ES2359235T3 - Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. - Google Patents
Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2359235T3 ES2359235T3 ES03026298T ES03026298T ES2359235T3 ES 2359235 T3 ES2359235 T3 ES 2359235T3 ES 03026298 T ES03026298 T ES 03026298T ES 03026298 T ES03026298 T ES 03026298T ES 2359235 T3 ES2359235 T3 ES 2359235T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- benzyl
- tolyl
- nicotinamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Compuestos de la formula general **Fórmula** en donde R es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi C1-C7, halogeno o trifluorometilo;R1 es hidrogeno o halogeno;o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;R2 y R2' son independientemente, hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano;o R2 y R2' pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo C1-C7 o del alcoxi C1-C7;R3 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo;R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7-, N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria ciclica del grupo **Fórmula** o el grupo **Fórmula** en donde la amina terciaria ciclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo;R5 es independientemente, hidrogeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo C1-C7;R6 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C7,-(CH2)nCOO-alquilo C1-C7,-N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo- C1-C7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es -C(O)N(R5)-;n es 0-4; y m es 1 o 2; y sus sales derivadas de una adicion acida farmaceuticamente aceptables.
Description
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
en donde
R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo;
10
R1 es hidrógeno o halógeno; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; 15 R2 y R2’ son independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2’ pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo inferior o del alcoxi inferior; 20 R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forma un grupo cicloalquilo; R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)n OH, -N(R5)S(O)2-alquilo inferior, -N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo
25 en donde la amina terciaria cíclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
R5 es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo inferior;
30 R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior,-(CH2)nCOO-alquilo inferior,-N(R5)CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo-inferior, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, unido opcionalmente por un grupo alquileno,
35 X es —C(O)N(R5)-; n es 0-4; y m es1ó2;
40
y sus sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
15
25
35
45
55
65
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
El receptor neuropeptídico de la sustancia P (NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina mamífera se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/ hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia
P. Ejemplos de condiciones en las que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1.
Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK
1.
Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se han empleado aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior” denota un grupo en el que los residuos son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término “halógeno” denota cloro, yodo, fluoro y bromo.
El término “cicloalquilo” denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono.
15
25
35
45
55
El término “amina terciaria cíclica” denota, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término “grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros” denota, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo.
El término “sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables” abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos,
tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico,
ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos son compuestos, en los cuales X es -C(O)N(R5)-, en donde R5 es metilo, etilo o ciclopropilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida,
éster etílico del ácido(4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético,
éster etílico del ácido 5'-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4carboxílico,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomor-folin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1]4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-cianometil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolilnicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-pipera-zin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) la reacción de un compuesto de fórmula
5
10
15
con un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de fórmula
20 en donde Z es Cl, Br, I ó –OS(O)2C6H4CH3 y las otras definiciones de sustituyentes se han dado anteriormente, o c) modificando uno o más sustituyentes R1-R6 ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
25 La variante a) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V, para dar un compuesto de la fórmula I-2. La reacción se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante 1 hora.
30 La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII, para dar un compuesto de la fórmula I-2. Esta reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
35 La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
40 Los siguientes esquemas 1-5 describen en más detalle los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas V, IX, XII, XVI, XXII, XXV, IXXX y XXX son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
En los esquemas se han usado las siguientes abreviaciones:
PivC1 cloruro de pivaloílo
THF tetrahidrofurano
TMEDA diamina de N,N,N',N'-tetrametiletileno
DIPEA N-etildiisopropil-amina
KHMDS hexametildisilazida potásica
10
15
20
y la definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
10
La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
15
Z es Cl, Br, I u –OS(O)2C6H4CH3 y la definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
5
La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
10
La definición de los sustituyentes se ha dado anteriormente.
5 Como se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los tests dados de aquí en adelante.
10 La afinidad de los compuestos del test por el receptor NK1 se evaluaron con receptores NK1 humanos en células CHO infectadas con el receptor NK1 humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [3H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0.04 %), leupeptina (8 g/ ml), MnCl2 (3mM) y fosforamidón (2 M). Los ensayos de unión
15 consistieron en 250 l de suspensión de membrana (1,25x105 células/ tubo de ensayo), 0,125 l de tampón de agente de desplazamiento y 125 l de sustancia P [H3]. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PEI (0,3 %) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES
20 (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 8,00-9,00 para los compuestos preferidos. Ejemplo de dicho compuesto es:
25
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
30 blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, p.e., en forma de supositorios, o parenteralmente, p.e. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos
15
25
35
45
55
65
recubiertos, grageas cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar como dichos excipientes, p.e. para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.e. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, dulcificantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Hidrocloruro de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida (1:2)
a) 6-Cloro-N-metil-nicotinamida
A 50 g (317 mmoles) de ácido 2-cloronicotínico se añadieron 230 ml (3,16 moles) de cloruro de tionilo a 0°C. Tras calentar la mezcla a reflujo durante 2 horas, el exceso de cloruro de tionilo se eliminó por destilación. El residuo en forma de aceite de color marrón se disolvió en 250 ml de diclorometano. La solución se trató con gas de metilamina a 0°C hasta que se observó una reacción no exotérmi ca durante bastante tiempo. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de la capa orgánica con sulfato sódico y la concentración dieron 53,2 g (98%) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo claro. MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b ) N-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
Una mezcla de 52,0 g (30,5 mmoles) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida y 176 ml (1,58 moles) de 1-metilpiperazin se calentó a 100°C durante 1,5 horas en un autoclave. Tras su enfriamiento a temperatura ambiente, el exceso de 1metilpiperazin se eliminó por destilación. El residuo se particionó entre 1000 ml de diclorometano/ solución acuosa de hidróxido sódico 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 500 ml de diclorometano. La concentración y la cromatografía en una columna corta rindieron 72,3 g (97%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) 4-Yodo-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
A una solución de 936 mg (3,99 mmoles)de N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida y 2,46 ml (16,4 mmoles)
de N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina en 20 ml de tetrahidrofurano seco, se añadieron gota a gota 10 ml (16 mmoles)
de una solución 1,6 M de n-butilitio en hexano a -78°C. Tras 0,5h, la mezcla se calentó hasta -35°C. L a agitación se
continuó durante 3h a dicha temperatura. Tras su enfriamiento a -78°C, se añadió una solución de 1,52 g (6,00
mmoles) de yodo en 2,5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura
ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se paró con 30 ml de una solución acuosa de
hidrogenosulfito sódico a 0°C. La extracción con tr es porciones de 30 ml de acetato etílico, el secado con sulfato
sódico y la concentración rindieron 1,2 g de aceite de color marrón. La cromatografía en columna dio 618 mg (43%)
del compuesto titular.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
15
25
35
45
55
65
d) N-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolIl-nicotinamida
Una suspensión de 4,00 g (11,1 mmoles) de 4-yodo-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)nicotinamida y 642 mg(0,555 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en 60 ml de tolueno, se dioxigenó con un flujo de argón durante 30 minutos. Tras la adición de 11 ml de una solución acuosa 2 N de carbonato sódico y 1,66 g (12,2 mmoles) de ácido o-tolilborónico, la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. El enfriamiento a temperatura ambiente fue seguido por dilución con agua y extracción con tres porciones de 50 ml de acetato etílico. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con tres porciones de 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía en columna dio 2,26 g (63%) del compuesto titular. MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) Hidrocloruro de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolilnicotinamida (1:2)
A una solución de 750 mg (2,32 mmoles) de N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolilnicotinamida en 16 ml de tetrahidrofurano, se añadió 3 ml de una solución 1M (3 mmoles) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Tras lh, se añadieron gota a gota 0,43 ml (2,3 mmoles) de bromuro 3,5-bis(trifluorometil)bencílico a la suspensión resultante. La reacción se paró con agua tras 1 hora y la mezcla se extrajo con tres porciones de 20 ml de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía en columna dio 950 mg (74%) de N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida. La espuma blanca se disolvió en una pequeña cantidad de éter dietílico y tratada con 2 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico en éter dietílico. La concentración dio 1,02 g (74%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Hidrocloruro de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-nicotinamida ( 1:2)
El compuesto titular se preparó de modo análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando ácido 2-clorofenilborónico
en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d).
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100)
Hidrocloruro de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida (1:2)
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 1) usando ácido 1-naftilborónico en lugar de ácido o-tolilborónico en el paso d) y usando N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida en lugar de N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida en el paso e). MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-Bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1carboxílico
a) 6-Cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 3,41 g (20,0 mmoles) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 1 paso a)) en 80 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 50 ml (50 mmoles) de una solución 1M de cloruro de o-tolil magnésico en tetrahidrofurano a 0 °C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejo que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0 °C, seguido por la adición gota a g ota de 5,7 ml (100 mmoles) de ácido acético y una solución de 5,1 g (22 mmoles) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-bencoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La adición de 30 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico fue seguida por dilución con 1 l de acetato etílico y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato sódico. La concentración dió 5,44 g de un aceite de color marrón rojizo. La cromatografía-flash en columna dio 2,15 g (41,3%) del compuesto titular en forma de sólido de color amarillo claro. MS m/e (%): 260 (M+, 11), P.f.91-93°C.
b) Éster terc-butílico del ácido 4-(5-Metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxilíco
15
25
35
45
55
65
Una mezcla de 8,31 g (31,9 mmoles) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 6,53 g (35,0 mmoles) de 1-tercbutoxicarbonil piperazina, 16,7 ml (95,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4-(N,Ndimetilamino)-piridina se calentó a reflujo durante toda la noche. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en diclorometano y se lavó con dos porciones de una solución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico. El secado con sulfato sódico y la concentración dio 10,7 g del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 6,28 g (48,0%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 411 (M+H+, 100).
c) Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-Bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-carbamoill-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1carboxílico
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 1, paso e)) usando éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-otolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en lugar de N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida. MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
Éster etílico del ácido (4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido con un rendimiento comparable al del paso b) y un rendimiento del 3% para el paso c) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de éster tercbutílico del ácido 4-{5-[ (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) usando 1-(etoxicarbonilmetil)-piperazin en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando éster etílico del ácido [4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acético en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 623 (M+H+ 100).
Éster etílico del ácido 5'-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil] -4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil4-carboxílico
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) usando isonipecotato etílico en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando éster etílico del ácido 5'-metilcarbamoil-4'-otolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-otolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) usando 1-propil piperazina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazin en el paso b) y usando N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-otolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)amino] -4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) usando metil-(2morfolin-4-il-etil)-amina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando N-metil-6-[metil-(2morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolilpiridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en el paso c).
15
25
35
45
55
65
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piri-din-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) usando morfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piri-din-2-il}-piperazin-1-carboxílico(Ejemplo 4) usando tiomorfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina en el paso b) y usando N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico en el paso c). MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-lλ4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 1,24 g (2,24 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 11) en 25 ml de metanol se añadieron 689 mg (1,12 mmoles) de Oxona® a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5h. La finalización con 5 ml de 40% de una solución acuosa de hidrógeno sulfito de sodio fue seguida por la adición de 6 ml de una solución de hidróxido sódico para ajustar el pH a 7-8. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150-ml de diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 1,20 g de producto crudo. La cromatografía-flash dio 1,02 g (79,9%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfo-lin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo1]4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida Ejemplo 12) usando N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1]4tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida. MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 6,60 g (104 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilcarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 4) y 8,40 ml (207 mmoles) de metanol en 50 ml de acetato etílico, se añadieron gota a gota 14,7 ml (207 mmoles) de cloruro de acetilo a 0 °C. Tras 4h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato etílico y se trató con una solución 1N de hidróxido sódico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron para dar 5,36 g de producto crudo. La cromatografía-flash en columna dió 4,86 g (87,4%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
Ejemplo 14
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
15
25
35
45
55
65
Una mezcla de 100 mg (0,186 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 14), 0,030 ml (0,42 mmoles) de 2-bromo-etanol y 46 mg (0,33 mmoles) de carbonato potásico en 2 ml de acetonitrilo se agitó a 45 °C durante 70 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. La extracción con 3 porciones de 15-ml de acetato etílico, el secado con sulfato sódico y la concentración dió 138 mg del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dió 85 mg (78,6%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco. MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-cianometil-pipera-zin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotina-mida (Ejemplo 15) usando cloro-acetonitrilo en lugar de 2-bromo-etanol. MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 400 mg (0,746 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 14), 0,18 ml (1,7 mmoles) de 2-(2-cloroetoxi)-etanol y 0,189 g (1,35 mmoles) de carbonato potásico en 8 ml de acetonitrilo, se agitó a 85 °C durante 48h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. La extracción con 3 porciones de 60 ml de diclorometano, el secado con sulfato sódico y la concentración dieron 528 mg de producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 300 mg (64,4%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida Una mezcla de 200 mg (0,373 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 14), 66 mg (0,56 mmoles) de 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazola y 62 mg (0,45 mmoles) de carbonato potásico en 4 ml de acetonitrilo, se agitó a 45 °C durante 1 h y a temperatura ambiente dura nte toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 30 ml de diclorometano. El secado con sulfato sódico y la concentración dieron 244 mg del producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 80 mg (34,7%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón rojizo. MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolilnicotinamida
Una mezcla de 800 mg (1,49 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 14), 296 mg (1,79 mmoles) de N-carbometoxi-2-cloroacetamidrazona y 0,52 ml (3,0 mmoles) de N-etil-diisopropilamina en 14 ml de acetonitrilo, se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en 14 ml de DMF, y se añadieron 0,29 ml (1,6 mmoles) de N-etil-diisopropilamina. La mezcla de reacción se agitó a 140 °C dur ante toda la noche. La concentración y el secado en por gran vacío dio 1,09 g de producto crudo. La cromatografía-flash en columna dio 820 mg (86,8%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una mezcla de 0,089 ml (1,1 mmoles) de N,N-dimetilformamida y 38 mg (0,56 mmoles) de imidazol, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,071 ml (0,56 mmoles) de trimetilclorosilano. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadieron 0,10 g (0,19 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 14). El baño de agua-hielo se retiró y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se paró con una mezcla de 2 ml de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y 4 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato etílico. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografíaflash en columna dio 81 mg (82%) del compuesto titular en forma de sólido de color blanco.
15
25
35
45
55
65
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida
a) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piri-din-2-il}-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 14, el paso b) usando morfolina en lugar de 1-terc-butoxicarbonil piperazina. MS m/e (%): 311 (M+, 63).
b) N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 1, el paso e)) usando 1-clorometil-2-metilnaftaleno en lugar de bromuro 3,5-bistrifluorometil-bencílico. MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metilnaftalen-l-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando 1-clorometilnaftaleno en lugar de 1-clorometil-2metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
N-(2-Metoxi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando toluen-4-ácido sulfónico 2-metoxi-naftalen-1-ilmetil éster en lugar de 1-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
N-(2-Metoxi-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando cloruro 2-metoxi-bencílico en lugar de 1-clorometil-2metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
N-(5-Cloro-2-metoxi-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando cloruro 5-cloro-2-metoxi-bencílico en lugar de 1-cloro-metil-2metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Ejemplo 25
N-(2-Cloro-5-metoxi-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
15
25
35
45
55
65
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando bromuro 2-cloro-5-metoxi-bencílico en lugar de 1-cloro-metil2-metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-pentafluorofenilmetil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando bromuro 2,3,4,5,6-pentafluoro-bencílico en lugar de 1-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando 2-clorometil-naftaleno en lugar de 1-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
N-[2-Metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando toluen-4-ácido sulfónico [2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol1-il)-fenil]-metil éster en lugar de 1-clorometil-2-metilnaftaleno en el paso b). MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
N-(1,4-Dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite viscoso incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos
con los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 21) usando 2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno en lugar de 1-clorometil-2metilnaftaleno en el paso b).
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[4-(1H-tetra-zol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 0,10 g (0,17 mmoles) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-cianometil-piperazin-1-il)-N-metil-4-otolil-nicotinamida (Ejemplo 16), 34 mg(0,52 mmoles) de azida sódica y 36 mg (0,26 mmoles) de cloruro de trietilamonio en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidona, se calentó a reflujo durante 2h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 6 ml de agua-hielo. La mezcla se acidificó con una solución 1N de ácido clorhídrico hasta pH 1-2 y se extrajo con diclorometano. El secado de los extractos combinados con sulfato sódico, la concentración y la cromatografía-flash en columna dieron 95 mg (88%) del compuesto titular en forma de sólido de color marrón claro. MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Ejemplo A
Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden producir de un modo convencional: mg/comprimido
Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso del comprimido 100
Se elaboran cápsulas con las siguientes composiciones:
mg/cápsula
Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200
5
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz son en un primer lugar, mezclados en un mezclador y después en un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcla a fondo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla.
10 Ejemplo C
Se elaboran supositorios con las siguientes composiciones:
mg/supositorio
Sustancia activa 15
Masa del supositorio 1285
Total 1300
15 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. Luego, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.
Claims (5)
-
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Compuestos de la fórmula general
- 5
imagen1 en dondeR es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C1-C7, halógeno o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno; o10 R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 y R2’ son independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano; o R2 y R2’ pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados del alquilo C1-C7 o del alcoxi C1-C7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo;15 R4 es -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7-, N(R5)S(O)2-fenilo,-N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupoo el grupoimagen1 en donde la amina terciaria cíclica se elige del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo,20 piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R5 es independientemente, hidrógeno, C3-6-cicloalquilo, bencilo o alquilo C1-C7; R6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C7,-(CH2)nCOO-alquilo C1-C7,-N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo-C1-C7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,25 pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, unido opcionalmente por un grupo alquileno, X es —C(O)N(R5)-; n es 0-4; y m es1ó2;30 y sus sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables. - 2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -C(O)N(R5)-y R5 es metilo, etilo o ciclopropilo.35 3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 2, que esN-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-nicotinamida, éster etílico del ácido(4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético,40 éster etílico del ácido 5'-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4carboxílico,N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,5 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1]4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-cianometil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,10 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolilnicotinamida, N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y15 N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.
- 4. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.20 5. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 4 para uso en un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
- 6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende25a) la reacción de un compuesto de fórmulacon un compuesto de fórmulapara dar un compuesto de fórmula
imagen1 imagen1 en donde R1-R5, R y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) la reacción de un compuesto de fórmulaimagen1 con un compuesto de fórmula510imagen1 para dar un compuesto de fórmulaimagen1 - en
- donde Z es Cl, Br, I ó –OS(O)2C6H4CH3 y las otras definiciones de sustituyentes se han dado
- anteriormente, o
- 20
- c) modificando uno o más sustituyentes R1-R6 ó R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se
- desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
-
- 7.
- El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de medicamentos que
- 25
- contienen uno o mas compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
- antagonistas del receptor NK-1.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99103504 | 1999-02-24 | ||
EP99103504 | 1999-02-24 | ||
EP99123689 | 1999-11-29 | ||
EP99123689 | 1999-11-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2359235T3 true ES2359235T3 (es) | 2011-05-19 |
Family
ID=26152908
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00102260T Expired - Lifetime ES2226622T3 (es) | 1999-02-24 | 2000-02-15 | Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
ES03026298T Expired - Lifetime ES2359235T3 (es) | 1999-02-24 | 2000-02-15 | Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
ES200000418A Expired - Fee Related ES2171109B2 (es) | 1999-02-24 | 2000-02-23 | Derivados de 4-fenil-piridina. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00102260T Expired - Lifetime ES2226622T3 (es) | 1999-02-24 | 2000-02-15 | Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200000418A Expired - Fee Related ES2171109B2 (es) | 1999-02-24 | 2000-02-23 | Derivados de 4-fenil-piridina. |
Country Status (55)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD4539B1 (ro) * | 2011-11-29 | 2017-12-31 | Helsinn Healthcare Sa | 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1 |
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999058640A2 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Philadelphia Health And Education Corporation | Mct-1, a human oncogene |
WO2000050398A2 (en) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
US6291465B1 (en) * | 1999-03-09 | 2001-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biphenyl derivatives |
PT1103545E (pt) * | 1999-11-29 | 2004-03-31 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida |
US6303790B1 (en) | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
JP3938651B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2007-06-27 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性α−メチル−ビス−3、5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの製造方法 |
KR100501608B1 (ko) * | 2000-07-14 | 2005-07-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 4-페닐-피리딘 유도체의 nk1 수용체의 길항성선구약물로서의 n-산화물 |
TWI287003B (en) | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
KR100602299B1 (ko) | 2000-12-14 | 2006-07-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 자가 유화성 지질 매트릭스 |
US6531597B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
ATE366248T1 (de) * | 2001-03-27 | 2007-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält |
KR100599134B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2006-07-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 양성 전립선 비대증에 대한 nk-1 수용체 길항물질의 용도 |
PT2266558T (pt) * | 2001-06-07 | 2017-07-21 | Analgesic Neuropharmaceuticals Llc | Tratamento da dor neuropática com o antagonista dos recetores de n-metil-d-aspartato (nmda) dextrometorfano |
US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
US6849624B2 (en) * | 2001-07-31 | 2005-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted amides |
PL202691B1 (pl) * | 2001-09-10 | 2009-07-31 | Hoffmann La Roche | Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana |
US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
WO2004026823A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Pfizer Products Inc. | Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor |
ATE443699T1 (de) * | 2002-12-06 | 2009-10-15 | Purdue Research Foundation | Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe |
US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
CA2514037C (en) | 2003-01-31 | 2012-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1.lambda.6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide |
NZ544244A (en) * | 2003-07-03 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia |
US7288658B2 (en) * | 2003-07-15 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of pyridine derivatives |
EP3042895A1 (en) | 2003-07-30 | 2016-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
CN1984891B (zh) * | 2004-07-06 | 2012-08-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法 |
KR100881240B1 (ko) * | 2004-07-06 | 2009-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Nk-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법 |
ATE537830T1 (de) * | 2004-07-06 | 2012-01-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika |
US20060030556A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency |
WO2006013205A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation |
US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
MX2007003332A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa. |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
MX2007003327A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
JP5149009B2 (ja) | 2004-09-20 | 2013-02-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体 |
TW200626154A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
JP5043668B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
EP1804799B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US7569725B2 (en) * | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US20060135636A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-06-22 | Honeywell International Inc. | Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials |
ES2329827T3 (es) * | 2005-02-22 | 2009-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antagonistas de nk1. |
AU2006216566A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
BRPI0606187A2 (pt) | 2005-02-25 | 2009-06-09 | Hoffmann La Roche | comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada |
CN101146775B (zh) | 2005-03-23 | 2012-07-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于呕吐的用作nk-i拮抗剂的代谢物 |
MX2007015216A (es) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
AU2006279810B2 (en) * | 2005-08-11 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
DK1928886T3 (da) | 2005-09-09 | 2011-07-11 | Glaxosmithkline Llc | Pyridin-derivater og deres anvendelse i behandlingen af psykotiske lidelser |
EP1928427B1 (en) * | 2005-09-23 | 2009-12-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel dosage formulation |
EP2404919B1 (en) | 2005-11-08 | 2013-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters. |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7872022B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety |
PL2007756T3 (pl) | 2006-04-07 | 2016-01-29 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) * | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
US8969386B2 (en) | 2007-05-09 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
MX364936B (es) * | 2007-12-07 | 2019-05-15 | Vertex Pharma | Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos. |
PL2225230T3 (pl) | 2007-12-07 | 2017-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego |
EP2249650A4 (en) * | 2008-02-19 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline Llc | ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER |
ES2647531T3 (es) | 2008-02-28 | 2017-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR |
GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
GB0814340D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative |
CA2772168C (en) * | 2009-08-27 | 2019-01-08 | Glaxosmithkline Llc | Anhydrate forms of a pyridine derivative |
EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
ES2623503T3 (es) | 2009-11-18 | 2017-07-11 | Helsinn Healthcare Sa | Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente |
TW201143768A (en) * | 2009-12-15 | 2011-12-16 | Lundbeck & Co As H | Pyridone derivatives as NK3 antagonists |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
RS54783B1 (sr) | 2010-04-07 | 2016-10-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline |
NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
SG184987A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-29 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
US8987307B2 (en) | 2011-03-03 | 2015-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists |
EP2747560A4 (en) * | 2011-07-29 | 2015-02-25 | Tempero Pharmaceuticals Inc | CONNECTIONS AND METHODS |
US20140155419A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-06-05 | Erkan Baloglu | Compounds and methods |
EP2759298B1 (en) | 2011-10-18 | 2018-01-17 | Helsinn Healthcare SA | Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron |
MX357328B (es) | 2011-11-08 | 2018-07-05 | Vertex Pharma | Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp. |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
CA2930008A1 (en) * | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethyl piperidine derivative |
MX2016006118A (es) | 2013-11-12 | 2016-07-21 | Vertex Pharma | Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr). |
US10206877B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
US20150315149A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-05 | Apicore Us Llc | Methods of making netupitant and intermediates thereof |
TWI649307B (zh) * | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
US10302602B2 (en) | 2014-11-18 | 2019-05-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
CA3213864A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Dosing regimen of tradipitant |
CN105061303A (zh) * | 2015-08-03 | 2015-11-18 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法 |
WO2017044693A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
EP3388423B1 (en) * | 2015-12-07 | 2020-05-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nk1 receptor antagonist |
TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
CN106892864A (zh) * | 2015-12-21 | 2017-06-27 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法 |
CN108712913B (zh) | 2015-12-22 | 2022-06-24 | 武田药品工业株式会社 | 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂 |
CN110730662A (zh) | 2017-04-10 | 2020-01-24 | 才思治疗公司 | 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法 |
US11266633B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-03-08 | Chase Therapeutics Corporation | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression |
CN109384712B (zh) * | 2017-08-14 | 2021-05-07 | 北京宽厚医药科技有限公司 | 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用 |
EP3672964A4 (en) | 2017-08-21 | 2021-05-26 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY |
BR112020015484A2 (pt) * | 2018-09-28 | 2021-04-27 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica |
US10821099B2 (en) | 2018-09-28 | 2020-11-03 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of tradipitant in motion sickness |
WO2020132716A1 (en) * | 2018-12-24 | 2020-07-02 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof |
CN112174881B (zh) * | 2019-07-04 | 2022-06-21 | 上海森辉医药有限公司 | 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法 |
CA3173697A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Mike TROWER | An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods) |
BR112022024208A2 (pt) | 2020-06-02 | 2022-12-20 | Nerre Therapeutics Ltd | Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões |
EP4385497A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron |
EP4385500A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron |
WO2024126398A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron |
WO2024126408A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1557420A (en) | 1977-03-10 | 1979-12-12 | Soc D Etudes Prod Chimique | Preparation of isobutyramide derivatives |
KR810001320B1 (ko) | 1977-03-17 | 1981-10-14 | 삐에르 위브 | 신규한 이소부티라미드류의 제조방법 |
KR810001697B1 (ko) | 1978-02-06 | 1981-10-27 | 삐에르 위브 | 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법 |
EP0089153B1 (en) | 1982-03-17 | 1986-09-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
GB8607312D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
GB8607313D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
CA1339423C (en) | 1988-09-14 | 1997-09-02 | Yuji Ono | Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
US4994456A (en) | 1989-03-01 | 1991-02-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US4973597A (en) | 1989-06-30 | 1990-11-27 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
HU207047B (en) | 1989-11-07 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same |
US5364943A (en) | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
GB9021056D0 (en) | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
GB9214120D0 (en) | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
AU4718093A (en) | 1992-07-31 | 1994-03-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amines as tachykinin receptor antagonists |
US5387595A (en) | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
GB9305672D0 (en) | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
NZ264063A (en) | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SG52217A1 (en) * | 1993-12-29 | 1998-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH10501228A (ja) | 1994-06-06 | 1998-02-03 | ワーナー−ランバート・コンパニー | タキキニン(nk▲下1▼)受容体アンタゴニスト |
US6294537B1 (en) | 1995-03-17 | 2001-09-25 | Sanofi-Synthelabo | Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools |
DE69628484T2 (de) * | 1995-03-24 | 2004-05-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten |
AR004735A1 (es) * | 1995-11-24 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Spa | Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento. |
UA49006C2 (uk) | 1996-03-29 | 2002-09-16 | Файзер Інк. | Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування |
AU4885097A (en) | 1996-11-08 | 1998-06-03 | Sankyo Company Limited | Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives |
US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
WO2000050398A2 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
PT1103545E (pt) * | 1999-11-29 | 2004-03-31 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida |
-
2000
- 2000-02-15 EP EP00102260A patent/EP1035115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 SE SE00102260T patent/SE1035115T5/xx unknown
- 2000-02-15 DK DK03026298.4T patent/DK1394150T3/da active
- 2000-02-15 AT AT03026298T patent/ATE496032T1/de active
- 2000-02-15 PT PT03026298T patent/PT1394150E/pt unknown
- 2000-02-15 DK DK00102260T patent/DK1035115T3/da active
- 2000-02-15 DE DE60045564T patent/DE60045564D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 AT AT00102260T patent/ATE277905T1/de active
- 2000-02-15 DE DE60014216T patent/DE60014216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 PT PT00102260T patent/PT1035115E/pt unknown
- 2000-02-15 EP EP03026298A patent/EP1394150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 SI SI200030506T patent/SI1035115T1/xx unknown
- 2000-02-15 ES ES00102260T patent/ES2226622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 ES ES03026298T patent/ES2359235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-18 GB GB0003908A patent/GB2347422A/en not_active Withdrawn
- 2000-02-18 PE PE2000000125A patent/PE20001467A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 NZ NZ502948A patent/NZ502948A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 IL IL134654A patent/IL134654A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-21 HU HU0000748A patent/HU227629B1/hu unknown
- 2000-02-21 CZ CZ20000609A patent/CZ300596B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 GE GEAP20005227A patent/GEP20022676B/en unknown
- 2000-02-22 DE DE10008042A patent/DE10008042A1/de not_active Withdrawn
- 2000-02-22 FR FR0002170A patent/FR2790473B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 SK SK5052-2008A patent/SK287912B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 TN TNTNSN00032A patent/TNSN00032A1/fr unknown
- 2000-02-22 RS YUP-95/00A patent/RS50194B/sr unknown
- 2000-02-22 IS IS5381A patent/IS2116B/is unknown
- 2000-02-22 JO JO200014A patent/JO2294B1/en active
- 2000-02-22 ME MEP-2009-57A patent/ME00593B/me unknown
- 2000-02-22 SK SK235-2000A patent/SK287911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 PA PA20008491101A patent/PA8491101A1/es unknown
- 2000-02-22 GT GT200000017A patent/GT200000017A/es unknown
- 2000-02-22 UA UA2000021039A patent/UA71547C2/uk unknown
- 2000-02-22 US US09/507,456 patent/US6297375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 RS RS20080562A patent/RS53869B1/en unknown
- 2000-02-22 AR ARP000100737A patent/AR029614A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 EG EG20000206A patent/EG23817A/xx active
- 2000-02-22 MY MYPI20044751A patent/MY147451A/en unknown
- 2000-02-22 MY MYPI20000648A patent/MY123648A/en unknown
- 2000-02-22 RS RSP-2008/0562A patent/RS20080562A/sr unknown
- 2000-02-23 ZA ZA200000894A patent/ZA200000894B/xx unknown
- 2000-02-23 NO NO20000885A patent/NO315554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 MA MA25913A patent/MA26722A1/fr unknown
- 2000-02-23 IT IT2000MI000328A patent/IT1320763B1/it active
- 2000-02-23 SV SV2000000024A patent/SV2002000024A/es active IP Right Grant
- 2000-02-23 ES ES200000418A patent/ES2171109B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 BR BRPI0000908A patent/BRPI0000908B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB001024019A patent/CN1142144C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 SG SG200001033A patent/SG91856A1/en unknown
- 2000-02-23 HR HR20000097A patent/HRP20000097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CA CA2299139A patent/CA2299139C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 EA EA200000155A patent/EA003673B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-23 KR KR10-2000-0008674A patent/KR100384904B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-24 JP JP2000047003A patent/JP3399900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 BG BG104187A patent/BG64554B1/bg unknown
- 2000-02-24 TR TR2000/00520A patent/TR200000520A3/tr unknown
- 2000-02-24 AU AU19468/00A patent/AU767048B2/en active Active
- 2000-02-24 PL PL338598A patent/PL217311B1/pl unknown
- 2000-02-24 OA OA1200000052A patent/OA11680A/fr unknown
- 2000-02-25 TW TW089103387A patent/TWI288746B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101744A patent/HK1031223A1/xx unknown
- 2001-07-10 US US09/901,982 patent/US6479483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-24 AR ARP070104196A patent/AR062949A2/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-06-27 HR HRP20080306AA patent/HRP20080306B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-10 UY UY0001032314A patent/UY32314A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-10 CY CY20111100162T patent/CY1111317T1/el unknown
-
2015
- 2015-06-17 LU LU92745C patent/LU92745I2/xx unknown
- 2015-07-08 FR FR15C0049C patent/FR15C0049I2/fr active Active
- 2015-08-28 NL NL300758C patent/NL300758I2/nl unknown
- 2015-10-21 LT LTPA2015036C patent/LTC1035115I2/lt unknown
- 2015-10-29 CY CY2015042C patent/CY2015042I1/el unknown
- 2015-10-29 BE BE2015C057C patent/BE2015C057I2/fr unknown
- 2015-10-29 CY CY2015041C patent/CY2015041I1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MD4539B1 (ro) * | 2011-11-29 | 2017-12-31 | Helsinn Healthcare Sa | 4-Fenilpiridine substituite pentru tratamentul bolilor asociate cu receptorul NK-1 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2359235T3 (es) | Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. | |
ES2230070T3 (es) | Derivados de 3-fenilpiridina y su empleo como antagonistas receptores de nk-1. | |
RU2276139C2 (ru) | Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство | |
AU7178700A (en) | 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4 -yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide | |
MXPA01008511A (es) | Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1) | |
MXPA00001849A (es) | Derivados de 4-fenil-piridina |