KR101119365B1 - 아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체에 관한 것이다. 이 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도와 선택성을 나타내고, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다:
화학식 I
Figure 112011014073214-pct00014
상기 식에서,
R1 내지 R5는 명세서에서 기재된 바와 같되, R5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체{ARYL-4-ETHYNYL-ISOXAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008082164115-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠, 저급 알콕시 또는 아미노이고;
R4는 저급 알킬이고;
R5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-저급 알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테 로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(이때, 치환기는 할로젠으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
이 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화성 및 선별성을 나타내고, 인지력 개선제로서 유용하거나 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용함이 밝혀져 있다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 상기 GABA A 수용체 착체는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체로서 주로 α, β 및 γ 하위단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 하위단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서는 3개 유형의 하위단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 하위단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌 [Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용제는 경련유발제(proconvulsant) 또는 경련제(convulsant)이므로 인간에서 인지력 개선제로서 사용될 수 없다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 하위단위에 대해 비-선별성을 나타내는 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성을 비교적 나타내지 않는GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용제는 감소된 경련유발제 활성을 나타내거나 전혀 나타내지 않으면서 인지력을 향상시키는 데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성을 나타내면서 α5 함유 하위단위에 대한 기능적 선별성을 나타내는 GABA A α5 역작용제를 사용하는 것도 가능하다. 그러나, GABA A α5 하위단위에 대한 선별성을 나타내면서 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 활성을 비교적 나타내지 않는 역작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법뿐만 아니라, 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 사용되는지 여부와 관계 없이 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"이란 용어는, 산소 원자를 통해 결합된, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 앞서 기재된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미한다. 이러한 기의 예로는 테트라하이드로피란-4-일 또는 피페리딘-4-일이 있다.
"아릴"이란 용어는 불포화 탄소 고리, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
"할로젠"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 사이클릭 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S 원자와 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5 내지 13원 고리를 의미한다. 이러한 방향족 헤테로아릴 고리의 예는 퓨란, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 아이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 피라진, 퀴녹살린, 4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌, 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘, 트라이아졸 또는 싸이오펜이다.
"선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴"이란 용어는, 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
결합 활성(hKi)이 100nM보다 낮고 GABA A α5 하위단위에 대한 선별성을 나타내고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서는 활성을 비교적 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.
특정 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 모두 수소이다.
특정 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로젠 또는 저급 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 할로젠이고, R3은 수소, 저급 알콕시 또는 할로젠이다.
특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 치환기들은 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, CN, -CH2CN, -C(O)O-저급 알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-CH2-사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴(여기서, 치환기들은 할로젠으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 피리딘일이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터,
N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드,
2-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
5-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘,
3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-3-일아민,
5-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘 또는
4-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘.
2-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일에틴일]-피리딘이 또한 바람직하다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 페닐이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터 또는
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-페닐아민.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 피리다진이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 예컨대 3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리다진이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 이미다졸이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
5-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
5-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
4-(1H-이미다졸-2-일에틴일)-5-메틸-3-페닐-아이속사졸,
5-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
5-메틸-4-(5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
3,5-다이메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터,
4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸 또는
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 피라졸이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
5-메틸-4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸 또는
4-[5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 싸이아졸이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터, 또는
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 피라진이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것이며, 그 예로는 하기 화합물들이 있다:
2,5-다이메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민 또는
5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 퀴녹살린이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것, 예컨대 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-퀴녹살린이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은, R5가 선택적으로 치환된 5,5,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘이고, 다른 치환기들이 앞서 기재된 바와 같은 것, 예컨대 3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 a) 하기 화학식 II의 화합물을 팔라듐(0)-촉매, 구리(I) 염 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 b) 하기 화학식 IV의 화합물을 팔라듐(0)-촉매, 구리(I) 염 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 이하 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008082164115-pct00002
X-R5
[상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이다.]
화학식 I
Figure 112008082164115-pct00003
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 기재된 바와 같다.]
Figure 112008082164115-pct00004
Figure 112008082164115-pct00005
화학식 I
Figure 112008082164115-pct00006
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 기재된 바와 같다.]
하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 더 상세하게 설명하고 있다. 화학식 III, IV 및 VI의 출발 물질들은 공지된 화합물들이거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008082164115-pct00007
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은, 아이오다이드(IV)(문헌 [Org. Lett. (17) 5203, 2005])로부터 출발하여, 팔라듐-촉매(예: 팔라듐(II) 클로라이드), 리간드(예: 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 염기(예: 트라이에틸아민) 및 구리(I) 공급원(예: 구리 아이오다이드)을 상응하는 에틴일-화학식 V의 화합물과 함께 적합한 용매(예: DMF) 중에서 주변 온도 또는 승온에서 사용하는 소노가시라형(Sonogashira-type) 커플링 반응에서 제조될 수 있다. 다르게는, 상응하는 소노가시라형 커플링 반응에서, 적합한 에틴일-화합물, 예컨대 2-메틸-뷰트-3-인-2-올이 사용되어 화합물(VI)을 수득할 수 있으며, 이를 적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 주변 온도 또는 승온에서 염기(예: 수산화 칼륨)로 처리함으로써 변환시켜 화학식 II의 에틴일-아이속사졸 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물로부터 출발하여, 화학식 III의 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴할라 이드를 사용하는 유사한 소노가시라형 커플링 반응에서 제조될 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은 유효한 약물학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 하위단위를 함유하는 GABA A 수용체의 리간드이므로, 인지력 향상이 요구되는 치료에 유용하다.
이하 본원에서 제시되는 시험에 따라 화합물이 평가되었다.
막 제조 및 결합 분석
조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 세포감염됨) 또는 인간(일시적으로 세포감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85 Ci/밀리몰, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화도를 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액) 중에 현탁시키고, 얼음 위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초 동안 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리하였다(50000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액 중에 재현탁시키고, 얼음 위에서 폴리트론으로 약 15초 동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취량을 준비하고, -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포막, α1, α2, α3 하위단위에 대해 1 nM 및 α5 하위단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 X 10-3 내 지 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 한정하였으며, 전형적으로 총 결합의 5% 미만을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척함으로써 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수에 의해 필터-보유된 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정치의 평균이다.
전술한 분석으로 이하 수반되는 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 모두 래트 GABA A 수용체의 α5 하위단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 하위단위와 비교하여 α5 하위단위에 대해 결합 선별성을 나타낸다.
Figure 112008082164115-pct00008
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제로서 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장 내로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 산 부가염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압용 염, 완충액, 마스킹제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고서 이를 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨로 제시된다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로스 34
스테아르산 마그네슘 1
총 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 물질 1285
총량 1300
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 그 다음, 미세분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 51이 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 않되며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 실시예 1은 상세하게 기재되었으며, 이에 따라 나머지 화합물들이 제조되었다.
실시예 1
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(285 mg, 1.00 밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트(7 mg, 0.03 밀리몰), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(12 mg, 0.03 밀리몰), 트라이에틸아민(348 μL, 2.50 밀리몰) 및 2-에틴일피리딘(131 μL, 1.30 밀리몰)의 혼합물을 증발시키고, 아르곤으로 플러슁시켰다. 쿠프러스 아이오다이드(4 mg, 0.02 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키기 전에 3시간 동안 90℃에서 교반하고, 수성 수산화 나트륨(1 M, 30 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이로 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 수성 수산화 나트륨(1 M, 30 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33) 표제 화합물(60 mg, 23%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 261.2 [M+H]+.
실시예 2
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(285 mg, 1.00 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33, 150 mg, 58%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 261.2 [M+H]+.
실시예 3
5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일아민
a) 5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일아민
DMF(290 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(50.0 g, 289 밀리몰), 트라이메틸실릴아세틸렌(112 mL, 809 밀리몰), 트라이에틸아민(120 mL, 867 밀리몰), PdCl2(PPh3)2(4.06 g, 5.78 밀리몰) 및 PPh3(1.52 g, 5.78 밀리몰)의 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징시켰다. 그 다음, 쿠프러스 아이오다이드(340 mg, 2.89 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 4.5시간 동안 계속적으로 교반하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물(300 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물(300 mL) 및 염수(2 x 250 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시켜 암갈색 잔류물을 남겼으며, 이를 n-헵테인 및 아세톤을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(41.7 g, 76%). MS: m/e = 191.2 [M+H]+.
b) 5-에틴일-피리딘-2-일아민
THF(150 mL) 및 메탄올(350 mL) 중의 5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일아민(32.1 g, 169 밀리몰)의 용액에 0℃에서 탄산 칼륨(2.33 g, 16.9 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 얼음 물(500 mL)로 희석하고, t-뷰틸메틸에터(3 x 500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시켜 암갈색 고체를 남겼으며, 이를 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, n-헵테인으로 침전시키고, 분쇄하여 5-에틴일-피리딘-2-일아민(14.61 g, 73%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 118.1 [M+H]+.
c) 5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일아민
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(285 mg, 1.00 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 5-에틴일-피리딘-2-일아민을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33, 158 mg, 57%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 276.2 [M+H]+.
실시예 4
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조나이트릴
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(285 mg, 1.00 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 4-에틴일-벤조나이트릴을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33, 60 mg, 21%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 285.1 [M+H]+.
실시예 5
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(1.14 g, 4.00 밀리몰)을 [2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일-벤조산 메틸 에스터(문헌 [J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981]에 따라 제조됨)를 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10, 0.67 g, 53%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 6
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(1.14 g, 4.00 밀리몰)을 [2-에틴일피리딘 대신 4-에틴일-벤조산 메틸 에스터(문헌 [J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003]에 따라 제조됨)를 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10, 0.66 g, 52%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 7
N-사이클로프로필메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아마이드
a) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터(600 mg, 1.89 밀리몰)을 에탄올(12 mL) 및 수성 수산화 나트륨(1 M, 7.56 mL, 7.56 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 농축 및 물(9 mL)로의 희석 후, 염산(1 M, 8mL)을 첨가함으로써 pH를 1.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 여과시켰다. 차가운 얼음 물(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(546 mg, 95%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1 [M+H]+.
b) N-사이클로프로필메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4.8 mL) 중의 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산(250 mg; 0.82 밀리몰)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄-테트라플루오로보레이트(318 mg, 0.99 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 이 온도에서 교반한 후, 아미노메틸사이클로프로페인(86 μL, 0.99 밀리몰) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.85 mL, 4.94 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온하였다. 1.75시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 이것을 다이클로로메테인(300 mL) 및 수성 탄산 나트륨(2 M, 75 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수(75 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100) 표제 화합물(254 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 8
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산(250 mg; 0.82 밀리몰)을 (아미노메틸사이클로프로페인 대신 4-아미노-테트라하이드로피레인을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 276 mg, 87%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 9
N-사이클로프로필메틸-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아마이드
a) 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산
실시예 7a에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터 대신 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터(600 mg, 1.89 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(549 mg, 96%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1 [M+H]+.
b) N-사이클로프로필메틸-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 대신 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산(250 mg; 0.82 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 108 mg, 39%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 10
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 대신 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산(250 mg; 0.82 밀리몰)을, 아미노메틸사이클로프로페인 대신 4-아미노-테트라하이드로피레인을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 281 mg, 88%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 11
2-클로로-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
a) 2-메틸-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-뷰트-3-인-2-올
N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL) 중의 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(5.73 g, 20.1 밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트(135 mg, 0.60 밀리몰), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(249 mg, 0.60 밀리몰), 트라이에틸아민(7.0 mL, 50.2 밀리몰) 및 2-메틸-3-뷰틴-2-올(3.0 mL, 30.7밀리몰)의 혼합물을 증발시키고, 아르곤으로 플러슁시켰다. 쿠프러스 아이오다이드(77 mg, 0.40 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23시간 동안 90℃에서 교반한 후(각각 1.75시간 및 4.5시간 후, 추가의 팔라듐(II) 아세테이트(135 mg, 0.60 밀리몰), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인(249 mg, 0.60 밀리몰), 트라이에틸아민(7.0 mL, 50.2 밀리몰), 2-메틸-3-뷰틴-2-올(3.0 mL, 30.7 밀리몰) 및 쿠프러스 아이오다이드(77 mg, 0.40 밀리몰)를 첨가하였다), 주변 온도까지 냉각시키고, 수성 수산화 나트륨(1 M, 600 mL)과 에틸 아세테이트(1000 mL) 사이로 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출하고, 수성 수산화 나트륨(1 M, 600 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 67:33) 표제 화합물(3.77 g, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 242.2 [M+H]+.
b) 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
톨루엔(38 mL) 중의 2-메틸-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-뷰트-3-인-2-올(3.77 g, 15.6 밀리몰)의 용액에 수산화 칼륨(350 mg, 6.24 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.25시간 동안 110℃에서 교반한 후, 주변 온도까지 냉각시키 고, 에틸 아세테이트(500mL)와 수성 암모늄 클로라이드(1 M, 400mL) 사이로 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10) 표제 화합물(2.50 g, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 184.1 [M+H]+.
c) 2-클로로-4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
N,N-다이메틸폼아마이드(1.2 mL) 중의 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(110 mg, 0.60 밀리몰), 2-클로로-4-아이오도피리딘(172 mg, 0.72 밀리몰), 트라이에틸아민(209 μL, 1.50 밀리몰) 및 비스(트라이페닐포스파인)팔라듐(II) 클로라이드(13 mg, 0.02 밀리몰)의 혼합물을 증발시키고, 아르곤으로 플러슁시켰다. 쿠프러스 아이오다이드(2 mg, 0.01 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 교반한 후, 이것을 주변 온도까지 냉각시키고, 수성 수산화 나트륨(1 M, 20 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이로 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 수성 수산화 나트륨(1 M, 20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20) 표제 화합물(160 mg, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 295.0/297.2 [M+H]+.
실시예 12
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(110 mg, 0.60 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 메틸 2-아이오도벤조에이트를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20, 166 mg, 82%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 13
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-3-올
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(110 mg, 0.60 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-3-하이드록시피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50, 93 mg, 56%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 377.1 [M+H]+.
실시예 14
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-페닐아민
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(110 mg, 0.60 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-아닐린을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50, 139 mg, 85%), 이를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 375.1 [M+H]+.
실시예 15
[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-페닐]-아세토나이트릴
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(110 mg, 0.60 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-페닐아세토나이트릴을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20, 156 mg, 87%), 이를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 375.1 [M+H]+.
실시예 16
N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아마이드
a) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산
실시예 7a에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.32 밀리몰)를 표제 화합물(84 mg, 88%)로 전환시켰으며, 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1 [M+H]+.
b) N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤즈아 마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산(60 mg; 0.20 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 27 mg, 38%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 17
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터
a) 2-아이오도-아이소니코틴산 메틸 에스터
메탄올(100 mL) 중의 2-아이오도-아이소니코틴산(문헌 [J. Med. Chem.(19) 490, 1976]에 따라 제조될 수 있음)(24.9 g, 100 밀리몰)의 현탁액에 황산(농축, 11 mL, 205 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 5일 동안 교반한 후, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 농축시키고, 빙냉 수성 탄산수소 나트륨(반포화) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 85:15 내지 80:20) 표제 화합물(20.4 mg, 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 263.0 [M]+.
b) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(58 mg, 0.32 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-아이소니코틴산 메틸 에스터를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 70 mg, 70%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
실시예 18
5-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리미딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(55 mg, 0.30 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 5-브로모-2-아이오도-피리미딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 58 mg, 56%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.9 [M+H]+.
실시예 19
3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리다진
a) 3-아이오도-6-메틸-피리다진
3-클로로-6-메틸피리다진(2.00 g, 15.6 밀리몰)과 옥화수소산(물 중 57%, 41.1 mL, 311 밀리몰)의 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 첨가하였다. 주변 온도 까지 냉각시킨 후, 수성 탄산 나트륨(포화)을 첨가하고(pH=8), 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수(60 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.80 mg, 82%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 221.1 [M+H]+.
b) 3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리다진
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(70 mg, 0.38 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 3-아이오도-6-메틸-피리다진을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 84 mg, 80%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 276.1 [M+H]+.
실시예 20
3-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(64 mg, 0.35 밀리몰)을 [2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 3-클로로-2-아이오도피리딘(문헌 [Eur. J. Org. Chem.(24), 4181, 2002]에 따라 제조됨)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 81 mg, 78%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 295.2/297.3 [M+H]+.
실시예 21
5-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(73 mg, 0.40 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 32 mg, 30%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 264.2 [M+H]+.
실시예 22
5-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(73 mg, 0.40 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 14 mg, 13%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 264.2 [M+H]+.
실시예 23
5-메틸-4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(73 mg, 0.40 밀리몰)을 [2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸(문헌 [Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955]에 따라 제조됨)을 사용하여] 표제 화합물 로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 56 mg, 53%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 264.2 [M+H]+.
실시예 24
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
a) 5-아이오도-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
아세트산(200 mL) 중의 에틸 2-메틸싸이아졸-4-카복실레이트(11.2 g, 65.4 밀리몰)의 용액에 황산(30%, 20 mL), 카본테트라클로라이드(30 mL), 요오드(33.2 g, 131 밀리몰) 및 아이오드산(11.5 g, 65.4 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 19시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수성 소듐 싸이오설페이트(1 M, 500 mL)의 첨가 후, 이것을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 수성 탄산 나트륨(포화, 1000 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 20:80) 표제 화합물(9.00 g, 37%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.1 [M+H]+.
b) 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(51 mg, 0.28 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 5-아이오도-2-메틸-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 83 mg, 84%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 25
4-(1H-이미다졸-2-일에틴일)-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(79 mg, 0.43 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-1H-이미다졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 83 mg, 77%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 250.2 [M+H]+.
실시예 26
2,5-다이메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(66 mg, 0.36 밀리몰)을 [2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 3-아이오도-2,5-다이메틸-피라진(3-클로로-2,5-다이메틸-피라진으로부터 문헌 [J. Med. Chem.(19) 490, 1976]에 따라 제조됨)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 89 mg, 85%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 290.1 [M+H]+.
실시예 27
N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴아마이드
a) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산
실시예 7a에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터(247 mg, 0.78 밀리몰)를 표제 화합물(218 mg, 92%)로 전환시켰으며, 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.2 [M+H]+.
b) N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴아마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산(50 mg; 0.16 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 26 mg, 45%), 이를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 28
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아마이드
실시예 7b에 기재된 바와 같이, 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)- 벤조산 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산(50 mg; 0.16 밀리몰)을 (아미노메틸사이클로프로페인 대신 4-아미노-테트라하이드로피레인을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 46 mg, 73%), 이를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 29
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드
다이옥세인(1.2 mL) 중의 2-아미노-4-메틸싸이아졸(57 mg, 0.50 밀리몰)의 용액에 트라이메틸알루미늄(헵테인 중 2 M, 251 μL, 0.50 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 적갈색 용액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터(40 mg, 0.13 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.25시간 동안 110℃로 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시켰다. 물(29 μL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 황산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 Hyflo(등록상표) 상에서 여과하였다. 농축시키고, 크로마토그래피에 의해(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100), 이어서 염산(1 M, 30 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이로의 분리에 의해 정제시켰다. 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(48 mg, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 30
2-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-클로로-6-아이오도피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 129 mg, 87%), 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 295.1/297.3 [M+H]+.
실시예 31
5-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 75 mg, 55%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 275.2 [M+H]+.
실시예 32
5-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 [2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-1-메틸-5-페닐-1H-이미다졸(1-메틸-5-페닐-1H-이미다졸로부터 문헌 [J. Org. Chem.(43) 4381, 1978]에 따라 제조됨)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 88 mg, 52%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 33
5-메틸-4-(5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 [2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아이오도-5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸(5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸로부터 4(5)-메틸-1-페닐-1H-이미다졸을 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 주변 온도에서 N-아이오도석신이미드와 반응시킴으로써 제조됨)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 35 mg, 21%), 이를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 34
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-클로로피라진을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 78 mg, 60%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 262.1 [M+H]+.
실시예 35
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-6-메틸피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 83 mg, 60%), 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 275.2 [M+H]+.
실시예 36
2-메톡시-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-6-메톡시피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 97 mg, 67%), 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 291.2 [M+H]+.
실시예 37
4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 72 mg, 52%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 275.2 [M+H]+.
실시예 38
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 124 mg, 76%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.3 [M+H]+.
실시예 39
3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-3-메틸피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 91 mg, 66%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 275.2 [M+H]+.
실시예 40
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 135 mg, 82%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.3 [M+H]+.
실시예 41
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-3-일아민
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 3-아미노-6-브로모피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 68 mg, 49%), 이를 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 276.3 [M+H]+.
실시예 42
5-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-5-클로로피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 118 mg, 80%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297.3 [M+H]+.
실시예 43
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤젠설폰아마이드
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 4-아이오도벤젠설폰아마이드을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 120 mg, 71%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.2 [M+H]+.
실시예 44
4-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-4-에틸피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 74 mg, 51%), 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 289.1 [M+H]+.
실시예 45
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-퀴녹살린
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-클로로퀴녹살린을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 118 mg, 76%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 312.2 [M+H]+.
실시예 46
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아미노-6-클로로피라진을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 47 mg, 34%), 이를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 277.2 [M+H]+.
실시예 47
5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-아미노-5-브로모피라진을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 35 mg, 25%), 이를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 277.2 [M+H]+.
실시예 48
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리미딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-클로로피리미딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 42 mg, 32%), 이를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 262.2 [M+H]+.
실시예 49
5-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리미딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 40 mg, 28%), 이를 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 290.1 [M+H]+.
실시예 50
3,5-다이메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모-3,5-다이메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 110 mg, 63%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
실시예 51
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
a) 3-트라이메틸실란일에틴일-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
실시예 3a에 기재된 바와 같이, 2-아미노-5-브로모피리딘 대신 3-아이오도- 4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌(WO2002046166와 유사하게 제조될 수 있음, 3.00 g, 10.1 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 40:60, 1.74 g, 64%), 이를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 269.5 [M+H]+.
b) 3-에틴일-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
실시예 3b에 기재된 바와 같이, 5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일아민 대신 3-트라이메틸실란일에틴일-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌(1.72 g, 6.41 밀리몰)을 표제 화합물(1.20 g, 95%)로 전환시켰으며, 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 197.9 [M+H]+.
c) 3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(112 mg, 0.39 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일-4H-5-옥사-2,9b-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 60 mg, 44%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 354.2 [M+H]+.
실시예 52
3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-5,6,7,8-테트라하이드로- 이미다조[1,2-a]피리딘
a) 1-에틸-4-아이오도-5-메틸-2-프로필-1H-이미다졸
아세트산(50 mL) 중의 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘(문헌 [Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975]; 1.85 g, 13.6 밀리몰)의 용액에 N-아이오도석신이미드(4.28 g, 19.0 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이것을 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산 나트륨(포화) 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0 내지 93:7) 표제 화합물(3.00 g, 84%)을 암갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 262.0 [M]+.
b) 2-에틴일-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 3a에 기재된 바와 같이, 2-아미노-5-브로모피리딘 대신 1-에틸-4-아이오도-5-메틸-2-프로필-1H-이미다졸(2.60 g, 9.92 밀리몰)을 3-메틸-2-트라이메틸실란일-에틴일-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘으로 전환시켰으며(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0 내지 98:2, 890 mg, 39%), 이를 암갈색 반고체로서 수득하고, 상세한 특성화 없이 추가로 사용하였다. 실시예 3b에 기재된 바와 같이, 5-트라이메틸실란일-에틴일-피리딘-2-일아민 대신 3-메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘(890 g, 3.83 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 에틸 아세테이트, 310 mg, 51%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 161.3 [M+H]+.
c) 3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(137 mg, 0.48 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 2-에틴일-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 54 mg, 35%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.2 [M+H]+.
실시예 53
4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
a) 3-에틴일-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
메탄올(100 mL) 중의 (1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(2.27 g, 11.8 밀리몰)의 용액에 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드(WO2005014553과 유사하게 제조될 수 있음, 2.00 g, 9.8 밀리몰) 및 탄산 칼륨(2.84 g, 20.56 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 19시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 수성 탄산수소 나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시키 고, 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헥세인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 75:25) 표제 화합물(1.83 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 201.3 [M+H]+.
b) 4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(108 mg, 0.38 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일-5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 44 mg, 32%), 이를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 54
1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-1H-[1,2,4]트라이아졸
a) [1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-메탄올
THF(50 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산(DE3525205와 유사하게 제조될 수 있음, 1986, 10.7 g, 48.4 밀리몰)의 현탁액에 보레인(THF 중 1 M, 121 mL, 121 밀리몰)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 농축시키고, 수성 탄산수소 나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, 헥세인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 33:67) 표제 화합물(4.60 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 208.4 [M+H]+.
b) 1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
다이클로로메테인(110 mL) 중의 [1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-메탄올(2.20 g, 10.6 밀리몰)과 망가니즈(IV)옥사이드(10.3 g, 106 밀리몰)의 현탁액을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 이것을 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.80 g, 33%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 206.3 [M+H]+.
c) 3-에틴일-1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸
실시예 53a에 기재된 바와 같이, 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드 대신 1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(1.00 mg, 4.88 밀리몰)를 표제 화합물(25 mg, 6%)로 전환시켰으며, 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 202.3 [M+H]+.
d) 1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-1H-[1,2,4]트라이아졸
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(108 mg, 0.38 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일-1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 22 mg, 16%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 55
4-[5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
a) 3-에틴일-5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
실시예 53a에 기재된 바와 같이, 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드 대신 5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드(WO2005014553과 유사하게 제조될 수 있음, 515 mg, 2.52 밀리몰)를 표제 화합물(500 mg, 99%)로 전환시켰으며, 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 201.1 [M+H]+.
b) 4-[5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(108 mg, 0.38 밀리몰)을 (2-에틴일피리딘 대신 3-에틴일-5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 48 mg, 35%), 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 56
4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(94 mg, 0.33 밀리몰)을 [2-에틴일피리딘 대신 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸(WO2005118568과 유사하게 제조될 수 있음)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 41 mg, 32%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 390.2 [M+H]+.
실시예 57
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-아이오도-5-메틸-3-페닐아이속사졸(100 mg, 0.38 밀리몰)을 [2-에틴일피리딘 대신 4-에틴일-1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸(WO2005118568과 유사하게 제조될 수 있음)을 사용하여] 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 48 mg, 37%), 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
실시예 58
2-[3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일에틴일]-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸 대신 3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-에틴일-5-메틸-아이속사졸(134 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 117 mg, 72%), 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 59
2-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일에틴일]-피리딘
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸 대신 3-(4-클로로-페닐)-4-에틴일-5-메틸-아이속사졸(109 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 2-브로모피리딘을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 129 mg, 87%), 이를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 295.1 [M+H]+.
실시예 60
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 메틸-2-브로모싸이아졸-5-카복실 레이트를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 139 mg, 86%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 61
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 메틸-2-브로모싸이아졸-4-카복실레이트를 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 113 mg, 70%), 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2 [M+H]+.
실시예 62
4-(2-아이소프로필-싸이아졸-4-일에틴일)-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
실시예 11c에 기재된 바와 같이, 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(92 mg, 0.50 밀리몰)을 (2-클로로-4-아이오도피리딘 대신 4-브로모-2-아이소프로필싸이아졸을 사용하여) 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 23 mg, 15%), 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 309.3 [M+H]+.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112011014073214-pct00009
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-7알킬, 할로젠, C1-7알콕시 또는 아미노이고;
    R4는 C1-7알킬이고;
    R5는 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 아릴은 페닐, 벤질 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5 내지 13원 고리이고, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란-4-일 및 피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-7알콕시인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딘일이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴산 메틸 에스터,
    N-사이클로프로필메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-아이소니코틴아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(4-메틸-싸이아졸-2-일)-아이소니코틴아마이드,
    2-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    5-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘,
    3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘-3-일아민,
    5-클로로-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘,
    4-에틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리딘, 및
    2-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일에틴일]-피리딘.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤즈아마이드,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-벤조산 메틸 에스터, 및
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-페닐아민.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리다진이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피리다진인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 이미다졸이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    5-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
    5-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
    4-(1H-이미다졸-2-일에틴일)-5-메틸-3-페닐-아이속사졸,
    5-메틸-4-(1-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
    5-메틸-4-(5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
    3,5-다이메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸, 및
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸.
  12. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    5-메틸-4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일)-3-페닐-아이속사졸,
    4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸, 및
    4-[5-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-5-메틸-3-페닐-아이속사졸.
  14. 제 3 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 싸이아졸이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 에틸 에스터,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터, 및
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-싸이아졸-4-카복실산 메틸 에스터.
  16. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라진이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    2,5-다이메틸-3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민, 및
    5-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-피라진-2-일아민.
  18. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 퀴녹살린이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-퀴녹살린인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 2 항에 있어서,
    R5가 C1-7알킬, C1-7알콕시, CF3, 할로젠, 하이드록시, 아미노, -(CH2)n-CN, -C(O)O-C1-7알킬, -S(O)2NH2, -C(O)-NH-(CH2)n-C3-7사이클로알킬, -C(O)-NH-헤테로사이클릴, -C(O)-NH-헤테로아릴, 및 할로젠으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 5,5,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같고; R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    3-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일에틴일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘인 화학식 I의 화합물.
  22. a) 하기 화학식 II의 화합물을 팔라듐(0)-촉매, 구리(I) 염 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 팔라듐(0)-촉매, 구리(I) 염 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112011014073214-pct00010
    화학식 II
    Figure 112011014073214-pct00011
    화학식 III
    X-R5
    화학식 IV
    Figure 112011014073214-pct00012
    화학식 V
    Figure 112011014073214-pct00013
    상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항에 있어서,
    제 22 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는, 인지 장애의 치료를 위한 약제.
  25. 삭제
  26. 제 24 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료를 위한 약제.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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