KR100527214B1 - 뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의 4-페닐-피리딘 유도체 - Google Patents

뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의 4-페닐-피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 상기 화합물은 NK-1 수용체에 대한 우수한 친화성을 가지며 따라서 상기 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 IA
화학식 IB
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
상기 식에서 R1은 화학식 a, b, c, d이거나, -NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 또는 -NR3C(O)-사이클로프로필이고; R2는 메틸 또는 클로로이고; R3은 수소 또는 메틸이고; R은 수소 또는 -(CH2)2OH이고; n은 1 또는 2이다.

Description

뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의 4-페닐-피리딘 유도체{4-PHENYL-PYRIDINE DERIVATIVES AS NEUROKININ-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 이거나, -NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 또는 -NR3C(O)-사이클로프로필이고;
R2는 메틸 또는 클로로이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R은 수소 또는 -(CH2)2OH이고;
n은 1 또는 2이다.
본원에 기술된 것과 유사한 화합물은 유럽 특허 1035115 호에 기술되었다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 염은 가치있는 치료 특성으로 특징지어진다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 뉴로키닌(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 발견되었다. 물질 P는 타키키닌(tachykinin)류의 폴리펩티드에 속하는 천연 운데카펩티드로서, 타키키닌이란 혈관외의 평활근 조직상에서 그의 신속한 수축성 작용으로 인해 명명된 것이다. 물질 P에 대한 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체의 초과(superfamily)의 일원이다.
물질 P를 위한 뉴로키닌 수용체(NK-1)는 포유류 신경계(특히 뇌 및 척추 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히 십이지장 및 공장(空腸))에 걸쳐 광범위하게 분포하며 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 연관되어 있다. 포유류 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류머티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질병을 비롯한 다수의 염증 증상 뿐만 아니라 구토 반사의 매개 및 파킨슨병("Neurosci. Res.", 1996, 7, 187-214), 불안("Can. J. Phys.", 1997, 75, 612-621) 및 울병(Science, 1998, 281, 1640-1645)과 같은 중추신경계(CNS) 장애의 조절과 연관되어 왔다. 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 투여중지의 감쇠, 심혈관 변화, 부종(예컨대 열 손상으로 인한 부종), 만성 염증성 질병(예컨대 류머티스성 관절염, 천식/기관지 과민성 및 다른 호흡기 질병(알레르기성 비염 포함)), 장의 염증성 질병(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 안 손상 및 안 염증성 질병에 대해 타키키닌 수용체 길항제가 유용하다는 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 개관되었다.
게다가, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과량 또는 불균형과 연관된 다수의 생리학적 장애의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P가 관련된 증상의 예는 불안, 울병 및 정신이상과 같은 중추신경계의 장애를 포함한다(국제 특허 제 WO 95/16679 호, 제 WO 95/18124 호 및 제 WO 95/23798 호).
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 운동병 및 유도된 구토의 치료에 유용하다.
또한, 문헌["The New England Journal of Medicine", Vol. 340, No. 3 190-195, 1999]에는 선택성 뉴로키닌-1-수용체 길항제에 의한 시스플라틴-유도된 구토의 감소에 대해 기술되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 타키키닌 수용체, 예컨대 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 정신면역학적 또는 정신신체적 장애의 치료 방법이 기술되어 있다.
특정한 형태의 요실금의 치료를 위한 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성이 또한 문헌["Neuropeptides", 32(1), 1-49, (1998)] 및 ["Eur. J. Pharmacol.", 383(3), 297-303, (1999)]에 기술되어 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 또한 그의 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 그 예는 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글리코아마이드 에스터, 글리세라이드 공액물 등이다. 전구약물은 흡착, 분배 및 뇌로의 수송에서의 약물동력학에서 본 발명의 화합물에 대해 이점을 더할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 이들을 함유하는 약제 및 약제의 제조방법 뿐만 아니라 질병, 특히 전술한 부류의 질병 및 장애의 제어 또는 예방 및 상응하는 약제의 제조에서 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 특정 울증 장애 또는 구토의 치료 또는 예방이다. 주요 우울 삽화는 기간 동안 1일중 대부분 동안, 거의 매일, 의기소침한 기분이거나 또는 모든 활동, 또는 거의 모든 활동에 대해 흥미 또는 즐거움이 상실된 2주 이상의 기간으로 정의되었다.
예시적인 바람직한 화합물은 화학식 IA에서 R2가 메틸인 것으로, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-니코틴아마이드,
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드,
4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드,
4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드 또는
(R)-N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드.
추가로 바람직한 것은 화학식 IA에서 R2가 클로로인 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드이다.
예시적으로 바람직한 것은 화학식 IB에서 R2가 메틸인 화합물로, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드,
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-다이하이드로-[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드,
N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드,
N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아마이드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-메틸-아마이드 또는
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-아이소부티르아마이드.
추가로 바람직한 것은 화학식 IB에서 R2가 클로로인 화합물로, 예를 들어 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드이다.
본 발명의 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 아래 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 방법은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 제조하거나:
화학식 IB
(상기 식에서 R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 가짐),
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하거나:
화학식 IA
(상기 식에서 R1 및 R2는 상기 주어진 의미를 가짐),
c) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하거나:
화학식 IA
(상기 식에서 Z는 Cl, Br, I, -OS(O)2C6H4CH3 또는 -OS(O)2 CH3이고 치환체의 다른 정의는 상기에 주어짐),
d) 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 단계:
R1H
화학식 IA
화학식 IB
(상기 식에서 치환체의 정의는 상기 주어짐), 및
바람직한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
방법 변형 a)에 따르면 DIPEA(N-에틸다이아이소프로필-아민)를 다이클로로메탄중의 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물에 가하고 혼합물을 35 내지 40℃의 온도에서 교반한다. 정제한 후에 화학식 IB의 목적하는 화합물을 우수한 수율로 분리한다.
방법 변형 b)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하는 것을 기술한다. 상기 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어 톨루엔과 트라이에틸-아민의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다. 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
방법 변형 c)는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하는 것을 기술한다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 KHMDS(칼륨 헥사메틸다이실라자이드)로 탈양성자화한 후 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 반응은 실온에서 수행된다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조를 위한 또 다른 방법이 방법 변형 d)에 기술된다. 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 화학식 XIV의 화합물, 예를 들어 1,2,4-트라이아졸, 에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, (R)-3-피롤리디놀 또는 모르폴린으로 처리한다. 반응은 THF중에서 대개 80 내지 140℃에서 수행된다.
염 형성은 자체가 공지되었고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염이 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
하기 반응식 1 내지 3은 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세하게 기술한다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식에서는 하기 약어가 사용되었다:
PivCl 피발로일 클로라이드
THF 테트라하이드로퓨란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 다이아민
DIPEA N-에틸다이아이소프로필-아민
KHMDS 칼륨 헥사메틸다이실라자이드
치환체의 정의는 상기와 같다.
치환체의 정의는 상기와 같다.
치환체의 정의는 상기와 같다.
전술한 바와 같이, 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제라는 것이 발견되었다.
화합물을 이후에 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
인간 NK1 수용체로 감염되고(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템 사용) [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사능표지된 CHO 세포중의 인간 NK1 수용체에서 NK1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 평가하였다. BSA(0.04%) 류펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)중에서 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 막 현탁액(1.25×105 세포/검정 관) 250㎕, 치환제의 완충액 0.125㎕ 및 [3H]물질 P 125㎕로 이루어졌다. 화합물의 7개 이상의 농도로 치환 곡선을 결정하였다. 검정 관을 실온에서 60분 동안 항온처리한 후 관 내용물을 진공하에서 신속하게 PEI(0.3%)로 60분 동안 예비 침지된 GF/C 필터를 통해 여과하고 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4) 2×20ml로 세척하였다. 필터상에 남은 방사능을 섬광 계수로 측정하였다. 모든 검정을 둘 이상의 개별 실험에서 3회 수행하였다.
NK-1 수용체에 대한 친화성(pKi)은 기술된 화합물에 대해 8.40 내지 9.24의 범위에 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 약제, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예컨대 좌약의 형태로 직장을 통해, 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구적으로 또한 수행될 수 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌약을 위한 적합한 부형제는 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며 물론 각각의 특별한 경우에 개별 요구에 맞추어진다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 유효 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 기술된 모든 증후에 대해 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 체중 70kg의 성인을 위한 1일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 1
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-니코틴아마이드
a) 6-클로로-N-메틸-니코틴아마이드
2-클로로니코틴산 50g(317mmol)에 티오닐 클로라이드 230ml(3.16mol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후 과량의 티오닐 클로라이드를 증류에 의해 제거하였다. 오일상의 갈색 잔사를 다이클로로메탄 250ml에 용해시켰다. 용액을 더이상 발열 반응이 관찰되지 않을 때까지 메틸아민 기체로 0℃에서 처리하였다. 생성된 현탁액을 다이클로로메탄/물 1000ml로 희석하였다. 층을 분리시키고 수성층을 다이클로로메탄 300ml 3분량으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 53.2g(98%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드
테트라하이드로퓨란 80ml중의 6-클로로-N-메틸-니코틴아마이드 3.41g(20.0mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란중의 o-톨릴 마그네슘 클로라이드의 1M 용액 50ml(50mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각한 후, 아세트산 5.7ml(100mmol) 및 테트라하이드로퓨란 18ml중의 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논 5.1g(22mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 데우고 15분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 30ml를 가한 후 에틸 아세테이트 1L 및 물 200ml로 희석하였다. 층을 분리시키고 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액 250ml 4분량으로 세척하였다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트 500ml 3분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 갈적색 오일 5.44g을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.15g(41.3%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 260 (M+, 11). M.p. 91-93℃.
c) N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드
테트라하이드로퓨란 190ml중의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 10.0g(38.4mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란중의 칼륨 헥사메틸다이실라자이드의 1M 용액 46ml(46mmol)를 0℃에서 가하였다. 30분 후, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 8.5ml(46mmol)를 생성된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후 얼음물 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 2시간 후 반응을 물로 급냉시켰다. 혼합물을 1M 염산 수용액으로 pH 3으로 조정하고 10분 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 염기성화시킨 후 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔사를 다이클로로메탄 4분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 조질 생성물 21.4g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물 18.4g(98.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 485 ([M-H]+, 2).
d) N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트라이아 졸-1-일-니코틴아마이드
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 1.00g(2.05mmol) 및 1,2,4-트라이아졸 1.42g(20.5mmol)의 혼합물을 130℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.93g(87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 520 (M+H+, 100).
실시예 2
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 0.837g(1.72mmol) 및 에탄올아민 5.0ml(83mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 과량의 에탄올아민을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 2분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 조질 생성물 0.8g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.650g(73.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
실시예 3
4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 10.0g(20.5mmol), 4-하이드록시피페리딘 3.1g(31mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 10.6ml(62mmol) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘 0.13g(1.0mmol)의 혼합물을 140℃에서 70시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 잔사를 다이클로로메탄 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 다이클로로메탄 4분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 조질 생성물 11.1g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 9.0g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100), M.p. 150-152℃.
실시예 4
4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
a) 4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
건조 테트라하이드로퓨란 4.5ml중의 나트륨 하이드라이드(오일중 55%) 48mg(1.1mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 17mg(0.045mmol)의 현탁액에 건조 테트라하이드로퓨란 4.5ml중의 4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2]바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메 틸-아마이드 0.50g(0.91mmol)의 용액을 0℃ 아르곤하에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 1시간 후에 (2-브로모에톡시)-3급-부틸-다이메틸실란 0.23ml(1.1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물 5ml를 가하여 반응을 급냉시켰다. 1M 염산 수용액을 가하여 pH를 2로 조정하였다. 5분 후에 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 3분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황색 오일 0.79g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.13g(20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 710 (M+H+, 100).
출발 물질(0.21g, 42%)을 회수하였다.
b) 4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
건조 테트라하이드로퓨란 3ml중의 (4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드 115mg(0.162mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 0.17ml(0.17mmol)를 실온에서 아르곤하에서 가하였다. 하룻 밤 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 2분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 2분량으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 황색 오일 111mg을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 59mg(61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 596 (M+H+, 100).
실시예 5
(R)-N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드
표제 화합물을 4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 4-하이드록시피페리딘 대신 (R)-3-피롤리디놀을 사용하여 필적하는 수율로 무색 비정질 덩어리로서 수득하였다.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
실시예 6
4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2]바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
a) 4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드
6-클로로-N-메틸-니코틴아마이드 8.51g(49.9mmol), 4-하이드록시피페리딘 5.66g(54.9mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 26.1ml(150mmol) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘 0.31g(2.5mmol)의 혼합물을 환류하에서 하룻 밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 플래시 크로마토그래피 컬럼에 옮겼다. 용리시켜 표제 화합물 10.1g(86.1%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 236 (M+H+, 100).
b) 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드 90ml중의 4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드 10.1g(42.9mmol), 3급-부틸다이메틸클로로실란 8.0g(52mmol) 및 이미다졸 6.5g(94mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 3분량으로 세척하였다. 조합된 수성층을 다이클로로메탄 3분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 진공(0.5 mbar)중에서 80℃에서 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 14.6g(97.3%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 349 (M+, 21).
c) 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드
건조 테트라하이드로퓨란 9.5ml중의 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드 500mg(1.43mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌다이아민 1.7ml(11mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1.0ml(5.7mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 7.2ml(11mmol)를 10분 동안 -78℃에서 아르곤하에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -20℃로 데우고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 후, 건조 테트라하이드로퓨란 7ml중의 요오드 2.92g(11.5mmol)의 용액을 아르곤하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 2시간 동안 유지시킨 후 1시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 현탁액을 얼음물 50ml중의 나트륨 티오설페이트 펜타하이드레이트 12.4g(50.0mmol)의 용액에 부었다. 생성된 황색 현탁액을 3급-부틸 메틸 에테르 250ml 2분량으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 염화암모늄 수용액 2분량으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 495mg(72.8%)을 회백색 비정질 덩어리로서 수득하였다.
MS m/e (%): 476 (M+H+, 100).
d) 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-(2-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드
4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-요오도-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드 480mg(1.01mmol), 2-클로로페닐보론산 174mg(1.11mmol), 다이메톡시에탄 6ml 및 2M 탄산나트륨 수용액 1ml의 혼합물을 3회의 결빙-해동 순환에 의해 탈산소화하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 60mg(0.052mmol)을 가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물 425mg(91.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%):460 (M+H+, 100).
e) 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-(2-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
표제 화합물을 N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 대신 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-(2-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 메틸아마이드를 사용하여 회백색 포움으로서 49% 수율로 수득하였다.
MS m/e (%): 685 (M+, 40).
f) 4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드
표제 화합물을 4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 (4-[2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에톡 시]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드 대신 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-4'-(2-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드를 사용하여 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다.
MS m/e (%): 572 (M+H+, 100).
실시예 7
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
a) 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린
테트라하이드로퓨란 150ml중의 2-클로로-5-니트로피리딘 20g(126mmol)의 용액에 모르폴린 27ml(315mmol)를 10분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 200ml에 재용해시켰다. 유기상을 1N 중탄산나트륨 용액 200ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 표제 화합물 27.3g(정량적)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 142-143℃.
b) 2,2-다이메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아마이드
메탄올 600ml중의 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린 27.3g(126mmol)의 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐 2.5g을 가하였다. 이론적인 양의 수소가 흡수될 때까지(약 3시간) 반응 혼합물을 수소화시켰다(실온 내지 약 45℃, 1 bar). 촉매를 여거하고 메탄올 100ml 분량으로 2회 세척하였다. 여액을 진공중에서 증발시켜 자주색 오일 22.6g을 수득하였으며, 이는 박층 크로마토그래피 분석에 의하면 목적하는 아닐린 유도체 약 95%로 구성되었다.
이 조질 생성물을 테트라하이드로퓨란 240ml 및 다이에틸 에테르 60ml의 혼합물에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후, 트라이에틸아민 26ml(189mmol)를 1분량으로 가하였다. 교반을 계속하면서 피발로일 클로라이드 23g(189mmol)을 10분의 기간 내에 적가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 1N 중탄산나트륨 용액 200ml에 현탁시켰다. 생성물을 다이클로로메탄 200ml 분량으로 3회 추출하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 1:8로부터 재결정화하여 표제 화합물 28.6g(86%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 600ml중의 2,2-다이메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3- 일)-프로피온아마이드 28.4g(108mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민 49ml(324mmol)의 용액을 아르곤하에서 드라이아이스욕에서 -78℃로 냉각하였다. 1시간 이내에, 헥산중의 1.6N n-부틸리튬 용액 202ml(324mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻 밤 동안 -35℃까지 데웠다. 다시 -78℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란 60ml에 용해된 요오드 37g(146mmol)을 15분 동안 적가하였다. 드라이아이스욕을 얼음욕으로 대체하고 물 250ml중의 나트륨 티오설페이트 펜타하이드레이트 90g(363mmol)의 용액을 10분 이내에 가하여 반응 혼합물의 온도가 0℃에 도달하도록 하였다. 이후, 다이에틸 에테르 1000ml를 가하고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 다이클로로메탄 500ml로 2회 추출하고 조합된 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물 15.6g(37%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며 이를 실온에 방치하여 결정화하였다.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-다이메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아마이드
N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 3.50g(9.0mmol), 톨루엔 35ml, 2N 탄산나트륨 용액 18ml, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 312mg(0.27mmol) 및 o-톨릴보론산 1.34g(9.9mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 수성상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 조합된 유기층을 염수 50ml로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.23g(정량적)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
3N 염산 용액 80ml 및 1-프로판올 5ml중의 2,2-다이메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아마이드 2.93g(8.28mmol)의 현탁액을 하룻 밤 동안 90 내지 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이에틸 에테르 20ml 3분량으로 세척하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 물 20ml로 희석하고 얼음 냉각하에 28% 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 7-8로 조정하였다. 생성물을 다이클로로메탄 100ml 4분량으로 추출하였다. 조합된 유기층을 50ml 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 표제 화합물 2.31g(정량적)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
트라이메틸 오르토폼에이트 17ml 및 트라이플루오로아세트산 3방울중의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민 2.24g(8.3mmol)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 진공중에서 30분 동안 건조시켰다. 잔여 오일을 테트라하이드로퓨란 5ml에 용해시키고 얼음 냉각하에 테트라하이드로퓨란 20ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 630mg(16.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고 28% 염산 용액을 가하여 산성화시켰다(pH 1-2). 5분 동안 교반한 후, 28% 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 10에 도달시켰다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.56g(66%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드
다이클로로메탄 15ml중의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 1.46g(5.15mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 1.32ml(7.73mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각하고 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 1.8g(5.67mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 3시간 동안 데우고, 다시 실온으로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 용액 25ml와 함께 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.9g(정량적)을 백색 결정으로서 수득하였다. M.p. 131-132℃.
h) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드 1.0g(1.76mmol), 루테늄(III)클로라이드 하이드레이트 100mg(0.48mmol), 나트륨 퍼요오데이트 832mg(3.87mmol), 사염화탄소 3.5ml, 아세토나이트릴 3.5ml 및 물 5.3ml의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 가하고, 유기층을 분리시키고, 아황산수소나트륨 용액으로 세척하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 1N 수산화칼륨 용액 10ml 및 메탄올 20ml를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 352mg(37%)을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 540 (M+H+, 100).
실시예 8
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
표제 화합물을 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로보론산을 사용하여 밝은 갈색 포움으로서 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e (%): 560 (M+H+, 100).
실시예 9
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-다이하이드로-[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
a) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소부티르아마이드
사염화탄소 50ml 및 물 50ml의 혼합물중의 루테늄(IV)옥사이드 하이드레이트 1.2g(7.1mmol)의 얼음-냉각된 현탁액에 나트륨 퍼요오데이트 9.0g(42mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리시키고 수성층을 사염화탄소 10ml 분량으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 셀라이트 상에서 여과하고, 0℃로 냉각하고, 사염화탄소 20ml중의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드 2.0g(3.54mmol)의 얼음-냉각된 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 704mg(34%)을 무색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
b) (RS)-2-(3.5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
메탄올 5ml 및 테트라하이드로퓨란 5ml중의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소부티르아마이드 494mg(0.852mmol)의 얼음-냉각된 용액에 세륨(III)클로라이드 헵타하이드레이트 635mg(1.70mmol)을 가하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드 64mg(1.70mmol)을 2분량으로 2분 이내에 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 아세톤 1ml를 가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고 유기상을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질 물질을 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 87mg(16%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
c) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-다이하이드로-[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드
클로로폼 2ml중의 (RS)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드 65mg(0.11mmol)의 용액에 다이에틸 에테르중의 2.3N 염산 용액을 몇 방울 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 유기층을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 47mg(75%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 564 (M+H+, 100).
실시예 10
N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드
a) N2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-다이아민
표제 화합물을 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민의 합성에 대해 전술된 절차에 따라 제조하였다.
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
b) 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스터
다이클로로메탄 100ml 및 N-에틸다이아이소프로필아민 40ml중의 N2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-다이아민 2.03g(6.7mmol)의 용액에 다이클로로메탄 50ml중의 벤질 클로로폼에이트 2.1ml(14.09mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(2×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.36g(80%)을 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다. M.p. 110-112℃.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
c) 벤질-(5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메 틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스터
다이클로로메탄 10ml 및 N-에틸다이아이소프로필아민 1ml중의 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스터 1.075g(2.5mmol)의 용액에 0℃에서 다이클로로메탄 2ml중의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 클로라이드 1.15g(3.5mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(20ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.15g(62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드
메탄올 13ml 및 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중의 벤질-(5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스터 973mg(1.35mmol)의 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐 40mg을 가하고 혼합물을 1시간 동안 수소화시켰다(실온, 1 bar). 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물 795mg(정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
e) N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페 닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드
에탄올중의 염산의 5N 용액 25ml중의 N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드 750mg (1.28mmol)의 용액을 증발 건조시키고 잔사를 메탄올 30ml에 용해시키고 활성탄 상의 10% 팔라듐(실온, 10 bar) 60mg의 존재하에 20시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트 30ml에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고 건조시켰다(황산마그네슘). 용액을 증발시켜 표제 화합물 514mg(81%)을 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
f) N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메 틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드
다이클로로메탄 3ml중의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드 100mg(0.20mmol)의 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민 27mg(0.21mmol) 및 아세트산 무수물 70mg(0.69mmol)을 가하였다. 하룻 밤 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 100mg(92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 537 (M+, 68), 282 (100).
실시예 11
N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드
테트라하이드로퓨란 2ml중의 N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드 60mg(0.11mmol)의 용액에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란중의 칼륨 헥사메틸다이실라자이드의 1M 용액 0.13ml(0.12mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 메틸 요오다이드 17mg(0.12mmol)을 가하였다. 하룻 밤 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 40mg(65%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 574 (M+Na+, 17), 552 (M+H+, 100).
실시예 12
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸 -프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아마이드
다이클로로메탄 3ml중의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드 100mg(0.20mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 2ml 및 사이클로프로판카복실산 클로라이드 23mg(0.22mmol)을 가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 61mg(54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 586 (M+Na+, 25), 564 (M+H+, 100).
실시예 13
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸 -프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-메틸-아마이드
표제 화합물을 N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드 대신 사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아마이드를 사용하여 백색 포움으로서 필적하는 수율로 제조하였다.
MS m/e (%): 600 (M+Na+, 22), 578 (M+H+, 100).
실시예 14
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-아이소부티르아마이드
a) 6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
표제 화합물을 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민(실시예 7, 단계 e))의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 단계 a)에서 모르폴린 대신 이미다졸을 사용하여 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 251 (M+H+, 100).
b) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드
표제 화합물을 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드(실시예 7, 단계 g))의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 대신 6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민을 사용하여 황색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 532 (M+, 100).
c) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-아이소부티르아마이드
표제 화합물을 N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드(실시예 1, 단계 c))의 제조에 대해 전술된 절차에 따라 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드 대신 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아이소부티르아마이드, 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 메틸 요오다이드를 사용하여 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/정제
활성 물질 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미세정질 셀룰로즈 34
마그네슘 스테아레이트 1
총 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합한 후 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 믹서로 돌려보내고, 활석을 가하고 철저히 혼합하였다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 부형약 1285
총 중량 1300
좌약 부형약을 유리 또는 강 용기중에서 용융시키고, 철저하게 혼합하고 45℃로 냉각하였다. 그 즉시, 미세하게 분말화된 활성 물질을 여기에 가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 몰드에 붓고, 냉각되도록 두고, 이후 좌약을 몰드로부터 제거하여 왁스 페이퍼 또는 금속박에 개별적으로 포장하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 IA
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1은 이거나, -NH(CH2)2OH, -NR3C(O)CH3 또는 -NR3C(O)-사이클로프로필이고;
    R2는 메틸 또는 클로로이고;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R은 수소 또는 -(CH2)2OH이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IA에서 R2가 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-니코틴아마이드,
    N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드,
    4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드,
    4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드 또는
    (R)-N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아마이드인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IA에서 R2가 클로로인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아마이드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IB에서 R2가 메틸인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-다이하이드로-[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드,
    N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드,
    N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-아이소부티르아마이드,
    사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아마이드,
    사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-메틸-아마이드 또는
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-아이소부티르아마이드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IB에서 R2가 클로로인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아마이드인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 염증성 질병, 구토 반사 장애, 중추신경계(CNS) 장애 및 요실금으로 구성된 군으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제와 관련된 질병 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 제조하거나:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IB
    (상기 식에서 R1 및 R2는 제 1 항에 주어진 의미를 가짐),
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하거나:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 IA
    (상기 식에서 R1 및 R2는 제 1 항에 주어진 의미를 가짐),
    c) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하거나:
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 IA
    (상기 식에서 Z는 Cl, Br, I, -OS(O)2C6H4CH3 또는 -OS(O)2CH3이고 치환체의 다른 정의는 제 1 항에 주어짐),
    d) 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 XIV
    R1H
    화학식 IA
    화학식 IB
    (상기 식에서 치환체의 정의는 제 1 항에 주어짐), 및
    바람직한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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