇ（７７％）を白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 219(Ｍ＋Ｈ+, 100), 221(Ｍ＋Ｈ+, 42).
【０１１９】ｅ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニ
ル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチル
アミド ジクロロメタン１３０ml中の〔４−（２−クロロ−フェ
ニル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−アミン１２．
２ｇ（５５．８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルア
ミン１５．３ml（８９mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、
ジクロロメタン３０ml中の２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニル
クロリド１９ｇ（５９．６mmol）の溶液を、滴下により
加えた。反応混合物を３５〜４０℃まで２０時間暖め、
室温に再び冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５０ml
と共に撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機相を（硫酸マグネシウム
で）乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、標記化合物２４．７ｇ（８８％）
を白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 501(Ｍ＋Ｈ+, 100), 503(Ｍ＋Ｈ+, 36). ｆ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン
−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸塩
（１：１） ジエチルエーテル１００ml中の２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロ
ロ−フェニル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−
イソブチルアミド２４．７ｇ（５４．６mmol）の溶液
に、氷冷下、ジエチルエーテル中の３規定塩酸溶液６０
mlを加えた。０℃で２０分間撹拌後、懸濁液を蒸発乾固
し、ジエチルエーテル１００mlに再懸濁し、濾過し、真
空下で乾燥して、標記化合物２６．３ｇ（９９％）を白
色結晶として得た。融点：１８６〜１８８℃。 ＭＳ m/e(%): 501(Ｍ＋Ｈ+, 100), 503(Ｍ＋Ｈ+, 36).
【０１２０】実施例１８ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−イソブチルアミド塩酸塩（１：１） 上述した実施例１７の調製方法と同様の方法により、工
程ｂ）においてｏ−クロロフェニルボロン酸の替わりに
ｏ−トリルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 480(Ｍ+, 5), 255(25), 225(100).
【０１２１】実施例１９ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソ
ブチルアミド 上述した実施例１７の調製方法と同様の方法により、工
程ｂ）においてｏ−クロロフェニルボロン酸の替わりに
ｏ−トリルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、褐色の油状物として得た。工程ｄ）は、省略
し、塩酸塩は調製しなかった。 ＭＳ m/e(%): 467(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１２２】実施例２０ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−アセトアミド塩酸塩（１：１） 上述した実施例１７の調製方法と同様の方法により、工
程ｂ）においてｏ−クロロフェニルボロン酸の替わりに
ｏ−トリルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で得た。工程ｅ）は、以下のように行った。テトラ
ヒドロフラン８ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル酢酸５１１mg（１．８８mmol）の溶液に、
０℃で、１，１′−カルボニルジイミダゾール３０５mg
（１．８８mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−
３−イル）−アミン３１０mg（１．５６mmol）を加え
た。５５℃で一晩撹拌を続けた。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
塩酸塩の形成は、ｆ）工程に記載したように行い、標記
化合物２９０mg（３８％）を黄色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 453(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１２３】実施例２１ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−プロピオンアミド塩酸塩（１：１） 上述した実施例１７の調製方法と同様の方法により、工
程ｂ）においてｏ−クロロフェニルボロン酸の替わりに
ｏ−トリルボロン酸を用い、工程ｅ）において２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２
−メチル−プロピオニルクロリドの替わりに２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオ
ニルクロリドを用いて、標記の化合物を、同等の収率
で、白色の結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 466(Ｍ+, 5), 241(12), 225(100).
【０１２４】実施例２２ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−クロロ−フェ
ニル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミド塩酸塩 ａ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−クロロ−
フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミド ジクロロメタン４ml中の〔４−（２−クロロ−フェニ
ル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミン８８mg
（０．４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン
０．１１ml（０．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン１
ml中の１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−シクロプロパンカルボン酸塩化物１７４mg
（０．３mmol）の溶液を加えた。７２時間還流後、反応
混合物を水で２回洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥
し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル：ヘキサン７：３）に付して、標記化合
物１３２mg（６６％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 499(Ｍ＋Ｈ, 100). ｂ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−クロロ−
フェニル）−ピリジン−３−イル〕−メチルアミド塩酸
塩 ３規定塩酸のメタノール溶液１．５mlを、１−（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロ
パンカルボン酸〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピリ
ジン−３−イル〕−メチルアミド１２５mgに加えた。溶
液を蒸発させた後、エーテル３mlを加え、懸濁液を０℃
で1時間撹拌した。濾過により、標記化合物１００mg
（７５％）を白色結晶として得た。融点：１９４〜１９
６℃。
【０１２５】実施例２３ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
塩酸塩（１：１．４５）。 ａ）４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−モルホリン テトラヒドロフラン１５０ml中の２−クロロ−５−ニト
ロピリジン２０ｇ（１２６mmol）の溶液に、１０分以内
にモルホリン２７ml（３１５mmol）を滴下により加え
た。反応混合物を更に２時間還流した。室温に冷却後、
溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル２００mlに再
溶解した。有機相を１規定重炭酸ナトリウム溶液２００
mlで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させ
て、標記化合物２７．３ｇ（定量的）を黄色の固体とし
て得た。融点：１４２〜１４３℃。 ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イ
ル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド メタノール６００ml中の４−（５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−モルホリン２７．３ｇ（１２６mmol）の溶液に、
１０％パラジウム担持活性炭２．５ｇを加えた。理論量
の水素が取り込まれるまで（約３時間）反応混合物を水
素化した（室温〜約４５℃、１bar）。触媒を濾去し、
メタノール１００mlずつで２回洗浄した。濾液を真空下
で蒸発させて、紫色の油状物２２．６ｇを得たが、これ
は、薄層クロマトグラフィーによる分析によると、所望
のアニリン誘導体約９５％を含有していた。粗生成物
を、テトラヒドロフラン２４０ml及びジエチルエーテル
６０mlの混合物に溶解した。０℃に冷却後、トリエチル
アミン２６ml（１８９mmol）を一度に加えた。ピバロイ
ルクロリド２３ｇ（１８９mmol）を滴下により１０分間
かけて加えながら、撹拌を続けた。氷浴を除去し、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除
去し、残渣を１規定重炭酸ナトリウム溶液２００ml中に
懸濁した。生成物をジクロロメタン２００mlずつで３回
抽出し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させた。酢
酸エチル／ヘキサン１：８から固形の残渣を再結晶する
ことによって、標記の化合物２８．６ｇ（８６％）を白
色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 264(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１２６】ｃ）Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−
４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−
プロピオンアミド テトラヒドロフラン６００ml中の２，２−ジメチル−Ｎ
−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）
−プロピオンアミド２８．４ｇ（１０８mmol）及びＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン４９ml
（３２４mmol）のアルゴン下の溶液を、乾燥氷浴中−７
８℃に冷却した。１時間以内に、１．６規定ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液２０２ml（３２４mmol）を滴下
により加えた。反応混合物を一晩放置して、−３５℃ま
で昇温させた。−７８℃に再び冷却後、テトラヒドロフ
ラン６０mlに溶解したヨウ素３７ｇ（１４６mmol）を１
５分かけて滴下により加えた。乾燥氷浴を氷浴と置き換
え、反応混合物の温度が０℃に達したら１０分以内に水
２５０ml中のチオ硫酸ナトリウム五水和物９０ｇ（３６
３mmol）の溶液を加えた。次にジエチルエーテル１００
０mlを加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン
５００mlずつで２回抽出し、合わせた有機層を（硫酸マ
グネシウムで）乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィーにより、標記化合物１５．６ｇ（３７％）
を明褐色の油状物として得、これを室温で放置して結晶
化させた。 ＭＳ m/e(%): 389(Ｍ+, 71), 358(25), 304(43), 57(10
0). ｄ）２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イ
ル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオ
ンアミド Ｎ−（４−ヨード−６−モルホリン−４−イル−ピリジ
ン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３．５０ｇ（９．０mmol）、トルエン３５ml、２規定炭
酸ナトリウム溶液１８ml、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（Ｏ）３１２mg（０．２７mmo
l）、及びｏ−トリルボロン酸１．３４ｇ（９．９mmo
l）の混合物をアルゴン下、８０℃で１２時間加熱し
た。室温に冷却後、水相を分離し、酢酸エチルで２回洗
浄した。合わせた有機層をブライン５０mlで洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物
３．２３ｇ（定量的）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 354(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１２７】ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ピリジン−３−イルアミン ３規定塩酸溶液８０ml及び１−プロパノール５ml中の
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−プロピオンア
ミド２．９３ｇ（８．２８mmol）の懸濁液を９０〜９５
℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチ
ルエーテル２０mlずつで３回洗浄し、セライトで濾過し
た。濾液を水２０mlで希釈し、氷冷下、２８％水酸化ナ
トリウム溶液を加えて、ｐH７〜８に調節した。生成物
をジクロロメタン１００mlずつで４回抽出した。合わせ
た有機層をブライン５０mlで洗浄し、（硫酸マグネシウ
ムで）乾燥し、蒸発させて、標記化合物２．３１ｇ（定
量的）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 269(Ｍ+, 100). ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ピリジン−３−イル）−アミン オルトギ酸トリメチル１７ml及びトリフルオロ酢酸３滴
中の６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリ
ジン−３−イルアミン２．２４ｇ（８．３mmol）の溶液
を１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、
真空下で３０分間乾燥した。残留していた油状物をテト
ラヒドロフラン５mlに溶解し、氷冷下、テトラヒドロフ
ラン２０ml中の水素化アルミニウムリチウム６３０mg
（１６．６mmol）に滴下により加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、再び０℃に冷却し、２８％塩酸溶液
の添加によりpH１〜２に酸性化した。５分間撹拌後、２
８％水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１０にした。溶
液をセライトで濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマト
グラフィーで精製して、標記化合物１．５６ｇ（６６
％）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 283(Ｍ+, 100).
【０１２８】ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド ジクロロメタン１５ml中のメチル−（６−モルホリン−
４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ア
ミン１．４６ｇ（５．１５mmol）及びＮ−エチルジイソ
プロピルアミン１．３２ml（７．７３mmol）の溶液を氷
浴中で冷却し、２−（３，５−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１．８ｇ
（５．６７mmol）を滴下により加えた。反応混合物を３
５〜４０℃まで３時間昇温させ、再び室温に冷却し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液２５mlと共に撹拌した。有機層
を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。
残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記
化合物２．９ｇ（定量的）を白色結晶として得た。融点
１３１〜１３２℃。 ｈ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルア
ミド塩酸塩（１：１．４５） ジエチルエーテル５０ml中の２−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−
モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３
−イル）−イソブチルアミド２．９ｇ（５．１３mmol）
の溶液に、氷冷下、３規定塩酸のジエチルエーテル溶液
２．８mlを加えた。０℃で１５分間撹拌後、懸濁液を蒸
発乾固させ、ジエチルエーテル１００mlに再懸濁し、濾
過し、真空下で乾燥して、標記化合物２．８２ｇ（８９
％）を白色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 566(Ｍ＋Ｈ+, 100), 588(Ｍ＋Ｎａ+, 1
1).
【０１２９】実施例２４ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリ
ン−４−イル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イ
ソブチルアミド塩酸塩（１：１） 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりに２−クロ
ロフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色の結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 586(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３０】実施例２５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モルホリン
−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル｝−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりに４−〔２−（メチ
ルアミノ）エチル〕−モルホリンを用いて、標記の化合
物を、同等の収率で、明褐色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 623(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３１】実施例２６ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル
−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン
−３−イル〕−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりに２−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジンを用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、無色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 643(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３２】実施例２７ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−
ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、た
だし工程ｆ）を省略し、塩酸塩を調製せずに、標記の化
合物を、同等の収率で、白色の粉末として得た。 ＭＳ m/e(%): 552(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３３】実施例２８ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４′−（２−クロロ−フェニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニ
ル−５′−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸
塩（１：１） 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりにピペリジンを用
い、工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替わりに２
−クロロフェニルボロン酸を用いて、標記の化合物を、
同等の収率で、白色の粉末として得た。 ＭＳ m/e(%): 583(Ｍ+, 20), 296(78), 255(100).
【０１３４】実施例２９ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド上述し
た実施例２３の調製方法と同様の方法により、工程ａ）
においてモルホリンの替わりにジメチルアミン塩酸塩を
用いて、標記の化合物を、同等の収率で、白色の固体と
して得た。融点：１７４〜１７５℃。 ＭＳ m/e(%): 524(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３５】実施例３０ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチル
アミノ−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりにジメチルアミン塩
酸塩を用い、工程ｄ）においてｏ−トリルボロン酸の替
わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて、標記の化
合物を、同等の収率で、白色の固体として得た。塩酸塩
は調製しなかった。融点：１６２〜１６３℃。 ＭＳ m/e(%): 544(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３６】実施例３１ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド １，２−ジクロロエタン１ml中の２−（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル〕−イソブチルアミド
（実施例１４ｇ）１００mg（０．１７３mmol）及び１，
８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン７mg（０．０３
５mmol）の溶液に、０℃で、クロロギ酸１−クロロエチ
ル２６mg（０．１８１mmol）を加えた。反応混合物を８
０℃で１時間加熱後、溶媒を真空下で除去し、中間体を
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、メタノール１
mlに再溶解し、３時間還流した。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより、標記化合物５６mg（５７％）を白色の
泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 565(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３７】実施例３２ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ−トリル−３，４，
５，６，−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジ
ニル−５′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりに４−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、白
色の泡状物として得た。塩酸塩は調製しなかった。 ＭＳ m/e(%): 580(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３８】実施例３３ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−
アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ
−メチル−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりにＮ−メチルエタノ
ールアミンを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、
白色の泡状物として得た。塩酸塩は調製しなかった。 ＭＳ m/e(%): 554(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１３９】実施例３４ （Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−
１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−
Ｎ−メチル−イソブチルアミド 上述した実施例２３の調製方法と同様の方法により、工
程ａ）においてモルホリンの替わりに（Ｒ）−３−ヒド
ロキシピロリジンを用いて、標記の化合物を、同等の収
率で、白色の泡状物として得た。塩酸塩は調製しなかっ
た。 ＭＳ m/e(%): 566(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４０】実施例３５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml中の３，５−ビス
（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸３００mg（１．
１mmol）の溶液に、１，１′−カルボニル−ジイミダゾ
ール１８５mg（１．１４mmol）を加え、溶液を室温で３
０分間撹拌した。メチル−（６−モルホリン−４−イル
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（実
施例２３の調製の工程ｆ）に記載した）２８３mg（１mm
ol）の添加後、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室
温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル
３０mlに再溶解した。有機相を水（２×３０ml）、ブラ
インで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発さ
せた。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合
物５０６mg（９４％）を、明褐色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 538(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４１】実施例３６ ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−アセトアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml中の３，５−ジメト
キシ−フェニル酢酸２２６mg（１．１５mmol）の溶液
に、１，１′−カルボニル−ジイミダゾール２４４mg
（１．５mmol）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌し
た。メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−トリル
−ピリジン−３−イル）−アミン２８３mg（１mmol）
（実施例２３の調製の工程ｆ）で記載した）の添加後、
反応混合物を７０℃で７時間加熱した。室温に冷却後、
溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル３０mlに再溶
解した。有機相を水（２×３０ml）、ブラインで洗浄
し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。フラ
ッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物３４７mg
（７５％）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 462(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４２】実施例３７ ２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml中の３−フルオロ−
５−トリフルオロメチル−フェニル酢酸２６６mg（１．
２mmol）の溶液に、１，１′−カルボニル−ジイミダゾ
ール１９５mg（１．２mmol）を加え、溶液を室温で３０
分間撹拌した。メチル−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン２８３
mg（１mmol）（実施例２３の調製で工程ｆ）に記載し
た）の添加後、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。
室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチ
ル３０mlに再溶解した。有機相を水（２×３０ml）、ブ
ラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化
合物４３２mg（８８％）を明黄色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 488(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４３】実施例３８ 〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−２−メチル−プロピル〕−〔４−（４−フルオロ
−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−ピリジン−３−イル〕−メチル−ア
ミン塩酸塩（１：３） ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）
−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジ
ン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド塩酸塩
（１：２）（実施例１６）４００mg（０．６０mmol）及
びジクロロメタン５０mlの混合物に、１規定水酸化ナト
リウム溶液２０mlを加えた。１分間振とう後、有機相を
分離し、蒸発乾固した。残渣をテトラヒドロフラン５ml
に再溶解し、１Mボランテトラヒドロフラン錯体溶液４m
lを加えた。６０℃で３日間加熱後、３規定塩酸のジエ
チルエーテル溶液１０mlを加え、反応混合物を４時間還
流した。反応混合物を室温に冷却し、１規定水酸化ナト
リウム溶液１０mlで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥
し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、薄黄色
の油状物２７９mgを得、これを実施例２３の調製の工程
ｈ）に記載したように塩酸塩に変換して、標記化合物１
５３mg（３７％）を薄黄色結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 583(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４４】実施例３９ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メ
チル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルメチル）
−アミン 水素化アルミニウムリチウム（１０７mg、２．８２mmo
l、３当量）を、０℃で、アルゴン下、テトラヒドロフ
ラン７mlに懸濁した。テトラヒドロフラン４mlに溶解し
たＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
（実施例１、４２５mg、０．９４mmol）を〜５℃で徐々
に加えた。混合物を室温で５分間、そして還流下で１時
間撹拌した。酢酸エチル（１ml）を加え、混合物を室温
に冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下により加え
た。混合物を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化
合物９３mg（２３％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 439(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４５】実施例４０ ３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジン ａ）（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−メタノ
ール 水素化アルミニウムリチウム（４３９mg、１１．６mmo
l、１当量）を０℃、アルゴン下、テトラヒドロフラン
２３mlに懸濁した。テトラヒドロフラン１２mlに溶解し
た４−ｏ−トリル−ニコチン酸メチルエステル（２．６
３ｇ、１１．６mmol）を〜５℃で徐々に加えた。混合物
を室温で５分間、そして還流下で１時間撹拌した。酢酸
エチル（１ml）を加え、混合物を室温に冷却し、飽和硫
酸ナトリウム水溶液を滴下により加えた。混合物を(硫
酸ナトリウムで)乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．７７ｇ
（３３％）を薄黄色の液体として得た。出発材料（１．
６０ｇ、６１％）を回収した。 ＭＳ m/e(%): 199(Ｍ+, 3), 180(100). ｂ）３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジン 水素化ナトリウム（８９．１mg、２．０４mmol、１．１
当量）を、アルゴン下、ｎ−ヘキサンで２回洗浄し、ジ
メチルホルミアミド１mlに懸濁した。ジメチルホルムア
ミド４mlに溶解した（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル）−メタノール（３７０mg、１．８６mmol）を滴下
により加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ジメチル
ホルムアミド２mlに溶解した３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルブロミド（６２７mg、２．０４mmo
l、１当量）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンに分
配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、（硫酸ナトリ
ウムで）乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィーで精製して、標記化合物１９６mg（２５％）
を黄色の油状物として得た。出発物質（０．２４ｇ、６
５％）を回収した。 ＭＳ m/e(%): 426(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４６】実施例４１ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−４−ナフタレン−１−イル−ニコチンアミド塩酸
塩（１：２） 上述したＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（実施
例１２）の調製方法と同様の方法により、工程ｄ）にお
いてｏ−トリルボロン酸の替わりに１−ナフチルボロン
酸を用い、工程ｅ）においてＮ−メチル−６−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミドの替わりにＮ−メチル−６−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−
ニコチンアミドを用いて、標記の化合物を、同等の収率
で、白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 587(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４７】実施例４２ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
〔４−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル〕
−メチル−アミン塩酸塩（１：３） 乾燥テトラヒドロフラン６．３ml中のＮ−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（２−クロ
ロ−フェニル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ニコチンアミド（実施例１３）２
６０mg（０．４５５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラ
ン中の１Mボラン溶液２．７３ml（２．７３mmol）を加
えた。混合物を還流下で１６時間加熱した。室温に冷却
後、３規定塩化水素のジエチルエーテル溶液１２．６ml
を加え、混合物を還流下で４０分間加熱した。室温に冷
却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィーに付して、無色の油状物１６
５mgを得た。ジエチルエーテル２ml中のこの油状物の溶
液に、３規定塩酸のジエチルエーテル溶液３mlを加え
た。混合物を４５分間撹拌後、沈殿が形成され、これを
濾過により集めた。真空下で乾燥後、標記化合物１４４
mg（４７．５％）を白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 557(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４８】実施例４３ ４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル−
ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル ａ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチ
ンアミド テトラヒドロフラン８０ml中の６−クロロ−Ｎ−メチル
−ニコチンアミド（実施例１２、工程ａ））３．４１ｇ
（２０．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のｏ
−トリルマグネシウムクロリドの１M溶液５０ml（５０m
mol）を０℃で滴下により加えた。添加終了後、反応混
合物を放置して室温まで昇温させ、１．５時間撹拌し
た。混合物を再び０℃に冷却し、酢酸５．７ml（１００
mmol）、及びテトラヒドロフラン１８ml中の２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５．
１ｇ（２２mmol）の溶液を滴下により加えた。添加終了
後、反応混合物を放置して室温まで昇温させ、１５分間
撹拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液３０mlを添加
し、次に酢酸エチル１L及び水２００mlで希釈した。層
を分離し、有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液２５
０mlずつで４回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル５
００mlずつで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。濃縮により、褐赤色の油状物５．４４ｇを得た。
フラッシュクカラムロマトグラフィーにより、標記化合
物２．１５ｇ（４１．３％）を明黄色の固体として得
た。 ＭＳ m/e(%): 260(Ｍ+, 11)、融点９１〜９３℃。 ｂ）４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−
ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル ６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンア
ミド８．３１ｇ（３１．９mmol）、１−tert−ブトキシ
カルボニルピペラジン６．５３ｇ（３５．０mmol）、Ｎ
−エチルジイソプロピルアミン１６．７ml（９５．６mm
ol）、及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
ピリジンの混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却
後、混合物をジクロロメタンに溶解し、０．１規定塩酸
水溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
後、粗生成物１０．７ｇを得た。フラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物６．２８ｇ（４８．
０％）を帯白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 411(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１４９】ｃ）４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−
４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル 上述したＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（実施
例１２、工程ｅ））の調製方法と同様の方法により、Ｎ
−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドの替わりに４−（５
−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２
−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、白色
の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 637(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５０】実施例４４ （４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−トリル
−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢
酸エチルエステル 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりに１−（４−エトキ
シカルボニルメチル）−ピペラジンを用い、工程ｃ）に
おいて〔４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−トリ
ル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステルの替わりに〔４−（５−メチル
カルバモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル〕−酢酸エチルエステルを用い
て、標記の化合物を、工程ｂ）においては同等の収率
で、そして工程ｃ）においては３％の収率で、黄色の固
体として得た。 ＭＳ m/e(%): 623(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５１】実施例４５ ５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビ
ピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりにエチルイソニペコ
タートを用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカル
バモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの替わ
りに５′−メチルカルバモイル−４′−ｏ−トリル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビ
ピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、
標記の化合物を、同等の収率で、白色の固体として得
た。 ＭＳ m/e(%): 608(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５２】実施例４６ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１−
イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりに１−プロピルピペ
ラジンを用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカル
バモイル−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピ
ペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの替わ
りにＮ−メチル−６−（４−プロピル−ピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、
標記の化合物を、同等の収率で、明黄色の固体として得
た。 ＭＳ m/e(%): 579(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５３】実施例４７ （ＲＳ）−６−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−
ピロリジン−１−イル〕−Ｎ−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリ
ル−ニコチンアミド 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりに（ＲＳ）−３−
（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジンを用い、工
程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ
−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルの替わりに（ＲＳ）−６
−〔３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−
１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンア
ミドを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、明黄色
の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 593(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５４】実施例４８ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−
イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりにメチル−（２−モ
ルホリン−４−イル−エチル）−アミンを用い、工程
ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルの替わりにＮ−メチル−６
−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、
標記の化合物を、同等の収率で、明黄色の固体として得
た。 ＭＳ m/e(%): 595(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５５】実施例４９ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミド 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりにモルホリンを用
い、工程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルの替わりにＮ−メ
チル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミドを用いて、標記の化合物を、同等の収率
で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 538(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５６】実施例５０ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド 上述した４−｛５−〔（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メチル−カルバモイル〕−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）の調製方法
と同様の方法により、工程ｂ）において１−tert−ブト
キシカルボニルピペラジンの替わりにチオモルホリンを
用い、工程ｃ）において４−（５−メチルカルバモイル
−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの替わりにＮ−
メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリ
ル−ニコチンアミドを用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 554(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５７】実施例５１ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ4−チオモルホ
リン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド メタノール２５ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリ
ン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（実施
例５０）１．２４ｇ（２．２４mmol）の溶液に、オキソ
ン（登録商標）６８９mg（１．１２mmol）を０℃で加え
た。添加終了後、反応混合物を放置して室温に昇温さ
せ、１．５時間撹拌した。４０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液５mlによりクエンチし、次に１規定水酸化ナトリ
ウム溶液６mlを加えて、pH７〜８に調節した。混合物を
水５０mlで希釈し、ジクロロメタン１５０mlずつで３回
抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮して、粗生成物１．２０ｇを得た。フラッシュクロ
マトグラフィーにより、標記化合物１．０２ｇ（７９．
９％）を白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 570(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５８】実施例５２ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−
４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンア
ミド 上述したＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ4−チ
オモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド（実施例５１）の調製方法と同様の方法により、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミドの替わりにＮ−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６
−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）
−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドを用いて、標記の化
合物を、同等の収率で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 586(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１５９】実施例５３ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミド 酢酸エチル５０ml中の４−｛５−〔（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイ
ル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピペラ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４
３）６．６０ｇ（１０４mmol）、及びメタノール８．４
０ml（２０７mmol）の溶液に、アセチルクロリド１４．
７ml（２０７mmol）を０℃で滴下により加えた。４時間
後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナ
トリウム溶液で処理した。層を分離し、水層をジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して、粗生成物５．３６ｇを得た。フラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、標記の化合物
４．８６ｇ（８７．４％）を明褐色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 537(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６０】実施例５４ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン
−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド アセトニトリル２ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン
−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド１００mg
（０．１８６mmol）（実施例５３）、２−ブロモ−エタ
ノール０．０３０ml（０．４２mmol）、及び炭酸カリウ
ム４６mg（０．３３mmol）の混合物を４５℃で７０時間
撹拌した。室温に冷却後、１規定水酸化ナトリウム溶液
１０mlを加えた。酢酸エチル１５mlずつで３回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗生成物１３８mgを
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標
記化合物８５mg（７８．６％）を白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 581(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６１】実施例５５ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−
Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述したＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピ
ペラジン−１−イル〕−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−
ニコチンアミド（実施例５４）の調製方法と同様の方法
により、２−ブロモエタノールの替わりにクロロ−アセ
トニトリルを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、
白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 576(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６２】実施例５６ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エ
チル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド アセトニトリル８ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン
−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド（実施例
５３）４００mg（０．７４６mmol）、２−（２−クロロ
エトキシ）−エタノール０．１８ml（１．７mmol）、及
び炭酸カリウム０．１８９ｇ（１．３５ml）の混合物を
８５℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、１規定水酸
化ナトリウム溶液４０mlを加えた。ジクロロメタン６０
mlずつで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、粗生成物５２８mgを得た。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、標記化合物３００mg（６４．４
％）を明褐色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 625(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６３】実施例５７ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オキサジアゾ
ール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミド アセトニトリル４ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン
−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド２００mg
（０．３７３mmol）（実施例５３）、３−（クロロメチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール６６mg（０．５６
mmol）、及び炭酸カリウム６２mg（０．４５mmol）の混
合物を４５℃で１時間、そして室温で一晩撹拌した。反
応混合物を水１０mlで希釈し、ジクロロメタン３０mlず
つで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、粗生成物２４４mgを得た。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、標記化合物８０mg（３４．７％）
を赤褐色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 619(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６４】実施例５８ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメ
チル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド アセトニトリル１４ml中のＮ−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジ
ン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド８００
mg（１．４９mmol）（実施例５３）、Ｎ−カルボメトキ
シ−２−クロロアセトアミドラゾン２９６mg（１．７９
mmol）、及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．５
２ml（３．０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を水２０mlで希釈し、ジクロロメタン５
０mlずつで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ１４mlに溶解
し、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．２９ml
（１．６mmol）を加えた。反応混合物を１４０℃で一晩
撹拌した。濃縮し、高真空下で乾燥して、粗生成物１．
０９ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーに
より、標記化合物８２０mg（８６．８％）を明褐色の固
体として得た。 ＭＳ m/e(%): 634(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６５】実施例５９ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−
メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド０．０８９ml（１．１mmol）及びイミ
ダゾール３８mg（０．５６mmol）の混合物に、トリメチ
ルクロロシラン０．０７１ml（０．５６mmol）を室温で
滴下により加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ
−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル
−ニコチンアミド０．１０ｇ（０．１９mmol）（実施例
５３）を加えた。氷水浴を除去し、混合物を一晩撹拌し
た。１規定塩酸水溶液２ml及び水４mlの混合物で反応を
クエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物８１mg
（８２％）を白色固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 565(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６６】実施例６０ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イル
メチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル
−ニコチンアミド ａ）Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ニコチンアミド上述した４−｛５−〔（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カ
ルバモイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝
−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（実施例４３、工程ｂ））の調製方法と同様の方法によ
り、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジンの替わり
にモルホリンを用いて、標記の化合物を、同等の収率
で、帯白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 311(Ｍ+, 63). ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−
イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミド 上述したＮ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４
−ｏ−トリル−ニコチンアミドの調製方法と同様の方法
により（実施例１２の工程ｅ）と同様の方法により）
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド
の替わりに１−クロロメチル−２−メチルナフタレンを
用いて、標記の化合物を、同等の収率で、帯白色の固体
として得た。 ＭＳ m/e(%): 466(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６７】実施例６１ Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ナフタレ
ン−１−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに１−クロロメチルナフタレ
ンを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、無色の粘
性の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 452(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６８】実施例６２ Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−
Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリ
ル−ニコチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりにトルエン−４−スルホン酸
２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチルエステルを
用いて、標記の化合物を、同等の収率で、無色の粘性の
油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 482(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１６９】実施例６３ Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モ
ルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに２−メトキシ−ベンジルク
ロリドを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、無色
の粘性の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 432(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７０】実施例６４ Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メ
チル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに５−クロロ−２−メトキシ
−ベンジルクロリドを用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 466(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７１】実施例６５ Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メ
チル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニ
コチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに２−クロロ−５−メトキシ
−ベンジルブロミドを用いて、標記の化合物を、同等の
収率で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 466(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７２】実施例６６ Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ペンタフ
ルオロフェニルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに２，３，４，５，６−ペン
タフルオロ−ベンジルブロミドを用いて、標記の化合物
を、同等の収率で、白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 492(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７３】実施例６７ Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ナフタレ
ン−２−イルメチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに２−クロロメチルナフタレ
ンを用いて、標記の化合物を、同等の収率で、白色の固
体として得た。 ＭＳ m/e(%): 452(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７４】実施例６８ Ｎ−〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−
テトラゾール−１−イル）−ベンジル〕−Ｎ−メチル−
６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりにトルエン−４−スルホン酸
〔２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テト
ラゾール−１−イル）−フェニル〕−メチルエステルを
用いて、標記の化合物を、同等の収率で、白色の固体と
して得た。 ＭＳ m/e(%): 568(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７５】実施例６９ Ｎ−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチ
ル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド 上述したＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−
１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド（実施例６０）の調製方法と
同様の方法により、工程ｂ）で１−クロロメチル−２−
メチルナフタレンの替わりに２−クロロメチル−１，４
−ジメトキシ−ナフタレンを用いて、標記の化合物を、
同等の収率で、無色の粘性の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 512(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７６】実施例７０ ５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビ
ピリジニル−４−カルボン酸 ５′−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビ
ピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル２００mg
（０．３３mmol）（実施例４５）、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１０ml、及びメタノール１０mlの混合物を室
温で一晩撹拌した。酢酸エチルで２回洗浄後、水層を１
規定塩酸水溶液によりpH４に酸性化した。ジクロロメタ
ンにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物８１mg
（４２％）を白色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 580(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７７】実施例７１ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリ
ル−ニコチンアミド １−メチル−２−ピロリドン１ml中のＮ−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４−シア
ノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミド（実施例５５）０．１０ｇ
（０．１７mmol）、ナトリウムアジド３４mg（０．５２
mmol）、及びトリエチルアンモニウムクロリド３６mg
（０．２６mmol）の混合物を還流下で２時間加熱した。
室温に冷却後、氷水６mlを加えた。混合物を１規定塩酸
溶液でpH１〜２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標
記化合物９５mg（８８％）を明褐色の固体として得た。 ＭＳ m/e(%): 619(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７８】実施例７２ Ｎ−（６−ベンジルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン
−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドａ）Ｎ
２−ベンジル−Ｎ５−メチル−４−ｏ−トリル−ピリジ
ン−２，５−ジアミン 上述したメチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例２
３、工程ｆ））の調製方法と同様の方法により、標記の
化合物を調製した。 ＭＳ m/e(%): 304(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｂ）ベンジル−（５−メチルアミノ−４−ｏ−トリル−
ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル ジクロロメタン１００ml及びＮ−エチルジイソプロピル
アミン４０ml中のＮ２−ベンジル−Ｎ５−メチル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−２，５−ジアミン２．０３ｇ
（６．７mmol）の溶液に、ジクロロメタン５０ml中のク
ロロギ酸ベンジル２．１ml（１４．０９mmol）の溶液
を、０℃で滴下により加えた。室温で２時間撹拌後、反
応混合物を水（２×５０ml）、ブライン（５０ml）で洗
浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物２．３６
ｇ（８０％）を明褐色の結晶として得た。融点：１１０
〜１１２℃。 ＭＳ m/e(%): 438(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１７９】ｃ）ベンジル−（５−｛〔２−（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−
プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−
ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル ジクロロメタン１０ml及びＮ−エチルジイソプロピルア
ミン１ml中のベンジル−（５−メチルアミノ−４−ｏ−
トリル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジル
エステル１．０７５ｇ（２．５mmol）の溶液に、ジクロ
ロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸クロリド
１．１５ｇ（３．５mmol）の溶液を、０℃で滴下により
加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を水（２０
ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）、及び
ブライン（２０ml）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）
乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付し
て、標記化合物１．１５ｇ（６２％）を黄色の油状物と
して得た。 ＭＳ m/e(%): 720(Ｍ＋Ｈ+, 100). ｄ）Ｎ−（６−ベンジルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリ
ジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド メタノール１３ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
ml中のベンジル−（５−｛〔２−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニ
ル〕−メチル−アミノ｝−４−ｏ−トリル−ピリジン−
２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９７３mg
（１．３５mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持活性
炭４０mgを加え、混合物を（室温、１bar）１時間水素
化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、標記の化合
物７９５mg（定量的）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 586(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１８０】実施例７３ Ｎ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド ５規定塩酸のエタノール溶液２５ml中のＮ−（６−ベン
ジルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（実施例７２、工程
ｄ））７５０mg（１．２８mmol）の溶液を、蒸発乾固さ
せ、残渣をメタノール３０mlに溶解し、１０％パラジウ
ム担持活性炭６０mgの存在下（室温、１０bar）、２０
時間水素化した。触媒の濾去及び溶媒の留去後に、残渣
を酢酸エチル３０mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で２回洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し
た。溶液の蒸発により、標記化合物５１４mg（８１％）
を明褐色の結晶として得た。 ＭＳ m/e(%): 496(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１８１】実施例７４ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−〔６−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−４
−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イ
ソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中のＮ−（６−アミ
ノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２−
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
−メチル−イソブチルアミド１００mg（０．２mmol）
（実施例７３）の溶液に、水素化ナトリウム１１mg
（０．２５２mmol）を６０％油中分散液として０℃で加
え、混合物を冷却せずに３０分間撹拌した。次にベンゼ
ンスルホニルクロリド２８μl（０．２１８mmol）を０
℃で加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水
に加え、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせ
た抽出物を水（３×２０ml）、ブライン（２０ml）で洗
浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物５１mg
（４６％）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 551(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１８２】実施例７５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−４−ｏ−トリル
−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミ
ド ピリジン２ml中のＮ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−
ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミ
ド（実施例７３）１００mg（０．２mmol）の溶液に、メ
タンスルホニルクロリド２７μl（０．３５mmol）を加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の留去後、残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で２回、そしてブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウム
で）乾燥した。残渣をクロマトグラフィーに付して、標
記化合物２４mg（４２％）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 574(Ｍ＋Ｈ+, 100).
【０１８３】実施例７６ Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−４−ｏ−トリル
−ピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルア
ミド ジクロロメタン４ml及びＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン８５μl中のＮ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−ピ
リジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
１００mg（０．２mmol）の溶液に、ベンゼンスルホニル
クロリド５６μl（０．４３６mmol）を加え、混合物を
室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥
した。残渣をクロマトグラフィーに付して、標記の化合
物２６mg（２８％）を白色の泡状物として得た。 ＭＳ m/e(%): 634(Ｍ−Ｈ+, 100).
【０１８４】 実施例Ａ 以下の組成の錠剤を通常の方法で製造した。 mg/錠 活性物質 ５ 乳糖 ４５ トウモロコシデンプン １５ 微結晶セルロース ３４ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤の重量 １００
【０１８５】 実施例Ｂ 以下の組成のカプセル剤を製造した。 mg/カプセル 活性物質 １０ 乳糖 １５５ トウモロコシデンプン ３０ タルク ５ カプセルの充填物重量 ２００ 活性物質、乳糖、及びトウモロコシデンプンを先ずミキ
サー中で混合し、次に粉砕器中で混合した。混合物をミ
キサーに戻し、タルクを加え、完全に混合した。混合物
を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１８６】 実施例Ｃ 以下の組成の坐剤を製造した。 mg/坐剤 活性物質 １５ 坐剤の基剤 １２８５ 合計 １３００ 坐剤の基剤をガラス又はスチールの容器中で融解し、完
全に混合し、４５℃に冷却した。これに、微細粉末化し
た活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合
物を適当なサイズの坐剤の型に入れ、放置して冷却さ
せ、坐剤を型から取り出し、それぞれをロウ紙又は金属
ホイルで包装した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 11/00 11/00 25/04 25/04 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/65 213/65 213/82 213/82 401/12 401/12 (72)発明者 クヴィリコ・ブランカ スイス国、ツェーハー−4102 ビニンゲ ン、オップ・デム・ヒューグリアッカー ３ (72)発明者 グウィード・ガレイ ドイツ連邦共和国、デー−79618 ライ ンフェルデン、カッツェンブッケヴェー ク 14 (72)発明者 ティエリー・ゴデル スイス国、ツェーハー−4056 バーゼ ル、ミットレレ・シュトラーセ ７ (72)発明者 トルシュテン・ホフマン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフ ェルデン、ムッテンツァーシュトラーセ 71 (72)発明者 ヴァルター・フンケラー スイス国、ツェーハー−4312 マグデ ン、イム・スティグラー 32 (72)発明者 パトリック・シュニダー スイス国、ツェーハー−4104 オーベル ヴィル、シュタレンライン ７ (72)発明者 ハインツ・シュターデラー スイス国、ツェーハー−4310 ラインフ ェルデン、ヴァルトホフシュトラーセ 37 (56)参考文献 特開 昭62−192358（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 A61K 31/44 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、又はトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素又はハロゲンであるか、あるいは Ｒ及びＲ1は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −であり； Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、低級アルコキシ、又はシアノである
    か、あるいは Ｒ2及びＲ2′は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
    ＣＨ−（これは、場合により、低級アルキル又は低級ア
    ルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換され
    ている）であり； Ｒ3は、水素又は低級アルキルであるか、あるいはシク
    ロアルキル基を形成し； Ｒ4は、水素、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）nＯ
    Ｈ、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ
    （Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
    （Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、或いは式： 【化２】 又は式： 【化３】 の基の環式第３級アミンであり； Ｒ5は、互いに独立して、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、
    ベンジル、又は低級アルキルであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）
    n−ＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アル
    キル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低
    級アルキル、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＨ
    Ｏ、又は場合によりアルキレン基を介して結合してい
    る、５若しくは６員の複素環式基であり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−
    （ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、又は
    −Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり； ｎは、０〜４であり；そして ｍは、１又は２である〕 で示される化合物（ただし、４−フェニル−Ｎ−フェニ
    ルメチル−３−ピリジンカルボキサミドを除く）、又は
    薬学的に許容しうるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり、
    Ｒ5が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
    ル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチ
    ンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
    ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−クロロ−フェニ
    ル）−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフル
    オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−トリ
    フルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｎ−
    （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ
    −メチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチン
    アミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
    ンジル）−Ｎ−メチル−４−（２−メトキシ−フェニ
    ル）−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフル
    オロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−
    ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−Ｎ−エチル−４−ｏ−トリル−ニコ
    チンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
    −ベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−
    ニコチンアミド；Ｎ−〔１−（３，５−ビス−トリフル
    オロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−
    ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ジ−フル
    オロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチ
    ンアミド；Ｎ−（３，５−ジ−クロロベンジル）−Ｎ−
    メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，
    ５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチ
    ル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−
    ｏ−トリル−ニコチンアミド；２′−メチル−５−（４
    −メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−
    カルボン酸−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
    ンジル）−メチル−アミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリ
    フルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−
    メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ナフタレン−１
    −イル−ニコチンアミド；（４−｛５−〔（３，５−ビ
    ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバ
    モイル〕−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピ
    ペラジン−１−イル）酢酸エチルエステル；５′−
    〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
    メチル−カルバモイル〕−４′−ｏ−トリル−３，４，
    ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニ
    ル−４−カルボン酸エチルエステル；Ｎ−（３，５−ビ
    ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６
    −（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−
    トリル−ニコチンアミド；（ＲＳ）−６−〔３−（アセ
    チル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−Ｎ
    −（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
    Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−
    （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ
    −メチル−６−〔メチル−（２−モルホリン−４−イル
    −エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
    ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
    ル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
    −トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリ
    フルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモ
    ルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
    ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
    ル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ4−チオモ
    ルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
    ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
    ル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリ
    ン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチ
    ンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
    ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−
    ４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビス
    −トリフルオロメチル−ベンジル）−６−〔４−（２−
    ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−Ｎ−
    メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，
    ５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（４
    −シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル
    −４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５−ビ
    ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−｛４−〔２
    −（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−ピペラジ
    ン−１−イル｝−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチ
    ンアミド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
    ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−〔１，２，４〕オ
    キサジアゾール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イ
    ル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；Ｎ−（３，５
    −ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル
    −６−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
    〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメチル）−ピペ
    ラジン−１−イル〕−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
    ド；Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
    ル）−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−
    Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド；又はＮ
    −メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメ
    チル）−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−
    ニコチンアミドである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−であり、
    そしてＲ5が、水素又はメチルである、請求項１記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（４−メチル
    −ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン
    −３−イル〕−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス
    −トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−
    クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−
    １−イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソ
    ブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−２−メチ
    ル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−
    イル）−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチ
    ルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
    フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニル）−ピ
    リジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
    −Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
    イル）−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリ
    フルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−
    ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；２−（３，
    ５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ア
    セトアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
    −フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピ
    リジン−３−イル）−プロピオンアミド；２−（３，５
    −ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−
    ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；２−（３，
    ５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４
    −（２−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イ
    ル−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルア
    ミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−〔メチル−（２−モル
    ホリン−４−イル−エチル）−アミノ〕−４−ｏ−トリ
    ル−ピリジン−３−イル｝−イソブチルアミド；２−
    （３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ
    −メチル−Ｎ−〔６−（４−ピリミジン−２−イル−ピ
    ペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３
    −イル〕−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−ト
    リフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン
    −４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
    イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェニ
    ル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル〕−イ
    ソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン
    −１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
    イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオロ
    メチル−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４′−ｏ
    −トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
    〔１，２′〕ビピリジニル−５′−イル）−Ｎ−メチル
    −イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−トリフルオ
    ロメチル−フェニル）−Ｎ−｛６−〔（２−ヒドロキシ
    −エチル）−メチル−アミノ〕−４−ｏ−トリル−ピリ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    （Ｒ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−Ｎ−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−
    １−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−
    Ｎ−メチル−イソブチルアミド；２−（３，５−ビス−
    トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    （６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジ
    ン−３−イル）−アセトアミド；又は〔２−（３，５−
    ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−
    プロピル〕−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−フェ
    ニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
    ピリジン−３−イル〕−メチル−アミンである、請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の１つ
    以上の化合物、及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有す
    る医薬。
  7. 【請求項７】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストと関連す
    る疾患の処置のための、請求項６記載の医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製
    方法であって、 ａ）式（II）： 【化４】 で示される化合物を、式（III）： 【化５】 で示される化合物と反応させて、式（I-1）： 【化６】 （上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、請求項１に記
    載のとおりである）で示される化合物を得るか；或いは ｂ）式（IV）： 【化７】 で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化８】 で示される化合物と反応させて、式（I-2）： 【化９】 （上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、上述のとおり
    である）で示される化合物を得るか；或いは ｃ）式（I-2）： 【化１０】 で示される化合物を還元して、式（I-4）： 【化１１】 （上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、上述のとおり
    である）で示される化合物を得るか；或いは ｄ）式（VI）： 【化１２】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１３】 で示される化合物と反応させて、式（I-2）： 【化１４】 （上記各式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ
    （Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、
    上述のとおりである）で示される化合物を得るか、或い
    は ｅ）式（VIII）： 【化１５】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１６】 で示される化合物と反応させて、式（I-5）： 【化１７】 （上記各式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ
    （Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3であり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ、及びｎは、
    上述のとおりである）で示される化合物を得るか、或い
    は ｆ）式（I-1）： 【化１８】 で示される化合物を還元して、式（I-3）： 【化１９】 （上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、及びｎは、上述のとおり
    である）で示される化合物を得るか、或いは ｇ）式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ6又はＲの１つ以
    上を、上述の定義内で変換し、 所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸
    付加塩に変換することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 請求項８記載の方法、又はこれと均等な
    方法で調製された、請求項１〜５のいずれか１項記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストと関連
    する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５の
    いずれか１項記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DE60006340T2 (de) * 1999-11-29 2004-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
WO2002006236A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
PT1349541E (pt) 2000-12-14 2007-01-31 Hoffmann La Roche Matriz lipídica auto-emulsionante (selm)
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
WO2002076973A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Eisai Co., Ltd. Derive d'amine cyclique a substitution n-aryle et medicament contenant ledit derive en tant que principe actif
CA2444395C (en) * 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
CA2449987C (en) * 2001-06-07 2015-11-03 Christine N. Sang Treatment of central neuropathic pain
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
BRPI0212299B1 (pt) * 2001-09-10 2016-03-15 Hoffmann La Roche veículo tixotrópico oleoso, seu processo de preparação, massa de enchimento, e dose unitária farmacêutica
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
JP2006508061A (ja) 2002-09-20 2006-03-09 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲン受容体に対するアミドおよびスルホンアミドリガンド
EP1567497B1 (en) 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
JP4490421B2 (ja) * 2003-07-03 2010-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7335658B2 (en) 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007000028A (es) * 2004-07-06 2007-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de nicotinamida y su uso como agentes terapeuticos.
JP4580426B2 (ja) * 2004-07-06 2010-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ−１受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
JP4767973B2 (ja) 2005-02-22 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ１アンタゴニスト
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
EP1855655A2 (en) 2005-02-25 2007-11-21 F. Hoffmann-Roche AG Tablets with improved drug substance dispersibility
RU2404969C2 (ru) * 2005-03-23 2010-11-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Метаболиты антагонистов nk-1 против рвоты
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1912983B1 (en) * 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AR058805A1 (es) 2005-09-09 2008-02-27 Smithkline Beecham Corp Derivados biciclicos de piridina utiles como agentes antipsicoticos
CN101267808A (zh) * 2005-09-23 2008-09-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新型制剂
SI2395002T1 (sl) * 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
US8796269B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Nerre Therapeutics Limited Crystalline 2-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-((7S,9aS)-7-(hydroxymethyl)hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)pyridin-3-yl)-N,2-dimethyl-propanamide of the formula (I), their use in therapy, and process for the preparation of the same
GEP20156226B (en) 2009-11-18 2015-01-26 Helsinn Healthcare Sa Ch Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
US20140155419A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
US20140256740A1 (en) * 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US9358228B2 (en) 2011-10-18 2016-06-07 Helsinn Healthcare Sa Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
IN2014KN00885A (ja) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP3067349B1 (en) * 2013-11-08 2018-02-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
MX2017011279A (es) 2015-03-04 2018-01-25 Vanda Pharmaceuticals Inc Metodo de tratamiento con tradipitant.
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TW202246215A (zh) * 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN115531553A (zh) 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
KR20200002899A (ko) 2017-04-10 2020-01-08 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 시누클레인병변을 치료하기 위한 nk1-길항제 배합물 및 방법
JP7158425B2 (ja) 2017-06-30 2022-10-21 チェイス セラピューティクス コーポレイション Ｎｋ－１アンタゴニスト組成物およびうつ病の処置における使用法
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN111918701A (zh) * 2018-09-28 2020-11-10 万达制药公司 曲地匹坦在晕动病中的用途
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
JP2022514782A (ja) * 2018-12-24 2022-02-15 ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
WO2021245512A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089765A3 (en) 1982-03-17 1984-05-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1462450B1 (en) * 1993-12-29 2007-06-13 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE69523154T2 (de) 1994-06-06 2002-06-06 Warner Lambert Co Tachykinin (nk1) rezeptor antagonisten
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
ATE242243T1 (de) * 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
DK0891332T3 (da) 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
WO1998021185A1 (fr) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylurees ou derives d'arylmethylcarbamyle
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
DE60006340T2 (de) * 1999-11-29 2004-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid

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