HU229231B1 - 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions - Google Patents

4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU229231B1
HU229231B1 HU0301272A HUP0301272A HU229231B1 HU 229231 B1 HU229231 B1 HU 229231B1 HU 0301272 A HU0301272 A HU 0301272A HU P0301272 A HUP0301272 A HU P0301272A HU 229231 B1 HU229231 B1 HU 229231B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
bis
compounds
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU0301272A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUP0301272A2 publication Critical patent/HUP0301272A2/hu
Publication of HU229231B1 publication Critical patent/HU229231B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

á-Fenll-pírlditi-szárnjazákok, ή( neuroklab-l-receptor aatagaBísták* eljárás az előállításukra és alkalmazások gyógyszerkészítmények előállítására * * * *
Találmányunk (ΙΑ) vagy (IB) általános képtetü vegyütetekre és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóikra vonatkozik, ahol az (1 A) általános képletben.
!V 1,2,4-trrazol ·· 1 --íi-csoportot és R; metilcsöportot jelent, vagy
IV 2-hidroxi~etil-amíno-csoportot és IV roetdcsoportot jelent vagy
R5 4-hídroxI-3,4,5,6-tctrahidro-piridin~l-íl-esoportot és Rz metilcsoportot jelent, vagy R‘ 4-(2-mdroxi-eíoxi)-3.4,5,ő-tettahidro-piridin- 1-il-csoportot és R? metilcsoportot jelent, vagy
R? c-üidroxi-phrolidia-I-lí-csoporfof és IV metilcsoportot jeleni, vagy
IV 4-hidroxi-3,4,5,ö-tetr<ündre~piridin-I~Ü-csoportot és R klóraiomot jelent, és az (IB) általános képletben
IV 2-hidröxi~etil.-araíno~csoportot és.R2 metilcsoportot jelent, vagy
R1 2-hidroxi-enl-andno~csepornü és IV klóratomot jeleni, vagy
R5 2,3-dilddro-(l ,4joxazin-4~il-csoportot és IV metilcsoportot jelent, vagy
R‘ acetd-ammo-csoportot és Rz metilcsoportot jelent, vagy
R! aeetil-metil-amioo-esoportot és Rz metilcsoportot jelent, vagy
IV ciklopropán-karhossa v-smid-csoportot és IV metilcsoportot jelent; vagy R! ciklopröpán-karbonsav-nteül-amid-csoportot és R2 metilcsoportot jelent, vagy IV índdaxoM Alcsoportot és R: metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyietekhez hasonló vegyületeket az EP 1 03$ 11.5 sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.
Az (ΪΑ) és (IB) általános képletű vegyületek és sóik. értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a nenrokínín-l (NR-1, P-anyag) receptor· antagonístái. A P-anyag a peptidek tachíkinin családjához tartozó, a természetben előforduló undekapepüd; neve az exiravaszkuláris simaizom-szövetre kifejtett gyors 'összehúzó hatásából származik. Á P-anyag receptora a 0-fehé.rjéhez kapcsolódó receptorok szuper-családjának a tagja.
A P-anyag (NK-1 j neuropeptid receptora az emlősök idegrendszerében (különösen az agyban és a gerincvelő ganglíumb-an), keringési rendszerében és perifériális szöveteiben ·*<
{különösen a duodénnmban és a jejunnmban.; széleskörűen elterjedt és különböző biológiai folyamatok szabályozásában vesz reszt.
Az -emlős tachikinin P-anyag központi -és perifériás hatásai számos gyulladásos állapottal társulnák,, pl. migrén, rheumatoid arthritis, asztma és gyulladásos belheregség, valamint a hányás! reflex közvetítése és központi idegrendszeri (CMS) rendellenességek, pl. Farkinson-betegség [ferasá fem., 7, 187-21.4 (1996)], szorongás [Can. </. Páyv, 75, 612-621 (1997)] és depresszió (éfofomm 284, 1640-1645 (1998)) modulálása.
A Taciíykmifi Rccep/oz and Tacftykim'fi /(ecepmrÁmagOnütóJ J .4uío». Pámwmoá, .13,23-93 (1993) irodalmi helyen a taehíkinin receptor antagonistáknak az alább; indikációkban való hasznosságát foglalják össze; fajdalom, fejfájás, különösen migrén, Aizneimer-hefegség. selerosis multiplex, morfiamegvonás enyhítése, kardiovaszkuláris változások, ödéma, pl. termikus sérülések okozta ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, pl. rheumatoid arthritis, uszmwhörgúii hiperreakhvrtás és más légúti betegségek, pl. allergiás rhtnilis, a belek, gyulladásos betegségei, pb tókélyes coiítis, és Cröhn-féle betegség, továbbá szemsérülések és gyulladásos szembetegségek.
Neurokinin-'1 receptor antagonistákaí továbbá a tachíkínín - különösen a P-arryag - fölöslegével vagy egyensúlyának felborulásával társult számos fiziológiai rendellenesség kezelésére fejlesztettek ki. A F-anyag pl, az alábbi állapotokban játszik szerepet; a központi idegrendszer rendellenességei, pl szorongás, depresszió és pszichózis (Wö 95/16679, WO 95/18124 és WO 95/23798).
Aneurokmm-I receptor antagonisták továbbá a tengeri/légí betegség és kiváltott hányás ke-zelésében alkalmazhatók,
Áz alábbi helyen leírták a ciszplatín által kiváltott hányásnak szelektív nenrokimn-1 receptor antagonistával történő csökkentését [/Venvífogfond ,/oumfo o/'Afefocfoc,
VoL 340, No. 3,190-195 (1999)}.
♦ φ
Αζ 5 972 93S sz. C/SA szabadalmi leírás szerint pszíchoimmunológiai vagy pszichoszomatikus rendellenességek tachíkímn receptor (ph NK-1 receptor) antagonista beadásával kezelhetők.
Az alábbi irodalmi helyen a neurokinin-I receptor antagonistáknak a vizelet inkontn nencia különböző formáinak kezelésére történő felhasználását írták le: AwropÉykáfoy 32Q), 1-49 (1998) és £?m. J. Ptowcd, 297-303 (1999).
Az (Iá) és ÍÍB) általános képietü vegyületek elögyógyszereik (prodrug) formájában is alkalmazhatok. Ezek közül pl, az észteteket, N-exídok&t, foszfát-észtereket, ghkoamid-észterekel, glieerid-konjugámmokat és más hasonló eiögyőgyszerekct említjük meg.
Az elögyógyszerek a találmány szerinti vegyületek adszorpcióját, az eloszlásban mutatott fermakokinetíkáját és agyi transzportját kedvezően befolyásolják.
Találmányunk tárgya * (JA) és (IB) általános képietü vegyületek. és gyógyászatílag alkalmas sóik;
• eljárás a fenti vegyületek előállítására;
♦ a fenti vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk;
» a fenti vegyületek felhasználása betegségek - különösen a fentiekben említett betegségek és rendellenességek - kezelésére vagy megelőzésére, illetve az e célra felhasználható gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb indikációi a központi idegrendszer rendellenességei, pb bizonyos depresszió rendellenességek vagy hányás NK-1 receptor aníagonistákkal történő kezelése vagy megelőzése. Major (fő) depresszió epizódnak az olyan, legalább két hétig tartó Időszakot tekintjük, amelyben minden vagy közel minden napon deprimált hangulat, vagy az érdeklődés vagy örömérzet hiánya lép fel valamennyi vagy közel valamennyi aktivitásra kiterjedően.
Az R“ helyén meri;-csoportot tartalmazó (IÁ) általános képietü vegyületek közül pl. az alábbiakat említjük meg:
N~p,5-bisz-(trifluor-metil)-ber!ZÍl]-N-metíi-4-o-tnhl~ó-['l,2;4]triazoI-I-il“nik.otinamld;
< *·♦ « * ♦ Φ* X* amid;
4-fei-dröxi~4’-ö-tolil-3's45.5,6-te'traliidto-2H-[l>2’3bipiridinil--5’-karbon:sav-{3,5-bisz-(trifluor- -metil >~benzíl]-metil-amid;.
4-(2-hidröxi-etoxí)~4,-o-tolil-3A5,.6“teti'ahidro-2H-[l,2*]bipiríd.i.n.iI~5,-karb'Op.saY~í3,5-bisZ“(triflnor-mebl)-b€S3zil]-motíi-amid; és (R)-N-P>5-bisz~(üifio.or-nietil)benzil]-ó-(3-bidro-xí-pin'olidm-í-íi)-N-metii-4-ö-töli1-nihoknannd.
'2
Előnyösek továbbá az R.' helyén klóratomot tartalmazó (1A) általános képletö vegyül-e·· tek.
E vegyületek közül pl. az alábbit említjük meg:
4'-(2-kl ór~.feml)-4-hidroxi-354,5,ő~ tetrahidro~2B- [ 1,2' jbipiridinil -5‘ -karbonsav- [3,5-bi sz-í tri fi u ot - meri í)-benzi 1 J-meíü -ami d.
•7
Az R helyén metil-csoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületek közöl előnyösek pk az alábbiak'.'
2--(3,.5-bisz-(triSuor-metil)-fenil]-N-[ó-(2-tódr0Xi-eültatöno)-4-ö-ioni-piridm-3-il)-N-me·· rikizobuiiramid;
2-p,5-bísz-(trifínor-rnetn)-ténií]~N~[6-(2!3-dibidre-(h4]oxazffl-4-ii)-4~o-íoIri-píndm-3••íij-H-tneth-ízobuhrarnid;
N-(6--acetíbmino-4-ö-íold-pindm-3--íl}--2-[3,5-bisz-ítri.tluor~metin-reíülj-H-mfíth--mobariramid;
N-[6-(aeebl-metii-arnl.no)-4-o-tolll-píridin--3~hk2-[3?5-bisz-(Aihnor-mehl)-ienil]-N-rne~ tihízobulirarnid;
dklpponánk<bpnsav-[5-([2-[3,5-bisz-ítrífluor-metil)-feml|-2-metil-pwpionirj-metil-amino) ~4m~íokl-pir;dim2--itj~amiá;
dk!opröpán:karbönsav-[5-{[2-{3,5~bisz4í?iflttor-meti1)-feiűl)-2~metil-propiomll-meul~
-amino} -4~o-tolh~pirldin~2~i i}-metil-amid; és
2-|355-bisz-(trí'fínor-méti1)-feml}-N~(ö-nrndazoi~l-il-4-ö-tölíl-piridín-3-íl)-N-me-tíl-izobutiramid.
Φ φ φφ *
Előnyösek továbbá az R.“ helyen, klóratomot tartalmazó (IB) általános képletü vegyületek, pl az alábbi származék;
2-[3J5~bísz-ítnfluor’ffietil)-fcm!}“H“[4-(2-kfór-fenil)-6-(2-hidroxi-eti1amino)-pirk'lin'~3''
-iri-N-íustil-izobuttramid.
llalálrnányunk tárgya továbbá-eljárás az (IÁ) és (IB) általános képletü vegyületek. és gyógyászatiéig alkalmas sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyöleteket az irodalomból ismert módszerekkel, állíthatjuk elő pl. olymódon, hogy
a) (IB) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (Π) általános képletü vegyületet a (III)- képletü vegyülettel reagálhatunk (mely képletekben RÓ és R~ jelentése a fent megadott); vagy
b) (IÁ) általános képletü vegyületek előállítása esetén, va lamely (IV) általános képletü vegyületet az (V) képletü vegyülettel reagálhatunk (mely képletekben '7
R‘ es R.~ jelentése a fent megadott); vagy
c) (Iá) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (VI ) általános képletü vegyületet valamely (VB) általános képletü vegyülettel .reagálhatunk (mely képletekben Z jelentése klór-, órám-. jódatom, toluolszulfoníloxi- vagy meiilszulfomloxi-csoport és R és R~ jelentése a fent megadott); vagy
d) (Iá) vagy (IB) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (Vili)· vagy (IX) általános képiem vegyületet valamely (XIV) általános képletü vegyik 1 7 lettel reagálíatnnk (mely képletekben. R és R“ jelentése a fent megadott); majd kívánt esetben egy kapott (IÁ) vagy (IB) általános képletü vegyületet gyógy ászatilag alkalmas savaddiclós sóvá alakítónk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) és (IB) általános képletü vegyület diklór-metánnal képezett elegyétez N-eíil-áíizopropikammt (DIPEA) adunk és a reakcióé! egyet 35-40 ,JC-on keverjük. A kívánt (IB) általános képletü vegy ületet tisztítás alán jó kitermeléssel izoláljuk.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás: szerint az (IÁ) általános képletö vegyüieteket a (ÍV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő, A reakciót szokásos módon végezhetjük el, pl. oldószerben, igy tolod és irietil-amin el egyében. A reakcióelegyet kb. 1 órán át visszafolyató· hűtó alkalmazása mellett forraljuk.
A. találmányunk tárgyát képező e) eljárás szerint az (IA) általános képletű vegyüieteket a (VI) és (Vil i általános képletö vegyületek reakciójával állítjuk elő. A reakciót oly módon végezzük el, hogy a (VI) általános képletö vegyületet káiium-hexamelil-diszilatziddal deprotonáljuk. majd a (VII) általános képletö vegyületet hozzáadjuk. Oldószerként előnyösen íerrahidroturánt alkalmazhatnak. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük e.1.
A találmányunk tárgyát képsző d) eljárás szerint az (IA) vagy (Ifí) általános képletö ve~ gyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Vili) vagy (IX) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk., A. (XI V) általános képletű- reagensként ph 1,2,4-hiazolt, etanokammt, 4-hidroxi~piperidmt, {R)-3~pirroIidinolt vagy moríblmí alkalmazhatunk. A reakciót tetrahidroferáabaa, általában Sík 140 UC~on végezzük el..
A sóképzést önmagában ismert módon, szobahőmérsékleten hajtj uk végre. A sóképzé-shez szervetlen és szerves ..savakat alkalmazhatunk. A sók közül pl. a hidrokl ondókat, mdrohrorrádokal, szulfátokat, nitrátokat, cihátokat, aeetátokat, málnátokat, szukcmáíokat, metánszulfonátokat, p-tolaolszulfonitokát és más hasonló sókat említjük meg.
Az (IÁ) és (IB) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben az 1-3. reakció·· sémán tüntetjük fel. A. kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A reakciósémákon az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk,
PivCI pivaloíl-klorid
TI 1? tetrahídrö&rán
TMED A N,N,N: ,N' -tetrameíil- etilénéi amin
DIPfíÁ. N-eíü-düzopropil-andn
KPÍMDS kálium-hexametü-diszdazid
Az 1. reakcióséwán. a szubsztifuensek jelentése a fent magadott.
A 2. reakciósémáú a szubszthuensek jelentése a fent megadott
A 3. reakció-sémán a szubsztituensek jelentése a fsat megadott.
Az (I A) és (IB) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - értékes íánnakológim tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt talállak, hogy a találmány szennti vegyületek a neurokmin I (NK~ 1, P-anyag) receptor antagonístái.
A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk.
A találmány szerimi vegyületek NK? receptorhoz mutatott affinitását humán NKj receptorokon, humán 'NK?. receptorokkal fertőzött és ΓΉ] P-anyaggal (végső koncentráció 0,6 nM) radiojelzett CHO-sejlekben (a Sendiki vírus kifejező-rendszer felhasználásával) értékeljük. A kötődési tesztet 0,04 BSÁ-t, 8 ug/ml leupeptint, 3 mM mangán(lí)klondot és 2 srM fösz&ramidont tartalmazó HBPES putrerben (50 mM', pH 7,4) végezzük el A kötődési teszt-rendszer 250 μΐ memhrán-szuszpenzióból (1.25x1 (f sejt/kémcső), 0,125 μ! lecserélő ágens pufferhöl és 125 μ! [Ή] P-anyagből áll. A leszorításos görbéket a teszt-vegyüieí legalább bél koncentrációjával határozzak meg. A. kémcsöveket szobahőmérsékleten 60 percen át Ínkubáljuk, majd a kémcsövek tartalmát vákuumban GP7C szűrön, gyorsan leszűrjük; a szűrőt előzetesen 60 percen át 0,3· % PEÍ-ben elöáztatjuk és 2x50 mi HEPES puíferrel (pH 7,4) mossuk.. Á.szűrőkönmaradt radioaktivitást szcmtiüácíös számlálóval mérjük. Minden tesztet' háromszoros ismétlésben és legalább két külön kísérletben végzünk el.
A találmány szerinti vegyületek NK-Í receptorhoz matatott affinitása (pKi-ben kifejezve)
8,40 és 9,24 közötti érték.
A kapott -eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük
pite R* 2 R Képiét Példa sorszáma
8,4 id) CBi í IÁ) I.
8,8? CD CH3 (IÁ) 2.
8,91 (2) CIO (TA) .3,
9.03 (3) ch3 ....... 4,
9,24 (4) Cíi ΠΑ) 5.
9,18 (2) Cl (IÁ) 6.
9,16 0) cw (IB) 7.
9,14 il) Cl (ÍB) 8.
i 8,83 (b) CIT (IB) 9.
8,6 (5.) ci-k (ÍB) 10.
8,71 (Θ CH3 (ÍB) 11.
8,65 17) CW (IB) 12.
8,87 (8) cw (ÍB) 13.
8.65 (9) ch3 a.........(W 14,
Az HA) és (IB) általános képletű vegyületek és győgyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatok.
Találmánynak tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (IÁ) vagy (ÍB) általános? képletű vegyületet vagy gyógyászatíiag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz, A gyógyászati készítményeket orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és íágyzselaunkapszulák, oldatok, emulziók vagy sznszpeaziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatjuk.
A találmány szerinti tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák az 11A} vagy (IB) általános képletű vegyűleten vagy gyógyászatíiag alkalmas savaddíciós .sóján kívül inért szervetlen vagy szerves gyógyászati: excipicnseket tartalmaznak, így pl.
fcfc*» ** fcfc fcfc fc. « * * « fc « ♦· fc Jt * Jt * fcfc fcfc fc
Xfcfcfc fcfcfc* fcfc a tabletták, drazsék és keményzselaünkapsznlák készítésénél exclplensként laktózt, kukorícakeníényiiöt vagy származékait, talkumot, szíearinsavaf vagy sóit stb. alkalmazhatunk.
A lágyzseiatínkapszulák excipienskéni pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félsznárd vagy folyékony polfofokat stb, tartalmazhatnak.
Áz oldatok és szirupok készítésénél excípfonsként pl. vizet, poholokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk,
Az injekciós oldatok excipiensként pk vizet, alkoholokat, poholokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak,
A kúpok exci.pl ensfcént pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féhg folyékony vagy folyékony polfolokat stb. tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati, készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emtdgeáfo-. édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózis nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkirozéanyagok&t vagy aníioxiriánsokat tartalmazhatnak, A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatok.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa tág határokon belül, változhat és természetesen mindenkor az adott eset körülményeitől fögg, Orális vagy parenterális adagolás esetén, a hatékony dózis 0,01-20 rng/kg/nap, a fenti indikációkban előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap, Egy 70 kg testtömegű felnőtt napi dózisa 0,7-1400 mg, előnyösen 7-7(10 mg.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
*
N-[3,S-bisz-(trifluor-metil)-benzÜ]“A-metil-4-O“í:oiib6-[K241tríazol”l-ii-rrikotinamid
a) 6-iCi6r~A-metil-nikofmam.id g (317 milümál) 2-kiór~n.ikotinsavhoz 0 °C-ou 230 ml {3,16 möl) tionil-kloriáot adunk. A reákcióelegyet 2 órán át vísszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd a tlonÜ-klodd fölöslegét desztiilációval eltávolítjuk. A barna olajos maradékot 250 ml dlklór-metánban oldjuk. Az oldatba Ö 'C-on az exoterm reakció megszűnéséig metil-amm gázl vezetőnk. A képződő szuszpenzíót 1000 mi dikior-metán/viz eleggyel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget 3x300 mi díklór-meiánnai extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát lelett szárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában. 53,2 g. cfm szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 95 %.
MS m/e (%).; 171 (M<f , 15).
b) ő-Klőr-N-metil-d-o-toHl-nikotinamk'i
3,41 g (20,t) millimál) 6~klór~N~metihnikotinamíd S0 ml tetrahidro&ránnal képezett oldatához Ö °€~on 50 rnl (50 mildmól) 1 mólos tetrahídro&rános o-tolil-magn.ézíum-kloríd oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reákcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, mástel órán át keverjük, majd ismét Ö °C-ra hűtjük. Az eíegyhez
5,7 ml (100 millimól) ecetsavat és 5,1 g (22 mülimól) 2,3dildör-5?6-diciano-Í?4-benzokinon IS mi tetrahidro&ránual képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reákcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 15 percen át keverjük, 30 ml 2 n vizes nátrium-hidmxid oldatot adunk hozzá, majd 1 liter etil-acetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk. A. szerves fázist 4x250 ml 2 n vizes nátrium-hídroxíd oldattal mossuk és az egyesített vizes rétegeket 3x5öö ml etil-aeetáttal extraháljuk, Az egyesített szerves extraktumokat telített. vizes nátrium-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,44 g vörösesbarna olajat kapunk. Flash-kromatografálás után világossárga szdárd anyag alakjában 2,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.. Kitermelés 41,3 %.
MS m/e· (%): 260 (M\ 1.1). Op.; 91-93 ÖC.
c) N“P,5-bisz-(fríÖuor-metíl)~beuzdj-6-kIőr-N-metil-4-o-to.Hi-nlkotimu»id * «4« * * 4 * *
10,0 g (38,4 millhnól) 6-klór-N-metiM-o-tolíl-nikothiamid 190 ml tetrahídrofuránnai képszett oldatához 0 C-on 46 ml (46 miUímól) 1 mólos tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazíd oldatot adunk. Az elegyhez 30 perc múlva 8,5 ml (46 míilimői) 3,5-bísz-(trí~ fluor-metií)~benzil~bromídot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a jegesvizes bütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a reakciót 2 óra múlva víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegy pH-ját 1 mólos vizes sósavval 3-ra állítjuk be, 1.0 percen át.keverjük, I mólos vízes nátrium-hídroxíd oldattal pH 8 értékre iűgositjuk és a tetrahídrofurán eltávolítása céljából bepároijuk. A vizes maradékot dlklőr-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk. Fehér szilárd anyag alakjában 21,4 g cím szerinti vegyüietet kapunk, Oszlopkromatografálás után fehér szilárd anyag alakjában 18,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 98,5 %.
MS m/e (H): 435 (M-B', 2).
d) M-[3»S~bisz~(tdíiuor“metil)~benzi11-N“metiM»0“tolii~6-(I,2,4]triazoI-d”il~nÍknth?amid
1,00 g. (2.05 míilimői) N~(3,5-bísz-(tnfíuor-meíil)~benzii]-6-kiór-N-metii-4~o-tolil-nikotinamid és 1,42 g (20,5 midiméi) 1,2,4-trlazoi elegyet 130 ^C-on 36 órán át keverjük» A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, majd a nyers elegyet dash-kromatografálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 87 %.
MS m/e (%): 520 iM<, 100).
N-p}5~hÍsz-(triflnor-metÍI)~henzíll-6-(2~hídroxi-etibmino)~N“metil~4-O“íoliÍ“nlkotÍnamid
0,837 g (1. ,72 mdiimól) N-(3s5-bisz-(trífluor-metil)-benzíi]-ő-klőr-N-metíl-4-o-todl-nÍkotinamid és 5,0 mi (83 midimól) etanol-amln elegyet 100 °C~on 48 órán át keverjük- A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, majd az etanol-amm fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetátial kétszer extraháljuk.
π
Áz egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hi-drogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és hepároljuk. Ö,S g nyersterméket kapunk. Flash-kromatografálás után fehér szilárd anyag alakjában 0,650 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 73,9 %,
MS m/e (%): 512 <Μ+πζ fOO).
3. példa
4-nidroxi4’“0“tolil”3,4,Ssé“t&trahidro-2!l-{í,2'lbípiridiniI“5,-karfeonsaV”P,5~bisz~ •'(trínuor-medíhbenzdj-metíl-andd
10,0 g (20,5 műimtől) N-[3,5-bisz~(trífinor-metií)-benzjl]-ó-klőr-N~metíI-4-o~tolíl-níkotinamid, 3,1 g (31 millimől) 4-bldroxi-piperidin, 10,6 ml (62 miiiimól)· N-etíl-düzopropil· -amin és 0,13 g (LÖ miiiimól)· 4-(N,N-dimetílamino)-piridín elegyét 14óuC-on 70 órán át keverjük. A reakeíóelegyet szobahőmérsékletre h ütjük, a maradékot diklór-metánban és vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal négyszer extraháljuk, Az egyesített szerves extraktomokat nátrium -szulfát felett szárítjuk, 11,1 g nyersterméket kapunk, Flash-kromatografálás után fehér szilárd anyag alakjában 9,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés W %.
MS m/e (%).: 552 100). Op.: 150-152 °C.
4, példa
4~(2-Bidroxi-etoxi)-4 ’ ~o-tolil~3,4,S,ó-tet rahidr O-2ÍI- [ 1,2 *] I ~|3,5-bisz~(triíluor~metii)-benzdj~medl-anúd
S’-karbonsava) 4~p~(temerBuril-dímeril-szitauíloxí)~etöxi|-4í~ö-tol.d-3,43$6-tetrah?drO”2B- [ 1,2 ’ j b ipí rid í nil-5 ~ka rfeonsa v -{3,5~bisx~(trifl ao r^metil)-benzilj - m etll-am íd mg (1,1 miiiimól.) 55 %-os olajos nátrium-bidríd és 17 mg (0,04 5 miiiimól)' tetrahuiű-aramóniom-jodíd 4,5 ml vízmentes tetrahldrcdűránnal képezett szuszpenzíójához 0,50 g (0,91 millimől) 4~(2-hidroxi-etoxí)-4Lo-íolű-3,4,5,6-tetraltldro-2H~(L2,jbipíridiníl~5í-karbonsav-p.5-bisz~(trifluor-metíi)-beozn]-meíil-smld 4,5 ml vízmentes tetrahídrofuránnal képezett oldatát csepegtetj ük 0 '’C-on argon-atmoszférában. Az adagolás befejezése után a reakeíóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 óra múlva
0,23 ml (1,1 minimöl) (2-bróm-etoxí>tercier WiKdimetU-szllánt csepegtetünk hozzá. A reakcíóeiegyet 50 °C~ra melegítjük, egy· -éjjelen át kevertük, szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A pH-t 1 mólos vizes sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. Az elegyet 5 pere múlva telített vizes .nátrium-karbonát oldat hozzáadásávarmeglűgositjuk és etil-aeetátfal három részletben extraháljuk. Az egyesített szerves exiraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száritjukés bepároljuk. 0,79 g sárga olajai kapunk. Flash-kromatograí'álás után fehér szilárd anyag alakjában 0,13 g.cím szerinti vegyületei kapunk. Kitermelés 20 %,
MS m/e (%); 710 (M-H+, 100).
0,21 g (42 %) kiindulási anyagot nyerünk, vissza.
b) 4-(2-ffidroxí-etoxí}~4!~o~íolíI-.%4,S,ő~íetralndrö-2S-(L2!|bipiridiníl-5’~karbon~ sav-fSjS-hisz-'Cínflnor-metOj-benziO-metil-amid
115 mg (0,162 mlllimól) 4-[2~(tercier bu01-dimetil-szilan.iíoxí)etoxih4!-o-tonh3?4,5,6-teirahidro~2H-{l,2’]bípiridiniÍ~5i-karbonsav-{3,5“bisz-(trífíí.ior-m:etil)-benzín-meíil~amÍd 3 mi vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 0,17 ml (0,17 milllmól) 1 mólos•tetrahidrofurános •tetrabutil-ammónium-fíuorid· oldatot adunk. A reakcíóeiegyet egy éjjelen át keverjük, etil-acetáttal hígírtuk és vízzel mossuk, A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etíl-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves exiraktumokat vízzel két részletben· mossuk, magnézium-szulfát féléit szárítjuk és bepároljuk. 111 mg sárga olajat kapunk. Flash-kromatograíalás után 59 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 61 %.
MS m/e (%): 596 (M+H* 100).
(R)-N-p,5~bisz~(triíluor~metil)“benzil|-ó--(3-hidroxi“pínOlidin-Í~íl)~N-metil-4~o-íohI-nikofmamid
Á cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyag alakjában hasonló kitermeléssel a 4-hidroxi-4í-o-tolii-3,4,$,ő-tetrahidro-2H-[l,2’jbÍpiridiml-5‘-karbonsav-[3,5-bisz-'(trÍfluor-medl)-benzilj:-metil~amid előállításával analóg, módon készítjük el azzal a változtatással, hogy 4-hídroxi-piperidin helyett. (R)-3~pirroIidinölí alkalmazunk.
MS m/e (%): 53S (M+H* 100).
4·-(2-ίΰ6Γ-ί«ΗϊΙ)’-4-'ίΐϊΰΓθχΙ·-3,4>5,64εέΓ3^ΐ4Γ0-2Η-{1>2’]ΙϊφΙπ«3ίηίΙ-5’“^Γ5θβ83ν~
-[355”bisz~(trif1uor-m€‘td)-benzd]-metil-ainid
a) 4~íiídroxi-3,4,5,6-tetrahidro~2H-ll?2’jbipiridinÍl-S'“karbonsav-metiI-amid 8,51 g (49,9 miUimól) á-klór-N-metH-níkotinamid, 5,66 g (54,9 miltimól) 4-hldroxi-plperidin, 26,1 ml (150 mlllimől) N-etil-diízopröpOamin és 0,31 g (2,5 millímól) 4-(N,N~ -dímeti.l'amino)-pirí.áin elegyét egy éjjelen át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a nyers eiegyet fiash-kromatográfiás oszlopra visszük át. Eluálás után világossárga szilárd anyag alakjában
10,1 g dm szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés 86,1 %.
MS m/e (%): 236 (M+H* 100).
b) 4»(terder Butd~dimetil~szíbniloxi)-3,43í6-tetr8hídro~2B-(l,2!jblpindiníI-5’~
-karbonsav-ineíil-amíd
10,1 g (42,9 mnlimól) 4~muroxi~3,4,5,6-teírahidtO~2H~jI,21bípiridimt-5'-karbonsav-meMamid, 8,0 g (52 mlHimől) tercier butil-dimetil-klőr-szilán és 6,5 g (94 mlllimől) imldazol 90 ml N,N~dimetU-formamíddal képezett elegyét szobahőmérsékleten egy éj jelen át keverjük. A reakciót viz hozzáadásával leállítjuk. A kapott szuszpenzíót eíll-aeetáííal exíraháljuk. A szerves extraktumot vizzei háromszor mossuk. Az egyesített vizes fázisokat uiklor-metánnal három részletben extrabáljuk. Az egyesített szerves extraktwnokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és vákuumban. (0,5 mbar) 80 °C-on szárítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 14,6 g dm szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés 97,3 %.
349 (M\2I).
e) 4--(lerder Butíi-dhnetd-szilandoxí^’-jódAíd^.ó-tetrahsdro^B-ji^'lbipiridind-S’-karfeonsav-meíOamíd
509 mg (1,43 mHlimól'}4-(tereier butil-dimetii-s.zi.laniíoxí)~3,4,5,6-tetrahÍdro-2H~j 1,2’jffoí piridinil-S'-karbonsav-metilanríd, 1,7 ml (11 millímól) N,N!N,>N‘-tetrametil-etiléndiamb.
és .1,0 ml (.5,7 millímól) 2,2,6,6-tetrametil-piperidm 9,5 ml vízmentes teírahidroforármal képeze tt oldatához -78 °C-on argon -atmoszférában 10 pere alatt 7,2 mi (11 millímól) * * 4
....
1,6 mólos bexános n-butll-lítíum· oldatot csepegtetünk. A kapott oldatot -78 °C-on 30 percen át keverjük, -20 C-ra hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, -78 °Chra hűtjüL majd argon-atmoszférában 2,92 g (11,5 rnillimól) jód 7 ml vízmentes tctraliidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A kapott szuszpenzióí -78 °C~on 2 órán át állni hagyjuk, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szuszpenzióí 12,4 g (50,0 rnillimól) nátrium-tloszultat-pentídúárát 50 ml jegesvízzel képezett oldatába öntjük. A képződő sárga szuszpenzlőt 2x250 ml tercier butíl-me til-eterrel extraháljuk. Az egyesített szerves exttaktumókat telített vizes ammóníum-kiorid oldattal két részletben mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, Flash-kromatografálás után csaknem teher amorf massza alakjában 495 mg cím szerinti vegyü letet kapunk, Kitermelés 72,8 %.
MS m/e (%): 476 (M+B\ 100).
d) 4-(íercier Butil“dÍmeíÍt-szíbniloxí)~4!~(2-klőr~fenil)-3,4,5,6~tetrahidrö-2H-lÍ,2íj~ hí p i ri dknhS * -ka rhon sa v-m etil-a mid
480 mg (Löt rnillimól) 4-<rerder butil-dlmetíl-szÍlaniloxí)-4!~jód-3,4,5,ö-tetrdiidro~2B-[l,2'jbipirídíníl-5’-karbonsav-meiilamid, 174 mg (1,11 rnillimól) 2-klór-fenil-bórsav, ml áímetcxí-etán és I ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát oldat elegyét háromszori fagyasztásos-rélengedéses ciklusban oxigénmentesítjük, Ezután 60 mg (0,052 rnillimól) tetrakisz-(trifenjl-foszfin)paUádium(Ö)-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 °C-on 3 órán át kevetjük, szobahőmérsékletre hűt jük, vízzel hígítjuk és eöl-aceíáttal extraháljnk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-karbonát oldattal és nátrinm-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkroruatografálás után csaknem fehér szilárd anyag alakjában 425 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés
91,5 %,
MS m/e (%); 460 (M-HlÁ 100),
e) 4-(temer Butil~dÍmeíil-szíhiníloxi)-4!-(2-klór-feníI)~3í4í5í6-teíralüdrö-2Hbipiridm.il-5:*“karbonsav-{3>5-bisz-ítrifíuor-meíil)-beazilJ-metU-amid
A cím szerinti vegyületet csaknem fehér hah alakjában. 49 -%-os kitermeléssel a fentiekben az N-(3,5~bisz-(trífíuor-meUl)-benzíl]~6-klór-N-metU-4-o-tolil-níkötmamld: előállítására ismertetett eljárással analóg módon készítjük el, azzal a változtatással, hogy *ί·
6~ksőr“N--metiI-4~o-toId-nIkotinamid Melyeit 4-<tercier butií~dimetil~sxilan.iloxi)~4*'~<'2·-klőr-feni 1)-3,4,5,ó-:tehahídro-2H-( 1 ^'jbipiridinil-a^karbonsav-metil-amidot alkalmazunk.
MS m/e (%): 685 {M+, 40).
f) 4 ’-(2-Klor-femI)-4-bί$Γ«χί~3»4 A6~t
A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában 82 %-os kitermeléssel a
4-(2-hidroxi-etöxt)-4,-o-tölil-3,4,5,ó-tetrahicko-2H~[l,2>]bipíridiriil-5‘-karbo.nsav-[3,5~b.isz-(irinaor-metil)-benzí:l|~metíl~amíd előállításával analóg módon készítjük, el, azzal a változtatással, hogy (4~{2-(tsrcier•butil-dHnetil-szi.l'anifoxi)-etoxl3-4M-toin-3>4,5,ó-tetrahidre-2H~[I,2’]bIpíri<linil-5,-karR)nsav-:[3,5-bisz-(trifluor-metíl)-benzil]“metil“aímd helyett 4~(tercíer bníií-dnneril-szdauIloxil-d'-íd-klór-denlO-SAJ.ő-tetrahidro-zH-llA’jbi ρΐήάώϊ1~5ί~23χόοπ33ν~(3,5-Ηδζ-(ΐΓίΠηοΜ'η$ϋ1)-Β0ηζΠ]-ιη«ύ1~3πι1ά0ί alkalmazunk.
MS m/e (%): 572 (M*H+ WÖ),
7. példa
2[3,S“Bisz-(írifluor~metil)-feuilj~M-j6-(2-bidrexí~edlamino)-4-ö~tolil-pirídm-3~iIj~
-N-metil-4zobutiramid
a) 4-{5-Niírö-2-pindiI)~morfolm g (126 miliimól) 2-kiór-5-mtro-plridín 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához IÖ perc alatt '27 ml (315 miliimól) morfokat csepegtetünk., A reakcíóelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük., az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáthan újra oldjuk. A szerves fázist 2x100 ml 1. .n nátóum-hldrogén-tebonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában 27,3 g dm szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív, Op.: 142-143 ύ€.
b) 2,2-Oimeril-N-(6-morfol8n-4~íl-piridW-ii)-propíosamid
27,3 g (126 miliimól) 4-(5-niíro-2~piridlí}-mötfolin és 600 ml metanol oldatához 2,5 g %-os. palládíum-aktívszéo katalizátort
A reakcióelegyet szobahőmérséklet és kb. 45 °C közötti hőmérsékleten 1 bar nyomáson az, elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük (kb, 3 óra). A katalizátort leszűrjük és 2x100 ml metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban hepároljuk. 22,6 g bíborszínü olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint kb. 95 % kívánt amlm-származékot tartalmaz.
A nyersterméket 240 ml fetrahidrofurán és 60 ml dietll-éter ©legyében oldjuk. Áz oldatot 0 °C~ra hütjük, egy részletben 26 ml (189 millimól) írietil-amiot adunk hozzá, majd további keverés közben 10 pere alatt 23 g (189 millimól) plvaloil-klondoí csepegtetünk hozzá. A hütőfurdőí eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten i órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszependáljuk. Á terméket 3x200 ml -diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk. A szilárd maradék 1:8 arányú ctil-acetábhexán elegyböl történő átkrístályositása után fehér kristályok alakjában 28,6 g cím szerinti vegyöletet kapunk. Kitermelés 86 %,
MS m/e (%): 264 (M+H\ 100).
e) N-(4”jőd-6-morfelín“4-il-piridin-3-il)-2?2-dimetil-propiotiamid
28,4 g (108 millimól) 2,2-dlmetil-N-(6-morfóiin-4~il~piridin-3-íÍ)-propionamid és 49 ml (324 millimól) KKNühT-tetrametil-etiiénéBamin 600 ml tetrahidrofúráonái képezett oldatát argon-atmoszférában szárazjeges fürdőben -78 °C~ra hütjük, Az oldathoz 1 óra alatt 202 ml (324 millimól) 1 ,ó n hexános n-bötil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakciódégyei egy éjszaka alatt -35 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét -78 °€~ra hütjük és 15 perc alatt 37 g (146 .millimól) jód 60 ml telrahidroihránnai képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A szárazjeges fürdőt jégfurdőre cseréljük le, majd 10 perc 90 g (363 millimól) nátrium-tioszul&t-pentattidrát 25Ö ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérséklet 0 °C~ra emelkedik. Ezután 1000 ml dietil-etert adunk hozzá, A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatografai ás után szobahőmérsékleten állás közben kristályosodó világosbarna olaj alakjában .15,6 g cím szerinti vegyöletet kapunk, Kitermelés 37%,
MS m/e (%): 389 (Μζ 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100),
d) 2,2d>imetd-N-(ó-morfolin“4-iM~o-toht~pirídÍH-3-íI)-propíonamid
3,50 g (9,0 minímói)N-(4-jőd-ó~mörfblín~4-ii-pírtdm-3~ií)~2,2-dimetil-proplonamid, ml toluol, I S ml 2 n nátrium-karbonát oldat, 312 mg (0,27 miilimól) tetrakisz-(trífenií-foszfin)palládíum(Ö) és 1,3-4 g (9,9 miilimól) o^tolíl-bórsav elegyet argon-atmoszférában 80 °C~on 12 órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, a vizes elválasztjuk és etíl-aceíáttal kétszer mossuk. Az. egyesített szerves fázisokat 50 mi konyhasó-oldattal mossuk, uátrium-szníSt felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-krotnatografálással végzett tisztítás után fehér hab alakjában 3,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív.
MS m/e (%): 354 (M+HÍ 100).
e) 6-MnríoHn~4”il-4-n-teÍíl“píridin-3-d-amm
2,93 g (8,28 miilimól) 2,2-dímetlÍ-N“(6~morfölín~4“íl~4-o~tolii~piridin-3-tl)-propionauűd 80 ml 3 n sósavval és 5 mi l-prop&nollal képezett szuszpenziőját 90-95 °C~on egy éjjelen át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 3x20 ml dietd-éferrel mossuk és Celiten átszűri ük. A szürietet 20 ml vízzel hígítjuk és a pH-t jéghűtés közben 28 %-os nátríum-hidroxid oldat hozzáadásával 7-8 értékre állítjuk, be. A terméket 4x100 ml diklör-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív.
MS m/e {%):. 269 (M* 100).
f) Metsl-(<>-morfoIín-4~il“4-o-t.olil-piridin~3-il)~ami.n
2,24 g (8.3 miniméi) 6~morfbiln-4~íl-4-o-toÍíbpiridin-3-íi-amin, 17 ml trimetll-orto-formiát és 3 csepp trifíuor-ecetsav oldatát 2 órán át 130 °C-o® hevítjük. A reakcióelegyet bepároijuk és vákuumban 30 percen át szárítjuk, A visszamaradó olajat 5 ml tetrahídrofuránban oldjuk és jéghűtés közben 630 mg (lő,ó miílhnói) hfíum-alumínituu-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 0 °C-ra hűtjük és 28 %-os sósavval megsavanyítjuk (pH 1-2), Az elegyet 5 percen át keverjük, majd pH ~ 10 érték eléréséig 28 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot Celiten átszűrjük, hepároljuk, a maradékot *4
». * ’*r ílash-kromatograiálássai tisztítjuk. Fehérbab alakjában 1,56 g cím. szer kapunk, Kitermelés 66 %, nti vegyüietet
MS m/e (%): 283 (M\ 100)
g) 2“P,5~Bisz-(trí0iior»metsl)-fennj-N»metil-N~(6~míiÍrfolln~4-il-4~ö-toHI~piridifí-3~
-íl)~ízofeutlramid
1,46 g (5,15 millimól) metlÍ-(ó-morlblm-4-il-4-o-tofíí-piridin-3-iI)-amm és· 1,32 mi (7,73 millimól) N-etíl-diizopropll-amin 15 ml diklőf-metánnai képezett oldatát jégfurdon lehűtjük és 1,8 g (5,67 millimól) 2-[355-bÍsz-(trífiuer-metli)-íémI]-2-metíl-propionii-kIorídot csepegtetünk hozzá. A reakeiőelegyet 3 órán át 35-40 vC-on melegítjük, Ismét szobahőmérsékletre kötjük és 25 mi telített nátrium-bidrogéu-karbonát oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget dikiőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljnk. A maradékot fíash-kromatografáiással tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,9 g cím szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés kvantitatív. Op.: 131-132 °C.
h) 2“j3>5-BiS'2-(triflnor-meín>4énHl-Á-{6~(2-hlílroxi-etilamino)~4-0“íollÍ-pirldin~3-OJ-N-metiMzobutiramiá
1,0 g (1,76 millimól) 2-pí5~bisz~(trifíuor-metd)~íenílj~N-metil‘*N-'(6-morfbnn“4-íl-4~o-tolil-pírldln~3-il)-izohutiramíd, 100 mg (0,48 millimól) ruténium(IH)klond-hidrát,
832 mg (3,87 .millimól)nátrium-per) ódát, 3,5 ml szén-tetraklorid, 3,5 ml acetonitril és
5,3 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcíöelegyhez diklór-meiáni adunk. A szerves fázist elválasztjuk, «átrhun-hidrogén-szulííl oldattal mossuk és Célkén átszűrjük. A szőriéihez 10 ml 1 n kálium-hidroxid oldatot és 20 ml metanolt, adunk. Az «legyet 1 órán át 40 °C-on melegítjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flasb-kromatografáiással tisztítjuk. Világosbarna hab alakjában 352 mg cím szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés 37
MS m/e (%); 540 (M+Rl·, 100).
P,5--Bisz-(trífíuor-metiI)-fenilj-N-f4-(2-ldör~hidroxi-ef5bmino)-piríd1«”
S-ilj-N-metíl-bobutlramíd
A cím szerinti vegyületet a 2-(3,5-bísz-(írÍfluor~meíii)-fémlj-N~[ő~(2-hidroxl~etilamíno)~ ~4-ο-1οΗ1-ριηόΙη-3-Π]~Ν-ιηβΰΜζοόηΰΓ^ί4 előállításával -analóg, módon, világosbarna hab alakjában hasonló kitermeléssel állítják elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tolH-bórsjav. helyett 2“klór~bórsavat alkalmazunk.
MS m/e (%): 560 (M-HÍ\ 100).
9. példa
2~P?S~8isz~(triflnor»metil>fensl]-N-í6~(23“dlhidre-[I,4)nxaz.in-4-íl)-4-o~toni-pírÍdui“
3“lH-N-mefH-lz.obudraand
a) 2~[3í5-fe5SZ“(tríí1nor“metil)-feníl}“N~metíl~N~í6-(3“OX'O“mo.rfolín-4~il)-4~o-tolil~piri“ d ίη-3-i Íj -izebu tlra mid
1,2 g (7,1 míliimóí) ruténinm(fV)oxid-hídrát 50 ml szén-tetraklorid és 50 ml víz elegyével képezett, jéggel hűtött szuszpsnziójához 9,0 g (42 millimöl) nátrium -peri odatol adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, a szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist 2x1 Ö mi szénAetrakioríddai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Celiten átszűrjük, 0 °€~ra hűtjük és lassan 2,0 g (3,54 millímól) 2~[3,5-bísz-(trifluor”metiI)-íéuíl]-N~ -nstíl-Nó-mörlpiin~4”il-4~o-tolil~plridm-3-Íl)~izobunramid 20 ml szén-tetekloriddal képezett jéggel hűtött oldatához adjak. Az elegyet további 15 percen át 0 wC-on keverjük, Celiten átszűrjük és bepárolíuk, A maradékot .flash-kromatografálássai tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 704 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 34 %.
MS m/e (%); 5S0 (M+fi* 100).
b) (RS)~.2-[3,3~bisz-(triOuor-mefíl)Tenilj~N’f6~(3~hidrexi-mor.fblin~4-d)-4-o-toii,l·
-pírídín-3-ílj-N-metiMzobutiramid
494 mg (0.S52 millímól)· 2-[3,5-btsz-(tófluor-metil>fenil}-N-metil-N-[ó-(3-oxo-morfoUn-4-i.l:)-4-o-tobl-pmdin-3-il]-izobtítíramid 5 mi metanollal és 5 ml tetrahidrefbránnaí képezett, jéggel hűtött oldatához 635 mg (1,70 míllímól) cénum(IÍI)klorid heptahidrátot adunk. .Az eíegyhez 5 perces keverés után két részletben 2 pere alatt 64 mg (1,70 mílliraói) nátrium-borohittridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át ö ^C-on keverjük, 1 ml ace•φ
«.#'« * «·> * * * « φ » * φ « φ Χ*φ · » * - · * φ Λ Φ * * * * *
φ. φ » Λ * * * tont adunk hozzá és a keverést 10 percen át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk. A nwadékot.etil-acetátbanájraóidjuk. A szerves fázist telített nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatografál.ássál tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 87 mg cím szermti. vegyületet. kapunk. Kitermelés .16 %,
MS m/e (%): 582 (M4H \ 100).
c) 2-13í>5~Sisz“(trííluör~meíil)~fentij-N-jő«(23~dibídrO‘’[l,4joxazin~4“íl)~4~o~folil-pírÍ~ d in -3-0] -N-metíl-ízöfou ti ramid mg (0,11 minimál) (RS)-2-[3,5-bisz-(trifeor-metil)-femlj-N-[ó-(3~hidroxi-morfólin-4-íi)~4-o-toÍíl-pírídÍn-3-íl}-N-tnetil-Ízofeutíramid 2 ml kloroformmal képezett oldatához néhány csepp díetil-éteres: 2,3 n sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szerves fázist telített nátríum-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot fíash-kromaíografálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés '75 %.
MS m/e (%); 564 (M*h\ 100).
10,
N-fá-Ácetíbmmo-^ó-tolil-piridm-S-ilj'-l-í^jS-bisz-Ct'rifluor-metOj-fenOI-N-metil
a) IN2~BenzÍI-N5-metiM~n-toHl-piridín-2,5-diam.in
A cím szermti vegyületet a fentiekben a meíil-{6-morfolm-4-ii-4-o-tolll-pÍrÍdm~3-il)-amín szintézisével analóg módon állítjuk elé,
MS m/e(%):304 (ΜΜΓ, 100).
b) Benzíl-(5-metiIamínn~4-n~íolil~p?.ndÍB“2-ií)-karbamínsav~beK2ÍI-észter
2.03 g (6.7 millimől) N2.-benzil-N5-metíl-4-ö-tolll-pÍridín-2,5-diamin, 100 ml dlklór-metán és 40 ml N-etil-diizopropii-amin oldatához 0 vC-on2,l. ml (1.4,09 mülímól) benzil-klór-formiát 50 ml diklór-metannaí képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet .szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 2x.5O ml vízzel és 50 ml konyhasó-oldattal mos23 suk, magnézhinuszulíát felett szántjuk és bepároljuk. A maradék kromatograíalása után világosbarna kristályok alakjában 2,36 g dm szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 80 %. Opz ! IÖ-I12 °€,
MS m/e (%)·; 43 8 <M*H* l (X)),
e) Benzily
-4-0-tolil-plrkhn-2rílj~karbammsav-benzd-észter
1,075 g (2,5 midiméi) benzIl-(5-metilamino-4~ö-töHI-piridin-2~ll)~karbammsav-benzil-észter, 10 ml diklnr-metán és 1 ml N-etil-diizopropíl-amln oldatához 0 öC-on. 1,1.5 g (3,5 míllimól) 2-(3,5~bisz-(trifluor-metiÍ)-fénil]-2~metil-propionsav-kIorid 2 ml díklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. Á reakclóeiegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, az oldatot 20 ni!, vízzel, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.. A maradék kromatogralmása után sárga olaj alakjában 1,15 g cím szerinti vegyületet kapónk. Kitermelés 62 %.
MS m/e (%); 720 (Μ+Η'ζ 100).
d) N j'3,5-bÍ8z-(tri.íInor-inetii)-fenilj-N-me
973 mg (1,35 míllimól) 'benzil-(5“{ (2-(.3,5-bisz-(trifíuo.r-metii)-fenll]-2-meti !~propionílj~ -metilaniino)-4-o~tohl-pÍridin-2-i!)~karbammsav-benzü-észter, 13 ml metanol és 1 ml KN.dimetll-formamid oldatához 40 mg 10 %-os paHádium-aktívszén katalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten és 1 bar nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürietet hepároljuk, Sárga olaj alakjában 795 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés kvantitatív.
rt''
e) N-(ü~A.mi.no-4~o-toli.I-pi.rídin~3-il)-2-|3,5~bÍsz~(trií1uor-metíI)-fenii]-N-metil~izobuíiramid
750 mg (1,28 millímól) N~(ó-bsnzilannao~4-o-töIll-plrldÍn-3-lb-2~[3,5-bísz-(trííluor-metil)-íénIIj-N-metii~lzobutiramíd 25 ml 5 n etanolos hidrogén-kloriddal képezett oldatót szárazrapároljuk. A maradékot 30 ml metanolban oldjuk és őö mg lö %-os palié*·* 4 dium/aktívszén katalizátor jelenlétében szobabőmérsákleten 10 bar nyomáson 20 órán át hidrogénezzük A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml etil -aoetátban oldjuk, telített vizes nátrmm«hidrogén-karbonát oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. .Világosbarna kristályok alakjában 514 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 81 %,
MS m/e (%): 496 (MAII4, 100).
f) N-(6-Ácerilammo~4~o~tolil~piridín-3~íl)~2-|3!,5-hisZ“(írifluor-meril)~féniIj~N~meriMzöbutíramid
100 mg (0,20 míliimől) N-(6”amíno-4-o-tolü-píridin-3~iÍ)~2-{3,5-bisz-(triflnor~metil)-féníij-N-metil-izobutiramld 3 ml dikiór-metánnal képezett oldatához 27 mg (0,21 miiHmól) N-etíl-dlizopropíí-amint és 70 mg (0,69 millimól) e-cetsavanhldridet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában. 1.00 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 92 %.
MS m/e (%): 537 (Ml·, 68), 282 (100).
-N -meril-izobutiramid ~metll)~fenll}<
óö g (0,11 mílllmóí) N-(ó-acetilamínoM-o-tolh-plrldin-3-0)-2-(3,5-bisz-(trifluor-metil)-iéndj-N-mehl-izobuthamid 2 ml tetrabidro-íaránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 0,13 ml (0,12 millimól) í mólos teírafeldrofurános kálium-hexameűl-dísziíazid oldatot csepegtetünk. A keverést, szobahőmérsékleten i órán át folytatjuk, majd 17 mg (0,12 millímól) metibjodidoí adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, az oldószert eltávolítjuk és a. maradékot flash-kromatogratáiással ősz tkjuk. Fehér hab alakjában 40 mg dm szerinti vegyületet kapunk.. Kitermelés 65 %..
MS m/e (%): 574 (ΜτΝαζ 17), 552 (MARA 100).
12. példa
CiklopropánkarbonsaV“(5-»((2-13,5~hfez~(íriiIuer“meííl)~fenil]-2~meril~propiondj-me(ílandno}-4~o-toiíl-phidin--2”ilj-am5d
100 mg (0,20 míIlimől)N-(6^amínei-4-o-toíU-píndín'-3-il)-2-(3,5--bisz-(trifluor-metii)-íénilj-N-metll-izohutíramíd és 3 mi diklór-metán oldatához ö °C~on 2 ml pitidint és 23 mg (0,22 miihmől) cikiopropán-karbonsav-kloridot adunk, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hash-kromatografálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 54 %.
MS m/e (%): 586 (M-FNa*, 25), 564 (M+h\ 100).
Cíklopropánkarbímsav-(S-({2-[3,5-bLsz”(tri8«er~meíil)-fendj-2~meííl-propionin-mefibmino}-4~o-fob1-pirídin~2-iij~metil-amíd
A cím szerinti vegyületet a korábbiakban a N-{6-(aeetíl-metil-amíno)-4-o-tohi~piridm~ ~3-ii]-2-p,5-bisz-(£rlfluor-metii)-fénilj-N-metI1-ízobtdiramid előállítására megadott eljárással analóg módon fehér hab alakjában hasonló kitermeléssel készítjük el, azzal a. változtatással, hogy N-(6”8eetilamino-4-o-tohi-plridin-3~il-2-{3,5-bisz-(trifíuor-meílí)-fenií] -N -meti l~izohudranü d helyett eiklopropánkarfeonsav-[5 - {[2 - [3,5 -bisz-(tr!íruor-metii)-leniÍj-2~metU~prop:ipnil]-methammö}-4~o~tolll-pirldm~2ilj-amldoí alkalmazunk.
MS m/e (%); 600 (Ma-Na22), 57S (M+I-f, 100).
-izobutiramid
a) 6-Imídazoi-l-íl~4-o~tebl-piridÍn-3-iI-amín
A cím szerinti vegyületet a fentiekben, a 6»morfpHn-4-il-4~o-toni-piridin-3-iI”amin előállítására megadott eljárással (7, példa e) lépés] analóg módon világosbarna haha alakjában állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfohn helyett imídazok alkalmazunk.
MS m/e (%): 251 (MH-f, 100).
j3,5-Bisz~(trifíuo.r-metíi)~fenil]-N-(6-lmidazol i-3-iIMzö'26
A cím szerinti vegyületet a fentiekben, a 2-(3,5-bisz-(trifíuor-metíl)-fenil}-N-meti:l-N-(ó-morfolin-4-iM-o-töÍiÍ-piridin-3 -il)-lzobutiramíd előállítására megadott élj árassal [7. példa g) lépés] analóg módon állítjuk dó, azzal a változtatással, hogy metíl-(6-morfolln-4~il~4~ö-tGÍil-pÍridin-3-li)-amin helyett ó-imídazol-1 -Íl-4~o-t.oiil-pÍrid.ui.-3-n-amÍHt alkalmazunk.
MS m/e <%); 532 (M \ WO).
c)
4-0-4-Ο•pir me>
A cím szerinti vegyületet a korábbiakban a N-(3,5-bísz-(trifluor-mettl)-feenzil]-ő-klór-N-meiil-4~o-ío!il-nikotinamid előállítására megadott eljárással ÍL példa c) lépés] analóg módon fehér kristályok alakjában állítjuk elő. azzal a változtatással, hogy 3',5-bisz-(trí~ ~iloor-mdil)-benzi.l-brornid helyett. 2~[3,5-bísz-(trííluor-metil)-fenil)-N-(6-ínűdazoi-1 -íl~ -4-o-tolil-piridín-3-íI)~IzobutÍramÍdot alkalmazunk.
MS m/e (%): 547 (M+H\ 100).
15. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk;
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 5
Laktóz 45
Kukorleakeményftő 15
Mikrokristályos cellulóz 34
Magnézi um-sztearát 1
Tabletta össztőtnege; 100
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk;
....
Hatóanyag
Kokoríeakeményítő
Talkum
Kapszula töltőtömege:
Mennyiség, mg/kapsznl a lö
155
.......5
200
A hatóanyagot, iaktözt és. kukorieakeményitőt keverőberendezésben összekeverjük, majd őrlőberendezéshe visszük át. Az örök keveréket a keverőberendezésbe vísszavlsszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan elkeverjük. A keveréket gépi úton keményzselatinkapszulákba töltjük.
17. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens
Hatóanyag
Kúpmassza
Összíőmeg:
Mennyiség. mg/küp 15
J>S
1300
A kúpmasszát üveg- vagy acélíaríányhan megolvasztjuk, alaposan összekeverjük és 45 °C~ra hütjük. Á flnomaoporított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpergáiódásig keverjük. A keveréket megtelelő nagyságú kúpformákba öntjük. lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formából kivesszük és egyenként viaszospapírha vagy fémfóliába csomagoljuk.

Claims (12)

  1. Szabadalmi
    1. ΠΑ) vagy (ÍB) általános képletű. vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik, ahol az (IA) általános képletben
    R? 1,2,4-triazol-1.Ál-csoportot és Kó metilesopörtoi jelent, vagy
    R1 2-hidfoxi-otil~atmxto-csopo.rtot és R'' methesoportot jelent, vagy
    R5 4-hidroxi-3,4,5,6-totelíidro-piridift-l-il-csöportot és R2 metilesoponoí jelent, vagy Rl 4~(2-hidroxi:~etoxi)-3,4,5íő-tetrahidro-pirí:dín-1.41-csoportot és R* meülcsoportot jelent, vagy
    R? 3-hídroxi-pirrölidm-l-il-csoportot és R.2 metil csoportot jelent, vagy
    R? 4-hidroxí-3,4,5,6-t&trahidfo-pirid?n-l~il-csoportot és R2 * klóratomot jelent, és az (ÍB) általános képletben.
    R; 2-hidroxi-etii-ammo-csoportot ésRz meíilesoportoí jelent. vagy
    R: 2-hidroxi-et.il-.amino-csoportöt és R* klóratomot jelent, vagy
    R5 2,3-dibidro-p. ,4joxazin-4-íbc»öpartöiés R2 ntehl csoportot jelent, vagy
    R1 acelil-anmo-esoportoí és R* metilcsoportot jeleni, vagy
    K? acetd-métil-amino-csoportot és R2 meíilesoportoí jelent, vagy
    R; eikiopropánÁarbonsav-amíd-osoportot és R2'metilcsoportot jelent, vagy R; cíklöpropán-karhonsav-metil-amid-csoportot és Rz metilcspportot jelem, vagy R! imldazol-.1 -il-csoportot és R2 metüesoportot jelent.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti íí A) általános képletű vegyületek, amelyekben 'Λ
    RÍ* jelentése metil-csoport,
  3. 3. A. 2. igénypont szerinti alább* vegyületek:
    N-{3,5-biSZ~(trífluor-metil)-ben2*Ij-N-metil~4-o-tohi-6-jl,2,4]triazo{-l-*bnikotinamid;
    N-(3,5~bisz-{triSüor~metil)~benzilj-ó~(2-lAdroxietiIantinoi-iV~rneül-4~o-loiil-nÍkoíín·amid;
  4. 4-hidroxi-4f-otoíil-3,4,5,6'-tetmhidro-2H-[lí2:']bipiridmi.:l-5'’-karboosav-p,5-bísz-(íri~ fíuor-meblj-benzilj-mehhaniiíl;
    442 -hidroxi-etoxí)-4'-o-tolii-3,4,5,d-ieíraládm-2H-[l,2’]bipíríáinil-5í-karboasav-p,5·>ο y
    -bis2-(tríí'luor-metií)-benziij-metd-®mid; vagy (R)-N~f3,5'-bÍsz-(triReor--medl)-benzil|6-(8~liidroz5~plrrobdrn-l“rl)-bl-rnetü-4-oAold-nikotinamíd.
    4. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek. amelyekben R jelentése klóratom.
  5. 5. A 4. .'igénypont szerinti alábbi vegyüiet;
    4'Á2-klór-feinl)-4-lndiOXt~3,4,556-'tetrahidro~2H~rk2'1bipiridmik5!-kai'boiisüv-[3,,5-bisZ'-(tritluor-metilj-benziij-metií-anűd.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti ΠΒ) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése rnetífocsoport
  7. 7. A 6, igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    2-p>5-bisz-(triíluor-metil)-fenil]~N-[b-{2-hidroxi-et,üathíno)-4-o-tolH-piridin-3-d]-N-me til-izobutiramíd;
    2~[3,5-.bísz-(trÍfiuor-nietil)-fenfl]:-N-{b-(2,3-dihidro-(l54joxazin“4-il)-4-o-tolíl-piridin-'3-il j -N -meti 1 -izo fonti ramid;
    N-(6-aeetíbnüno-4-o-tolil-pÍridin-3-il)-2~[3,5--brsz-(triíluor-metll)-feml]-N--metíbizob:e~ tiramid;
    N-((b(aeetil-metö-amino)~4-o-tolil-pírídis-3-íl}-2-[3,5-bisz-(tó.fluar-me:til)-fenil]-N-raeül-ízobutiranad;
    ciki opropánkar bonsav- [5 - {[2-(3,5-bísx~(trifi nor-metd)- lenill-S-mebbpropioíiil] -metil-ammo}-4-o-toIil:-píridin-2-il3-aroíd;
    eiklopropánkarbonsav-[5-{[2-[3',5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-2'-metil-propionilÍ-metil-amino)-4-o~toiil-píridin-2~il]-metd-amid; vagy
    2-[3,5-bisz~(trifluor-metd)-lóüil}~lN-(6-itmdazob'i-d~4-o~tolR-piridim3-d)-N-metil-Ízebutiramid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (ÍB) általános képletö vegyületek. -amelyekben R jelentése klóratom.
  9. 9, Á 8, igénypont szerinti alábbi vegyidet
    2~(3,5-bisz-(trifluor-meöl)-feo.iI]-N-(4-{2-klór-feni'l)-6~(2-hi-drox.i-etilamino)'-piridin3~il)~N~meül-izobutiramid.
    1Ö, Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az I -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületei és gyógyászatilag alkalmas excípi-enseket.tartalmaz.
  10. 11, A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény migrén, reumátok! artritisz, asztma -és gyulladásos bélbetegség, hányás, Farkinson-kór, szorongás, fájdalom, fejfájás, ÁIhzetiner~kór, sderosis multiplex kezelésére, morfin-elvonási tünetek csillapítására, szív- és érrendszeri elváltozások, -ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, a. belek gyulladásos betegségei, köztük fekélyes kolítisz és Crobn-kór, szemsérülések és gyulladásos szembetegségek, tengeri/Iégi betegség, depresszió, indukált hányás, vagy pszichoímmunológitti vagy pszichoszomatikus rendellenességek és vizeleí-inkontíneneía kezelésére,
  11. 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (IÁ) vagy (IB) általános képiem vegyületek előállítására, azzal jef&mezve, hagy
    a) (IB) általános képletö vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletö vegyületet a (III) képletö vegyülettel reagáltatok (mely képletekben R1 és R~ jelentése a lent megadott); vagy
    b) (JA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IY) általános képletö vegyöletet az (V) képletű vegyülettel reagáltatok (mely képletekben 1
    R és R jelentése a fent megadott); vagy
    c) HA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletö vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatok (mely képletekben Z jelentése klór-, bróm-, jódatom, toluolszulfoniloxi- vagy I metilszulfoniloxí-csoport és R és R~ jelentése a fent megadott); vagy
    d) (Iá) vagy (IB) általános képletö vegyületek előállítása eseten, valamely (ΥΗΪ) vagy (IX) általános képiéin vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyüi 7 lettel reagáltatok (mely képletekben R és R jelentése a fent megadott);
    majd kívánt esetben egy kapáit (M) vagy (IB) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíeíós sóvá alakítunk.
  12. 13. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. felhasználása egy vagy több (IA) vagy (IB) általános képletü vegyületet tartalmazó, migrén, reumatoid artritísz, asztma és gyulladásos bélbetegség, hányás, Parkinson-kór, szorongás,, fájdalom, fejfájás, Alhxehner~kór, scferosis multiplex kezelésére, morfin-elvonást tünetek csillapítására, szív- és érrendszeri elváltozások, ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, allergiás orrayálkahártya-gyulladás, a belek .gyulladásos betegségei, köztük fekélyes kolitisz és Crohn-kór, szemsérülések, és gyulladásos szembetegségek, tcngeri/legi betegség, depresszió, indukált hányás, vagy pszieboímtnunolőgiai vagy pszichoszomatikus rendellenességek és vizelet-ínkondsencia kezelésére szolgáló- gyógyászati készítmények gyártásában.
HU0301272A 2000-07-24 2001-07-20 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions HU229231B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115846 2000-07-24
PCT/EP2001/008432 WO2002008232A1 (en) 2000-07-24 2001-07-20 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0301272A2 HUP0301272A2 (hu) 2003-08-28
HU229231B1 true HU229231B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=8169331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301272A HU229231B1 (en) 2000-07-24 2001-07-20 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6576762B2 (hu)
EP (1) EP1305319B1 (hu)
JP (1) JP4118673B2 (hu)
KR (1) KR100527214B1 (hu)
CN (1) CN1192032C (hu)
AR (1) AR029875A1 (hu)
AT (1) ATE322496T1 (hu)
AU (2) AU8200501A (hu)
BR (1) BR0112695A (hu)
CA (1) CA2416874C (hu)
CY (1) CY1106113T1 (hu)
CZ (1) CZ2003528A3 (hu)
DE (1) DE60118569T2 (hu)
DK (1) DK1305319T3 (hu)
EC (1) ECSP034446A (hu)
ES (1) ES2260265T3 (hu)
GT (1) GT200100148A (hu)
HK (1) HK1058360A1 (hu)
HR (1) HRP20030031A2 (hu)
HU (1) HU229231B1 (hu)
IL (2) IL153837A0 (hu)
JO (1) JO2321B1 (hu)
MA (1) MA26933A1 (hu)
MX (1) MXPA03000367A (hu)
MY (1) MY129224A (hu)
NO (1) NO20030353L (hu)
NZ (1) NZ523452A (hu)
PA (1) PA8522801A1 (hu)
PE (1) PE20020258A1 (hu)
PL (1) PL366173A1 (hu)
PT (1) PT1305319E (hu)
RU (1) RU2276139C2 (hu)
SI (1) SI1305319T1 (hu)
TW (1) TWI287003B (hu)
UY (1) UY26851A1 (hu)
WO (1) WO2002008232A1 (hu)
YU (1) YU2803A (hu)
ZA (1) ZA200300219B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100755577B1 (ko) 2002-04-26 2007-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
EP1501808B1 (en) 2002-04-26 2008-07-02 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
AU2003300018A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
CN1984891B (zh) 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060069086A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
US8067662B2 (en) 2009-04-01 2011-11-29 Aalnex, Inc. Systems and methods for wound protection and exudate management
US7816577B2 (en) 2006-02-13 2010-10-19 Aalnex, Inc. Wound shield
ES2328185T3 (es) 2006-05-31 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-4-etinil-isoxazol.
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US10100030B2 (en) 2013-11-08 2018-10-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
US10538491B2 (en) 2015-03-16 2020-01-21 Vanderbilt University 4,5-substituted picolinamide and picolinonitrile metabotropic glutamate receptor 2 negative allosteric modulators
CN115531553A (zh) * 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612337A (en) 1993-12-29 1997-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1061926A2 (en) 1998-03-19 2000-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
JPH11322748A (ja) * 1998-03-19 1999-11-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
NZ513370A (en) * 1999-02-24 2004-02-27 F 3-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
SE1035115T5 (sv) 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
RU2266284C2 (ru) * 2000-07-14 2005-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их

Also Published As

Publication number Publication date
EP1305319A1 (en) 2003-05-02
WO2002008232A1 (en) 2002-01-31
HK1058360A1 (en) 2004-05-14
HRP20030031A2 (en) 2004-02-29
AU2001282005B2 (en) 2006-10-19
NZ523452A (en) 2004-07-30
IL153837A0 (en) 2003-07-31
DE60118569D1 (de) 2006-05-18
DE60118569T2 (de) 2007-02-15
ES2260265T3 (es) 2006-11-01
DK1305319T3 (da) 2006-08-14
KR100527214B1 (ko) 2005-11-08
IL153837A (en) 2008-06-05
NO20030353D0 (no) 2003-01-23
YU2803A (sh) 2006-01-16
CN1444589A (zh) 2003-09-24
MXPA03000367A (es) 2003-05-27
ATE322496T1 (de) 2006-04-15
BR0112695A (pt) 2003-04-22
NO20030353L (no) 2003-01-23
MA26933A1 (fr) 2004-12-20
PT1305319E (pt) 2006-08-31
CN1192032C (zh) 2005-03-09
PL366173A1 (en) 2005-01-24
HUP0301272A2 (hu) 2003-08-28
KR20030015898A (ko) 2003-02-25
PE20020258A1 (es) 2002-04-02
JP2004504400A (ja) 2004-02-12
US6576762B2 (en) 2003-06-10
AR029875A1 (es) 2003-07-16
US6624176B2 (en) 2003-09-23
UY26851A1 (es) 2002-01-31
PA8522801A1 (es) 2002-09-30
US20030130508A1 (en) 2003-07-10
CZ2003528A3 (cs) 2003-09-17
TWI287003B (en) 2007-09-21
CY1106113T1 (el) 2011-06-08
RU2276139C2 (ru) 2006-05-10
GT200100148A (es) 2002-05-16
EP1305319B1 (en) 2006-04-05
MY129224A (en) 2007-03-30
JP4118673B2 (ja) 2008-07-16
CA2416874A1 (en) 2002-01-31
JO2321B1 (en) 2005-09-12
AU8200501A (en) 2002-02-05
ZA200300219B (en) 2004-04-08
US20020038030A1 (en) 2002-03-28
CA2416874C (en) 2011-01-18
SI1305319T1 (sl) 2006-08-31
ECSP034446A (es) 2003-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229231B1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists, process for their preparation and their use for preparation of pharmaceutical compositions
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
EP1309559B1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
EP2297112B1 (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
TWI393715B (zh) 作為組織胺ｈ3受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP3480835B2 (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
KR100902425B1 (ko) Ｎｋ１ 길항제
MXPA04012345A (es) Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3.