RU2276139C2 - Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство - Google Patents

Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2276139C2
RU2276139C2 RU2003104794/04A RU2003104794A RU2276139C2 RU 2276139 C2 RU2276139 C2 RU 2276139C2 RU 2003104794/04 A RU2003104794/04 A RU 2003104794/04A RU 2003104794 A RU2003104794 A RU 2003104794A RU 2276139 C2 RU2276139 C2 RU 2276139C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trifluoromethyl
bis
phenyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
RU2003104794/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003104794A (ru
Inventor
Торстен ХОФФМАНН (DE)
Торстен Хоффманн
Патрик ШНИДЕР (CH)
Патрик Шнидер
Хайнц ШТАДЛЕР (CH)
Хайнц Штадлер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2003104794A publication Critical patent/RU2003104794A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2276139C2 publication Critical patent/RU2276139C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются производные 4-фенилпиридина общих формул,
Figure 00000001
или
Figure 00000002
где R1 означает
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или означает
-NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3, или -NR3C(O)-циклопропил; R2 означает метил или хлор, R3 означает водород или метил, R означает водород или -(CH2)2OH и n означает 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Описывается также лекарственное средство, обладающее действием антагониста рецептора NK-1, на основе этих соединений.
Технический результат: соединения характеризуются хорошим средством к рецептору NK-1 и поэтому могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с этим рецептором. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Представленное изобретение относится к соединениям общих формул,
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где R1 означает
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
или означает
-NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 или -NR3С(O)-циклопропил;
R2 означает метил или хлор;
R3 означает водород или метил;
R означает водород или -(CH2)2OH; и
n означает 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Соединения, подобные описанным в настоящей заявке, были описаны в европейском патенте ЕР 1035115.
Соединения формул IA и IB и их соли обладают ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р является природным ундекапептидом, относящимся к тахикининовому семейству пептидов, последние так называются из-за их вызывающего быстрое сокращение воздействия на внесосудистую гладкую мышечную ткань. Рецептор вещества Р является членом сверхсемейства связанных с белком G рецепторов.
Нейропептидный рецептор вещества Р (NK-1) широко распространен повсюду в нервной системе млекопитающих (особенно в мозгу и спинномозговых ганглиях), в кровеносной системе и периферических тканях (в частности, в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и вовлечен в регулирование ряда разнообразных биологических процессов.
Центральное и периферическое действие тахикининового вещества Р млекопитающих связано с многочисленными воспалительными состояниями, включающими мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также посредничество рвотному рефлексу и модуляцию нарушений центральной нервной системы, как, например, болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), тревога (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депрессия (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Свидетельства полезности антагонистов тахикининового рецептора при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, множественном склерозе, ослаблении синдрома отмены морфина, при сердечно-сосудистых изменениях, отеках, как, например, отеки, вызванные термическим ожогом, при хронических воспалительных заболеваниях, как, например, ревматоидный артрит, астма/ повышенная бронхиальная реактивность и другие заболевания дыхательных путей, включающие аллергический ринит, при воспалительных заболеваниях кишок, включающих язвенный колит и болезнь Крона, при повреждениях глаз и воспалительных глазных заболеваниях представлены в обзоре "Тахикининовый рецептор и антагонисты тахикининового рецептора", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-29, 1993.
Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина 1 разработаны для лечения ряда физиологических нарушений, связанных с избытком или дисбалансом тахикинина, в частности вещества Р. Примеры состояний, в которые вовлечено вещество Р, включают нарушения центральной нервной системы, как, например, тревога, депрессия и психоз (международные заявки на патенты WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Антагонисты рецептора нейрокинина 1 также пригодны для лечения укачивания и для лечения индуцированной рвоты.
В дополнение к этому, в журнале The New England Journal of Medicine, том 340, №3, стр. 190-195, 1999, описано ослабление индуцированной цисплатином рвоты с помощью селективного антагониста рецептора нейрокинина 1.
Кроме того, в патенте США №5972938 описывается метод лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения при введении антагониста тахикининового рецептора, как, например, антагониста рецептора NK-1.
Пригодность антагонистов рецептора нейрокинина 1 для лечения некоторых форм недержания мочи также описывается в "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" и в "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Соединения формул IA и IB могут быть также использованы в виде их пролекарств. Примерами являются сложные эфиры, N-окиси, фосфорные эфиры, сложные эфиры гликоамидов, сложные глицериды и им подобные. Пролекарства могут добавлять к ценности настоящих соединений преимущества в адсорбции, фармакокинетике, в распределении и транспорте к мозгу.
Объектами представленного изобретения являются соединения формул IA и IB и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, лекарственные средства, содержащие их, и их приготовление, а также использование вышеупомянутых соединений для контроля и предупреждения заболеваний, особенно таких заболеваний и нарушений, которые упоминались ранее, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение некоторых депрессивных нарушений или рвоты при введении антагонистов рецептора NK-1. Обширным приступом депрессии определяется период, как минимум, в две недели, во время которого в большинство дней и почти каждый день наблюдается либо подавленное настроение, либо потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или почти от всякой деятельности.
Предпочтительными примерами являются соединения формулы IA, где R2 означает метил, например, следующие соединения:
N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-Н-метил-4-о-толил-6-[1,2,4]триазол-1-ил-никотинамид,
N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-о-толил-никотинамид,
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-гидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты или
(R)-N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид.
Далее предпочтительны соединения формулы IA, где R означает хлор.
Примером такого соединения является:
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
Предпочтительными примерами являются соединения формулы IB, где R2 означает метил, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-изобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толил-пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толил-пиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты или
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид.
Далее предпочтительны соединения формулы IB, где R означает хлор, например, следующее соединение:
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Представленные соединения формул IA и IB и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например, способом, описанным ниже, который включает
а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000019
с соединением формулы
Figure 00000020
с образованием соединения формулы,
Figure 00000014
где R1 и R2 имеют приведенные выше значения,
или
б) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000021
с соединением формулы
Figure 00000022
с образованием соединения формулы,
Figure 00000013
где R1 и R2 имеют приведенные выше значения, или
в) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000023
с соединением формулы
Figure 00000024
с образованием соединения формулы,
Figure 00000013
где Z означает хлор, бром, иод, -OS(O)2С6Н4СН3 или -OS(O)2СН3 и другие обозначения заместителей приводятся выше, или
г) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000025
или
Figure 00000026
с соединением формулы
Figure 00000027
с образованием соединения формул,
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где обозначение заместителей приводится выше,
и,
если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В соответствии с вариантом а) способа прибавляют DIPEA (N-этилдиизопропил-амин) к смеси соединения формулы II и соединения формулы III в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре 35-40°С. Желаемое соединение формулы IB выделяют после очистки с хорошими выходами.
Вариант б) способа описывает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V, приводящую к соединению формулы IA. Реакцию проводят обычным способом, например, в растворителе, таком, как смесь толуола и триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником около 1 часа.
В варианте в) способа описывается реакция соединения формулы VI с соединением формулы VII, приводящую к образованию соединения формулы IA. Эту реакцию осуществляют путем депротонирования соединения формулы VI с помощью KHMDS (гексаметилдисилазид калия) и последующего прибавления соединения формулы VII. Подходящим растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.
Дополнительный способ получения соединения формулы IA или IB описывается в варианте г) способа. Соединение формулы VIII или IX обрабатывают соединением формулы XIV, которое является, например, 1,2,4-триазолом, этаноламином, 4-гидроксипиперидином, (R)-3-пирролидинолом или морфолином. Реакцию проводят в тетрагидрофуране обычно при 80-140°С.
Образование солей осуществляется при комнатной температуре согласно способам, которые известны сами по себе и которые знакомы любому специалисту в данной области. Рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, соли янтарной кислоты, соли метансульфокислоты, соли п-толуолсульфокислоты и им подобные являются примерами таких солей.
Следующие схемы 1-3 описывают способы получения соединений формул IA и IB более подробно. Исходными веществами являются известные соединения или они могут быть получены согласно известным в данной области способам.
На схемах использованы следующие сокращения:
PivCl - хлорангидрид триметилуксусной кислоты
THF - тетрагидрофуран
TMEDA - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин
DIPEA - N-этилдиизопропиламин
KHMDS - гексаметилдисилазид калия
Схема 1
Figure 00000028
Обозначение заместителей приводится выше.
Схема 2
Figure 00000029
Обозначение заместителей приводится выше.
Схема 3
Figure 00000030
Обозначение заместителей приводится выше.
Как указано ранее, соединения формул IA и IB и их фармацевтически используемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было найдено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Соединения исследовались согласно приведенным ниже тестам. Сродство исследуемых соединений к рецептору NK-1 оценивали на рецепторах человеческого NK-1 в клетках яичника китайского хомячка, инфицированных рецептором человеческого NK-1 (при использовании системы вирусной экспрессии Semliki) и радиоактивно меченых [3H]веществом Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в буфере HEPES (50 мМ, рН 7,4), содержащем бычий сывороточный альбумин (0,04%), лейпептин (8 мкг/мл), MnCl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Опыты по связыванию включали 250 мкл мембранной суспензии (1,25×105 клеток/ в пробирке для опыта), 0,125 мкл буфера из замещающего средства и 125 мкл [Н3]вещества Р. Кривые замещения определяли при, как минимум, семи концентрациях соединения. Пробирки с пробами инкубировали 60 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени содержимое пробирок быстро фильтровали в вакууме через фильтры GF/C, предварительно вымоченные в течение 60 минут с применением полиэтиленимина (PEI) (0,3%), с промывками 2×2 мл буфером HEPES (50 мМ, рН 7,4). Удерживаемую на фильтрах радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного отсчета. Все анализы повторяли трижды в, как минимум, двух отдельных экспериментах.
Сродство к рецептору NK-1, приведенное в таблице в виде pKi, для описанных соединений находится в диапазоне 8,40-9,24.
Таблица
pKi R1 R2 Формула Примеры
8.4
Figure 00000018
 СН3 IA 1
8.87 -NH(CH2)2OH СН3 IA 2
8.91
Figure 00000031
 СН3 IA 3
9.03
Figure 00000032
 СН3 IA 4
9.24
Figure 00000033
 СН3 IA 5
9.18
Figure 00000031
 Cl IA 6
9.16 -NH(CH2)2OH СН3 IB 7
9.14 -NH(CH2)2OH Cl IB 8
8.83
Figure 00000034
 СН3 IB 9
8.6 -NHC(O)CH3 СН3 IB 10
8.71 -N(СН3)С(O)СН3 СН3 IB 11
8.65
Figure 00000035
 СН3 IB 12
8.87
Figure 00000036
 СН3 IB 13
8.65
Figure 00000037
 СН3 IB 14
Соединения формул IA и IB, а также их фармацевтически используемые кислотно-аддитивные соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение препарата может быть осуществлено, однако, также через прямую кишку, например, в виде суппозиториев, или парентерально в виде инъекционных растворов.
Соединения формул IA и IB и их фармацевтически используемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими наполнителями для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут быть использованы в качестве таких наполнителей, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими наполнителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими наполнителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, придающие аромат вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьироваться в широких пределах и может, конечно, быть подобрана для удовлетворения характерных требований в каждом отдельном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения составляет от 0,01 до 20 мг/кг/в день, дозировка 0,1-10 мг/кг/в день является предпочтительной для всех описанных показаний. Дневная доза для взрослого человека, вес которого 70 кг, находится, соответственно, между 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все температуры приведены в градусах по Цельсию.
Пример 1
N-(3,5-Бис(трифторметил)бензил)-N-метил-4-о-толил-6-[1,2,4]триазол-1-ил-никотинамид
а) 6-Хлор-N-метилникотинамид
К 50 г (317 ммолей) 2-хлорникотиновой кислоты прибавляли 230 мл (3,16 моля) хлористого тионила при 0°С. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2 часов избыток хлористого тионила удаляли при перегонке. Маслянистый остаток коричневого цвета растворяли в 250 мл дихлорметана. Раствор обрабатывали метиламином-газом при 0°С до тех пор, пока больше не наблюдалась экзотермическая реакция. Полученную в результате суспензию разбавляли 1000 мл дихлорметана/воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали тремя порциями дихлорметана по 300 мл каждая. После высушивания органического слоя сульфатом натрия и концентрирования получали 53,2 г (98%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс-спектр (МС) m/е (%): 171 (М+Н+ 15).
б) 6-Хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид
К раствору 3,41 г (20,0 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида в 80 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям при 0°С 50 мл (50 ммолей) 1М раствора о-толилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. После завершения прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1,5 часа. Смесь снова охлаждали до 0°С, затем прибавляли по каплям 5,7 мл (100 ммолей) уксусной кислоты и раствор 5,1 г (22 ммоля) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона в 18 мл тетрагидрофурана. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 15 минут. Прибавляли 30 мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия и затем разбавляли 1 л этилацетата и 200 мл воды. Слои разделяли и органический слой промывали 2 н. водным раствором гидроокиси натрия четырьмя порциями по 250 мл каждая. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом 3×500 мл. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили сульфатом натрия. После концентрирования получали 5,44 г масла коричнево-красного цвета. Колоночная флэш-хроматография приводила к 2,15 г (41,3%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС m/е (%): 260 (М+, 11). Тпл 91-93°С.
в) N-(3,5-Бис(трифторметил)бензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид
К раствору 10,0 г (38,4 ммолей) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида в 190 мл тетрагидрофурана прибавляли 46 мл 1М раствора (46 ммолей) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране при 0°С. Через 30 минут к полученной в результате суспензии прибавляли по каплям 8,5 мл (46 ммолей) бромистого 3,5-бис-(трифторметил)бензила. После окончания прибавления баню для охлаждения со льдом и водой удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 часа к реакционной смеси прибавляли воду. Устанавливали в смеси рН 3 с помощью 1М водного раствора соляной кислоты и перемешивали 10 минут. Подщелачивали с помощью 1М водного раствора гидроокиси натрия до рН 8, затем концентрировали для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получали 21,4 г технического продукта. Колоночная хроматография приводила к 18,4 г (98,5%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 485 ([М-Н]+, 2).
г) N-(3,5-Бис(трифторметил)бензил)-N-метил-4-о-толил-6-[1,2,4]триазол-1-ил-никотинамид
Смесь 1,00 г (2,05 ммоля) N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида и 1,42 г (20,5 ммолей) 1,2,4-триазола перемешивали 36 часов при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры техническую смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 0,93 г (87%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 520 (М+Н+, 100).
Пример 2
N-(3,5-Бис(трифторметил)бензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-о-толил-никотинамид
Смесь 0,837 г (1,72 ммоля) N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида и 5,0 мл (83 ммоля) этаноламина перемешивали 48 часов при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры избыток этаноламина удаляли в вакууме. Остаток растворяли в смеси этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получали 0,8 г технического продукта. Флэш-хроматография приводила к 0,650 г (73,9%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 512 (М+Н+, 100).
Пример 3
(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-гидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Смесь 10,0 г (20,5 ммолей) N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-хлор-]-N-метил-4-о-толилникотинамида, 3,1 г (31 ммоль) 4-гидроксипиперидина, 10,6 мл (62 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 0,13 г (1,0 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина перемешивали 70 часов при 140°С. После охлаждения до комнатной температуры остаток растворяли в смеси дихлорметана и воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получали 11,1 г технического продукта. Флэш-хроматография приводила к 9,0 г (80%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 552 (М+Н+, 100), tпл 150-152°С.
Пример 4
(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
а) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-[2-(трет-бутилдиметил-силанилокси)этокси]-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К суспензии 48 мг (1,1 ммоля) гидрида натрия (55% в масле) и 17 мг (0,045 ммоля) йодистого тетрабутиламмония в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли по каплям при 0°С под аргоном раствор 0,50 г (0,91 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-гидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты в 4,5 мл безводного тетрагидрофурана. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 час прибавляли по каплям 0,23 мл (1,1 ммоля) (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию прекращали путем прибавления 5 мл воды. Устанавливали рН 2 путем прибавления 1М водного раствора соляной кислоты. Через 5 мин смесь подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагировали 3 порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получали 0,79 г масла желтого цвета. Флэш-хроматография приводила к 0,13 г (20%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 710 (М+Н+, 100).
Выделяли исходное вещество (0,21 г, 42%).
б) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К раствору 115 мг (0,162 ммоля) (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида 4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси]-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты в 3 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли под аргоном при комнатной температуре 0,17 мл (0,17 ммоля) 1М раствора фтористого тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями воды, сушили сульфатом магния и концентрировали, получали 111 мг масла желтого цвета. Флэш-хроматография приводила к 59 мг (61%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 596 (М+Н+, 100).
Пример 5
(R)-N-(3,5-Бис(трифторметил)бензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде бесцветной аморфной массы со сравнимыми выходами согласно методике, описанной выше для получения (3,5-бис-(трифторметил)бензил)метиламида 4-гидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, используя (R)-3-пирролидинол вместо 4-гидроксипиперидина.
МС m/е (%): 538 (М+Н+, 100).
Пример 6
(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
а) Метиламид 4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Смесь 8,51 г (49,9 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида, 5,66 г (54,9 ммоля) 4-гидроксипиперидина, 26,1 мл (150 ммолей) N-этилдиизопропиламина и 0,31 г (2,5 ммоля) 4-(N,N-диметиламино)пиридина кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры техническую смесь переносили в колонку для флэш-хроматографии. После элюирования получали 10,1 г (86,1%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
МС m/е (%): 236 (М+Н+, 100).
б) Метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Смесь 10,1 г (42,9 ммоля) метиламида 4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 8,0 г (52 ммоля) трет-бутилдиметилхлорсилана и 6,5 г (94 ммоля) имидазола в 90 мл N,N-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали при смешении с водой. Полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали тремя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме (0,5 мбар) при 80°С. После колоночной флэш-хроматографии получали 14,6 г (97,3%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
МС m/е (%): 349 (М+, 21).
в) Метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-иод-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К раствору 500 мг (1,43 ммоля) метиламида 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 1,7 мл (11 ммолей) N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина и 1,0 мл (5,7 ммолей) 2,2,6,6-тетраметил-пиперидина в 9,5 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли по каплям под аргоном при -78°С в течение 10 минут 7,2 мл (11 ммолей) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексанах. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение 30 минут, нагревали до -20°С и перемешивали при этой температуре 3 часа. После охлаждения реакционной смеси до -78°С прибавляли по каплям под аргоном раствор 2,92 г (11,5 ммолей) иода в 7 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную в результате суспензию выдерживали при -78°С в течение 2 часов и затем в течение 1 ч суспензии давали нагреться до комнатной температуры. Суспензию выливали в раствор 12,4 г (50,0 ммолей) пентагидрата тиосульфата натрия в 50 мл охлажденной до температуры льда воды. Полученную в результате суспензию желтого цвета экстрагировали двумя порциями по 250 мл каждая (трет-бутил)метилового эфира. Объединенные органические экстракты промывали двумя порциями насыщенного водного раствора хлористого аммония, сушили сульфатом натрия и концентрировали. После флэш-хроматографии получали 495 мг (72,8%) указанного в заглавии соединения в виде аморфной массы не совсем белого цвета.
МС m/е (%): 476 (М+Н+, 100).
г) Метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-(2-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Смесь 480 мг (1,01 ммоля) метиламида 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-иод-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 174 мг (1,11 ммоля) 2-хлорфенилборной кислоты, 6 мл диметоксиэтана и 1 мл 2 М водного раствора карбоната натрия подвергали дезоксигенированию с помощью трех циклов, включающих замораживание-оттаивание. После прибавления 60 мг (0,052 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) реакционную смесь перемешивали 3 ч при 90°С. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенными водными растворами карбоната натрия и хлористого натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. После колоночной хроматографии получали 425 мг (91,5%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
МС m/е (%): 460 (М+Н+, 100).
д) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-(2-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде не совсем белой пены с выходом 49% согласно описанной выше методике получения N-(3,5-бис-(трифторметил)бензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, используя метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-(2-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты вместо 6-хлор-N-метил-4-о-толил-никотинамида.
МС m/е (%): 685 (М+, 40).
е) (3,5-Бис(трифторметил)бензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества белого цвета с выходом 82% согласно методике, описанной выше для получения (3,5-бис-(трифторметил)бензил)метиламида 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, используя (3,5-бис-(трифторметил)бензил)метиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4'-(2-хлор-фенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты вместо (3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламида (4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси]-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
МС m/е (%); 572 (М+Н+, 100).
Пример 7
2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
а) 4-(5-Нитро-2-пиридил)морфолин
К раствору 20 г (126 ммолей) 2-хлор-5-нитропиридина в 150 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям 27 мл (315 ммолей) морфолина в течение 10 минут. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 2 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток заново растворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получали 27,3 г (выход количественный) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Тпл 142-143°С.
б) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамид
К раствору 27,3 г (126 ммолей) 4-(5-нитро-2-пиридил)морфолина в 600 мл метанола прибавляли 2,5 г 10% палладия на активированном угле. Реакционную смесь гидрировали (температура от комнатной до примерно 45°С, 1 бар) до поглощения теоретического количества водорода (около 3 часов). Катализатор отфильтровывали и дважды промывали метанолом порциями по 100 мл каждая. Фильтрат упаривали в вакууме, получали 22,6 г масла пурпурного цвета, состоящего по данным анализа с помощью тонкослойной хроматографии из примерно 95% желаемого производного анилина.
Технический продукт растворяли в смеси 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл диэтилового эфира. После охлаждения до 0°С прибавляли в один прием 26 мл (189 ммолей) триэтиламина. Перемешивание продолжали, в это время прибавляли по каплям 23 г (189 ммолей) хлорангидрида триметилуксусной кислоты в течение 10 минут. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия. Продукт трижды экстрагировали дихлорметаном порциями по 200 мл каждая, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. После перекристаллизации твердого остатка из этилацетата/ гексана 1:8 получали 28,6 г (86%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета.
МС m/е (%): 264 (M+H+, 100).
в) N-(4-Иод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамид
Раствор 28,4 г (108 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамида и 49 мл (324 ммоля) N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждали в бане с сухим льдом до -78°С. В течение часа прибавляли по каплям 202 мл (324 ммоля) 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане. Реакционной смеси давали нагреться до -35°С в течение ночи. После повторного охлаждения до -78°С прибавляли по каплям в течение 15 минут 37 г (146 ммолей) иода, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана. Баню с сухим льдом заменяли на баню со льдом и прибавляли раствор 90 г (363 ммоля) пентагидрата тиосульфата натрия в 250 мл воды в течение 10 минут, когда температура реакционной смеси достигла 0°С. Затем прибавляли 1000 мл диэтилового эфира и органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали 500 мл дихлорметана и объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. После флэш-хроматографии получали 15,6 г (37%) указанного в заглавии соединения в виде масла светло-коричневого цвета, которое кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре.
МС m/е (%): 389 (М+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
г) 2,2-Диметил-N-('6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамид
Смесь 3,50 г (9,0 ммолей) N-(4-иод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамида, 35 мл толуола, 18 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 312 мг (0,27 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,34 г (9,9 ммолей) о-толилборной кислоты нагревали в атмосфере аргона 12 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50 мл соляного раствора, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. После очистки с помощью флэш-хроматографии получали 3,23 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета. МС m/е (%): 354 (М+Н+, 100).
д) 6-Морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин
Суспензию 2,93 г (8,28 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)пропионамида в 80 мл 3 н. раствора соляной кислоты и 5 мл 1-пропанола нагревали при 90-95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали тремя порциями по 20 мл диэтилового эфира и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли 20 мл воды и устанавливали рН 7-8 путем прибавления 28%-ного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом. Продукт экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана по 100 мл каждая. Объединенные органические слои промывали 50 мл соляного раствора, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получали 2,31 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
МС m/е(%): 269 (М+, 100).
е) Метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амин
Раствор 2,24 г (8,3 ммолей) 6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламина в 17 мл триметилового эфира ортомуравьиной кислоты и 3 капли трифторуксусной кислоты нагревали 2 часа при 130°С. Реакционную смесь упаривали и сушили в вакууме 30 минут. Оставшееся масло растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и прибавляли по каплям при охлаждении льдом к 630 мг (16,6 ммолей) алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, опять охлаждали до 0°С и подкисляли (рН 1-2) путем прибавления 28%-ного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут прибавляли 28%-ный раствор гидроокиси натрия для установления рН 10. Раствор фильтровали через целит, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 1,56 г (66%) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
МС m/е (%): 283 (М+, 100).
ж) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-]N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид
Раствор 1,46 г (5,15 ммолей) метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)-амина и 1,32 мл (7,73 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 15 мл дихлорметана охлаждали в бане со льдом и прибавляли по каплям 1,8 г (5,67 ммолей) хлорангидрида 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь нагревали при 35-40°С в течение 3 часов, охлаждали опять до комнатной температуры и перемешивали с 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 2,9 г (выход количественный) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета. Тпл 131-132°С.
з) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толил-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
Смесь 1,0 г (1,76 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида, 100 мг (0,48 ммоля) гидрата хлористого рутения(III), 832 мг (3,87 ммоля) периодата натрия, 3,5 мл четыреххлористого углерода, 3,5 мл ацетонитрила и 5,3 мл воды перемешивали 4 дня при комнатной температуре. Прибавляли дихлорметан, органический слой отделяли, промывали раствором бисульфита натрия и фильтровали через целит. К фильтрату прибавляли 10 мл 1 н. раствора гидроокиси калия и 20 мл метанола. После нагревания смеси 1 час при 40°С растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 352 мг (37%) указанного в заглавии соединения в виде пены светло-коричневого цвета.
МС m/е (%): 540 (М+Н+, 100).
Пример 8
2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде пены светло-коричневого цвета со сравнимым выходом согласно методикам, описанным выше для получения 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида, используя 2-хлорборную кислоту вместо о-толилборной кислоты на стадии г).
МС m/е (%): 560 (М+Н+, 100).
Пример 9
2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
а) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид
К охлажденной до температуры льда суспензии 1,2 г (7,1 ммолей) гидрата окиси рутения(IV) в смеси 50 мл четыреххлористого углерода и 50 мл воды прибавляли 9,0 г (42 ммоля) периодата натрия. После перемешивания в течение 30 минут органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дважды четыреххлористым углеродом порциями по 10 мл каждая. Объединенные органические слои фильтровали через целит, охлаждали до 0°С и медленно прибавляли к охлажденному до температуры льда раствору 2,0 г (3,54 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)изобутирамида в 20 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивали еще 15 мин при 0°С, фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и получали 704 мг (34%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пены.
MC m/e (%): 580 (M+H+, 100).
б) (RS)-2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(3-гидроксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
К охлажденному до температуры льда раствору 494 мг (0,852 ммоля) 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамида в 5 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана прибавляли 635 мг (1,70 ммоля) гептагидрата хлорида церия(III). После перемешивания в течение 5 мин прибавляли 64 мг (1,70 ммоля) боргидрида натрия в виде двух порций в течение 2 мин. После перемешивания в течение 3 часов при 0°С прибавляли 1 мл ацетона и перемешивание продолжали 10 минут. Растворитель удаляли, остаток заново растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали насыщенным раствором карбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали. Технический продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 87 мг (16%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета.
MC m/e (%): 582 (М+Н+, 100).
в) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
К раствору 65 мг (0,11 ммоля) (RS)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(3-гидроксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в 2 мл хлороформа прибавляли несколько капель 2,3 н. раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 47 мг (75%) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
MC m/e (%); 564 (М+Н+, 100).
Пример 10
N-(6-Ацетиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
а) N2-Бензил-N5-метил-4-о-толилпиридин-2,5-диамин
Указанное в заглавии соединение получали согласно методикам, описанным выше для синтеза метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина.
МС m/е (%): 304 (М+Н+, 100).
б) Бензиловый эфир бензил(5-метиламино-4-о-толилпиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты
К раствору 2,03 г (6,7 ммолей) N2-бензил-N5-метил-4-о-толилпиридин-2,5-диамина в 100 мл дихлорметана и 40 мл N-этилдиизопропиламина прибавляли по каплям раствор 2,1 мл (14,09 ммолей) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл дихлорметана при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой (2×50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. После хроматографии остатка получали 2,36 г (80%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов светло-коричневого цвета. Тпл 110-112°С.
МС m/е (%): 438 (М+Н+, 100).
в) Бензиловый эфир бензил(5-{[2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты
К раствору 1,075 г (2,5 ммоля) бензилового эфира бензил(5-метиламино-4-о-толилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты в 10 мл дихлорметана и 1 мл N-этил-диизопропиламина прибавляли по каплям при 0°С раствор 1,15 г (3,5 ммоля) хлорангидрида 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионовой кислоты в 2 мл дихлорметана и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Раствор промывали водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. После хроматографии остатка получали 1,15 г (62%) указанного в заглавии соединения в виде масла желтого цвета.
МС m/е (%): 720 (М+Н+, 100).
г) N-(6-Бензиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
К раствору 973 мг (1,35 ммоля) бензилового эфира бензил(5-{[2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино)-4-о-толилпиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты в 13 мл метанола и 1 мл N,N-диметилформамида прибавляли 40 мг 10% палладия на активированном угле и смесь гидрировали (комнатная температура, 1 бар) в течение 1 часа. Фильтрация от катализатора и упаривание фильтрата приводили к 795 мг (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде масла желтого цвета.
МС m/е (%): 586 (М+Н+, 100).
д) N-(6-Амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
Раствор 750 мг (1,28 ммоля) N-(6-бензиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамида в 25 мл 5 н. раствора соляной кислоты в этаноле упаривали досуха и остаток растворяли в 30 мл метанола и гидрировали в присутствии 60 мг 10% палладия на активированном угле (комнатная температура, 10 бар) в течение 20 часов. После фильтрации от катализатора и выпаривания растворителя остаток растворяли в 30 мл этилацетата, дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили (сульфатом магния). Упаривание раствора приводило к 514 мг (81%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов светло-коричневого цвета.
МС m/е (%): 496 (М+Н+, 100).
е) N-(6-Ацетиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид
К раствору 100 мг (0,20 ммоля) N-(6-амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл дихлорметана прибавляли 27 мг (0,21 ммоля) N-этилдиизопропиламина и 70 мг (0,69 ммоля) уксусного ангидрида. После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 100 мг (92%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 537 (М+, 68), 282 (100).
Пример 11
N-[6-(Ацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис(трифторметил)-фенил)-N-метилизобутирамид
К раствору 60 мг (0,11 ммоля) N-(6-ацетиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамида в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона прибавляли по каплям 0,13 мл (0,12 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали 1 час при комнатной температуре и прибавляли 17 мг (0,12 ммоля) йодистого метила. После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 40 мг (65%) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
МС m/е (%): 574 (M+Na+, 17), 552 (M+H+, 100).
Пример 12
(5-{[2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору 100 мг (0,20 ммоля) N-(6-амино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл дихлорметана прибавляли 2 мл пиридина и 23 мг (0,22 ммоля) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты при 0°С. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 61 мг (54%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/е (%): 586 (M+Na+, 25), 564 (M+H+, 100).
Пример 13
(5-{[2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде белой пены со сравнимым выходом согласно методике, описанной выше для получения N-[6-(ацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамида, используя (5-{[2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты вместо N-[6-(ацетил-амино)-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-изобутирамида.
МС m/е (%): 600 (M+Na+, 22), 578 (М+Н+, 100).
Пример 14
2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид
а) 6-Имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин
Указанное в заглавии соединение получали в виде пены светло-коричневого цвета согласно методикам, описанным выше для получения 6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламина (пример 7, стадия д), используя имидазол вместо морфолина на стадии а).
МС m/е (%): 251 (М+Н+, 100).
б) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид
Указанное соединение получали в виде кристаллов желтого цвета согласно методике, описанной выше для получения 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида (пример 7, стадия ж), используя 6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин вместо метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина.
МС m/е (%): 532 (М+, 100).
в) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде кристаллов белого цвета согласно методике, описанной выше для получения N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида (пример 1, стадия в), используя 2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид вместо 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида и йодистый метил вместо бромистого 3,5-бис(трифторметил)бензила.
МС m/е (%): 547 (М+Н+, 100).
Пример А
Таблетки следующего состава готовят обычным способом, мг/ в таблетке:
Активное вещество 5
Лактоза 45
Кукурузный крахмал 15
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Стеарат магния 1
Масса таблетки 100
Пример Б
Капсулы следующего состава изготавливают, мг/в капсуле:
Активное вещество 10
Лактоза 155
Кукурузный крахмал 30
Тальк 5
Масса заполняющего капсулу содержимого 200
Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере и затем в устройстве для измельчения. Смесь возвращают в миксер, прибавляют туда тальк и тщательно перемешивают. Этой смесью с помощью расфасовочной машины заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример В
Суппозитории следующего состава изготавливают, мг/ в суппозитории:
Активное вещество 15
Масса для суппозитория 1285
Итого 1300
Массу для суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно смешивают и охлаждают до 45°С. Затем к смеси прибавляют тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до полного его диспергирования. Смесь выливают в пресс-формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, суппозитории затем удаляют из форм и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Claims (10)

1. Производные 4-фенилпиридина общих формул,
Figure 00000038
или
Figure 00000039
где
R1 означает
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
или означает
-NH(CH2)2OH, -NR3С(О)СН3 или -NR3C(О)-циклопропил;
R2 означает метил или хлор;
R3 означает водород или метил;
R означает водород или -(СН2)2OH; и
n означает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение формулы IA по п.1, где R2 означает метил.
3. Соединение по п.2, которое означает
N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-N-метил-4-о-толил-6-[1,2,4]триазол-1-ил-никотинамид,
N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-гидрокси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты или
(R)-N-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-o-толилникотинамид.
4. Соединение формулы IA по п.1, где R2 означает хлор.
5. Соединение по п.4, которое означает
(3,5-бис(трифторметил)бензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
6. Соединение формулы IB по п.1, где R2 означает метил.
7. Соединение по п.6, которое означает
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-о-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толил-пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-о-толил-пиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты или
2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид.
8. Соединение формулы IB по п.1, где R2 означает хлор.
9. Соединение по п.8, которое означает 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
10. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста рецептора NK-1, содержащее одно соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые наполнители.
RU2003104794/04A 2000-07-24 2001-07-20 Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство RU2276139C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115846.8 2000-07-24
EP00115846 2000-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003104794A RU2003104794A (ru) 2004-09-10
RU2276139C2 true RU2276139C2 (ru) 2006-05-10

Family

ID=8169331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003104794/04A RU2276139C2 (ru) 2000-07-24 2001-07-20 Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6576762B2 (ru)
EP (1) EP1305319B1 (ru)
JP (1) JP4118673B2 (ru)
KR (1) KR100527214B1 (ru)
CN (1) CN1192032C (ru)
AR (1) AR029875A1 (ru)
AT (1) ATE322496T1 (ru)
AU (2) AU8200501A (ru)
BR (1) BR0112695A (ru)
CA (1) CA2416874C (ru)
CY (1) CY1106113T1 (ru)
CZ (1) CZ2003528A3 (ru)
DE (1) DE60118569T2 (ru)
DK (1) DK1305319T3 (ru)
EC (1) ECSP034446A (ru)
ES (1) ES2260265T3 (ru)
GT (1) GT200100148A (ru)
HK (1) HK1058360A1 (ru)
HR (1) HRP20030031A2 (ru)
HU (1) HU229231B1 (ru)
IL (2) IL153837A0 (ru)
JO (1) JO2321B1 (ru)
MA (1) MA26933A1 (ru)
MX (1) MXPA03000367A (ru)
MY (1) MY129224A (ru)
NO (1) NO20030353L (ru)
NZ (1) NZ523452A (ru)
PA (1) PA8522801A1 (ru)
PE (1) PE20020258A1 (ru)
PL (1) PL366173A1 (ru)
PT (1) PT1305319E (ru)
RU (1) RU2276139C2 (ru)
SI (1) SI1305319T1 (ru)
TW (1) TWI287003B (ru)
UY (1) UY26851A1 (ru)
WO (1) WO2002008232A1 (ru)
YU (1) YU2803A (ru)
ZA (1) ZA200300219B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100755577B1 (ko) 2002-04-26 2007-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
EP1501808B1 (en) 2002-04-26 2008-07-02 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
AU2003300018A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
CN1984891B (zh) 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060069086A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US8067662B2 (en) 2009-04-01 2011-11-29 Aalnex, Inc. Systems and methods for wound protection and exudate management
US7816577B2 (en) 2006-02-13 2010-10-19 Aalnex, Inc. Wound shield
ES2328185T3 (es) 2006-05-31 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-4-etinil-isoxazol.
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US10100030B2 (en) 2013-11-08 2018-10-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
US10538491B2 (en) 2015-03-16 2020-01-21 Vanderbilt University 4,5-substituted picolinamide and picolinonitrile metabotropic glutamate receptor 2 negative allosteric modulators
CN115531553A (zh) * 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612337A (en) 1993-12-29 1997-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1061926A2 (en) 1998-03-19 2000-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
JPH11322748A (ja) * 1998-03-19 1999-11-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
NZ513370A (en) * 1999-02-24 2004-02-27 F 3-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
SE1035115T5 (sv) 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
RU2266284C2 (ru) * 2000-07-14 2005-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IKEURA Y. et al. Chemical and pharmaceutical bulletin. Vol.45, №10, 1997, 1642-1652, abstract. NATSUGARI H. et al. Journal of medicinal chemistry. Vol.38, №16, 1995, 3106-3120, abstract. HOSOKI R. et al. European journal of pharmacology. Vol. 341, №2/3, 1998, 235-241, abstract. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1305319A1 (en) 2003-05-02
WO2002008232A1 (en) 2002-01-31
HK1058360A1 (en) 2004-05-14
HRP20030031A2 (en) 2004-02-29
AU2001282005B2 (en) 2006-10-19
NZ523452A (en) 2004-07-30
IL153837A0 (en) 2003-07-31
DE60118569D1 (de) 2006-05-18
DE60118569T2 (de) 2007-02-15
ES2260265T3 (es) 2006-11-01
DK1305319T3 (da) 2006-08-14
KR100527214B1 (ko) 2005-11-08
IL153837A (en) 2008-06-05
NO20030353D0 (no) 2003-01-23
YU2803A (sh) 2006-01-16
CN1444589A (zh) 2003-09-24
MXPA03000367A (es) 2003-05-27
ATE322496T1 (de) 2006-04-15
BR0112695A (pt) 2003-04-22
NO20030353L (no) 2003-01-23
MA26933A1 (fr) 2004-12-20
PT1305319E (pt) 2006-08-31
CN1192032C (zh) 2005-03-09
PL366173A1 (en) 2005-01-24
HUP0301272A2 (hu) 2003-08-28
KR20030015898A (ko) 2003-02-25
PE20020258A1 (es) 2002-04-02
JP2004504400A (ja) 2004-02-12
US6576762B2 (en) 2003-06-10
AR029875A1 (es) 2003-07-16
US6624176B2 (en) 2003-09-23
UY26851A1 (es) 2002-01-31
PA8522801A1 (es) 2002-09-30
US20030130508A1 (en) 2003-07-10
CZ2003528A3 (cs) 2003-09-17
TWI287003B (en) 2007-09-21
CY1106113T1 (el) 2011-06-08
GT200100148A (es) 2002-05-16
EP1305319B1 (en) 2006-04-05
MY129224A (en) 2007-03-30
JP4118673B2 (ja) 2008-07-16
CA2416874A1 (en) 2002-01-31
JO2321B1 (en) 2005-09-12
AU8200501A (en) 2002-02-05
ZA200300219B (en) 2004-04-08
HU229231B1 (en) 2013-09-30
US20020038030A1 (en) 2002-03-28
CA2416874C (en) 2011-01-18
SI1305319T1 (sl) 2006-08-31
ECSP034446A (es) 2003-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
RU2238264C2 (ru) Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2266284C2 (ru) N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их
EP1103545B1 (en) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
RU2404969C2 (ru) Метаболиты антагонистов nk-1 против рвоты
US20030064983A1 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
EP1856052B1 (en) Nk1 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080721