MXPA00001849A

MXPA00001849A - Derivados de 4-fenil-piridina

Info

Publication number: MXPA00001849A
Application number: MXPA/A/2000/001849A
Authority: MX
Inventors: Branca Quirico; Hunkeler Walter; Stadler Heinz; Bos Michael; Godel Thierry; Galley Guido; Hoffmann Torsten; Schnider Patrick
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag Basel
Priority date: 1999-02-24
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (Ver Fórmula) en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo;R1 es hidrógeno o halógeno;o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;R2 y R2'son independientemente, hidrógeno, halógeno trifluorometilo, ciano o alcoxi inferior;o R2 y R2'pueden ser conjuntamente -CH=CH-C=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior;R3 es hidrógeno, alquilo inferior forma un grupo cicloalquilo;R4 es hidrógeno, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)Noh, -N(R5)S(O)2- alquilo inferior, -N(R5)S(O)2-fenilo, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo (Ver Fórmula) R5 es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior;R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, -(CH2)Ncoo-alquilo inferior, -N(R5)-CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-inferior, ciano-(CH2)No(CH2)nOH,- CHO o un grupo heteocíclico de 5ó6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(O)N(R5)-, - (CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, o -N(R5) (CH2)m-;n es 0-4;y m es 1ó2;y sales derivadas de una adiciónácida farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I muestran una mayor afinidad por el receptor de NK-1. Estos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.

Description

DERIVADOS DE 4-FE IL-PIRIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH- ; R2 y R2' son independientemente, hidrógeno, halógeno trifluorometilo, ciano o alcoxi inferior; o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-C=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior; REF.: 32743 R; es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, N(RS)2, -N(R ) (CH2)n0H, -N(R5)S(0)2- alquilo inferior, -N ( R5 ) S (O ) 2-fenilo, -N=CH-N(R5) 2, -N(R5)C(0)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo f<f o el grupo R es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, - (CH2) nCOO-alquilo inferior, " -N ( R5 ) CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-inferior , ciano-(CH2)nO (CH2)n0H, -CHO o un grupo heteocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(0)N(R5)-, -(CH2)m0-, - (CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(0)-, o -N(R5) (CH2)m-; n es 0- 4 ; y m e s 1 ó 2 ; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la Invención Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invenicón son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G . El receptor neuropept ídico de la sustancia P (NK-1) se encuentra distribuido' ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la regulación de un número de diversos procesos biológicos. Las acciones central y periférica de la sustancia P taquinina mamífera se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys . , 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645). Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor e taquiquinina contra el dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreact ivida bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol.-, 13, 23-93, 1993. Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos de condiciones en las que se ha implicado la sustancia p incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798)- Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido . Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1. Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK-1. Descripción de la Invención Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un periodo de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo a la partida de interés o placer en todas o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se han empleado aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo. El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono . El término "amina terciaria cíclica" denota, por ejemplo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin- 1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo . El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" denota, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, oxadiazol ilo , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo . El término "sales de adición ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplares preferidos son compuestos, en los cuales X es -C(0)N(R5)-, en donde R5 es metilo, etilo o ciclopropilo, por ejemplo los siguientes compuestos : N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-met il-4 -o-tolil-nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-4-(2-clorofenil) -nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trif luoromet il-bencil ) -N-met i 1-4- ( 2-trifluoromet i 1-fenil ) -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-4-(2-fluorofenil) -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-tri fluoromet il-bencil )-N-metil-4- ( 2 -metoxi fenil ) -nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-met il-4 -fenil -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-etil-4-o-tol i 1 -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-tri fluoromet il-bencil ) -N-ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-Bis-trifluoromet i 1-fenil) -etil] -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida, N- (3, 5-Di-fluorobencil) -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida, N- (3, 5-Di-clorobencil) -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6- (4-metil-piperazin-l-il) - -o-tolil -nicotinamida, 2 ' -Metil-5- (4-metil-piperazin-l-il) -bifenil-2-ácido carboxílico- (3, 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -metil-amida, N- ( 3, 5 -Bis- rifluoromet il-bencil ) -N-met i 1-6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-l-il-nicot inamida , éster etílico del ácido ( 4- { 5- [ ( 3 , 5-Bis-trifluoromet ilbencil ) -metil -carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il) -acético, éster etílico del ácido 5' - [ ( 3, 5-Bis-trifluorometilbencil ) -met i1 -carbamoil ]-4'-o-tolil-3,4,5, 6-tet rahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxílico, N- ( 3, 5 -Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-6- (4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nicotinamida, (RS)-6-[3- (Acet il-met il-amino) -pirrolidin-1-il ] -N- (3, 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-t rifluoromet il-bencil ) -N-met i 1-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-t rifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6-tiomorfolin-4- il-4-o-tolil-nicotinamida N- ( 3 , 5 -Bis- trif luoromet il-bencil ) -N-metil-6- ( l-oxo-114-t iomorfolin-4-il ) -4 -o-tolil -nicotinamida, N- ( 3 , 5- Bis- trif luoromet il-bencil ) -6- ( 1 , 1-dioxo-116-t iomorfolin- 4-il ) -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil) -6- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-1-il] -N-met il-4 -o-tolil-nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -6- ( 4-cianometil-piperazin-1-il ) -N-me il-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil) -6-{4-[2-(2-hidroxietoxi) -etil] -piperazin-1-il} -N-met il- -o-tol i 1 -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6- (4- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il) -4-o-tol i 1 -nicotinamida , N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6- [4- (5 -oxo- , 5,dihidro-lH-[l,2,4] tria zoi- 3-i lmet il ) -piperazin-l-il]-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-tri fluoromet il-bencil ) -6- ( 4-formil-piperazin-1-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y N-Metil-N- (2-metil-naftalen-l-ilmetil) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.

Otros que también son preferidos son compuestos, en los cuales X es -N(R5)-CO-, en donde R5 es hidrógeno o metilo. Ejemplos de dichos compuestos son: 2- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet i 1-fenil ) -N-metil-N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobut iramida, 2- (3, 5-Bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il ] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( -met i 1 -piperazin- 1-il ) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-tri fluoromet i 1-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2 - ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N- ( 4-o-tolil-piridin-3-il) -isobu iramida, 2- (3, 5-Bis-tri fluoromet i 1-fenil) -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -acetamida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propiona ida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il ] -N-metil-isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N-{6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il}-isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-meti 1-N- [6- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobut iramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N- ( 6-morfolin- -il-4-o-tolil-?iridin-3-il) -isobut iramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-dimetilamino-piridin-3-il] -isobut iramida , 2- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N-(6-?iperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobut iramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet i 1- enil) -N- (4-hidroxi-4'-o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ]bipiridinil-5' -il) -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-{ 6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-o-tolil-piridin-3-il }-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-Bis-t rifluoromet i 1-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti 1-isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il] -acetamida y [2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -2-metil-propil] - [4- ( 4-fluoro-2-met il-fenil ) -6- ( -met i 1-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -me il-amina .

Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos ' en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los cuales comprenden a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R ,1-rR>5 , R y n tienen los significados dados anteriormente, o b) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados anteriormente ó c) reduciendo un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde la definición de sustituyentes se ha dado anteriormente, ó d) la reacción de un compuesto de fórmula con un compue s t o de fórmula para dar un compuesto de fórmula 1-2 en donde Z es Cl, Br, I ó -OS ( 0) 2C6H4CH3 y las otras definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o e) la reacción de un compuesto de fórmula con un compue st o de fórmu la para dar un compuesto de fórmula en donde Z es Cl, Br, I ó OS (0 ) 2C6H4CH3 y la definición de los otros sustituyentes se ha dado anteriormente, ó f) reduciendo un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde la definición de sustituyentes se ha dado anteriormente, ó h) modificando uno o más sustituyentes Rx-R6 ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácido farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con la variante a) del proceso, se añade DIPEA (N-et ildiisopropil-amina ) a una mezcla de un compuesto de la fórmula II, por ejemplo metil- [6- (4-metil-?iperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]amina, y un compuesto de la fórmula III, por ej emplo 2- ( 3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -2-metilpropionil cloro en diclorometano y la mezcla se agita a temperaturas entre 35-40°C. El compuesto deseado de la fórmula 1-1 se aisla tras la purificación con buenos rendimientos. La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V, para dar un compuesto de la fórmula 1-2. La reacción se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante 1 hora. De acuerdo con la variante c) del proceso, un compuesto de la fórmula 1-2 se reduce a un compuesto de la fórmula 1-4. Esta reacción se lleva a cabo con un agente reductor, tal como LiAlH4 o BH3-THF, de modo convencional . La variante d) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII, para dar un compuesto de la fórmula 1-2. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. De acuerdo con la variante e) el proceso, se prepara un compuesto de la fórmula 1-5. Esta reacción se lleva a cabo por la esprotonación de un compuesto de la fórmula VII con NaH y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo convencional. Otro método para la preparación de un compuesto de la fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un compuesto de la fórmula 1-1 se reduce a un compuesto de la fórmula 1-3 de modo convencional, por ejemplo con LiAlH4 o BH3-THF. La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Clorhidratos, hidrobromuros , sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales. Los siguientes esquemas 1-8 describen en más detalle los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX y XXX son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. En los esquemas se han usado las siguientes abreviaciones : PivCl Cloruro de pivaloilo TE tetrahidrofurano TMEDA diamina de N, N, N' , N' -tetrametiletileno DIPEA N-et ildi i sopropi 1-amina KHMDS hexametildisilazida potásica Esquema 1 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente .

Esquema 2 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente .

Essuema 3 Z = Cl, Br, l o OS(0)2C6H4CH3 y la definición de los otros sustituyentes se ha dado anteriormente .

Esquema 4 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente .

Esquema 5 Z es Cl, Br, I ó -OS (0) 2CsH4CH3 y la definición de los otros sustituyentes se ha descrito anteriormente .

Esquema 6 Z es Cl, Br, I ó -OS(0)2C6H4CH3 y la definición de los otros sustituyentes se ha descrito anteriormente.

Esquema 7 La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente .

La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente . Como se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . Los compuestos se investigaron de acuerdo con los tests dados de aquí en adelante. La afinidad de los compuestos del test por el receptor NKi se evaluaron con receptores Ki humanos en células CHO infectadas con el receptor NKi humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [3H] (concentración final 0,6 nM) . Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0.04%), leupeptina (8 µg/ml), MnCl2 (3mM) y fosforamidón (2µM) . Los ensayos de unión consistieron en 250 µl de suspensión de membrana (1,25x105 células/tubo de ensayo), 0,125 µl de tampón de agente de desplazamiento y 125 µl de sustancia P [H3] . Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PEÍ (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado. La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 8,00-9,80 para los compuestos preferidos .

Ejemplos de dichos compuestos son: Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición acida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., se pueden usar como dichos excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc. Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, dulcificantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Estas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosis puede variar dentro de amplios límites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Ceisius.

Ejemplo 1 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o- tolil-nicotinamida a) Metil 4-o-tolil-nicotinoato Una mezcla de 1,2 g (6,9 mmoles de metil 4-cloronicotinoato, 20 ml de dimetoxietano, 6,4 ml de una solución de carbonato sódico 2N, 0,4 g (0,34 mmoles) de tetraquis ( rifenilfosfina ) paladio ( 0 ) y 1,4 g (10,3 mmoles) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 18 hrs. Tras su enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato sódico), evaporaron y secaron al vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía en columna para rendir 1,5 g (97%) del compuesto titular en forma de aceite que cristalizó al conservarse a 0°C. MS m/e (%) : 227 (M+, 15) . b) ácido 4-o-tolil-nicotinico Una solución de 1,13 g (5,0 mmoles) de metil 4-o-tolil-nicotinoato en 15 ml de etanol y 12 ml de una solución de hidróxido sódico 2N se calentó a reflujo durante 1 h. El pH se ajustó a 5 y la mezcla se extrajo dos veces con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( sulfato sódico) y se evaporaron para dar 1 g (94%) del compuesto titular como cristales de color blanco. P.f. 201-202 °C c ) N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-me il-4-o- tolil-nicotina ida Una solución de 1 g (4,6 mmoles) de ácido 4-o-tolil-nicot ínico en 10 ml de diclorometano y 2 gotas de N, N-dimet ilformamida se agitó con 1 ml (14 mmoles) de cloruro de tionilo durante 2 hrs. a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se depositó en 10 ml de tolueno y 2 ml de trietilamina. Tras la adición de 1,3 g (5,1 mmoles) de 3 , 5-bis-trifluorobencil-met il amina, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hr. y se extrajo dos veces con acetato etílico y se lavó dos veces con bicarbonato sódico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El aceite crudo se sometió a cromatografía en columna para dar 1,4 g (67%) del compuesto titular en forma de aceite. MS m/e (%) : 452 (M+, 5) .

Ejemplo 2 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4- (2-cloro- fenil) -nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1' usando ácido o-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso a ) . MS m/e (%) : 471 (M+, 3) .

Ejemplo 3 N- (3 , 5 -Bis -trifluorometil-bencil) -N-metil- - (2- trifluorometil-fenil) -nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o-trifluoromet ilfenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso a) . MS m/e (%) : 506 (M+, 15) .

Ejemplo 4 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4- (2- fluoro-fenil) -nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o-fluorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso a ) . MS m/e (%) : 456 (M+, 30) .

Ejemplo 5 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4- (2- metoxi-fenil) -nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando ácido o-metoxifenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso a ) . MS m/e (%): 469 (M+H+, 100).

Ejemplo 6 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-fenil- nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando ácido fenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso a ) . MS m/e (%) : 438 (M+, 60) .

Ejemplo 7 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil- nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando 3, 5-bis-trifluorobencil-met il amina en el paso c). MS m/e (%) : 465 (M-H", 3) .

Ejemplo 8 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N- ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida (1:0,8) N-(3,5-Bis, trifluorometil-bencil ) -N-ciclopropil-4- o-tolil-nicotinamida Una solución de 106 mg (0,5 mmoles) de ácido 4-o- tolil-nicotínico en 5 ml de diclorometano y 2 gotas de , N-dimetilformamida se agitó con 0,1 ml (1,4 mmoles) de cloruro de tionilo durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimió y el residuo se depositó en 5 ml diclorometano y 0,3 ml de trietilamina. Tras la adición de 155 mg (0,55 mmoles) de (3, 5-bis- trifluoromet il-bencil-ciclopropil-amina, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El aceite crudo se sometió a cromatografía en columna para dar 140 mg (58%) del compuesto titular en forma de aceite . MS m/e (%) : 479 (M+, 100) . b) Clorhidrato de N- ( 3 ' 5-Bist rifluoromet il-bencil ) -N- ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida (1:0, 8) A una solución de 140 mg de ,N-(3, 5-bis trifluoromet il-bencil ) -N-ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida en 1 ml de éter dietílico se añadieron 3 gotas a una solución de ácido clorhídrico 3 N en metanol. Tras la agitación durante 15 minutos a 0°C, la mezcla se evaporó hasta secarse para dar 100 mg (41%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. P. f. 174-178°C. MS m/e (%) : 479 (M+, 100) .

Ejemplo 9 N- [1- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -N-metil-4- o-tolil-nicotinamida (1:0,8) El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando 2-(3,5-bis-trifluorofenil ) etil-metil amina en lugar de 3, 5-bis-trifluorobencil-met il amina en el paso c). MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).

Ejemplo 10 N- (3 , 5-di-fluorobencil) -N-metil-4-o-tolil- nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando 3,5-difluorobencil-metil amina en lugar de 3, 5-bis-trifluorobencil-met il amina en el paso c). MS m/e (%): 353 (M+H+, 100).

Ejemplo 11 N- (3 , 5-di-clorobencil) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 usando 3 , 5-diclorobencil-metil amina en lugar de 3 , 5-bis-trifluorobencil-met il amina en el paso c) . MS m/e (%): 385 (M+H+, 100), 387 (M+H+, 70). Ejemplo 12 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N- metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil- nicotinamida (1:2) a) 6-Cloro-N-met il-nicot inamida A 50 g (317 mmoles) de ácido 2-cloronicot ínico se añadieron 230 ml (3,16 moles) de cloruro de tionilo a 0°C. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 2 horas, el exceso de cloruro de tionilo se eliminó por destilación. El residuo en forma de aceite de color marrón se disolvió en 250 ml de diclorometano. La solución se trató con gas de metilamina a 0°C hasta que se observó una reacción no exotérmica durante bastante tiempo. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de la capa orgánica con sulfato sódico y la concentración' dieron 53,2 g (98%) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo claro. MS m/e (%) : 171 (M+H+, 15) . b) N-Metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -nicotinamida Una mezcla de 52,0 g (30,5 mmoles) de cloro- N-metil-nicot inamida y 176 ml (1,58 moles) de 1-metilpiperazin se calentó a 100°C durante 1,5 horas en un autoclave . Tras su enfriamiento a temperatura ambiente, el exceso de 1-met ilpiperazin se eliminó por destilación. El residuo se particionó entre 1000 ml de diclorometano/solución acuosa de hidróxido sódico ÍN. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 500 ml de diclorometano. La concentración y la cromatografía en una columna corta rindieron 72,3 g (97%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro . MS m/e (%): 235 (M+H+, 100). c 4-Yodo-N-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -nicotinamida Una solución de 936 mg (3,99 mmoles) de N-metil- 6- (4-metil-piperazin-l-il) -nicotinamida y 2,46 ml (16,4 mmoles) de N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina en 20 ml' de tetrahidrofurano seco, se añadieron gota a gota 10 ml (16 mmoles) de una solución 1,6 M de n-butilitio en hexano a -78°C. Tras 0,5 h, la mezcla se calentó hasta -35°C. La agitación se continuó durante 3 hrs. a dicha temperatura. Tras su enfriamiento a -78°C, se añadió una solución de 1,52 g (6,00 mmoles) de yodo en 2,5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se paró con 30 ml de una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico a 0°C. La extracción con tres porciones de 30 ml de acetato etílico, el secado con sulfato sódico y la concentración rindieron 1,2 g de aceite de color marrón. La cromatografía en columna dio 618 mg (43%) del compuesto titular. MS m/e (%) : 360 (M+, 15) . dJ N-Metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-nicot inamida Una suspensión de 4,00 g (11,1 mmoles) de 4-yodo-N-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) nicotinamida y 642 mg (0,555 mmoles) de tet raquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) en 60 ml de tolueno, se dioxigenó con un flujo de argón durante 30 minutos. Tras la adición de 11 ml de una solución acuosa 2 N de carbonato sódico y 1, 66 g (12,2 mmoles) de ácido o-tolilborónico, la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por dilución con agua y extracción con tres porciones de 50 ml de acetato etílico. La capa acuosa- se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con tres porciones de 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía en columna dio 2,26 g (63%) del compuesto titular. MS m/e (%) : 324 (M+, 5) . e) Clorhidrato de N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-met il-6- ( -met il-piperazin-1-il ) -4 -o-tolilnicot inamida (1:2) A una solución de 750 mg (2,32 mmoles) de N-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolilnicotina-mida en 16 ml de tetrahidrofurano, se añadió 3 ml de una solución 1M (3 mmoles) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.

Tras 1 h, se añadieron gota a gota 0,43 ml (2,3 mmoles) de bromuro 3,5-bis ( trifluorometil ) bencílico a la suspensión resultante. La reacción se paró con agua tras 1 hora y la mezcla se extrajo con tres porciones de 20 ml de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía en columna dio 950 mg (74%) de N- (3, 5-bis-trifluoromet ilbencil ) -N-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-nicotinamida. La espuma blanca se disolvió en una pequeña cantidad de éter dietílico y tratada con 2 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico de éter dietílico. La concentración dio 1,02 g (74%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 551 (M+H+), 100).

Ejemplo 13 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -4- (2-cloro-fenil) -N-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il) - nicotinamida (1:2) El compuesto titular se preparó de modo análogo a la preparación del Ejemplo 12 usando ácido 2-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) . MS m/e (%) : 571 (M+H+, 100) .

Ejemplo 14 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- [6- ( 4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil- piridin-3-il] -isobutiramida (1:2) a) l-Metil-4- (5-nitro-piridin-2-il) -piperazin A una solución de 20 g (126 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina en 200 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 35 ml (315 mmoles) de 1-met ilpiperazina en 10 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 hrs. más. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en 200 ml de acetato etílico. La fase orgánica se lavó con 200 ml de una solución ÍN de bicarbonato sódico, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para dar 27,9 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo. MS m/e (%): 223 (M+H+, 100). b) 2, 2-Dimetil-N- ['6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -propionamida A una solución de 27,9 g (125,5 mmoles de 1-met il-4- ( 5-nitro-piridin-2-il ) -piperazina en 400 ml de metanol, se añadieron 2,6 g de paladio al 10% en carcoal activado. La mezcla de reacción se hidrogenó (temperatura ambiente a aproximadamente 45°C, 1 bar) hasta que se consiguió la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 2h). El catalizador se filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó al vacío para dar 28 g de aceite de color púrpura, el cual es aproximadamente el 90% del derivado deseado de anilina, según el análisis por cromatografía en capa fina .

Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 400 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de éter dietílico. Tras el enfriamiento a 0°C, 30 ml (215 mmoles) de trietilamina se añadieron en una porción. La agitación se continuó mientras se iban añadiendo gota a gota 26 g (215 mmoles) de cloruro de pivaloil durante un periodo de 10 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante lh a temperatura ambiente. Entonces, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se resuspendió en 200 ml de una solución ÍN de bicarbonato sódico. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se purificó por cromatografía-flash para dar 30 g' (86%) del compuesto titular en forma de cristales de color rosa. MS m/e (%): 277 (M+H+, 100). c ) N- [4-Yodo-6- ( -met i 1 -piperazin- 1-il) -piridin-3-il ] -2 , 2-dimet il-propionamida Una solución de 30 g (108 mmoles) de 2,2-dimetil-N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -propionamida y 58 ml (380 mmoles) de N,N,N',N'-tetramet ilet ilendiamina bajo una atmósfera de argón en 650 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco a -78°C. Durante lh se añadieron gota a gota, 239 ml (380 mmoles) de una solución 1,6 N de n-butilitio en hexano. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a -30°C durante toda la noche. Tras el enfriamiento de nuevo a -78°C, 43,6 g (170 mmoles) de yodo disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota durante 15 minutos. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo y una solución de 90g (363 mmoles) de tiosulfato sódico pentahidrato en 250 ml agua se añadieron durante 10 minutos una vez que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 0°C. Entonces, 1000 ml de éter dietílico se añadieron y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía-flash dio 18,5 g (42%) del compuesto titular en forma de aceite de color marrón claro el cual cristalizó a temperatura ambiente. MS m/e (%): 403 (M+H+, 100). dJ 2, 2-Dimetil-N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-toIil-piridin-3-il]-propionamida Una mezcla de 54 g (134 mmoles) de N-[4-yodo-6- ( -metil-piperazin-l-il ) -piridin-3-il] -2, 2-dimetil-propionamida, 420 ml de tolueno, 150 ml de una solución 2N de carbonato sódico, 4,63 g (3,9 mmoles) de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y 20,16 g (147 mmoles) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 12 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato sódico), se evaporaron y se secaron al vacío para rendir 49 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de aceite de color marrón. MS m/e (%): 367 (M+H+, 100). e ) 6- (4-Metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-ilamina Una suspensión de 56 g (152 mmoles) de 2,2-dimetil-N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il ] -propionamida, 1300 ml de solución 3N de ácido clorhídrico se calentó a 90-95°C durante toda la noche La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 500 ml de éter dietílico y se filtró sobre celite. El filtrado se diluyó con 500 ml de agua y se ajustó a pH 7-8 por la adición de una solución de hidróxido sódico al 28%, en condiciones de enfriamiento por hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 1000 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se evaporaron para dar 35 g (82%) del compuesto titular en forma de aceite de color marrón claro. MS m/e (%): 283 (M+H+, 100). f ) Metil- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -amina Una solución de 35 g (124 mmoles) de 6-(4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-ilamina en 270 ml de ortoformato trimetílico y 8 gotas de ácido trifluoroacético se calentó durante 3 hrs. a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó' y se secó al vacío durante 30 minutos. El aceite residual se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota en condiciones de enfriamiento por hielo a 9,4 g (248 mmoles) de hidruro de litio aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C de nuevo y se acidificó (pH 1-2) por la adición de una solución de ácido clorhídrico al 28%. Tras su agitación durante 5 minutos, una solución de hidróxido sódico al 28% se añadió para alcanzar un pH de 10. La solución se filtró sobre celite, se evaporó y se purificó por cromatografía-flash para dar 23,6 g (64%) del compuesto titular en forma de aceite de color marrón claro. MS m/e (%): 297 (M+H+, 100). g) 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N-metil-N- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida Una solución de 20 g (67,5 mmoles) de metil- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -amina y 17,5 ml (101 mmoles) de N-et ildiisopropilamina en 200 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución de 214 g (75 mmoles) de cloruro 2- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -2-met il-propioní lico en 50 ml diclorometano se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 35-40°C durante 3 hrs., se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se agitó con 250 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 31,6 g (81%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. P.f. 155-157°C. MS m/e (%) : 579 (M+H+, 100) . h) Clordhirato de 2- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida (1:2) A una solución de 31,6 g (54,6 mmoles) de 2- ( 3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N- [6 (4-metilpiperazin-1-il) -4-?-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida en 250 ml de éter dietílico, se añadieron en condiciones de enfriamiento por hielo 60 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N en éter dietílico. Tras la agitación durante 15 minutos a 0°C, la suspensión se evaporó hasta secarse, se resuspendió en 100 ml de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 34,8 g (98%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. P.f. 235-238°C. MS m/e (%): 579 (M+H+, 100). Ejemplo 15 Clorhidrato de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida (1:2) El compuesto titular se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 14 usando ácido o-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) . MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).

Ejemplo 16 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (1:2) El compuesto titular se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con' los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 14 usando ácido 4-fluoro-2-met ilfenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) . MS m/e (%): 597 (M+H+, 100). Ejemplo 17 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (1:1) a ) 2, 2-Dimetil-N- (4-yodo-piridin-3-il) -acetamida Una solución de 91 g (510 mmoles) de N-3-piridilpivalamida y 230 ml (1,53 moles) de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo una atmósfera de argón en 2000 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco a -78°C. Durante 1 h, 153 ml (1,53 mmoles) de una solución ION de n-butilitio en hexano se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2hrs. más. Tras el enfriamiento de nuevo a -78°C, 380 g (1,5 moles) de yodo disueltos en 300 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota durante 1,5 h. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente durante toda la noche. La agitación se continuó y se añadieron 1000 ml de agua y 1000 ml de una solución saturada de tiosulfato sódico pentahidratado. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con 800 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La filtración cromatográfica dio 75 g (48%) del compuesto titular en forma de cristales de color marrón. MS m/e (%): 305 (M+H+, 100). bj N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-2, 2 -dimet i 1-propionamida Una mezcla de 35 g (115 mmoles) de 2,2-dimetil-N- (4-yodo-piridin-3-il ) -acetamida, 400 ml de tolueno, 120 ml de una solución 2N de carbonato sódico, 4,0 g (3,5 mmoles) de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (o) y 20,0 g (128 mmoles) de ácido o-clorofenilborónico se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 12 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para rendir 21,6 g (65%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40). c) 4-(2-Cloro-fenil) -piridin- 3- i lamina Una suspensión de 22,2 g (77 mmoles) de N-[4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il] -2, 2-dimetil-propionamida en 730 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N se calentó a 90-95°C durante toda la noche. • La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 130 ml de éter dietílico y se añadieron 500 ml de acetato etílico. La fase acuosa se ajustó a pH 7-8 por la adición de una solución de hidróxido sódico al 28% en condiciones de enfriamiento por hielo. La fase orgánica se separó y el producto se extrajo con tres porciones de 200 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para dar 14,9 g (95%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39). d) [4- (2-Cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina Una solución de 14,9 g (72,8 mmoles) de 4-(2-cloro-fenil ) -piridin-3-ilamina en 80 ml de ortoformato trimetílico y 5 gotas de ácido trifluoroacético se calentaron durante 2,5 hrs. a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacío durante 30 minutos. El aceite residual se disolvió en 130 ml de tetrahidrofurano y 220 ml de (220 mmoles) de complejo tet rahidrofurano-borano 1M se añadieron gota a gota en condiciones de enfriamiento por hielo. Tras agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, se enfrió a 0°C y se añadieron cuidadosamente 130 ml de una solución de ácido clorhídrico 5n en etanol. La solución se sometió a reflujo durante lh, se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se añadió hielo triturado. La fase acuosa se lavó con tres porciones de 100 ml de éter dietílico y las capas orgánicas se extrajeron con 100 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico. Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH 8-9 por la adición de una solución concentrada de hidróxido sódico y se extrajeron con tres porciones de 500 ml de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato magnésico), se evaporaron y el residuo sólido se volvió a cristalizar a partir de hexano/acetato etílico para dar 12,3 g (77%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%): 219 (M+H+, 100) 221 (M+H+, 42). e 2- (3, 5-Bis- trifluoromet i-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida Una solución de 12,2 g (55,8 mmoles) de [4- ( 2-cloro-fenil ) -piridin-3-il ] -met il-amina y 15,3 ml (89 mmoles) de N-et ildiisopropilamina en 130 ml de diclorometano se enfrió en un baño • de hielo y se añadió gota a gota una solución de 19 g (59,6 mmoles) de cloruro de 2- ( 3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -2-met il-propionil en 30 ml diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a 35-40°C durante 20 hrs, se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se agitó con 250 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 24,7 g (88%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36). f) Clorhidrato de 2- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-feniil ) -N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (1:1) Una solución de 24,7 g (54,6 mmoles) de 2- ( 3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il ] -N-met il-isobutiramida en 100 ml de éter dietílico se añadieron, en condiciones de enfriamiento por hielo, 60 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N en éter dietílico. Tras agitación durante 20 minutos a 0°C, la suspensión se evaporó hasta secarse, se resuspendió en 100 ml de éter dietílico, se filtró y se secó al vacio para dar 26,3 g (99%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. P.f. 186-188°C. MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).

Ejemplo 18 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida (1:1) El compuesto titular se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 17 usando ácido o-tolilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso b) . MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).

Ejemplo 19 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-o-tolil- piridin-3-il) -isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite de color marrón con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 17 usando ácido o-tolilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso b) . El paso d) se omitió y no se preparó sal de clorhidrato. MS m/e (%) : 467 (M+H+, 100) .

Ejemplo 20 Clorhidrato de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -acetamida (1:1) El compuesto titular se obtuvo con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 17 usando ácido o-tolilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso b) . El paso e) se realizó del siguiente modo : A una solución de 511 mg (1,88 mmoles) de ácido 3, 5-bis ( trifluoromet il ) fenilacético en 8 ml de tetrahidrofurano a 0°C, se añadieron 305 mg (1,88 mmoles) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 hrs. a temperatura ambiente y se añadieron 310 mg (1,56 mmoles) de metil- ( 4-o-tolil-piridin-3-il ) -amina. La agitación se continuó a 55°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía-flash. La formación de una sal de clorhidrato se realizó como se describió en f) y dio 290 mg (38%) del compuesto titular en forma de cristales de color amarillo. MS m/e (%) : 453 (M+H+, 100) .

Ejemplo 21 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida (1:1) El compuesto titular se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 17 usando ácido o-tolilborónico en lugar de ácido o-clorofenilborónico en el paso b) y usando cloruro de 2- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -propionilí nico en lugar de cloruro 2-83, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -2-met il-propioní lico en el paso e MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).

Ejemplo 22 Clorhidrato del ácido 1- (3 , 5-Bis-trifluorometilfenil) -ciclopropanocarboxilico [4- (2-cloro-fenil) - ?iridin-3-il] -metil-amida a Ácido 1- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -ciclopropanocarboxílico[4-(2-clorofenil)-piridin-3-il] -metil-amida A una solución de 88 mg (0,4 mmoles) de 4-(2-cloro-fenil ) -piridin-3-il] -met il-amina y 0,11 ml (0,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 4 ml de diclorometano, se añadió una solución de 174 mg (0,3 mmoles) de cloruro del ácido l-(3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -ciclopropanocarboxí lico en 1 ml de diclorometano. Tras ser sometida a reflujo durante 72 horas, la mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La cromatografía del residuo (silicagel, acetato etílico : hexano 7:3) dio 132 mg (66%) del compuesto titular en forma de aceite de color amarillo . MS m/e (% ) : 499 (M+H, 100) . b) Clorhidrato del ácido 1- ( 3, 5-Bis-trifluorometilfenil ) -ciclopropanocarboxílico [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amida A 125 mg de ácido 1- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-fenil) -ciclopropanocarboxílico [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il ] -metil-amida se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 3N en metanol. Tras la evaporación de la solución, se añadieron 3 ml de éter y la suspensión se agitó durante 1 hora a 0°C. La filtración dio 100 mg (75%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. Pf.: 194-196°C.

Ejemplo 23 Clorhidrato de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il] - isobutiramida (1:1,45) a) 4- (5-Nitro-2-piridil) -morfolina A una solución de 20 g (126 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina en 150 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 27 ml (315 mmoles) de morfolina durante 10 minutos. Lá mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 hrs. más. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en 200 ml de acetato etílico. La fase orgánica se lavó con 200 ml de una solución ÍN de bicarbonato sódico, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para dar 27,3 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo. P.f. 142-143°C. 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida A una solución de 27,3 g (126 mmoles) de 4- ( 5-nitro-2-piridil ) -morfolina en 600 ml de metanol se añadieron 2,5 g de paladio al 10% en carcoal activado. La mezcla de reacción se hidrogenó (temperatura ambiente a aproximadamente 45°C, 1 bar) hasta que se recogió la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3hrs) . El catalizador se filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó al vacío para dar 22,6 g de aceite de color púrpura, el cual es aproximadamente el 95% del derivado deseado de anilina, según el análisis por cromatografía en capa fina. Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Tras el enfriamiento a 0°C, 26 ml de éter dietílico. Tras el enfriamiento a 0°C, 26 ml (189 mmoles) de trietilamina se añadieron en una porción. La agitación se continuó mientras se añadían gota a gota 23 g (189 mmoles) de cloruro de pivaloil durante un período de 10 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se resuspendió en 200 ml de una solución ÍN de bicarbonato sódico. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido a partir de acetato etí lico/hexano 1:8 dio 28,6 g (86%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco . MS m/e (%): 264 (M+H+ , 100). c N- ( 4-Yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -2, 2-dimet i l-propionamida Una solución de 28,4 g 8108 mmoles) de 2,2-dimetil-N- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida y 49 ml (324 mmoles)' de N,N,N',N'-tetramet ilet ilendiamina bajo una atmósfera de argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco a -78°C. Durante lh, 202 ml (324 mmoles) de una solución 1,6N de n-butilitio en hexano se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a -35°C durante toda la noche. Tras el enfriamiento de nuevo a -78°C, 37g (146 mmoles) de yodo disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota durante 15 minutos. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo y una solución de 90 g (363 mmoles) de tiosulfato sódico pentahidratado en 250 ml de agua se añadió durante 10 minutos después de que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzara los 0°C. Entonces, 1000 ml de éter dietílico se añadieron y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía-flash dio 15,6 g (37%) del compuesto titular en forma de aceite de color marrón claro, el cual cristalizó a temperatura ambiente . MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100) . d) 2, 2 -Dimetil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -propionamida Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmoles) de N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2, 2-dimetil-propionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de una solución 2N de carbonato sódico, 312 mg (0,27 mmoles) de tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) y 1,34 g (9,9 mmoles) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 12 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. La purificación por cromatografia-flash dio 3,23 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%) : 354 (M+H+, 100) . e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmoles) de 2, 2-dimetil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il ) -propionamida en 80 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N y 5 ml de 1-propanol se calentó a 90-95°°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y se filtró sobre celite. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó a pH 7-8 por la adición de una solución de hidróxido sódico al 28% en condiciones de enfriamiento por hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para dar 2,31 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%) : 269 (M+, 100) . f ) Metil- ( 6-morfolin- 4-il -4-o-tolil-piridin- 3-il ) -amina Una solución de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina en 17 ml de ortoformato trimetílico y 3 gotas de ácido trifluoroacético se calentó durante 2h a 130°C. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacío durante 30 minutos. El aceite residual se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota en condiciones de enfriamiento por hielo a 630 mg (16,6 moles) de hidruro de litio aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante lh a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a 0°C y se acidificó (pH 1-2) por adición de una solución de ácido clorhídrico al 28%. Tras agitación durante 5 minutos, una solución de hidróxido sódico al 28% se añadió para conseguir un pH de 10. La solución se filtró sobre celite, se evaporó y se purificó por cromatografía-flash para dar 1,56 g (66%) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco.

MS m/E (%) : 283 (M+, 100) . a 2- (3, 5-Bis-tri fluoromet i 1-fenil) -N-metil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida Una solución de 1,46 g (5,15 mmoles) de metil- ( 6-morfolin-4 -il-4 -o-tolil-piridin- 3-il ) -amina y 1,32 ml (7,73 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y 1,8 g (5,67 mmoles) de cloruro 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil )-2-metil-propionílico se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 35-40°C durante 3 hrs., se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se agitó con 25 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía-flash para dar 2,9g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. P.f. 131-132°C. h) Clorhidrato de 2- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- ( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il ) -isobutiramida (1:1,45) A una solución de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3, 5-bis- trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida en 50 ml de éter dietílico se añadieron, en condiciones de enfriamiento por hielo, 2,8 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N en éter dietílico. Tras agitación durante 15 minutos a 0°C, la suspensión se evaporó hasta secarse, se resuspendió en 100 ml de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 2,82 g (89%) del compuesto titular en forma de cristales de color blanco. MS m/e (%): 566 (M+M+, 100), 588 (M+Na+,11).

Ejemplo 24 Clorhidrato de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida (1:1) El compuesto titular se obtuvo en forma de cristales de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando ácido 2-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) . MS m/e (%) : 586 (M+H+, 100) .

Ejemplo 25 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- { 6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3- il } -isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite de color marrón claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando 4- [2- (metilamino) etil ] -morfolina en lugar de morfolina" en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato. MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).

Ejemplo 26 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (4- pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3- il] -isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando 2- ( 1-piperazinil ) pirimidina en lugar de morfolina en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato .

MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).

Ejemplo 27 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il— 4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de polvo de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 pero el paso f) se omitió y no se preparó sal de clorhidrato . MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).

Ejemplo 28 Clorhidrato de 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -il] -N-metil-isobutiramida (1:1) El compuesto titular se obtuvo en forma de polvo de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando piperidina en lugar de morfolina en el paso a) y usando ácido 2-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) .

MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).

Ejemplo 29 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-dimetilamino-4- o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolina en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato. P. F. 174-175°C. MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).

Ejemplo 30 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6-dimetilamino-piridin-3-il] -isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolina en el paso a) y usando ácido 2-clorofenilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) . No se preparó sal de clorhidrato. P. f. 162-163°C. MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).

Ejemplo 31 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6- piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida A una solución de 100 mg (0,173 mmoles) de 2- ( 3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- (4-metilpiperazin- 1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida (ejemplo 14 g) y 7 mg (0,035 mmoles) de 1,8-bis (dimet ilamino ) naftaleno en 1 ml de 1,2-dicloroetano a 0°C, se añadieron 26 mg (0,181 mmoles) de cloroformato 1-cloroet ílico . Tras calentar la mezcla de reacción durante lh a 80°C, el solvente se eliminó al vacío y el intermediario se purificó por cromatografía-flash, se disolvió de nuevo en 1 ml de metanol y se sometió a reflujo durante 3 hrs. La cromatografía-flash dio 56 mg (57%) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%) : 565 (M+H+, 100) .

Ejemplo 32 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-4' -o- tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2' ]bipiridinil-5' -il) - N-metil-isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de espuma de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando 4-hidoxipiperidina en lugar de morfolina en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato. MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).

Ejemplo 33 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{6- [ (2-hidroxi- etil) -metil-amino] -4-o-tolil-piridin-3-il } -N-metil- isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de espuma de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando N-metiletanolamina en lugar de morfolina en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato. MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).

Ejemplo 34 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto titular se obtuvo en forma de espuma de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del Ejemplo 23 usando (R) -3-hidroxipirrolidina en lugar de morfolina en el paso a) . No se preparó sal de clorhidrato. MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).

Ejemplo 35 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6- morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -acetamida A una solución de 300 mg (1,1 mmoles) de ácido 3 , 5-bis ( tri fluorometil ) -fenilacético en 7 ml de N, N-dimetilformamida se añadieron 185 mg (1,14 mmoles) de 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metil- (6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il ) -amina (como se describió en el paso f) para la preparación del Ejemplo 23), la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 90°C. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato etílico. La fase orgánica se lavó con agua (2x30ml), salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporo. La cromatografía-flash dio 506 mg (94%) del compuesto titular en forma de espuma de color marrón claro. MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).

Ejemplo 36 2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4- o-tolil-piridin-3-il) -acetamida A una solución de 226 mg(l,15 mmoles) de ácido 3, 5-dimetoxi-fenilacét ico en 7 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 244 mg (1,5 mmoles) de 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de met il- ( 6-morfolin-4 -il-4-tolil-piridin-3-il ) -amina (como se describió en el paso f) durante la preparación del Ejemplo 23), la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 7 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato etílico. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml ) , salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La cromatografía-flash dio 347 mg (75%) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).

Ejemplo 37 2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6- morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -acetamida A una solución de 266 mg (1,2 mmoles) de ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilacético en 7 ml de N, -dimet ilformamida se añadieron 195 mg 81,2 mmoles) de 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la adición de 283 mg (1 mmol) de metil- (6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il ) -amina (como se describió en el paso f) para la preparación del Ejemplo 23), la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 6 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato etílico. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml ) , salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La cromatografía-flash dio 432 mg (88%) del compuesto titular en forma de espuma de color amarillo claro. MS m/e (%): 488 (M+H+ , 100).

Ejemplo 38 Clorhidrato de [2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -2- metil-propil] - [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metil- piperazin-1-il) -piridin-3-il] -metil-amina (1:3) A una mezcla de 400 mg (0,60 mmoles) de clorhidrato de 2- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N- [ 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( 4-met il-piperazin- 1-il ) -piridin-3-il ] -N-met il-isobutiramida (1:2) (ejemplo 16) y 50 ml de diclorometano, se añadieron 20 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. Tras su agitación durante 1 minuto, lá fase orgánica se separó y se evaporó hasta secarse. El residuo se volvió a disolver en 5 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de una solución del complejo tetrahidrofurano borano 1M se añadieron. Tras el calentamiento a 60°C durante 3 días, se añadieron 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N en éter dietílico y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 hrs. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con 10 ml de una solución ÍN de hidróxido sódico, se secó (sulfato sódico) y se purificó por cromatografía-flash para rendir 279 mg de aceite de color amarillo pálido, el cual se transformó en la sal de clorhidrato como se describió en el paso h) para la preparación del Ejemplo 23 para dar 153 mg (37%) del compuesto titular en forma de cristales de color amarillo pálido. MS m/e (%) : 583 (M+H+, 100) .

Ejemplo 39 (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -metil- (4-o-tolil- piridin-3-ilmetil) -amina Hidruro de litio aluminio (107 mg, 2,82 mmoles, 3 eq) se resuspendió en 7 ml de tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de argón. N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-met il-4-o-tolil-nicotinamida (ejemplo 1, 425 mg, 0,94 mmoles), disuelto en 4 ml de tetrahidrofurano, se fue añadiendo lentamente a -5°C. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se sometió 1 h a refluj o . Se añadió acetato etílico (1 ml ) , entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato sódico. La mezcla se secó (sulfato sódico), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía-flash para dar 93 mg (23%) del compuesto titular en forma de aceite incoloro. MS m/e (%): 439 (M+H+, 100).

Ejemplo 40 3- (3 , 5-Bis-trifluorometil-benci1oximetil) -4-o-tolil- piridina a) (4-o-Tolil-piridin-3-il) -metanol Hidruro de litio aluminio (439 mg, 11,6 mmoles, 1 eq) se resuspendió en 23 ml de tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de argón. Éster metílico del ácido 4-o-Tolil-nicotínico (2,63 mg, 11,6 mmoles), disuélto en 12 ml de tetrahidrofurano, se fue añadiendo lentamente a ~5°C. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se sometió 1 h a reflujo. Se añadió acetato etílico (1 ml ) , entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato sódico. La mezcla se secó (sulfato sódico), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía-flash para dar 0,77g (33%) del compuesto titular en forma de líquido de color amarillo pálido. Se recuperó el material de partida (1,60 g, 61%) . MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100). b ) 3- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-benciloximetil ) -4-o-tolil-piridina Hidruro sódico (89,1 mg, 2,04 mmoles, 1,1 eq) se lavó dos veces con n-hexano bajo una atmósfera de argón y se resuspendió en 1 ml de dimetil formamida. ( 4-o-Tolil-piridin-3-il ) -metanol (370 mg, 1,86 mmoles), disuelto en 4 ml de dimetil formamida, se añadió gota a gota y la mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente. Se añadió bromuro 3,5-Bis ( trifluorometil ) encílico (627' mg, 2,04 mmoles, 1 eq), disuelto en 2 ml de dimetil formamida, y la mezcla se agitó 2,5 hrs. a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se particionó entre agua y diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía-flash para dar 196 mg (25%) del compuesto titular en forma de aceite de color amarillo .

Se recuperó el material de partida (0,24 g, 65%). MS m/e (%) : 426 (M+H+ , 100) .

Ejemplo 41 Clorhidrato de N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N- metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-1-il- nicotinamida (1:2) El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil- 6- ( 4-met i 1 -pipera zin-1-il ) -4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 12) usando ácido 1-naft ilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) y usando N-met il-6- ( 4-metil-piperazin-1-il) -4-naftalen-l-il-nicotinamida en lugar de N-met il-6- ( 4-met il-piperazin-1-il ) -4-o-tolil-nicot inamida en el paso e). MS m/e (%) : 587 (M+H+, 100) .

Ejemplo 42 Clorhidrato de (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [4- (2- cloro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3- ilmetil] -metil-amina (1:3) A una solución de 260 mg (0,455 mmoles) de N- ( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -4- (2-cloro-fenil)-N-met il-6- ( -metil-piperazin-l-il ) -nicotinamida (Ejemplo 13) en 6,3 ml de tetrahidrofurano seco se añadieron 2,73 ml (2,73 mmoles) de una solución 1M de borano en tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se añadieron 12,6 ml de una solución 3N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico. La extracción con acetato etílico, el secado con sulfato sódico y la concentración fueron seguidas por cromatografí -flash dando 165 mg de un aceite incoloro. A una solución de aceite en 2 ml de éter dietílico, se añadieron 3 ml de una solución 3N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Tras agitar la mezcla durante 45 minutos, se formó un precipitado, el cual se recogió por filtración. El secado al vacío dio 144 mg (47,5%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco . MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).

Ejemplo 43 Éster terc-butilico del ácido 4-{5- [ (3 , 5-Bis- trifluorometil-bencil) -metil- (4-o-tolil-piridin-2- il} -piper zin-1-carboxilico a) 6-Cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida A una solución de 3,41 g (20,0 mmoles) de 6-cloro-N-met il-nicot inamida (Ejemplo 12 paso a)) en 80 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmoles) de una solución 1M de cloruro de o-tolil magnésico en tetrahidrofurano a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, seguido por la adición gota a gota de 5,7 ml (100 mmoles) de ácido acético y una solución de 5,1 g (22 mmoles) de 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4-bencoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La adición de 30 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico fue seguida por dilución con 1 litro de acetato etílico y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. La concentración dio 5,44 g de un aceite de color marrón rojizo. La cromatografía-flash en columna dio 2,15 g (41,3%) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo claro. MS m/e (%): 260 (M+, 11), P.f.91-93°C. b) Éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-Metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-carboxílico Una mezcla de 8,31 g (31,9 mmoles) de 6-cloro-N-met il-4-o-tolil-nicotinamida, 6,53 g (35,0 moles) de 1-terc-butoxicarbonil piperazina, 16,7 ml (95,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4- (N, N-dimet ilamino ) -piridina se calentó a reflujo durante toda la noche. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en diclorometano y se lavó con dos porciones de una solución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico. El secado con sulfato sódico y la concentración dio 10,7 g del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 6,28 g (48,0%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 411 (M+H+, 100). c) Éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [ ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -met il-carbamoil-4 -o-tolil-piridin-2-il} -piperazin- 1-carboxí lico El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -N-met i 1-6- (4-metil-piperazin-1-il ) -4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 12, paso e ) ) usando éster terc-butílico del ácido 4- (5-met i Icarbamoi 1-4 -o-toli l-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxílico en lugar de N-metil-6- ( 4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-nicotinamida. MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).

Ejemplo 44 Éster etílico del ácido (4-{5- [ (3 , 5-Bis- trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-o-tolil- piridin-2-il} -piperazin-1-il) -acético El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido con un rendimiento comparable al del paso b) y un rendimiento comparable al del paso b) y un rendimiento del 3% para el paso c) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5- [ ( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -met i 1 -carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-carboxílico (Ejemplo 43) usando 1- (etoxicarbonilmet il ) -piperazin en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando éster etílico del ácido [4-(5-met ilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-il]-acético en lugar de éster terc-butílico del ácido 4- ( 5-met ilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxí lico en el paso c). MS m/e (%) : 623 (M+H+, 100) .

Ejemplo 45 Ester etílico del ácido 5' - [ (3 , 5-Bis-trifluorometil- bencil) -metil-carbamoil] -4' -o-tolil-3,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxilico El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando isonipecotato etílico en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando éster etílico el ácido 5' -metilcarbamoil- ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahídro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4 -o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxílico en el paso c) . MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).

Ejemplo 46 N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (4- propil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il } -piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando 1-propil piperazina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando N-met il-6- (4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4- ( 5-meti Icarbamoi 1-4-o- tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxí lico en el paso c). MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).

Ejemplo 47 (RS) -6- [3- (Acetil-metil-amino) -pirrolidin-1-il] -N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-4-o-tolil- nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante ' la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3 , 5-bis-trifluorometil-bencil ) -met il-carbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il } -piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando ( RS ) -3- ( acet il-met il-amino ) -pirrolidina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando ( RS )- 6- [ 3- ( acet il-met il-amino ) -pirrolidin-1-il] -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamol-4-o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).

Ejemplo 48 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [metil- (2-morfolin-4-il-ßtil) amino] -4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il } -piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando metil- ( 2-morfolin- -il-etil ) -amina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando N-metil-6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil)-amino] -4-o-tolil-nicot inamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4- ( 5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin- 1-carboxí lico en el paso c). MS m/e (%): 595 (M+H+, 100). Ejemplo 49 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-morfolin- 4-il-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3 , 5-bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando morfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y uando N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4- ( 5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin-1-carboxí lico en el paso c). MS m/e (%): 538 (M+H+, 100). Ejemplo 50 N- (3, 5-Bis-trifluoro etil-bencil) -N-metil-6- tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4- { 5- [( 3 , 5-bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43) usando tiomorfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando N-metil-6-t iomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicot inamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4- ( 5-met ilcarbamoil- -o-tolil-piridin-2-il ) -piperazin- 1-carboxí lico en el paso c ) . MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .

Ejemplo 51 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (1-oxo- 1 ?-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nisotinamida A una solución de 1,24 g (2,24 mmoles) de N- ( 3, 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6-t iomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 50) en 25 ml de metanol se añadieron 689 mg (1,12 mmoles) de Oxona® a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La finalización con 5 ml de 40% de una solución acuosa de hidrógeno sulfito de sodio fue seguida por la adición de 6 ml de una solución de hidróxido sódico para ajustar el pH a 7-8. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 1,20 g de producto crudo. La cromatografía-flash dio 1,02 g /79,9%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).

Ejemplo 52 N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6- (1-dioxo-1 ?6- tiomorfolin-4-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N- (3, 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6- (1-oxo-l) 4-tiomorfolin-4-il ) -4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 51) usando N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-6- ( 1-oxo-l ) 4 -tiomorfolin-4-il ) - -o-tolil -nicotinamida en lugar de N- ( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -N-met il-6-tiomorfolin- 4 -il- -o-tol il-nicot inamida . MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).

Ejemplo 53 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida A una solución de 6,60 g (104 mmoles) de éster terc-butílico el ácido 4- { 5- [( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il } -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 43) y 8,40 ml (207 mmoles) de metanol en 50 ml de acetato etílico, se añadieron gota a gota 14,7 ml (207 mmoles) de cloruro de acetilo a 0°C. Tras 4hrs., la mezcla de reacción se diluyó con acetato etílico y se trató con una solución ÍN de hidróxido sódico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 5,36 g de producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 4,86 g (87,4%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).

Ejemplo 54 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-1-il] -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida Una mezcla de 100 mg (0,186 mmoles) de N-( 3 , 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 53), 0,030 ml (0,42 mmoles) de 2-bromo-etanol y 46 mg (0,33 mmoles) de carbonato potásico en 2 ml de acetonitrilo se agitó a 45°C durante 70 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de una solución ÍN de hidróxido sódico. La extracción con 3 porciones de 15 ml de acetato etílico, el secado con sulfato sódico y la concentración dio 138 mg del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 85 mg (78,6%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).

Ejemplo 55 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6- (4-cianometil- piperazin-1-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil ) -6- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- 1-il] -N-met il-4 -o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 54) usando cloro-acetonit rilo en lugar de 2-bromo-etanol . MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).

Ejemplo 56 N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6-{4- [2- (2-hidroxi- etoxi) -etil] -piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil- nicotinamida Una mezcla de 400 mg (0,746 mmoles) de N- ( 3 , 5-bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 53), 0,18 ml (1,7 mmoles) de 2- ( 2-cloroetoxi ) -etanol y 0,189 g (1,35 mmoles) de carbonato potásico en 8 ml de acetonitrilo, se agitó a 85°C durante 48 hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. La extracción con 3 porciones de 60 ml de diclorometano, el secado con sulfato sódico y la concentración dieron 528 mg de producto crudo.' La cromatografía-flash en comuna dio 300 mg (64,4%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).

Ejemplo 57 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (4- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il) -4-o-tolil- nicotinamida Una mezcla de 200 mg (0,373 mmoles) de N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil )-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 53), 66 mg (0,56 mmoles) de 3- ( clorometil ) -1 , 2 , 4-oxadiazola y 62 mg (0,45 mmoles) de carbonato potásico en 4 ml de acetonitrilo, se agitó a 45°C durante lh y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 30 ml de diclorometano. El secado con sulfato sódico y la concentración dieron 244 mg del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 80 mg (34,7%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón rojizo. MS m/e (%) : 619 (M+H+, 100) .

Ejemplo 58 N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [4- (5- oxo-4 , 5-dihidro-ÍH- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) - piperazin-1-il] -4-o-tolil-nicotinamida Una mezcla de 800 mg (1,49 mmoles de N-(3,5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil- 6-piperazin-l-il- 4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 53), 296 mg (1,79 mmoles) de N-carbometoxi-2-cloroacetamidrazona y 0,52 ml (3,0 mmoles) de N-et il-diisopropilamina en 14 ml de acetonitrilo, se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en 14 ml de DMF, y se añadieron 0,29 ml (1,6 mmoles) de N-et il-diisopropilamina . La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante toda la noche. La concentración y el secado en por gran vacío dio 1,09 g de producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 820 mg (86,8%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro . MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).

Ejemplo 59 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6- (4-formil- piperazin-1-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida A una mezcla de 0,089 ml (1,1 mmoles) de N,N-dimetilformamida y 38 mg (0,56 mmoles) de imidazol, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,071 ml (0,56 mmoles) de trimet i lclorosilano . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadieron 0,10 g (0,19 mmoles) de N- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-bencil) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 53). El baño de agua-hielo se retiró y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se paró con una mezcla de 2 ml de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y 4 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato etílico. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía-flash en columna dio 81 mg (82%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).

Ejemplo 60 N-Metil-N- (2-metil-naftalen-1-ilmetil) -6-morfolin-4- il-4-o-tolil-nicotinamida a) N-Metil-6-morfolin- -il- -o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de éster terc-butílico del ácido -{ 5- [( 3 , 5-bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il } -piperazin-1-carboxí lico (Ejemplo 43, el paso b)) usando morfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina. MS m/e (%) : 311 (M+, 63) . b) N-Metil-N- (2-metil-naftalen-l-ilmetil) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicot inamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 12, el paso e)) usando 1-clorometil-2-met ilnaftaleno en lugar de bromuro 3,5-bis-trifluoromet il-bencí lico . MS m/e (%) : 466 (M+H+, 100) .

Ejemplo 61 N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-1-ilmetil-4-o- toli1-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N- ( 2-met i Inaftalen- 1 -ilmetil ) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando 1-clorometilnaftaleno en lugar de 1-cloromet il-2-metilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).

Ejemplo 62 N- (2-Metoxi-naftalen-1-ilmetil) -N-metil-6-morfolin-4- il-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-met il-N- ( 2-met il-naftalen-1-ilmetil ) -6-mofrolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando toluen- -ácido sulfónico 2-metoxi-naftalen-1-ilmet il éster en lugar de 1-cloromet il-2-met ilnaftaleno én el paso b). MS m/e (%) : 482 (M+H+, 100) .

Ejemplo 63 N- (2-Metoxi-bencil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o- tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-met il-N- ( 2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando cloruro 2-metoxi-bencílico en lugar de 1-cloromet il-2-met ilnaftaleno en el paso b ) . MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).

Ejemplo 64 N- (5-Cloro-2-metoxi-bencil) -N-metil-6-morfolin-4-il- 4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-met il-N- ( 2-met il-naftalen-1-ilmetil ) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando cloruro 5-cloro-2-metoxi-bencí lico en lugar de 1-cloromet il-2-metilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%) : 466 (M+H+ , 100) .

Ejemplo 65 N- (2-Cloro-5-metoxi-bencil) -N-metil-6-morfolin-4-il- 4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-met il-N- ( 2-met i 1-naftalen- 1- ilmetil) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando bromuro 2-cloro-5-metoxi-bencí lico en lugar de 1-clorome il-2-metilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).

Ejemplo 66 N-Metil-6-morfolin-4-il-N-pentafluorofenilmetil- -o- toli1-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N- (2- et il-naftalen-1-ilmetil ) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando bromuro 2,3,4,5,6-pentafluoro-bencí lico en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).

Ejemplo 67 N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-2-ilmetil-4-o- toli1-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-met il-N- ( 2-metil-naftalen-1-ilmetil) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando bromuro 2-clorometil-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-met ilnaf aleno en el paso b) . MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).

Ejemplo 68 N- [2-Metoxi-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il) - bencil] -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil- nicotinamida El compuesto titular se ' obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N- ( 2-metil-naftalen-1-ilmetil ) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando toluen-4-ácido sulfónico [2-metoxi- 5- 85-trifluoromet i 1-tetrazol- 1-il ) -fenil ] -met il éster en lugar de 1-cloromet il-2-met ilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).

Ejemplo 69 N- (1 , 4-Dimetoxi-naftalen-2-ilmetil) -N-metil-6- morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N- ( 2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 60) usando 2-cloromet il-1 , 4-dimetoxi-naftaleno en lugar de l-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b) . MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).

Ejemplo 70 Ácido 5' -[ (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) - etil- carbamoil] -4' -o-tolil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxilico Una mezcla de 200 mg (0,33 mmoles) de éster etílico del ácido 5 '-[( 3 , 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -metil-carbamoil ] -4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxílico (Ejemplo 45), 10 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico y 10 ml de metanol, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras el lavado con 2 porciones de acetato etílico, la capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La extracción con diclorometano, el secado con sulfato sódico y la cromatografía-flash en columna dieron 81 mg (42%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%) : 580 (M+H+, 100) .

Ejemplo 71 N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [4- (1H- tetrazol-5-ilmetil) -piperazin-1-il] -4-o-tolil- nicotinamida Una mezcla de 0,10 g (0,17 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil ) -6- ( 4-cianomet i 1 -piperaz in-1-il ) -N-met il-4-o-tolil-nicot inamida (Ejemplo 55), 34 mg (0,52 mmoles) de azida sódica y 36 mg (0,26 mmoles) de cloruro de trietilamonio en 1 ml de l-metil-2-pirrolidona, se calentó a reflujo durante 2hrs. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 6 ml de agua-hielo. La mezcla se acidificó con una solución ÍN de ácido clorhídrico hasta pH 1-2 y se extrajo con diclorometano. El secado de los extractos combinados con sulfato sódico, la concentración y la cromatografía- flash en columna dieron 95 mg (88%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%). 619 (M+H+, 100).

Ejemplo 72 N- (6-Bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida a) 2-Bencil-N5-meil-4-o-tolil-piridina-2, 5-dia ina El compuesto titular se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente durante la síntesis de met il-6-morfolin-4-il- -o-tolil-piridin-3-il ) -amina (Ejemplo 23, paso f ) . MS m/e (%): 304 (M+H+, 100). b) Éster bencílico del ácido Bencil- ( 5-met ilamino-4- o-tolil-piridin-2-il) -carbámico A una solución de 2,03 g (6,7 mmoles) de N2-bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridina-2 , 5-diamina en 100 ml de diclorometano y 40 ml de N-et ildiisopropilamina, se añadió gota a gota a 0°C una solución de 2,1 ml (14,09 mmoles) de cloroformato bencílico en 50 ml de diclorometano. Tras agitación durante 2hrs. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 50 ml ) , salmuera (50 ml ) , se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo dio 2,36 g (80%) del compuesto titular en forma de cristales de color marrón claro. P.f. 110-112°C. MS m/e (%): 438 (M+H+, 100). c) Éster bencílico del ácido Bencil- ( 5- {[ 2- ( 3 , 5-bis- trifluoromet il-fenil ) -2-metil-propionil] -metilamino }-4-o-tolil-piridin-2-il) -carbámico A una solución de 1,075 g (2,5 mmoles) de éster bencílico del ácido bencil- ( 5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il ) -carbámico en 10 ml de diclorometano y 1 ml de N-etildiisopropilamina, se añadió gota a gota a 0°C una solución de 1,15 g (3,5 mmoles) de cloruro del ácido 2-(3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -2-met il-propiónico en 2 ml de diclorometano y la mezcla se agitó durante 3hrs. a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua (20 ml ) , una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (20 ml ) , una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (20 ml ) y salmuera (20 ml ) , se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo dio 1,15 g (62%) del - compuesto titular en forma de aceite de color amarillo. MS m/e (%): 720 (M+H+, 100). d) N- (6-Bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5- bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-isobutiramida A una solución de 973 mg (1,35 mmoles) de éster bencílico del ácido bencil- ( 5- [ [2- ( 3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -2-metil-propionil] -metilamino } -4-o-tolil-piridin-2-il ) -carbámico en 13 ml de metanol y 1 ml de N, N-dimet ilformamida, se añadieron 40 mg de paladio al 10% en carcoal activado y la mezcla se hidrogenó (temperatura ambiente, 1 bar) durante lh. La filtración del catalizador y la evaporación del filtrado dio 795 mg (cuantitativo) del compuesto titular en forma de aceite de color amarillo . MS m/e (%) : 586 (M+H+, 100) .

Ejemplo 73 N- (6-Amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una solución de 750 mg (1,28 mmoles) de N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-isobutiramida (Ej emplo 73, paso d) en 25 ml de una solución 5N de ácido clorhídrico en etanol, se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en 30 ml de metanol y se hidrogenó en presencia de 60 mg de paladio al 10% en carcoal activado (temperatura ambiente, 10 bar) durante 20hrs. Tras la filtración del catalizador y la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en 30 ml de acetato etílico, se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se secó (sulfato magnésico) . La evaporación de la solución dio 514 mg (81%) del compuesto titular como cristales de color marrón claro . MS m/e (%) : 496 (M+H+, 100) .

Ejemplo 74 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (dimetilamino- metilenamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida A una solución de 100 mg (0,2 mmoles) de N- ( 6-amino- 4 -o-tolil -piridin- 3-il ) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-isobutiramida (Ej emplo 73) en 4 ml de N, N-dimet ilformamida, se añadió a 0°C 11 mg (0,252 mmoles) de hidruro sódico en forma de dispersión al 60% en aceite y la mezcla se agitó durante 30 minutos sin enfriamiento. Entonces se añadieron 28 µl (0,218 mmoles) de cloruro de bencensulfonilo a 0°C y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato etílico (3 x 10 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml ) , salmuera (20 ml ) , se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La cromatografía del residuo dio 51 mg (46 %) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).

Ejemplo 75 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (metanosulfonilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil- isobutiramida A una solución de 100 mg (0,2 mmoles) de N- ( 6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N-met il-isobut iramida (Ejemplo 73) en 2 ml de piridina, se añadieron 27 µl (0,35 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en acetato etílico, se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, salmuera y se secó (sulfato magnésico) . La cromatografía del residuo dio 24 mg (42 %) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).

Ejemplo 76 N- (6-Bencenosulforiilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 100 mg (0,2 mmoles) de N- ( 6-amino-4 -o-tolil -piridin- 3-il ) -2- (3, 5-bis-trifluoromet il-fenil ) -N-met il-isobut iramida en 4 ml de diclorometano y 85 µl de N-etildiisopropilamina se añadieron 56 µl (0,436 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se secó (sulfato magnésico) . La cromatografía del residuo dio 26 mg (28 %) del compuesto titular en forma de espuma de color blanco. MS m/e (%) : 634 (M-H+, 100) .

Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden producir de un modo convencional : mg/comprimido Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Las cápsulas con las siguientes composiciones están elaboradas: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz son en un primer lugar, mezclados en un mezclador y después en un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcl todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla.

Ejemplo C Los supositorios con las siguientes composiciones están elaborados: mg/supositorio Sustancia activa 15 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45°C. Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los módulos y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de alumino.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presene invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2' son independientemente, hidrógeno, halógeno trifluorometilo, ciano o alcoxi inferior; o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-C=CH- , sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R es hidrógeno, -N(R3)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(0)2- alquilo inferior, -N ( R5 ) S (0) 2-fenilo, -N=CH-N(R5)2, -N(R )C(0)R o una amina terciaria cíclica del grupo o el grupo R es independientemente, hidrógeno, C3~6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, - (CH2) nC00-alquilo inferior, -N ( R5 ) CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-in'ferior, ciano- (CH2) n0 (CH2) n0H, -CHO o un grupo heteocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -N(R5)C(0)-, o -N(R5) (CH2)m-; n es 0- 4 ; y m es 1 ó 2 ; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X es -C(0)N(R5)-, y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque es N- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-4- ( 2-clorofenil ) -nic?t inamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-4- ( 2-trifluoromet il-fenil ) -nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-t rifluorometil-bencil ) -N-metil-4 - (2- fluorofenil) -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-4- (2-metoxifenil) -nicotinamida, N- ( 3, 5 -Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-4-fenil -nicotinamida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluorome il-bencil ) -N-etil-4-o-tolil-nicot inamida, N- ( 3 , 5 -Bis- trifluoromet il-bencil ) -N-ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida, N- [1- (3, 5-Bis- trifluoromet il-fenil) -etil] -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida , N- (3, 5-Di-fluorobencil) -N-met il- -o- tol i 1-nicot inamida, N- (3, 5-Di-clorobencil) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-met i 1-6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nicotinamida, 2' -Metil-5- (4-metil-piperazin-l-il) -bifenil-2-ácido carboxílico- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) • metil-amida, N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil- 6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-l-il-nicot inamida, éster etílico del ácido ( 4- { 5- [ ( 3 , 5-Bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ] -4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il) -acético, éster etílico del ácido 5' - [ ( 3 , 5-Bis-trifluoromet ilbencil ) -metil-carbamoil ] -4' -o-tolil-3,4,5, 6-tet rahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxí lico, N- ( 3, 5-Bis-trif luoromet il-bencil ) -N-metil-6- (4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nicotinamida, (RS ) -6- [3- (Acet il-met il-amino) -pirrolidin-1-il ] -N- ( 3 , 5-bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-4-o-tol i 1 -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil- 6- [metil- ( 2-morfolin-4-il-et il ) -amino] -4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-met i 1-6-morfolin- -i 1- 4 -o-tol i 1 -nicotinamida , N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil- 6-t iomorfolin- 4 -il-4 -o-tolil-nicotinamida N- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil- 6- ( 1 -oxo- 114-t iomorfolin- 4-il ) -4-o-tolil-nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -6- ( 1 , 1-dioxo-116-t iomorfolin- 4-il ) -N-metil-4-o-tolil-nicot inamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -N-metil-6-piperazin-l-il-4 -o-tolil-nicot inamida, N- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -6- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-1-il] -N-met il-4-o-tolil-nicot inamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-bencil ) -6- ( 4-cianometil-piperazin-1-il ) -N-met il-4 -o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5 -Bis-trifluorometil-bencil) -6-{4-[2-(2-hidroxietoxi) -etil] -piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tol i 1 -nicotinamida , N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-met i 1-6- (4- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il) -4-o-tol i 1 -nicotinamida, N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -N-metil-6- [4-(5-oxo-4,5,dihidro-lH-[l,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il] -4-o-tolil-nicot inamida , N- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-bencil ) -6- ( 4-formil-piperazin-1-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y N-Met il-N- ( 2-met i 1-naftalen- 1 -ilmet i 1 ) -6-morfolin-4 -il-4 -o-tolil-nicot inamida .

. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N(R5)-C0-, y R5 es hidrógeno o metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque es 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-t rifluoromet i 1-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil ) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-tri fluoromet i 1-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N- ( 4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N- ( -o-tol il-piridin-3-il ) -acetamida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- ( -o-tolil-piridin-3-il) -propionamida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N-( 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridiri-3-il ) -isobutiramida , 2- (3, 5-Bis-tri fluoromet il-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il ] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil) -N-metil-N- { 6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il } -isobutiramida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -N-metil-N- [6- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-trifluoromet i 1-fenil) -N- ( 6-morfolin-4 -i 1-4 -o-tolil-piridin-3-il ) -isobutiramida, 2- (3, 5 -Bis-trifluoromet i 1-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-dimetilamino-piridin-3-il] -isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 2- ( 3, 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N- ( 4-hidroxi-4' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5'-il) -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-Bis-t rifluoromet i 1-fenil) -N-{ 6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutira ida, (R) -2- (3, 5-Bis- tri fluoromet i 1-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-pirrol idin- 1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-met il-isobutiramida, 2- ( 3 , 5-Bis-trifluoromet il-fenil ) -N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il] -acetamida y [2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -2-metil-propil]-[4-( 4-fluoro-2-met i 1-fenil ) -6- ( 4 -meti 1-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -metil-amina.

6. Un medicamento que contenga uno o más compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y los excipientes farmacéuticamente aceptables.

7 Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.

8. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I tal y como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados anteriormente, o la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R ,1-RD5 , R y n tienen los significados dados anteriormente ó c) reduciendo un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde la definición de sustituyentes se ha dado anteriormente, ó d) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde Z es Cl, Br, I ó -OS ( 0 ) 2C6H4CH3 y las otras definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o e) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde Z es Cl, Br, I ó OS (0) 2C6H4CH3 y la definición de los otros sustituyentes se ha dado anteriormente, ó f) reduciendo un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde la definición de sustituyentes se ha dado anteriormente o h) modificando uno o más sustituyentes R -R ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácido farmacéuticamente aceptable .

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, siempre que se prepare por un proceso como se ha reivindicado en la reivindicación 8 o por un método equivalente.

10. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.

11. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la elaboración de medicamentos que contengan uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1. ^BaaÉM?i—áMÉaßM^ua DERIVADOS DE 4-FE IL-PIRIDINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorome ilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH- ; R2 y R2' son independientemente, hidrógeno, halógeno trifluorometilo, ciano o alcoxi inferior; o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-C=CH- , sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior; R3 es hiarógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, -N(R5)2, -N ( R5) ( CH2 ) nOH, -N(R5)S(0)2- alquilo inferior, -N ( R5 ) S ( O ) 2-fenilo, -N=CH-N (R3) 2, -N (R ) C (O) R" una amina terciaria cíclica del grupo o el grupo R es independientemente, hidrógeno, C3.6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior; R? es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, - (CH2) nCOO-alquilo inferior, - ( R5 ) CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-inferior , ciano- ( CH2 ) nO (CH2 ) n0H, -CHO o un grupo heteocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(0)N(R5)-, -(CH2)BO-, - (CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(0)-, o -N(R5) (CH2)m-; n es 0 - 4 ; y m es 1 ó 2 ; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I muestran una mayor afinidad por el receptor de NK-1. Estos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con antagonistas del receptor de NK-1.