MX2008014796A - Derivados de aril-4-etinil-isoxazol. - Google Patents

Derivados de aril-4-etinil-isoxazol.

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Abstract

La presente invención está relacionada con derivados aril-4-etinil-isoxazol de la fórmula (I), donde R1 a R5 son como se describe en la especificación; R5 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Se ha descubierto que esta clase de compuestos muestra elevada afinidad y selectividad para sitios de unión de receptor a5 de GABA A y es útil como un potenciador cognoscitivo o para el tratamiento contra trastornos cognoscitivos como la enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE ARIL-4-ETINIL-ISOXAZOL Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados aril-4-etinil-isoxazol de la fórmula I: donde R1/R2/R3, son indistintamente entre sí; hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o amino; R4 es alquilo inferior; R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados a partir de los grupos que comprenden alquilo inferior, alcoxi inferior, CF3, halógeno, hidroxilo, amino, -(CH2) n-CN, -C (O) O-alquilo inferior, -S(0)2NH2, -C (O) -NH- (CH2) n-cicloalquilo , -C(0)-NH-heterociclilo, -C (O) -NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados de halógeno; n tiene un valor de 0 o 1; así como sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se ha descubierto que esta clase de compuestos muestra elevada afinidad y selectividad para sitios de unión al receptor a5 de GABA A y podrían ser útiles como potenciadores Ref . :197644 cognoscitivos o para el tratamiento contra trastornos cognoscitivos como la enfermedad de Alzheimer. Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, ácido gama-aminobutirico (GABA) , están divididos en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canal iónico controlado por ligando (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptor ligado a proteina G. El complejo de receptor GABA A es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana que se compone principalmente de subunidades a, ß e ?.
Actualmente, un número total de 21 subunidades del receptor GABA A han sido clonadas y secuenciadas . Tres tipos de subunidades ( , ß e ?) se requieren para la estructura de receptores GABA A recombinantes que con mayor exactitud imitan las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de receptores GABA A de origen natural obtenidos de células cerebrales de mamífero. Hay pruebas irrefutables de que el sitio de unión a benzodiazepina se encuentra entre las subunidades a e ?. Entre los receptores GABA A recombinantes, a1ß2?2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de BzR tipo-I, mientras que los canales de ión de a2ß2?2, 3ß2?2 y a5ß2?2 son llamados BzR tipo-II. Ha sido demostrado por McNamara y Skelton en Psychobiology, 21:101-108 que el agonista inverso ß-CC del receptor de benzodiacepina, potencia el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, ß-CCM y otros agonistas inversos convencionales del receptor de benzodiacepina son proconvulsivos o convulsivos, lo que evita su uso como agentes potenciadores cognitivos en humanos. Además, estos compuestos son no selectivos dentro de las subunidades de receptor GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o completo del receptor OÍ5 de GABA A que relativamente está libre de actividad en sitios de unión al receptor al y/o a2 y/o a3 de GABA A puede ser usado para proporcionar un medicamento útil para potenciar la cognosis con reducida o ninguna actividad proconvulsiva . También es posible utilizar los agonistas inversos a5 de GABA A que no estén libres de actividad en sitios de unión al receptor al y/o a2 y/o a3 de GABA A, pero que sean funcionalmente selectivos para subunidades conteniendo o¡5. Sin embargo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos para subunidades a5 de GABA A y estén relativamente libres de actividad en sitios de unión al receptor al, a2 y a3 de GABA A. Los objetivos de la presente invención son compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contiene y su fabricación, asi como el uso de los compuestos anteriormente mencionados en el control o la prevención de enfermedades, sobre todo de enfermedades y trastornos de la clase referida antes o en la fabricación de los medicamentos correspondientes. La indicación más preferida de conformidad con la presente invención es la enfermedad de Alzheimer. Las definiciones que siguen de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o combinados. Como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1-7, preferentemente de 1 - 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y lo similar. Como se usa aquí, el término "alcoxi inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1-7, preferentemente de 1 - 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y lo similar como se describió anteriormente, y que es unido vía un átomo oxigeno. El término "heterociclilo" denota un anillo de carbono saturado, conteniendo uno o varios heteroátomos, por ejemplo: 0, N o S. Los ejemplos para tal grupo son tetrahidropiran-4-il o piperidin-4-il . El término "arilo" denota un anillo de carbono insaturado, por ejemplo un grupo naftilo, fenilo o bencilo. Un grupo arilo preferido es fenilo.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "cicloalquilo" denota un anillo de alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de anillo de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "heteroarilo" denota un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos , como átomos N, 0 o S. Los ejemplos de tales anillos de heteroarilo aromático son furano, piridina, pirimidina, piridazina, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, pirazina, quinoxalina, 4H-5-oxa-2, 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 1 , 2-a] piridina, triazol o tiofeno. El término "arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido" significa que arilo o heteroarilo pueden no ser sustituidos o estar sustituidos por uno o varios sustitutos, preferentemente por uno a tres sustitutos. El término "sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido de fumárico, ácido de maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y lo similar. Ej emplificantemente preferidos son los compuestos que tienen actividad de unión (hKi) inferior a 100 n y que son selectivos para subunidades OÍ5 de GABA A y estén relativamente sin actividad en sitios de unión al receptor al, a2 y a3 de GABA A. En cierta modalidad, R1, R2 y R3 es hidrógeno. En cierta modalidad, R1, R2 y R3 son indistintamente entre si hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior. En cierta modalidad, R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o halógeno y R3 es hidrógeno, alcoxi inferior o halógeno. En cierta modalidad, R4 es metilo. En cierta modalidad, R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados de los grupos que comprenden alquilo inferior, alcoxi inferior, CF3, halógeno, hidroxilo, amino, CN, -CH2CN, -C (O) O-alquilo inferior, -S (O) 2NH2, -C (O) -NH-CH2-cicloalquilo, -C (O) -NH-heterociclilo, -C (O) -NH-heteroarilo y arilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados de halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los cuales R5 es piridinilo opcionalmente sustituido y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen: 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina, ester metílico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotínico, N-ciclopropilmetil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotinamida, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -isonicotinamida, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (4-metil-tiazol-2-il) -isonicotinamida, 2-cloro-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina , 5-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 2-metil-6- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 4-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -4-trifluorometil- piridina, 3-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridin-3-ilamina , 5-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina, o 4-etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina. También es preferido 2- [3- (4-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-iletinil] -piridina. Los compuestos preferidos de la fórmula I son adicionalmente aquellos en los cuales R5 es fenilo opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen: 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -benzamida, ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico o 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -fenilamina. Los compuestos preferidos de la fórmula I son adicionalmente aquellos en los cuales R5 es piridazina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo el compuesto que sigue: 3-metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridazina . Los compuestos preferidos de la fórmula I son adicionalmente aquellos, en los cuales R5 es imidazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen : 5-metil-4- ( l-metil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol , 5-metil-4- (2-metil-3H-imidazol-4-iletinil) -3-fenil-isoxazol , 4- ( lH-imidazol-2-iletinil ) -5-metil-3-fenil-isoxazol , 5-metil-4- ( l-metil-5-fenil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol, 5-metil-4- ( 5-metil-l-fenil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol , ester etílico del ácido 3, 5-dimetil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -3H-imidazol-4 -carboxilico, 4- [1- (3, 5-difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil ] -5-metil-3-fenil-isoxazol , o 4- [1- (4-fluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol . Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos, en los cuales R5 es pirazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen: 5-metil-4- (4-metil-lH-pirazol-3-iletinil) -3-fenil-isoxazol, 4- [5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol , o 4- [5- ( 3-fluoro-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-iletinil ] -5-meti1-3-fenil-isoxazol . Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos, en los cuales R5 es tiazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen: ester etílico del ácido 2-metil-5- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -tiazol-4-carboxílico, ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-5-carboxílico, o ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-4-carboxílico . Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos, en los cuales R5 es pirazina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo los compuestos que siguen: 2, 5-dimetil-3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -pirazina, 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -pirazina, 6- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -pirazin-2-ilamina, o 5- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -pirazin-2-ilamina. Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos en los cuales R5 es quinoxalina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo el compuesto que sigue: 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -quinoxalina. Los compuestos preferidos de la fórmula I son además aquellos, en los cuales R5 es 5 , 5 , 7 , 8-tetrahidro-imidazo [ 1 , 2-a]piridina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente, por ejemplo el compuesto que sigue: 3-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 1 , 2-a] piridina . Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, el proceso comprende: Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: con un compuesto de la fórmula III: X-R5 (X = Cl, Br, I) III en la presencia de un catalizador paladio(O), sal de cobre (I) y una base para proporcionar un compuesto de la fórmula : donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describió anteriormente, o: b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ??: con un compuesto de la fórmula V: en presencia de un catalizador paladio(O), sal de cobre (I) y una base para proporcionar un compuesto de la fórmula : donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describió anteriormente, y, de ser deseado, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Los Esquemas de reacción que siguen describen más detalladamente los procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Las materias primas de las fórmulas III, IV y VI son los compuestos conocidos o pueden ser preparadas según métodos conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 1 De conformidad con el esquema de reacción 1, un compuesto de la fórmula I puede ser preparado comenzando a partir de yoduro IV (Org. Lett. (17) 5203, 2005) en una reacción de acoplamiento tipo Sonogashira utilizando un catalizador paladio, como cloruro de paladio(II), un ligando como 1 , 3-bis (difenilfosfin) propano, una base como la trietilamina y una fuente de cobre (I) como yoduro de cobre con un compuesto de etinilo correspondiente de la fórmula V, en un solvente adecuado tal como DMF a temperatura ambiente o elevada. Alternativamente, en una reacción de acoplamiento tipo Sonogashira correspondiente, puede ser usado un compuesto de etinilo adecuado como 2-metil-but-3-in-2-ol para proporcionar el compuesto VI que puede ser transformado por el tratamiento con una base, como hidróxido de potasio en un solvente adecuado, como el tolueno a temperatura ambiente o elevada para proporcionar el compuesto de etinilo-isoxazol de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados comenzando a partir de compuestos de la fórmula II en una reacción de acoplamiento tipo Sonogashira similar con un arilo- o heteroarilhaluro correspondiente de la fórmula III.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son ligandos para receptores GABA A que contienen la subunidad a5 y son por lo tanto útiles en la terapia donde la potenciación de cognición se requiere. Los compuestos fueron investigados de conformidad con la prueba otorgada a continuación. Preparación de la membrana e inmunoensayo La afinidad de compuestos a subtipos del receptor GABA A fue cuantificada por la competencia para el [3H] flumazenilo (85 Ci/mmol; Roche) uniéndose a células HEK293 que expresan para receptores de rata (establemente transíectados ) o receptores de humano (transitoriamente transíectados) de la composición 1ß3?2, a2ß3?2, a3ß3?2 y a5ß3?2.
Los sedimentos celulares fueron suspendidos en amortiguador Krebs-tris (4.8 mM de KC1, 1.2 mM de CaCl2, 1.2 mM de gCl: 120 mM de NaCl, 15 mM de Tris; pH 7.5; amortiguador de inmunoensayo) , homogeneizado por politrón durante casi 20 segundos en hielo y centrifugado durante 60 minutos a 4 °C (50000 g; Sorvall; rotor: SM24 = 20000 revoluciones por minuto) . Los sedimentos celulares fueron suspendidos de nuevo en amortiguador Krebs-tris y homogeneizados por politrón durante casi 15 segundos en hielo. La proteina fue cuantificada (método de Bradford, Bio-Rad) y las partes alícuotas de 1 mi fueron preparadas y almacenadas a -80 °C. Los ensayos de unión competitiva de radioligandos fueron llevados a cabo a un volumen de 200 mi (placas de 96 pocilios) que contuvieron 100 mi de membranas celulares, [3H] flumazenilo a una concentración de 1 nM para subunidades al, a2, a3 y 0.5 nM para subunidades OÍ5 y el compuesto de prueba en el intervalo de 10-10-3 X 10-6 M. La unión no específica fue definida a 10-5 M de diazepam y comunmente representó menos del 5 % de la unión total. Los ensayos fueron incubados hasta equilibrio durante 1 hora a 4 °C y recolectados en uni-filtros GF/C (Packard) mediante filtración utilizando un recolector Packard y fueron lavados con amortiguador de lavado helado (50 mM de Tris; a pH 7.5). Después del secado, la radiactividad retenida por el filtro fue detectada mediante conteo por centelleo líquido. Los valores Ki fueron calculados utilizando Excel-Fit (Microsoft) y son el promedio de dos determinaciones . Los compuestos de los ejemplos acompañantes fueron analizados en el ensayo descrito con anterioridad, y se descubrió que todos poseían un valor Ki para el desplazamiento de [3H] flumazenilo de subunidades OÍ5 del receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son de unión selectiva para la subunidad a5 con relación a la subunidad al , a2 y a3.
Ejemplo No. Ki [nM] hcc5 Ejemplo No. Ki[nM] h 5 1 47.9 34 59.2 8 91.6 35 39.3 12 87.3 37 48.0 14 38.4 38 37.0 17 74.9 39 28.9 19 26.6 41 55.7 21 26.0 42 81.7 22 77.2 44 38.9 23 53.0 45 84.4 24 85.2 46 18.3 26 10.4 47 37.2 Ejemplo No. Ki[nM] ho5 Ejemplo No. Ki[nM] hoc5 27 39.8 50 7.3 28 20.7 52 15.5 29 90.1 53 52.6 30 71.9 56 23.5 31 45.5 57 39.1 32 28.4 59 54.5 33 23.7 61 31.9 Los compuestos de la fórmula I asi como sus sales ácidas de adición farmacéuticamente utilizables pueden usarse como medicamentos, ?-ej en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p.ej en la forma de pastillas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, p.ej en la forma de supositorios, o parenteralmente, p.ej en la forma de soluciones de inyección. Los compuestos de la fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente utilizables pueden ser procesados con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de pastillas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o los derivados de lo mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc., pueden usarse como tales excipientes, p.ej para pastillas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes adecuados para cápsulas de gelatina suave son p.ej aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos etc. Los excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes adecuados para soluciones de inyección son p.ej el agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc. Los excipientes adecuados para supositorios son aceites p.ej naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubiilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Éstos todavía también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosis puede variar dentro de amplios límites y estará, por supuesto, ajustada a las exigencias individuales en cada caso particular. En términos generales, en caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg. por persona de un compuesto de la fórmula I general deberían ser apropiados, aunque el límite superior anterior también puede ser excedido cuando sea necesario. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin limitarlo. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados . Ejemplo A Las pastillas de la composición que sigue son fabricadas en la manera habitual: Ejemplo B Las cápsulas de la composición que sigue son fabricadas: mg . /cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de cápsula 200 La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, son primero mezclados en un agitador y luego en una trituradora. La mezcla es regresada al agitador; el talco es añadido al mismo y luego mezclado a fondo. La mezcla es llenada a máquina en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo C Los supositorios de la composición que sigue son fabricados : La masa de supositorio es derretida en un recipiente de cristal o de acero, es mezclada a fondo y es enfriada a 45 °C. Con eso, la sustancia activa finamente pulverizada es añadida a lo mismo y agitada hasta que sea dispersada completamente. La mezcla es vertida en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar; los supositorios son retirados luego de los moldes y envasados individualmente en papel de cera u hoja metálica. Los ejemplos que siguen 1 - 51 son proporcionados para ilustrar la invención. Éstos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como representativos de la misma. El ejemplo 1 ha sido descrito detalladamente; los compuestos restantes han sido preparados en consecuencia. Ejemplo 1 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Una mezcla de 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (285 mg, 1.00 mmol) , acetato de paladio(II) (7 mg, 0.03 mmol) , 1,3-bis (difenilfosfino) propano (12 mg, 0.03 mmol), trietilamina (348 µ?, 2.50 mmol) y 2-etinilpiridina (131 µ 1, 1.30 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi), fue evaporada y enjuagada con argón. Se agregó yoduro cuproso (4 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 90 °C antes de enfriarse a temperatura ambiente y separarse entre hidróxido de sodio acuoso (1M, 30 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (50 mi) y lavada con hidróxido de sodio acuoso (1M, 30 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y' concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 67:33) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 23 %) como un sólido color café claro. MS: m/e = 261.2 [M+H]+. Ejemplo 2 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 1 , 4-yodo-5-métil-3-fenilisoxazol (285 mg, 1.00 mmol), fue convertido (por el uso de 3-etinilpiridina en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 67:33, 150 mg, 58 %) que fue obtenido como un sólido color blanco. MS : m/e = 261.2 [M+H]+. Ejemplo 3 5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridin-2-ilamina a) 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (50.0 g, 289 mmol) , trimetilsililacetileno (112 mi, 809 mmol) , trietilamina (120 mi, 867 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4.06 g, 5.78 mmol) y PPh3 (1.52 g, 5.78 mmol) en DMF (290 mi) fue purgada durante 10 minutos con argón. Luego, fue agregado yoduro cuproso (340 mg, 2.89 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada hasta 90°C, la agitación continuó a 90 °C durante 4.5 h. Cuando fue enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada, fue vertida en agua (300 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 500 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (300 mi) y salmuera (2 x 250 mi) y secadas sobre sulfato de magnesio. La concentración mantuvo un residuo café oscuro que fue purificado mediante cromatografía rápida con n-heptano y acetona para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (41.7 g, 76 %). MS: m/e = 191.2 [M+H]+. b) 5-etinil-piridin-2-ilamina A una solución de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (32.1 g, 169 mmol) en THF (150 mi) y metanol (350 mi), a 0 °C, se agregó carbonato de potasio (2.33 g, 16.9 mmol) y la mezcla fue agitada a 0 °C durante 5 h. Se diluyó con agua helada (500 mi), se extrajo con ter-butilmetiléter (3 x 500 mi) , las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración proporcionó un sólido color café oscuro, que fue disuelto en acetato de etilo caliente y precipitado con la trituración de n-heptano para proporcionar la 5-etinil-piridin-2-ilamina (14.61 g, 73 %) como un sólido color café claro. MS: m/e = 118.1 [M+H]+. c) 5- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridin-2-ilamina Como se describe para el ejemplo 1; se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (285 mg, 1.00 mmol), (usando 5-etinil-piridin-2-ilamina en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 67:33, 158 mg, 57 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 276.2 [M+H]+. Ejemplo 4 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzonitrilo Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (285 mg, 1.00 mmol), (por el uso de 4-etinil-benzonitrilo en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 67:33, 60 mg, 21%) que fue obtenido como un sólido color blanco. S : m/e = 285.1 [M+H]+. Ejemplo 5 Ester metílico del ácido 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico Como se describe para el ejemplo 1; se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (1.14 g, 4.00 mmol), [utilizando éster metílico del ácido 3-etinil-benzoico en vez de 2-etinilpiridina] (preparado según J. Org. Chem. 46 (11), 2280, 1981) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 90:10, 0.67 g, 53 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 318.1 [M+H]+. Ejemplo 6 Éster metílico del ácido 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico Como se describe para el ejemplo 1; se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (1.14 g, 4.00 mmol), al compuesto de título [por el uso de éster metílico del ácido 4-etinil-benzoico (preparado según J. Org. Chem. 68 (12) , 4862, 2003) en vez de 2-etinilpiridina] (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 90:10, 0.66 g, 52 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 318.1 [M+H]+.
Ejemplo 7 N-ciclopropilmetil-3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzamida a ) Ácido 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico El éster metílico del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) - benzoico (600 mg, 1.89 mmol) fue sometido a tratamiento con etanol (12 mi) e hidróxido de sodio acuoso (1 M, 7.56 mi, 7.56 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada durante 1.5 h a 80°C. Después de la concentración y dilución con agua (9 mi) el pH fue ajustado a 1.5 al agregar ácido clorhídrico (1 M, 8ml) . La suspensión resultante fue agitada durante 30 minutos a 0 °C y filtrada, luego fue lavada con agua helada (10 mi) y secada para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café claro (546 mg, 95 %) . MS: m/e = 304.1 [M+H]+. b) -ciclopropilmetil-3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- benzamida A una solución del ácido 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico (250 mg; 0.82 mmol) en N,N-dimetilformamida (4.8 mi) se agregó tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (318 mg, 0.99 mmol) a 0°C. Después de agitarse durante 15 minutos a esta temperatura, se agregaron aminometilciclopropano (86 µ?, 0.99 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.85 mi, 4.94 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1.75 h de agitación a temperatura ambiente, fue extraída con diclorometano (300 mi) y carbonato de sodio acuoso (2 M, 75 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (75 mi), secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (254 mg, 87 %) como un sólido color blanco. MS: m/e = 357.1 [M+H]+. Ejemplo 8 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (te rahidro-piran-4-il) -benzamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico (250 mg; 0.82 mmol), (al usar 4-amino-tetrahidropirano en vez de aminometilciclopropano) al compuesto de título (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0: 100, 276 mg, 87 %) que fue obtenido como un sólido color blanco. MS : m/e = 387.1 [M+H] + . Ejemplo 9 N-ciclopropilmetil-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzamida a) Ácido 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico Como se describe para el ejemplo 7a, se convirtió el éster metílico del ácido 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico (600 mg, 1.89 mmol) en vez del. éster del ácido 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico al compuesto de título (549 mg, 96 %) que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS : m/e = 304.1 [M+H]+. b) N-ciclopropilmetil-4- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil)- benzamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico (250 mg; 0.82 mmol) en vez del ácido 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) benzoico al compuesto de título (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 108 mg, 39 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 357.1 [M+H]+. Ejemplo 10 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -benzamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 4 - ( 5 -me t i 1 - 3 - f eni 1 - i soxa z o 1 - 4 - i 1 e t i n i 1 ) -benzoico (250 mg; 0.82 mmol) en vez del ácido 3- (5-metil-3-f enil-isoxazol-4 - iletinil ) -benzoico al compuesto de título (S1O2, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0: 100, 281 mg, 88 %) , por el uso de 4-amino-tetrahidropirano en vez del aminometilciclopropano que fue obtenido como un sólido color blanco. MS : m/e = 387.1 [M+H]+.
Ejemplo 11 2-cloro-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina a) 2-metil-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -but-3-in-2-ol Una mezcla de 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (5.73 g, 20.1 mmol) , acetato de paladio(II) (135 mg, 0.60 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (249 mg, 0.60 mmol), trietilamina (7.0 mi, 50.2 mmol) y 2-metil-3-butin-2-ol (3.0 mi, 30.7 mmol) en (40 mi) N, N-dimetilformamida fue evaporada y enjuagada con argón. Se agregó yoduro cuproso (77 mg, 0.40 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 23 h a 90°C; (después de 1.75 h y 4.5 h, respectivamente, fue agregada una cantidad adicional de acetato de paladio(II) (135 mg, 0.60 mmol), 1,3- bis (difenilfosfino) propano (249 mg, 0.60 mmol), trietilamina (7.0 mi, 50.2 mmol), 2-metil-3-butin-2-ol (3.0 mi, 30.7 mmol) y yoduro cuproso (77 mg, 0.40 mmol)) antes de ser enfriada a temperatura ambiente y separada entre hidróxido de sodio acuoso (1 M, 600 mi) y acetato de etilo (1000 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (1000 mi) y lavada con hidróxido de sodio acuoso (1 , 600 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 67:33) proporcionó el compuesto del título (3.77 g, 78 %) como un aceite color amarillo. MS : m/e = 242.2 [M+H]+. b) 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol A una solución de 2-metil-4- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -but-3-in-2-ol (3.77 g, 15.6 mmol) en tolueno (38 mi), se agregó hidróxido de potasio (350 mg, 6.24 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1.25 h a 110°C antes ser enfriada a temperatura ambiente y separada entre acetato de etilo (500 mi) y cloruro de amonio acuoso (1 , 400 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (500 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (2.50 g, 87 %) como un sólido color amarillo. MS : m/e = 184.1 [M+H] +. c) 2-cloro-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Una mezcla de 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (110 mg, 0.60 mmol), 2-cloro-4-yodopiridina (172 mg, 0.72 mmol), trietilamina (209 µ?, 1.50 mmol) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (13 mg, 0.02 mmol) en N , N-dimetilformamida (1.2 mi), fue evaporada y enjuada con argón. Se agregó yoduro cuproso (2 mg, 0.01 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1.5 h a 90°C antes de enfriarse a temperatura ambiente y separarse entre hidróxido de sodio acuoso (1 M, 20 mi) y acetato de etilo (30 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (30 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 20 mi) , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (160 mg, 91 %) como un aceite incoloro. MS: m/e = 295.0/297.2 [M+H]+. Ejemplo 12 Ester metilico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico Como se describe en el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (110 mg, 0.60 mmol) al compuesto de título (por el uso de 2-yodobenzoato de metilo en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 80:20, 166 mg, 82 %) que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS : m/e = 318.1 [M+H]+. Ejemplo 13 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridin- 3-ol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4 - e t ini 1 - 5 -me t i 1 - 3 - f eni 1 - i s oxa z o 1 (110 mg, 0.60 mmol) , (por el uso de 2 - yodo- 3 -h i dr ox ipi r i di na en vez de 2 -cloro-4 -yodopiridina ) al compuesto de título (Si02, hept ano : acetato etílico = 95:5 a 50:50, 93 mg, 56 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 377.1 [M+H]+.
Ejemplo 14 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -fenilamina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (110 mg, 0.60 mmol), (por el uso de 2-yodo-anilina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 50:50, 139 mg, 85 %) que fue obtenido como aceite color café claro. MS: m/e = 375.1 [M+H]+. Ejemplo 15 [2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -fenil] -acetonitrilo Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (110 mg, 0.60 mmol), (por el uso de 2-yodo-fenilacetonitrilo en vez de 2-cloro-4-yodopiridina ) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 100:0 a 80:20, 156 mg, 87 %) que fue obtenido como un aceite color café claro. MS: m/e = 375.1 [M+H]+. Ejemplo 16 N-ciclopropilmetil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzamida a ) Ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4 -iletinil ) -benzoico Como se describe para el ejemplo 7a, se convirtió el éster metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico (100 mg, 0.32 mmol) en vez del éster metílico del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico al compuesto de titulo (84 mg, 88 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. S : m/e = 304.1 [ +H] +. b) N-ciclopropilmetil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico (60 mg; 0.20 mmol) en vez del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -benzoico al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 27 mg, 38 %) que fue obtenido como un sólido coloramarillo claro. MS : m/e = 357.1 [M+H] +. Ejemplo 17 Ester metílico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotínico a ) Ester metílico del ácido 2-yodo-isonicotínico A una suspensión de ácido 2-yodo-isonicotínico (que puede ser preparado según J. Med. Chem. (19) 490, 1976) (24.9 g, 100 mmol) en metanol (100 mi) , se le agregó ácido sulfúrico (concentrado, 11 mi, 205 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 días seguidos calentándose hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada y vertida en hidrogenocarbonato de sodio acuoso helado (medio saturado) y fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas.
La purificación mediante cromatografía (Si02, hept ano : aceta t o etílico = 85: 15 a 80:20) , proporcionó el compuesto del título (20.4 mg, 77 %) como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 263.0 [M]+. b ) Ester metílico del ácido 2 - ( 5 -me t i 1 - 3 - f en i 1 -isoxazol-4-iletinil ) -isonicotínico Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4 - e t i n i 1 - 5 -me t i 1 - 3 - f en i 1 - i s oxa z o 1 (58 mg, 0.32 mmol) , (por el uso del éster metílico del ácido 2 - y odo - i s on i co t í n i c o en vez de 2-cloro-4-y odop i r i d i na ) al compuesto de título (Si02, hept ano : acetato etílico = 95:5 a 0:100 , 70 mg , 70 %) , que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 319.1 [M+H]+. E emplo 18 5 -bromo-2 - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirimidina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (55 mg, 0.30 mmol) , (por el uso de 5-bromo-2-yodo-pirimidina en vez de 2 - c 1 o r o - - y odop i r i d i na ) , al compuesto de título ( S i O2 heptanoracetato etílico = 95:5 a 0: 100, 58 mg, 56 %) , que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 341.9 [M+H]+.
Ejemplo 19 3-metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridazina a) 3-yodo-6-metil-piridazina Una mezcla de 3-cloro-6-metilpiridazina (2.00 g, .6 mmol) y ácido hidriódico (57 % en agua, 41.1 mi, 311 mmol) fue calentada a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, fue agregado carbonato de sodio acuoso (saturado) (pH=8) y extraído con acetato de etilo (200 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (60 mi) , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas, proporcionando el compuesto del título (2.80 mg, 82 %) como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 221.1 [M+H] + . b) 3-metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridazina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (70 mg, 0.38 mmol) , (por el uso de 3 - yodo - 6 -me t i 1 -p i r i da z i na en vez de 2 - c 1 o r o - 4 - yodop i r i di na ) al compuesto de título (Si02, hept ano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 84 mg, 80 %) , que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 276.1 [M+H]+.
Ejemplo 20 3-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (64 mg, 0.35 mmol), [por el uso de 3-cloro-2-yodopiridina (preparado según Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002) en vez de 2-cloro-4-yodopiridina] al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 81 mg, 78 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 295.2/297.3 [M+H]+. Ejemplo 21 5-metil-4- (l-metil-lH-imidazol-2-iletinil) -3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (73 mg, 0.40 mmol), (por el uso de 2-yodo-l-metil-lH-imidazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 32 mg, 30 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS: m/e = 264.2 [M+H]+. Ejemplo 22 5-metil-4- (2-metil-3H-imidazol-4-iletinil) -3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (73 mg, 0.40 mmol), por el uso de ( 4-yodo-2-metil-lH-imidazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 14 mg, 13 %), que fue obtenido como un sólido color café claro. MS: m/e = 264.2 [M+H]+. Ejemplo 23 5-Metil-4- (4-metil-lH-pirazol-3-iletinil) -3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (73 mg, 0.40 mmol) , al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 56 mg, 53 %) [utilizando 3-yodo-4-metil-lH-pirazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina (preparado según Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955)], que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 264.2 [M+H]+. Ejemplo 24 Ester etílico del ácido 2-metil-5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-4- carboxilico a) Ester etílico del ácido 5-yodo-2-metil-tiazol-4-carboxílico A una solución de 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (11.2 g, 65.4 mmol) en ácido acético (200 mi) se agregaron ácido sulfúrico (30 %, 20 mi) , tetracloruro de carbono (30 mi), yodo (33.2 g, 131 mmol) y ácido yódico (11.5 g, 65.4 mmol) y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante 19 h a 80°C. Después de la adición de tiosulfato de sodio acuoso (1 M, 500 mi), fue extraído con acetato de etilo (1000 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con carbonato de sodio acuoso (saturado, 1000 mi) , secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 20:80) proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (9.00 g, 37 %) . MS : m/e = 298.1 [M+H] +. b) Ester etílico de ácido 2-metil-5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-4- carboxílico Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4 - e t i n i 1 - 5 -me t i 1 - 3 - f e n i 1 - i s ox a z o 1 (51 mg , 0.28 mmol) al compuesto de título (por el uso de ester etílico del ácido 5 - yodo - 2 -me t i 1 - 1 i a z o 1 - 4 -carboxílico en vez de 2 - c 1 o r o - 4 - y odop i r i di na ) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0: 100, 83 mg, 84 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 353.2 [M+H]+. Ejemplo 25 4- (lH-Imidazol-2-iletinil) -5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (79 mg, 0.43 mmol) , al compuesto de título (por el uso de 2-yodo-lH-imidazol en vez de 2 - el o r o- 4 -y odop i r i di na ) (Si02, heptano : acetato etílico = 95: 5 a 0:100, 83 mg, 77 %) , que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS: m/e = 250.2 [M+H]+.
Ejemplo 26 2 , 5-Dimetil-3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (66 mg, 0.36 mmol) , al compuesto de titulo [por el uso de 3-yodo-2 , 5-dimetil-pirazina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina (preparado de 3-cloro-2 , 5-dimetil-pirazina según J. Med. Chem. (19) 490, 1976)] (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 89 mg, 85 %), que fue obtenido como un sólido color blanco. MS : m/e = 290.1 [M+H]+. Ejemplo 27 N-ciclopropilmetil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotinamida a ) Ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -isonicotínico Como se describe para el ejemplo 7a, se convirtió el éster metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -isonicotínico (247 mg, 0.78 mmol) en vez del éster metííco del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-iletinil) -benzoico al compuesto de título que fue obtenido como un sólido color café claro (218 mg, 92 %). MS : m/e = 305.2 [M+H]+. b) N-ciclopropilmetil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -isonicotinamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotinico (50 mg; 0.16 mmol) en vez del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol -4-iletinil ) -benzoico al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 26 mg, el 45 %), que fue obtenido como un sólido color amarillo. MS : m/e = 358.1 [M+H] +. Ejemplo 28 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -isonicotinamida Como se describe para el ejemplo 7b, se convirtió el ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -isonicotinico (50 mg; 0.16 mmol) en vez del ácido 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4- iletinil ) -benzoico al compuesto de título (por el uso de 4-amino-tetrahidropirano en vez del aminometilciclopropano) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 46 mg, 73 %), que fue obtenido como un sólido color amarillo. MS: m/e = 388.2 [M+H]+. Ejemplo 29 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (4-metil-thiazol-2-il) -isonicotinamida A una solución de 2-amino-4-metiltiazol (57 mg, 0.50 mmol) en dioxano (1.2 mi), se agregó trimetilaluminium (2 M en heptano, 251 µ?, 0.50 mmol). La solución color rojo-café resultante fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente antes de agregar el metil éster del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotínico (40 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada durante 2.25 h a 110°C antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se agregó agua (29 µ?) y la mezcla fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó sulfato de magnesio y la mezcla fue filtrada sobre Hyflo ®. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100), fueron seguidas de la separación entre el ácido clorhídrico (1 M, 30 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 96 %) como un sólido color grisáceo. MS : m/e = 401.2 [M+H]+. Ejemplo 30 2-cloro-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título (por el uso de 2-cloro-6-yodopiridina en vez de 2-cloro-4 -yodopiridina ) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 129 mg, 87 %), que fue obtenido como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 295.1/297.3 [M+H]+. Ejemplo 31 5-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título (por el uso de 2-bromo-5-metilpiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 75 mg, 55 %), que fue obtenido como un sólido café claro. MS: m/e = 275.2 [M+H]+. Ejemplo 32 5-Metil-4- (l-metil-5-fenil-lH-imidazol-2-iletinil) -3 fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirti'4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título [por el uso de 2-yodo-l-metil-5-fenil-lH-imidazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina (preparado de 1-metil-5-fenil-lH- imidazol, según J. Org. Chem. (43) 4381, 1978)] (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 88 mg, 52 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 340.2 [M+H]+. Ejemplo 33 5-metil-4- (5-metil-l-fenil-lH-imidazol-2-iletinil) -3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título [por el uso de 2-yodo-5-metil-l-fenil-lH-imidazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina (preparado de 5-metil-l-fenil-lH-imidazol por la reacción de 4 ( 5) -metil-1-fenil-lH-imidazol con N-yodosuccinimida en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente) ] (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 35 mg, 21 %), que fue obtenido como un sólido café. MS: m/e = 340.2 [M+H]+. Ejemplo 34 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título (por el uso de 2-cloropirazina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 78 mg, 60 %), que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 262.1 [M+H]+. Ejemplo 35 2-Metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) al compuesto de título (por el uso de 2-bromo-6-metilpiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 83 mg, 60 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo. MS : m/e = 275.2 [M+H]+. Ejemplo 36 2-metoxi-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromo-6-metoxipiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 97 mg, 67 %) que fue obtenido como aceite amarillo. MS: m/e = 291.2 [M+H]+. Ejemplo 37 4-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromo-4-metilpiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina ) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 72 mg, 52 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. S : m/e = 275.2 [M+H]+. Ejemplo 38 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -4-trifluorometil- piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso del 2-bromo-4- (trifluorometil ) piridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 124 mg, 76 %) que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS : m/e = 329.3 [M+H]+. Ejemplo 39 3-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromo-3-metilpiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 91 mg, 66 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 275.2 [M+H]+. Ejemplo 40 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -6-trifluorometil- piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso del 2-bromo-6- (trifluorometil) piridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 135 mg, 82 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 329.3 [M+H]+. Ejemplo 41 6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridin-3-ilamina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 3-amino-6-bromopiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 68 mg, 49 %) que fue obtenido como una espuma color café claro. MS : m/e = 276.3 [M+H]+. Ejemplo 42 5-cloro-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromo-5-cloropiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 118 mg, 80 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 297.3 [M+H]+. Ejemplo 43 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -bencenesulfonamida Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 4-yodobencenesulfonamida en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 120 mg, 71 %) que fue obtenido como un sólido color blanco. MS : m/e = 339.2 [M+H]+. Ejemplo 44 4-etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromo-4-etilpiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 74 mg, 51 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo. MS : m/e = 289.1 [M+H]+. Ejemplo 45 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -quinoxalina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-cloroquinoxalina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 118 mg, 76 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 312.2 [M+H]+. Ejemplo 46 6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazin-2-ilamina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) , (por el uso de 2-amino-6-cloropirazina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al · compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 47 mg, 34 %) que fue obtenido como un sólido color café. MS : m/e = 277.2 [M+H]+. Ejemplo 47 5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazin-2-ilamina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-amino-5-bromopirazina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina ) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 35 mg, 25 %) que fue obtenido como un sólido color café. MS : m/e = 277.2 [M+H]+. Ejemplo 48 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirimidina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) , (por el uso de 2-cloropirimidina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 42 mg, 32 %) que fue obtenido como un sólido color café. MS: m/e = 262.2 [M+H]+. Ejemplo 49 5-etil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirimidina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-cloro-5-et ilpirimidina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 40 mg, 28 %) que fue obtenido como un aceite color café. MS: m/e = 290.1 [M+H]+. Ejemplo 50 Ester etílico del ácido 3 , 5-dimetil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -3H-imidazol-4-carboxílico Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4 - e t ini 1 - 5 -me t i 1 - 3 - f en i 1 - i s oxa z o 1 (92 mg, 0.50 mmol) , (por el uso del éster etílico del ácido 2-bromo-3 , 5 -dime t i 1 - 3 H- imi da zo 1 - 4 - ca rbox í lico en vez de 2 -cloro- 4 -yodopi r idina ) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 110 mg, 63 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 350.3 [M+H]+.
Ejemplo 51 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -4H-5-oxa-2 , 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno a) 3-Trimetilsilaniletinil-4H-5-oxa-2 , 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno Como se describe para el ejemplo 3a, se convirtió 3-yodo-4H-5-oxa-2 , 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno (puede ser preparado en analogía con WO2002046166, 3.00 g, 10.1 mmol) en vez de 2-amino-5-bromopiridina al compuesto de título (Si02, heptano: acetato etílico = 100:0 a 40:60, 1.74 g, 64 %) que fue obtenido como un aceite color café claro. MS : m/e = 269.5 [M+H] +. b) 3-etinil-4H-5-oxa-2 , 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno Como se describe para el ejemplo 3b, se convirtió 3-trimetilsilaniletinil- H-5-oxa-2 , 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno (1.72 g, 6.41 mmol) en vez de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina al compuesto de título (1.20 g, 95 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 197.9 [M+H]+. c) 3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -4H-5-oxa-2, 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno Como se describe para el ejemplo se convirtió 1, 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (112 mg, 0.39 mmol), (por el uso de 3-etinil-4H-5-oxa-2, 9b-diaza-ciclopenta [a] naftaleno en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 60 mg, 44 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 354.2 [M+H]+. Ejemplo 52 3-metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1 ,2-a]piridina a) l-etil-4-yodo-5-metil-2-propil-lH-imidazol A una solución de 3-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a]piridina (Eur. J. ed. Chem. 10(5), 528, 1975; 1.85 g, 13.6 mmol) en ácido acético (50 mi) se le agregó N-yodosuccinimida (4.28 g, 19.0 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. El residuo fue concentrado y extraído con carbonato de sodio acuoso (saturado) y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. La purificación por cromatografía (Si02, diclorometano : metanol = 100:0 a 93:7), proporcionó el compuesto del título (3.00 g, 84 %) como un sólido color café oscuro. MS : m/e = 262.0 [M]+. b) 2-etinil-3-metil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] piridina Como se describe para el ejemplo 3a, se convirtió 1-etil-4-yodo-5-metil-2-propil-lH-imidazol (2.60 g, 9.92 mmol) en vez de 2-amino-5-bromopiridina a 3-metil-2-trimetilsilanil-etinil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo [1,2-a]piridina (Si02, diclorometano : metanol = 100:0 a 98:2, 890 mg, 39 %) que fue obtenida como un semisólido color café oscuro y utilizada además sin la caracterización detallada. Como se describe para el ejemplo 3b, se convirtió 3-metil-2-trimetilsilaniletinil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a]piridina (890 g, 3.83 mmol) en vez de 5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-ilamina al compuesto de titulo (Si02, acetato de etilo, 310 mg, 51 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 161.3 [M+H]+. c ) 3-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [l,2-a]piridina Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (137 mg, 0.48 mmol), (por el uso de 2-etinil-3-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-imidazo [l,2-a]piridina en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 54 mg, 35 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 318.2 [M+H]+. Ejemplo 53 4- [5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol a) 3-etinil-5- (4-fluoro-fenil) -1-metil-lH-pirazol A una solución de éster dimetílico del ácido (l-diazo-2-oxo-propil ) -fosfónico (2.27 g, 11.8 mmol) en metanol (100 ml) se agregó 5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehido (tal como se prepara en analogía con WO2005014553, 2.00 g, 9.8 mmol) y carbonato de potasio (2.84 g, 20.56 mmol) y la suspensión amarilla resultante fue agitada durante 19 h a temperatura ambiente. Después de la extracción con hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, hexane:etil acetato = 100:0 a 75:25) proporcionaron el compuesto del título (1.83 g, 93 %) como un sólido color blanco. MS : m/e = 201.3 [ +H]+. b) - [5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil-5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (108 mg, 0.38 mmol), (por el uso de 3-etinil-5- (4-fluoro-fenil) -1-metil-lH-pirazol en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 44 mg, 32 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo. MS: m/e = 358.1 [M+H]+. Ejemplo 54 1- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3- (5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-iletinil) -1H- [1,2,4] triazol a) [l-(4-fluoro-fenil)-5-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-il]- metanol A una suspensión de ácido 1- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH-[ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-carboxílico (puede ser preparado en analogía con DE3525205, 1986, 10.7 g, 48.4 mmol) en THF (50 mi) se le agregó borano(lM en THF, 121 mi, 121 mmol) y la suspensión resultante fue calentada hasta reflujo durante 1 h. Después de concentración y extracción con hidrogenocarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, hexane:etil acetato = 100:0 a 33:67) proporcionaron el compuesto del título (4.60 g, 46 %) como un sólido color blanco. MS : m/e = 208.4 [M+H]+. b) 1- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carbaldehido Una suspensión de [1- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il] -metanol (2.20 g, 10.6 mmol) y óxido de manganeso ( IV) (10.3 g, 106 mmol) en diclorometano (110 mi) fue calentada hasta reflujo durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente fue filtrada y concentrada para proporcionar el compuesto del título (1.80 g, 33 %) como un sólido color amarillo claro. MS : m/e = 206.3 [M+H]+. c) 3-etinil-l- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, ] triazol Como se describe para el ejemplo 53a, se convirtió l-(4-fluoro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-carbaldehído (1.00 mg, 4.88 mmol) en vez de 5- (4-fluoro-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído al compuesto de título (25 mg, 6 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo claro. MS: m/e = 202.3 [M+H]+. d) 1- ( 4-fluoro-fenil ) -5-metil-3- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -1H-[1,2,4] triazol Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (108 mg, 0.38 mmol), (por el uso de 3-etinil-l- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2, ] triazol en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 22 mg, 16 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS : m/e = 359.1 [M+H] + . Ejemplo 55 4- [5- (3-Fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol a ) 3-Etinil-5- ( 3-fluoro-fenil ) -1-metil-lH-pirazol Como se describe para el ejemplo 53a, se comvirtió 5- (3-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (puede ser preparado en analogía con O2005014553, 515 mg, 2.52 mmol) en vez de 5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído al compuesto de título (500 mg, 99 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 201.1 [M+H]+. b) 4- [5- (3-Fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil-5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil-3-fenilisoxazol (108 mg, 0.38 mmol), (por el uso de 3-etinil-5- ( 3-fluoro-fenil ) -1-metil-lH-pirazol en vez de 2-etinilpiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 48 mg, 35 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo claro. MS : m/e = 358.1 [M+H]+. Ejemplo 56 4- [1- (3 , 5-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo- 5-metil-3-fenilisoxazol (94 mg, 0.33 mmol), [por el uso de 1-(3, 5-difluoro-fenil) -4-etinil-2, 5-dimetil-lH-imidazol (puede ser preparado en analogía con WO2005118568 ) en vez de 2-etinilpiridina] al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 41 nig, 32 %) que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS : m/e = 390.2 [M+H]+. Ejemplo 57 4- [1- (4-fluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 1, se convirtió 4-yodo-5-metil- 3-fenilisoxazol (100 mg, 0.38 mmol), [por el uso de 4-etinil-l- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol (puede ser preparado en analogía con WO2005118568) en vez de 2-etinilpiridina] al compuesto de título (Si(¾, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 48 mg, 37 %) que fue obtenido como un sólido color grisáceo. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
Ejemplo 58 2- [3- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -5-metil-isoxazol-4-iletinil] -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 3- (3-cloro-4-metoxi-fenil ) -4-etinil-5-metil-isoxazol (134 mg, 0.50 mmol) en vez de 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (por el uso de 2-bromopiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de titulo (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 117 mg, 72 %) que fue obtenido como un sólido color blanco. S : m/e = 325.2 [M+H]+. Ejemplo 59 2- [3- (4-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-iletinil] -piridina Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 3- (4-cloro-fenil ) -4-etinil-5-metil-isoxazol (109 mg, 0.50 mmol) en vez de 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (por el uso de 2-bromopiridina en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 129 mg, 87 %) que fue obtenido como un sólido color café claro. MS: m/e = 295.1 [M+H]+. Ejemplo 60 Ester metílico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-5-carboxílico Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de titulo (Si<¾, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 139 mg, 86 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS: m/e = 325.2 [M+H]+. Ejemplo 61 Ester metílico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-4-carboxilico Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol) , (por el uso de 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano: acetato etílico = 95:5 a 0:100, 113 mg, 70 %) que fue obtenido como un sólido color amarillo claro. MS: m/e = 325.2 [M+H]+. Ejemplo 62 4- (2-isopropil-thiazol-4-iletinil) -5-metil-3-fenil-isoxazol Como se describe para el ejemplo 11c, se convirtió 4-etinil-5-metil-3-fenil-isoxazol (92 mg, 0.50 mmol), (por el uso de 4-bromo-2-isopropiltiazol en vez de 2-cloro-4-yodopiridina) al compuesto de título (Si02, heptano : acetato etílico = 95:5 a 0:100, 23 mg, 15 %) que fue obtenido como un aceite color amarillo. MS: m/e = 309.3 [M+H]+.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivados aril-4-etinil-isoxazol de la fórmula: caracterizados porque R1/R2/R3 son indistintamente hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o amino; R4 es alquilo inferior; R5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados de los grupos que comprenden alquilo inferior, alcoxi inferior, CF3, halógeno, hidroxilo, amino, -(CH2) n-CN, -C (0) O-alquilo inferior, S(0)2NH2, -C (0) -NH- (CH2)n-cicloalquilo, -C(0)-NH-heterociclilo, -C (0) -NH-heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, donde los sustitutos son seleccionados de halógeno; n tiene un valor 0 o 1; asi como sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2 y R3 son hidrógeno .
  3. 3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2 y R3 son indistintamente entre si hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior .
  4. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizados porque R5 es piridinilo opcionalmente sustituido y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  5. 5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son: 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -isonicotinico, N-ciclopropilmetil-2- ( 5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -isonicotinamida, 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -isonicotinamida, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- (4-metil-tiazol-2-il) -isonicotinamida, 2-cloro-6- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 5-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 2-metil-6- (5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil) -piridina, 4- metil-2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridina, 2- ( 5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil ) -4-trif luorometil-piridina, 3- metil-2- ( 5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina, 6- ( 5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil ) -piridin-3-ilamina , 5- cloro-2- ( 5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil ) -piridina , 4- etil-2- (5-metil-3-f enil-isoxazol-4-iletinil) -piridina, o 2- [3- (4-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-iletinil ] -piridina .
  6. 6. Lós compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es fenilo opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  7. 7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque son 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -N- ( tetrahidro-piran-4 -il) -benzamida, ester metílico del ácido 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -benzoico o 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -fenilamina.
  8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es piridazina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es: 3-metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -piridazina .
  10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es imidazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque los compuestos son: 5-metil-4- ( l-metil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol, 5-metil-4- (2-metil-3H-imidazol-4-iletinil) -3-fenil-isoxazol , 4- ( lH-imidazol-2-iletinil ) -5-metil-3-fenil-isoxazol , 5-metil-4- ( l-metil-5-fenil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol, 5-metil-4- ( 5-metil-l-fenil-lH-imidazol-2-iletinil ) -3-fenil-isoxazol, ester etílico del ácido 3 , 5-dimetil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -3H-imidazol-4-carboxílico, 4- [1- (3, 5-difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -5-metil-3-fenil-isoxazol o; 4- [1- ( 4 -fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-iniidazol-4-iletinil] -5-meti1-3-fenil-isoxazol .
  12. 12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es pirazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  13. 13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque son: 5-metil-4- (4-metil-lH-pirazol-3-iletinil) -3-fenil-isoxazol , 4- [5- (4-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil ] -5-metil-3-fenil-isoxazol o; 4- [5- (3-fluoro-fenil) -l-metil-lH-pirazol-3-iletinil ] -5-meti1-3-fenil-isoxazol .
  14. 14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizados porque R5 es tiazol opcionalmente sustituido, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  15. 15. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es: ester etílico del ácido 2-metil-5- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -tiazol-4- carboxílico, ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-5-carboxílico, o ester metílico del ácido 2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -tiazol-4-carboxílico .
  16. 16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es pirazina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  17. 17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque son: 2, 5-dimetil-3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazina , 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazina, 6- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -pirazin-2-ilamina o; 5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -pirazin-2-ilamina .
  18. 18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R5 es quinoxalina opcionalmente sustituida, y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  19. 19. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto es: 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil) -quinoxalina.
  20. 20. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R es 5,5,7,8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] piridina opcionalmente sustituida y los otros sustitutos son como se describió anteriormente.
  21. 21. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto es 3-metil-2- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iletinil ) -5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] piridina .
  22. 22. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: con un compuesto de la fórmula III X-R5 (X = Cl-Br, I) III en presencia de un catalizador paladio(O), sal de cobre (I) y una base para proporcionar un compuesto de fórmula : donde R1, R2, como se describió anteriormente, o; b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: con un compuesto de la fórmula V: en presencia de un catalizador paladio(O), sal de cobre (I) y una base para proporcionar un compuesto fórmula : donde R1 , R2 , R3 n como se describió anteriormente, y, de ser deseado, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es preparado por un proceso de conformidad la reivindicación 21 o por un método equivalente .
  24. 24. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  25. 25. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con la subunidad o¡5 de GABA A seleccionada de un potenciador cognoscitivo o trastornos cognoscitivos .
  26. 26. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es para el tratamiento contra la enfermedad de Alzheimer.
  27. 27. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde es para la preparación de un medicamento para el tratamiento con un potenciador cognoscitivo o contra trastornos cognoscitivos.
  28. 28. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra la enfermedad de Alzheimer .
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