MXPA01008511A - Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1) - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo;R1'es hidrógeno o halógeno;o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano;R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo;R4 es hidrógeno, -N (R5) 2, -N (R5) S (O) 2-alquilo inferior, -N (R5) C (O) R5 o una amina terciaria cíclica del grupo R5 e s independientemente uno de otro, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior;R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -N(R5) CO- alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -CHO o un grupo heterocíclico de 5ó6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es - C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2) mN(R5)-, -N(R5)C(O)o-,ó-N(R5)(CH2)m-;n es 0-4;y m es 1ó2;y sales derivadas de una adiciónácida farmacéuticamente aceptables. Se ha demostrado que los compuestos anteriormente mencionados tienen una buena afinidad por el receptor de NK-1.

Description

DERIVADOS DE 3-FENILPIRIDINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA NEUROQUININA (NK-1) Campo de la Invención La presente invención se refiere a es es ae xa rormu a s enera. en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alógeno o trifluorometilo,• R es idrógeno o alógeno; c R y R" pueden ser coniuntamente -CH=CH-CH=CH-; R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior c cianc ; R" es hidrógeno, alquile inferior o forma un grupo cid cal quilo; R' es hidrógeno, -N(R~J -, -N í RJ S ( 0 ) :-a 1 qui lo inferior, -N(RJ C (0) R= 0 una amina terciaria cíclica dei grupo REF:132199 R es independientemente uno de otro, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -N(R5)CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(0)N(R5)-, -(CH:)m0-, - ( CH; ) pN ( R5 ) - , -N(R5) C (O) o-, ó -N(R5) (CH2) m- ; n es 0- 4 ; y m es 1 ó 2; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables. Antecedentes de la Invención Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. El receptor neuropept ídico de la sustancia P (NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios medulares), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la regulación de un número de diversos procesos biológicos. Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos estados inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios Central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys . , 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640- 1645) . Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/ hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993. Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798) . Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también Son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido. Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1. Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológi co o ps icosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK-1. Descripción Detallada de la Invención Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se han empleado aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1-butilo, t-butilo y similares . Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxigeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo . El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono . El término amina terciaria cíclica" denota, por ejemplo, pirrol-1-i lo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo , morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo- tiomorfolin-4-i lo o 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo . El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" denota, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo. El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares . Los ejemplares preferidos son compuestos, en los cuales X es -C(0)N(R5)-, en donde R5 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos: N- (3, 5-Bis-tri flúorometil-bencil) -N-meti l-3-o-tol i 1- isonicotinamida , N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -3- (2-cloro-fenil) -N-metil-isonicotina ida, N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil )-5-(2-cloro-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperaz in-l-il) -isonicotinamida , N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -5- (2-metoxi-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida y N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-meti 1-2- (4-metil-piperazin-l-il)-5-fenil-isonicotinamida. N- (3, 5-Dicloro-bencil) -5- (2-metoxi-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida. Otros compuestos que también son preferidos son aquéllos en los que X es -N(R5)-CO-, en donde R5 es hidrógeno o metilo. Ejemplos de dichos compuestos son: 2- (3, 5-Bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (3-o-tolil-piridin-4-il)-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis- trifluorometil-fenil) -N- (3- (2-cloro-fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3- (2-fluoro- fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis- tri fluorometil- fenil) -N-metil-N- [3-(2-trifluorometil-fenil ) -piridin-4-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-tri fluorome til- fenil) -N- [3- (4-fluoro-2-metil- fenil) rpiridin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 3-naftalen-l-il-pirtdin4-il ) -isobut iramida y 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3- (2-metoxi-fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida. Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los cuales comprenden a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compue s to de f órmul a para dar un compuesto de fórmula en donde R, R~-R , y n tienen los significados dados anteriormente, la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R^R5, R y n tienen los significados dados anteriormente ó c) reduciendo un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó d) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula Vil para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o e) la reacción de un compuesto de fórmula con un compues to de f órmul a Vil para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó f) reduciendo un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó g) modificando uno o más sustituyentes R1 -R5 ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con la variante a) del proceso, un compuesto de la fórmula II, por ejemplo metil- (o-tolil piridin-4-il ) -amina se desprotona con KHMDS a 0°C durante lh y se añade un compuesto de la fórmula III, por ejemplo cloruro de 2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil ) -2-metil-propionilo y la mezcla se agita temperatura ambiente. Un solvente típico es N, N-dimet il formamida . El compuesto deseado de la fórmula 1-1 se aisla tras una purificación con buenos rendimientos. La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V, para dar un compuesto de la fórmula I-2. La reacción se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante 1 hora. De acuerdo con la variante c) del proceso, un compuesto de la fórmula 1-2 se reduce a un compuesto de la fórmul-a 1-4. Esta reacción se lleva a cabo con un agente reductor, tal—agino LiAlH4 o BH3 «THF, de modo convencional.

La variante d) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII, para dar un compuesto de la fórmula 1-2. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. De acuerdo con la variante e) del proceso, se prepara un compuesto de la fórmula 1-5. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VIII con NaH y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo convencional.

Otro método para la preparación de un compuesto de la fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un compuesto de la fórmula 1-1 se reduce a un compuesto de la fórmula 1-3 de modo convencional, por ejemplo con LIA1H o BH3-«THF. La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por si mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos . Clorhidratos, hidrobromuros , sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos , p-toluensul fonatos y similares son ejemplos de dichas sales. Los siguientes esquemas 1-4 describen en más detalle los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas VI, IX, XI, XIII, XII, XVI, XVII son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. En los esquemas se han usado las siguientes abreviaciones: THF tetrahidrofurano TMEDA diamina de N,N,N' , N ' -tetrametileti leño KHMDS hexametildisilazida potásica DIBALH hidruro de di-i sobut i laluminio E squema 1 os sustituyentes se han dado anteriormente E squema 2 sustituyentes se han dado anteriormente Esquema 3 La definición de los sustituyentes se han dado anteriormente E squema 4 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente. Como se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) .

Los compuestos se investigaron de acuerdo tests dados de aquí en adelante. La afinidad de los compuestos del test por el receptor NKi se evaluó con receptores NKi humanos en células CHO infectadas con el receptor NKi humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [3H] (concentración final 0.6 nM) . Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) con BSA (0.04 %), leupeptina (8 µg/ ml), MnCl2 (3mM) y fosforamidón (2 µM) . Los ensayos de unión consistieron en 250 µl de suspensión de membrana (1.25xl05 células/ tubo de ensayo), 0.125 µl de tampón de agente de desplazamiento y 125 µl de sustancia P [H3] . Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PSI (0.3 %) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) . La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado. La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 7.50 y 9.00 para los compuestos preferidos. Ejemplos de dichos compuestos son los siguientes: Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición acida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de .preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar como dichos excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas polioles semisólidos y líquidos, etc . Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Excipientes adecuados para Supositorios son por ejemplo, . aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-lí quidos o líquidos, etc . Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes,' estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas . La dosis puede variar dentro de amplios limites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius Ejemplo 1 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- (3-o-tolil-piridin-4-il) -isobutiramida (1:1) a) ( 3-Bromo-piridin-4-il ) -meti 1-amina A una solución de 10.6 g (98 mmoles) de 4- (N-metilamino ) -piridina en 200 ml de tetrahidrofurano, se le añadió gota a gota una solución de 14.0 g (49 mmoles) de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína en 50 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se eliminó y el residuo se volvió a disolver en acetato etílico. La fase orgánica se lavó cuatro veces con una solución saturada de carbonato sódico, se secó (sulfato sódico) y se evaporó El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 10.3 g (56%) del compuesto del titulo en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%) : 188 (Mt, 98), 187(98), 186(M+, 100) , 185 (96) . b) Metil- ( 3-o-toli 1-piridin-4- il ) amina Una mezcla de 1.26 g (6.75 mmoles) de ( 3-bromo-piridin-4-il ) -metil-amina, 13 ml de tolueno, 7 ml de una solución de carbonato sódico 2N, 234 mg (0.203 mmoles) de tetraquis (tri-fenilfosf ina) paladio ( 0 ) y 1.01 g (7.43 mmoles) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 12h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para rendir 164 mg (12%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo . MS m/e(%) : 199(M+H+, 100) . c) 2- (3, 5 -Bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (3 -o- tolil-piridin-4-il)-isobutiramida A una solución de 140 mg (0.71 mmoles) de metil- ( 3-o-tolil-piridin-4-il ) -amina en 1 ml de N,N-dimet ilformamida a 0°C, se añadieron gota a gota 0.71 ml (0.71 mmoles) de una solución de hexametildisilazida potásica 1M en tetrahidrofurano. La agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C. A esta temperatura, se añadió una solución de 270 mg (0.85 mmoles) de cloruro de 2-(3, 5-bis-trifluorometil- fenil ) -2-met il-propionilo en 0.5 ml de tetrahidrofurano. Tras la agitación durante 18h a temperatura ambiente, se añadió acetato etílico y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 211 mg (58%) del compuesto del título en forma de espuma de color blanco. MS m/e(%): 481(M+H+, 100). d) Clorhidrato de 2- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- ( 3-o-tolil-piridin- 4-il ) -isobutiramida- (1.1) A una solución de 82 mg (0.17 mmoles) de 2- ( 3 , 5-bis- trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N- (3-o-tolil-piridin-4-il ) -i sobutiramida en 5 ml de éter dietílico, se añadieron bajo condiciones de enfriamiento por hielo, 0.5 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico en éter dietílico. Tras la agitación durante 15 min a 0°C, la suspensión se vaporó hasta sequedad, se resuspendió en 5 ml de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 89 mg (cuantitativo) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. MS m/e(%): 481(M+H+, 100). Ejemplo 2 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-[3- (2-cloro-fenil) -piridin-4 -il ] -N-metil-isobutiramida (1:1) El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco, con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilbórico en el paso b) . MS m/e(%) 503(M+H+, 100), 501(M+H+, 29) . Ejemplo 3 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3- (2-fluoro-fenil) -piridin-4 -il ] -N-metil isobutiramida (1:1) El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o-f luorofenilborónico en lugar de ácido o- tolilbórico en el paso b) . MS m/e(%) : 507 (M+Na+, 6), 485(M+H+, 100) . Ejemplo 4 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [3- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-4-il ] -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo en forma de sólida de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o- ( trifluorometil ) fenilborónico en lugar de ácido o-tolilbórico en el paso b) . No se preparó sal de clorhidrato. MS m/e(%): 534 (M+, 2), 279(100). Ejemplo 5 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-meti1-3-o-toli1 -isonicotinamida (1:1) a) N-Metil-isonicot in-amida A 40 ml de cloruro de tionilo a temperatura ambiente, se añadieron en porciones 12.3 g (100 mmoles) de ácido isonicot ínico . Tras agitación durante toda la noche, la solución se evaporó hasta sequedad y el residuo sólido se añadió bajo condiciones de enfriamiento por hielo a 50 ml de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras agitación durante 3 h a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. La agitación del residuo con 100 ml de diclorometano, la filtración y la evaporación del solvente proporcionaran 10.97 g (81.9%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. P.f 104-106°C. MS m/e (%) : 136 (Mt, 60) . b) 3-Yodo-N-metil- isonicotinamida A una solución de 1.36 g (10 mmoles) de N-metilisonicot inamida en 20 ml de tetrahidrofurano y 4.5 ml (30 mmoles) de N,N,N',N'-tetramet iletilendiamina a -70°C, se añadieron 25 ml (40 mmoles) de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano. Tras agitación durante 2 h entre -10 y 0°C, una solución de 7.6 g de iodina en 20 ml de tetrahidrofurano se le fue añadiendo gota a gota a -70°C. La agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de una solución saturada de tiosulfato sódico en agua. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución ÍN de hidróxido sódico, salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía para dar 1.035 g (39%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. P.f 132-133°C. MS m/e(%): 262(M+, 100). c) N-Metil-3-o-toli 1- isonicotinamida A una suspensión de 450 mg (1.7 mmoles) de 3-yodo-N-metil-isonicotinamida en 10 ml de tolueno, se añadieron sucesivamente 60 mg (0.05 mmoles) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , 2.5 ml de una solución 2M de carbonato sódico en agua y 342 mg (2.5 mmoles) de ácido o- tolilbórico . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 20 h. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 341 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro, p.f. 90-92°C. MS m/e (%) 226 (M*, 40) . d) N- ( 3 , 5-Bi s-trifluorometil-bencil ) -N-metil-3-o-tolilisonicotinamida A una solución de 226 mg (1 mmol) de N-metil-3-o-tolil-isonicotinamida en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 1.3 ml (1.3 mmoles) de una solución 1M de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución de color blanco se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadieron 0.18 ml (1 mmol) de 3.5 bromuro de bis (trifluorometil ) bencilo a la misma temperatura. La suspensión de color marrón claro se agitó durante lh y se añadió agua. La capa acuosa se separó y se lavó con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 440 mg (97%) del compuesto del título en forma de aceite de color marrón claro. MS m/e (%) : 452 (M+, 5) . e) Clorhidrato de N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-meti 1- 3 -o-tolil- isonicotinamida (1:1) A una solución de 440 mg de N-(3,5-bis-trifluorometilbencil) -N-met il-3-o-tolil isonicotinamida en 5 ml de éter dietílico se añadieron 5 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico en dietiléter. Tras agitación durante 10 min a temperatura ambiente, la solución se evaporó hasta sequedad, se disolvió en 3 ml de éter dietílico y se agitó durante lh a -10°C. La filtración de la suspensión proporcionó 376 mg (79%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. P.f. 186-188:C.

Ejemplo 6 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -3- (2-clorofenil) -N-metil-isonicotinamida (1:1) El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco, con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 5 usando ácido o-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilbórico en el paso c) . P.f. 196-198°C. Ejemplo 7 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-[3- ( 4 -fluoro-2 -metil -fenil) -piridin-4 -il ] -N-metil-isobutiramida (1:1) El Compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborónico en lugar de ácido o-tolilbórico en el paso b) . MS m/e(%) : 499 (M+H", 100) .

Ejemplo 8 Clorhidrato de 2- (3., 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (3-naftalen-1 -il-piridin-4 -il) isobutiramida (1:1) El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido 1-naft ilborónico en lugar de ácido o-toli Ibérico en el paso b) . MS m/e(%) : 517 (M+H+, 100) . Ejemplo 9 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis- trifluorometil-fenil) -N-[3- (2 -metoxi -fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida (1:1) El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o- etoxi fenilborónico en lugar de ácido o-tolilbórico en el paso b) .

MS m/e(%) : 497 (M+H", 100) . Ejemplo 10 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -5- (2-cloro-fenil ) -N-metil-2- (4-metil piperazin-1-il ) -isonicotinamida a 2- (4 -Metil -piperazin- 1-il) -ácido isonicotínico etil éster Una solución de 5.56 g (30 mmoles) de éster etílico del ácido 2-cloro-isonicot ínico en 20 ml de 1-metilpiperazina se calentó durante 5 horas a 90°C. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para dar 3.72 g (50%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. MS m/e(%) : 249(M+, 20), 179(100) . b) éster etílico del ácido 5-Bromo-2- ( 4-metil-piperazin-1-il) -isonicotinico Una solución de 0.91 ml (17.7 mmoles) de Br2 se añadió gota a gota a una solución de 2.95 g (11.8 mmoles) de éster etílico del ácido 2- ( -metil-piperazin-1-il ) -isonicotínico en 20 ml de diclorometano entre 0°C y 4°C. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante lh y se añadieron 50 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico en agua. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía para dar 1.45 g (37 %) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. MS m/e(%): 327, 329(M+, 20), 70(100). c_) 5-Bromo-N-meti 1-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida Una solución de 1.45 g (5.8 mmoles) de éster etílico del ácido 5-bromo-2- [ 4-metil-piperazin-l-il ) -isonicotínico en 25 ml de metilamina (33 % en etanol) se calentó en un recipiente a gran presión a 85°C durante 12 h. La evaporación del solvente proporcionaron 1.81 g (100 %) del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo. P . f .122-125°C . MS m/e(%) : 312, 314(M+, 19), 242, 244(100). - (2-Cloro-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il ) -isonicotinamida A una suspensión de 1.20 g (3.83 mmoles) de 5-bromo-N-metil-2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -isonicotinamida en 15 ml de tolueno se añadieron sucesivamente 0.135 g de tetraquis ( tri-fenilfosfina) paladio ( 0 ) , 4 ml de una solución 2M de carbonato sódico en agua y 0.72 g (4.6 mmoles) de ácido o-clorofenilborónico . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 18 h. La capa acuosa se separó y se lavó con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaran (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.84 g (63 %) del compuesto del título en forma de espuma de color marrón pálido. MS m/e(%): 345(M+H+, 100). e_) N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -5- (2 -clorofenil) -N-metil-2- ( 4 -metil-piperaz in-l-il) -isonicotinamida A una solución de 0.074 g (0.21 mmoles) de 5-(2-cloro- fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida en 5 ml de tetrahidrofurano a -10°C se añadieron gota a gota 0.29 ml (0.29 mmoles) de una solución de hexametildisilazida potásica 1M en tetrahidrofurano. La agitación se continuó durante hora a -10°C. A esta temperatura se añadieron 0.42ml de 3.5 bis ( trifluoromet i 1 ) -bencilbromuro . La reacción se paró con agua tras 10 min y la mezcla se extrajo con tres porciones de ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.113 g (92 %) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. MS m/e(%): 571 (M+H+, 100 ) . Ejemplo 11 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -5- (2-metoxi -fenil ) -N-metil-2- (4 -metil-piperazin-1-il ) -isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 10 usando ácido o metoxifenilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso d) . MS m/e(%): 567(M+H+, 100).

Ejemplo 12 N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil -2- (4- etil -piperazin- 1-il) -5-fenil -isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 10 usando ácido fenilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso d) . MS m/e(%) : 537 (M+H+, 100) . Ejemplo 13 N- (3, 5-Dicloro-bencil) -5- (2-metoxi-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin- 1-il) -isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 10 usando ácido o-metoxifenilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso d), y 3,5-diclorobencilbromuro en lugar de 3,5-bis ( trifluorometil ) -bencilbromuro en el paso e) . MS m/e(%) : 500(M+H+, 100) .

Ejemplo 14 N- (3 , 5-Dicloro-bencil ) -N-metil -2- (4 -metil -piperazin-1-il) -5-fenil-isonicotinamida El compuesto del título se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo usando ácido fenilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso d) , y 3,5-diclorobencilbromuro en lugar de 3,5-bis ( trifluorometil ) -bencilbromuro en el paso e) . MS m/e(%): 470 (M+Ht, 100). Ejemplo 15 (3 , 5-Bis-trifluorometil -bencil) -metil- (3-o-tolil-piridin-4 -ilmetil ) -amina A una solución de 0.12 g (0.265 mmoles) de N-(3, 5-bis-tri fluorometil-bencil ) -N-metil-3-o-tolil-isonicotinamida en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1.6 ml de una solución 1M de BH3 en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 60°C. Tras la adición de 2 ml de HCl 3M en éter, la mezcla de reacción se agitó durante 3h a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 5 ml de una solución 3N de hidróxido sódico y 10 ml de acetato etílico. La agitación se continuó durante h, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 15 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.30 g (25%) del compuesto del titulo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS m/e(%): 439(M+H+, 100) Ejemplo 16 Clorhidrato de (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil )- (3-o-tolil-piridin-4 -il-metil) -amina (1:2) a) Ácido 3-o-Tolil-isonicot ínico A una suspensión de 1.05 g (4.21 mmoles) de ácido 3-yodo-isonicot ínico en 15 ml de dimetoxietano se añadieron sucesivamente 0.243g de tetraquis- ( trifenil fosfina ) paladio ( 0 ) , 4.2 ml de una solución 2M de carbonato sódico en agua y 0.69 g (5.05 mmoles) de ácido o- tolilbórico . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 18 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (pH = 9) . Las capas acuosas combinadas se ajustaron entonces a pH = 3 y se extrajeron con cinco porciones de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.68 g (75 %) del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido . b) N- (3, 5-Bis-tri fluorometi 1 -bencil ) -3-o-tolil-isonicotinamida A una solución de 0.28 g (1.17 moles) de ácido 3-o-tolil-isonicotínico y 0.34 g (1.40 mmoles) de 3 , 5-bis ( trifluoromet il ) bencilamina en 10 ml de diclorometano, se añadieron 0.38 ml de N-metilmorfolina y 0.27 g (1.40 mmoles) de clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -et il-carbodiimida y la mezcla se agitó durante 12 h. Las fases se separaron, la fase de agua se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.26 g (51 %) del compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. MS m/e(%): 439(M+H+, 100) c ) 3, 5-Bis-tri flúorometil-bencil) - (3-o-tolil-piridin-4 -i 1-metil ) -amina A una solución de 0.26 g (0.59 mmoles) de N-( 3 , 5-bis- trifluoromet i 1-benei 1 ) -3-o-tolil-isonicot inamida en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 3.6 ml de una solución 1M de BH3 en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 60°. Tras la adición de 5 ml de HCl 3M en éter, la mezcla de reacción se agitó durante 3h a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 10 ml de una solución 3N de hidróxido sódico y 10 ml de acetato etílico. La agitación se continuó durante H hora, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 15 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.13 g (51 %) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. MS m/e(%): 425(M+H+, 100) Ejemplo 17 4- (3 , 5-Bis -triflúorometil -benciloximetil) -3-o-tolil-piridina a ) 3-o-Tolil-piridin-4-il) -metanol Una solución de 0.18 g (0.84 mmoles) de ácido 3-o-tolil-isonicotínico en 8 ml de tetrahidrof rano se trató con 1.7 ml de una solución 1M de BH3 en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 4h a 60°C, se dejó enfriar y se paró por la adición cuidadosa de 1.7 ml de una solución 3N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 60°C. Tras la adición de 10 ml de agua, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0.82 g (49 %) del compuesto del título en forma de cristales incoloros . MS m/e (% 199 (M+. 38) , 180 (100) bj 4- ( 3, 5-Bis-trifluoromet i 1-benei loximetil ) -3-o- tolil-piridina Una solución de 0.112 mg (0.56 mmoles) de 3-0-tolil-piridin-4-il ) -metanol y 0.11 ml (0.56 mmoles) de 3, 5- (bistrifluorometil ) bencilbromuro (97%) en 2 ml de dioxano se añadió a una suspensión de 94 mg de hidróxido potásico en 1 ml de dioxano. Tras agitación durante 16 h la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo tres veces con 20 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo proporcionó 0,130 g (55%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS m/e(%): 426(M+H+, 100). Ejemplo A Los comprimidos con la siguiente composición se pueden producir de modo convencional: Mg/ comprimído Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico . 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Las cápsulas de la siguiente composición están elaboradas: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla. Ejemplo C Se fabrican supositorios con la siguiente composición mg/ supositorio Sustancia activa 15 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45°C. Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de aluminio . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para' llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (11)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH--CH- ; R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o ciano; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o forma un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; R4 es hidrógeno, -N(R5)2, -N(R5)S(0)2- alquilo, -N(R5)C(0)R5 0 una amina terciaria cíclica del grupo que consiste de pirrol-1-il, imidazol-1-il, piperidin-1-il , piperazin-1-il, morfolin-4-il , tiomorfolin- 4-il , 1 -oxo-t iomor folin-4-il ó 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-il , los cuales tienen anillos insubstituidos o substituidos por hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -N (R5) CO-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado de un grupo, que consiste de piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperdilo y unidos opcionalmente por un grupo alquileno, R5 es independientemente uno de otro, hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, bencilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; X es -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2)mN(R5) -, -N (R5) C (0) o-, ó -N(R5) (CH2)m-; n es 0- 4 ; y m es 1 ó 2 ; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C(0)N(R5)- y R5 es metil.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque es N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-3-o-tol i 1- isonicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -3- (2-cloro-fenil) -N-metil-isonicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorornetil-bencil ) -5- (2-cloro-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -5- (2-metoxi-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida y N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) - -meti 1-2- ( 4 -me il-piperazin- 1-il ) -5-fenil-isonicotinamida. N- (3, 5-Dicloro-bencil) -5- (2-metoxi-fenil) -N-metil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -isonicotinamida.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N(R5)C(0)- y R5 es metil.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque es 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (3-o-tolil-piridin-4-il) -isobutiramida, 2- (3, 5-Bis- trifluorometil-fenil) -N-(3-(2-cloro-fenil) -piridin-4-il ] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil- fenil) -N- [3- (2-fluoro-fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [3- (2-trifluorometil-fenil ) -piridin-4-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N- [3- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (3-naftalen-l-il-pirtdin4-il) -isobutiramida y 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3- (2-metoxi- fenil) -piridin-4-il] -N-metil-isobutiramida.
6. 6. Un medicamento que contenga uno o más compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. 7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.
8. 8. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I tal y como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R, R1-R5, y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) la reacción de un compuesto de fórmula con un compues to de f órmul a V para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados en la reivindicación 1, ó c) reduciendo un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó d) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado en la reivindicación 1, o e) la reacción de un compuesto de fórmula con un compues to de fórmul a Vil para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó f) reduciendo un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde las definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, ó g) modificando uno o más sustituyentes R -R ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable .
9. 9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, siempre que se prepare por un proceso como se ha reivindicado en la reivindicación 8 0 por un método equivalente.
10. 10. El uso de un compuesto de la fórmula 1 en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de enfermedades.
11. 11. El uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la elaboración de medicamentos que contengan uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de NK-1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH- ; R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, -N(R5)2, -N ( R5) S ( O) 2-alquilo inferior, -N(R5)C(0)R5 0 una amina ter.cJra.ria cíclica del grupo •<y R3 es independientemente uno de otro, hidrógeno, C3-6-cicloalqui lo, bencilo o alquilo inferior; Rd es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -N(RD)C0-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(0)N(R5)-, -(CH:)mO-, - ( CH; ) mN ( R5 ) - , -N(R5)C (0)o-, ó -N(R5) (CH2)ra-; n es 0 - 4 ; y es 1 ó 2 ; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables. Se ha demostrado que los compuestos anteriormente mencionados tienen una buena afinidad por el receptor de NK-1.