JP2005518357A - ベータ3アドレナリンアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
近年、β3受容体を刺激する物質の発見に成功したと報告する多くの出版物が出されている。これらの最近の進展にも関わらず、β1およびβ2受容体に対するアゴニスト活性が最小である選択的β3受容体アゴニストの開発が依然として必要とされている。
nは、0、1または2であり;
A1、A2およびA3は、炭素または窒素であるが、いずれか1つのA1、A2およびA3のみが窒素でありうる;
各Dはそれぞれ、炭素または窒素であるが、少なくとも1つのDが窒素でなければならない;
各D'は、炭素または窒素であるが、1つのD'のみが窒素でありうる;
さらに、ただし、窒素であるDおよびD'の総数は2でなければならない;
Hetは、必要に応じて置換され、必要に応じてベンゾ縮合した5または6員の複素環であり;
R1およびR2は独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキルまたはSO2(C1−C6アルキル)であり;
R3は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;またはR4およびR5はそれら両方が結合する炭素と一緒になって、C3−C7炭素環を形成し;
R6はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R7は、H、CO2R8、CONR8R8、CH=CHR9、CH2CH2R9、NR8R8、NR8SO2R8、O(CR10R11)pR12、O(CR10R11)qR13、SO2R8、SO2NR8R8、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり;
Xは、存在しないか、またはOCH2もしくはSCH2であり;
pは、0、1、2または3であり;
qは、1、2または3であり;
R8はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;または2つのR8部分が同じ窒素原子に結合する場合、該R8部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し;
R9は、シアノ、CO2R14、CONR14R14、CONR14SO2R14、SO2R14、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R12は、水素、CO2R15、CONR15R15、SO2R15、SO2NR16R16、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり;
R13は、シアノ、NR16R16、NR16SO2R16またはOR16であり;
R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;または2つのR14または2つのR15または2つのR16部分が同じ窒素原子に結合する場合、該R14またはR15またはR16部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬用の塩に関する。
本発明はまた、式(I)の化合物を用いる2型糖尿病および肥満の治療方法ならびにβ3受容体の作動方法に関する。
さらに、本発明は、2型糖尿病および肥満の治療において使用するための式(I)の化合物ならびにβ3受容体の作動化において使用するための式(I)の化合物に関する。本発明はさらに、2型糖尿病および肥満の治療用ならびにβ3受容体作動用の医薬品製造のための式(I)の化合物の使用に関する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「C1−C6アルキル」は、1から6個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式炭化水素部分間、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを意味する。用語「C1−C4アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルおよびシクロブチルを特に意味する。用語「C1−C4ハロアルキル」基は、6個までのハロ原子、好ましくは1から3個のハロ原子で置換されたC1−C4アルキル部分である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。用語「C1−C6アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたC1−C6アルキル部分である。
用語「C3−C7炭素環」は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環を意味する。
本発明の特定の化合物が特に興味深く、好ましい。下記の一覧は、幾つかのグループの好ましい化合物を示している。当然のことながら、一覧表の各項目を他の項目と組み合わせて、好ましい化合物の他のグループを作ることができる。
b)nが、0または1である;
c)nが、0である;
d)A1、A2およびA3が、炭素である;
e)6,5環系が、式:
f)6,5環系が、式:
である;
g)6,5環系が、式:
h)6,5環系が、アザインドール環系の3位で(CR4R5)n部分に結合した7−アザインドールである;
i)6,5環系が、アザインドール環系の3位で(CR4R5)n部分に結合した7−アザインドールであり;nが、0であり;およびR7が、Hである;
j)6,5環系が、イミダゾ[1,5−a]ピリジンであり、イミダゾ[1,5−a]ピリジン環系の3位で(CR4R5)n部分に結合する;
k)6,5環系が、イミダゾ[1,2−a]ピリジンであり、イミダゾ[1,2−a]ピリジン環系の3位で(CR4R5)n部分に結合する;
l)Hetが、Xに対して、オルト位である;
m)Hetが、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された5員の非ベンゾ縮合環である;
n)Hetが、イソキザゾール、チオフェンおよびピロールから選ばれる[ここで、Het部分は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルまたはCOCH3で1カ所必要に応じて置換される];
o)Hetが、イソキザゾール−3−イルまたはチエン−2−イルである[ここで、Het部分は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルまたはCOCH3で1カ所必要に応じて置換される];
p)Hetが、イソキザゾール−3−イルまたはチエン−2−イルである[ここで、Het部分は、COCH3で1カ所必要に応じて置換される];
q)Hetが、チエン−2−イルである;
r)R1が、Hである;
s)R2が、Hである;
t)R3が、Hである;
u)R4およびR5はそれぞれ独立して、Hまたはメチルである;
v)(CR4R5)m部分が、C(CH3)2CH2である;
w)R6がそれぞれ、メチルである;
x)R7が、それが結合する6,5環系の6または7位にある;
y)R7が、それが結合する6,5環系の7位にある;
z)R7が、H、O(CH2)pR12または必要に応じて置換された複素環であり;pが、0または1であり;およびR12が、CONR15R15、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環である;
aa)R7が、Hである;
bb)R7が、O(CH2)pR12であり;pが、0または1であり;およびR12が、CONR15R15、CONR17R17[ここで、R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルである]で1カ所置換されたフェニルまたはピリジルである;
cc)R7が、チエニルである;
dd)Xが、OCH2である;
ee)R15およびR17がそれぞれ、水素である;
ff)式(I)の化合物が、酸付加塩である;
gg)式(I)の化合物が、塩酸塩である。
式(I)の化合物は下記の反応工程式および実施例に記載のとおりに製造することができる。
式(I)の化合物は、反応工程式2に示すように、スズキカップリング反応により製造することもできる。
反応工程式1で用いた式(III)のアミンは、当業者に認識され、好まれる技術によって製造することもできる。たとえば、式(III)のアミンを製造するための代表的および/または類似の手順のために後記製造例またはそこで引用される参考文献を参照のこと。
式:Het−B(OH)2の化合物は、当業界で周知の市販のものを入手するか、または当業界で周知または本明細書に記載の方法によって製造することができる。
2−(チエン−2−イル)フェノール(J. Heterocycl. Chem.、22(6):1667−9、1985;1当量)、3−ニトロベンゼンスルホン酸(2S)−グリシジル(1.2当量)、炭酸カリウム(1.2当量)およびアセトンの混合物を16時間環流し、室温まで冷却し、固体を濾去する。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エポキシドを得る。
実質的にエポキシド1の記載のとおり、2−(ピロール−1−イル)フェノール(J. Het. Chem.、8:283−287、1971)および2−(イソキザゾール−3−イル)フェノール(J. Het. Chem.、8:283−287、1971)を3−ニトロベンゼンスルホン酸(2S)−グリシジルと反応させて、標記エポキシドを得る。
2−(3−ホルミル−1−ピロリル)フェノール(3 g、16 mmol)およびトリエチルアミン(17.6 mmol)を無水酢酸(7.7 ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.22 g、17.6 mmol)の懸濁液に加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を5時間環流し、濃縮し、50 ml エタノールに溶解し、50 ml 2 M 水性水酸化ナトリウムとともに10分間攪拌する。水性塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(トルエン/エタノール 9:1)にて精製し、2−(3−シアノ−1−ピロリル)フェノール(2.4 g、92 %)を得る。実質的にエポキシド1の記載のとおり、このフェノール性生成物を3−ニトロベンゼンスルホン酸(2S)−グリシジルと反応させて、標記エポキシドを得る。
50 mlのジオキサン中の5−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル(1.25 g、6.65 mmol)の溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(768 mg、0.665 mmol)を加え、混合物を5分間攪拌する。2−メトキシベンゼンボロン酸(2.02 g、13.3 mmol)および水性2 N 炭酸ナトリウム(13.3 ml)を連続的に加え、混合物を85℃で16時間攪拌する。抽出操作(2x50ml ジクロロメタンおよび2x30ml 水)を行う。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣(4.05 g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 100%ヘキサン>ヘキサン/酢酸エチル 96:4勾配)にて精製して、1.37 gの2−(5−シアノチエン−2−イル)アニソール(96%)を得る。M+=215。
20 mlの無水2−ブタノン中の2−(5−シアノチエン−2−イル)フェノール(970 mg、4.819 mmol)の溶液に3−ニトロベンゼンスルホン酸(2S)−グリシジル(1.25 g、4.82 mmol)および炭酸カリウム(732 mg、5.30 mmol)を連続的に加える。75℃で48時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、2N 水性水酸化ナトリウム(2x30 ml)および水(1x30 ml)で抽出する。(M+=257)。
エポキシド5で記載した手順と実質的に同様にして、エポキシド6を製造する。エポキシド5および6を製造するために用いた出発ハロチオフェンは、文献から公知であり、たとえば、J. Mater. Chem.、5(4)、653−61、1995; J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 2、5:625−30、1982; Chem. Scr.、5(5)、217−26、1974; Bull. Soc. Chim. Fr.、11:4115−20、1967; Bull. Soc. Chim. Fr.、11:4121−6、1967; Bull. Inst. Chem. Res.、52(3):561−5、1974; J. Med. Chem.、43(16):3168−3185、2000; Bioorg. Med. Chem. Lett.、10(5):415−418、2000;およびJP 08311060を参照のこと。
300 mlの塩化メチレンおよび35 mlのトリエチルアミン蛛のシュウ酸水素ジアセトナミン(15 g、73.1 mmol)の0℃の溶液をトリフルオロ無水酢酸(10.3 ml、73.1 mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。過剰の1N水性HClを加え、層を分離する。水性層を塩化メチレン(150 ml)で抽出し、有機層を合わせ、水と食塩水の混合物で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮するして油状物を得る。粗残渣を精製して(SiO2;5〜50% 酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配)、4.1 g(19.4 mmol; 27%)のトリフルオロ酢酸アミドを得る。
50 mlのメタノール中のアミド(4.0 g、18.9 mmol)の溶液を、ブロミド(970 μl、18.9 mmol)で滴下処理する。得られる混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を(SiO2;2〜40% 酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配)で精製して、2.25 g(7.76 mmol; 41%)の所望のα−ブロモケトンを得る。
15 mlのエタノール中のα−ブロモケトン(900 mg、3.1 mmol)および2−アミノピリジン(292 mg、3.1 mmol)の溶液を、一夜加熱環流する。反応混合物を減圧濃縮する。粗イミダゾピリジンを精製して(SiO2;0〜 5% 2M NH3/メタノール/CHCl3の直線勾配)、616 mg(2.16 mmol; 70%)のトリフルオロ酢酸アミド保護標記アミンを淡黄色ロウ様固体で得る。
20 mlのメタノール中の保護アミン(570 mg、2.0 mmol)および炭酸カリウム(1.4 g、10 mmol)ならびに6 mlの水を64℃で2日間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、CHCl3(20 ml)と水(10 ml)に分配する。水性層をCHCl3(20 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製して(SiO2;0〜10% 2M NH3/メタノール/CHCl3の直線勾配)、313 mg(1.65 mmol;83%)の標記アミンを得る。
公知の手順(J. Med. Chem.、35:3239、1992)にしたがい、ブト−1−エン−3−オンとフタルイミドの縮合を行い、次いで、ブロム化を行うことによって、2−(4−ブロモ−3−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,3−ジオンを製造する。エタノール中の2−(4−ブロモ−3−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,3−ジオン(8.9 g、30.06 mmol)および2−アミノピリジン(2.8 g、29.75 mmol)の溶液を4時間加熱環流する。混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 95:5)にて精製し、4.23 gの2−[2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(49%)を得る。
2−[2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(4.5 g、15.45 mmol)、1,2−ジアミノエタン(25 ml)およびイソプロパノール(125 ml)の混合物を125℃で5時間加熱環流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水(50 ml)で処理する。水性洗液をジクロロメタン(3 x 50 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、840 mgの標記アミン(34%)を得る。(また、J. Med. Chem.、16:1272、1973を参照のこと)。
360 mlの28%水性アンモニア中の3,3−ジメチルアクリル酸(30 g、0.3 mol)の溶液を140℃で12時間オートクレーブ(内圧15 bar)で加熱する。冷却後、圧力を解放し、反応混合物を蒸発して体積を少なくし、60 mlのエタノールに溶解する。溶液を150 mlの氷冷テトラヒドロフランに注ぐ。このようにして得られた無色結晶沈殿を吸引によって集め、減圧オーブンで50℃で4時間乾燥して、27.4 g(78%)の3−アミノ−3−メチルブタン酸を得る。
3−アミノ−3−メチルブタン酸d(27.4 g、0.234 mol)およびフタル酸無水物(38.1 g、0.257 mol)の完全混合物を180℃で1.5時間加熱する。冷却後、反応混合物を40 mlのエタノールに溶解し、冷蔵庫で54時間保存する。このようにして得られた無色結晶沈殿を吸引によって集め、減圧オーブンで50℃で3時間乾燥して、19.2 g(58%)のβ,β−ジメチル−1,3−ジオキソ−2−イソインドリンプロピオン酸を得る。
50 mlの無水塩化メチレン中のβ,β−ジメチル−1,3−ジオキソ−2−イソインドリンプロピオン酸(5 g、20.2 mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.6 g、22.24 mmol)の溶液に、2−(アミノメチル)ピリジン(2.41 g、2.3 ml、22.24 mmol)を周囲温度にて加える。混合物を24時間攪拌する。ジシクロヘキシルウレアの沈殿を濾去し、捨てる。濾液を蒸発し、残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3.97 g(58%)のN−[(2−ピリジニル)メチル]−1,3−ジヒドロ−β,β−ジメチル−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパナミドを得る。
30 mlの希釈しない塩化ホスホリル中のN−[(2−ピリジニル)メチル]−1,3−ジヒドロ−β,β−ジメチル−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパナミド(1.39 g、4.12 mmol)の溶液を、75℃で19時間加熱する。反応混合物に砕氷を加え、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、947 mg(72%)の2−(2−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを得る。
17 mlのメタノール中の2−(2−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.279 g、3.98 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.39 g、1.35 ml、27.84 mmol)を加え、混合物を電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて、100℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発する。残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、355 mg(55%)の標記アミンを得る。
7−アザインドール(5.05 g、43 mmol)およびエッシェンモーザー塩(ヨウ化N,N−ジメチルメチレンアンモニウム; 8.48 g、45 mmol)を100 mlの氷酢酸中で混合する。65℃で1時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮する。得られる固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、3−ジメチルアミノメチル−1H−7−アザインドール・塩酸塩を定量的収率で得る。
46 mlのメタノールおよび46 mlの2−ニトロプロパン中の3−ジメチルアミノメチル−1H−7−アザインドール・塩酸塩(10 g、33 mmol)の0℃溶液をヨウ化メチル(2.15 ml、35 mmol)および固体ナトリウムメトキシド(3.65 g、68 mmol)で連続的に処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100 ml)および飽和水性NH4Cl溶液(100 ml)で希釈する。水性層を酢酸エチル(2 x 100 ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−7−アザインドールを収率92%で得る。
200 mlのテトラヒドロフランおよび100 mlの酢酸エチル中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−7−アザインドール(2.3 g、11 mmol)の溶液を、ラニーニッケル(2.0 g)で処理し、得られる混合物を水素下(60 psi)、一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2;10% 2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)して、1.0 g(50%)の標記アミンを得る。
50 mlのトルエン中の1,2−フェニレンジアミン(925 mg、8.57 mmol)の0℃溶液をAl(CH3)3(2 Mトルエン溶液; 9.6 ml、19.2 mmol)で処理する。30分後、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸メチルエステル(1.0 g、5.71 mmol)をゆっくりと加える。得られる混合物を95℃で加熱し、その温度で一夜攪拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水を加えて反応を停止する。得られる沈殿を濾過し、メタノールで濯ぐ。濾液を減圧濃縮し、粗残渣を50 mlのテトラヒドロフランおよび50 mlの酢酸エチルに溶解し、ラニーニッケルを加え、得られる混合物を水素雰囲気(60 psi)下で一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2;0〜15% 2M NH3/メタノールのCHCl3溶液の直線勾配)して、515 mg(2.53 mmol; 30%)の標記アミンを得る。
100 mlのテトラヒドロフラン中のベンズイミダゾール(3.0 g、25.4 mmol)の0℃溶液をNaH(60% 鉱物油分散液; 1.2 g、30.5 mmol)で処理する。1時間後、(S)−(−)−プロピルンオキサイド(3.5 ml、50.8 mmol)を加え、得られる混合物を周囲温度にゆっくりと暖め、24時間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2;酢酸エチル)して、1.42 g(8.06 mmol; 32%)のアルキル化生成物を得る。
40 mlの塩化メチレンおよび3.1 mlのトリエチルアミン中のアルキル化生成物(1.3 g、7.38 mmol)の0℃溶液を塩化メタンスルホニル(1.1 ml、14.8 mmol)で処理する。1.5時間後、反応混合物を酢酸エチル(100 ml)および1M水性Na2CO3溶液(100 ml)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗メシレートを40 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、NaN3(960 mg、14.8 mmol)を加える。得られる混合物を60℃で5時間加熱し、次いで、H2O(100 ml)を加え、および酢酸エチル(2 x 100 ml)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗アジドを25 mlのテトラヒドロフランに溶解し、PPh3(2.56 g、9.78 mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物を水(10 ml)で処理し、60℃で6時間加熱して、中間体アザ−イリドを加水分解する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(200 ml)および食塩水(200 ml)で希釈する。有機層を食塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をラジアルクロマトグラフィー(SiO2;0%〜5% 2M NH3/MeOHのCHCl3溶液の2.5% ステッップ勾配)で精製して、527 mg(3.01 mmol;41%)の標記アミンを得る。
公知の手順(Synthesis 1986、237)にしたがって、アクロレインと2−ニトロプロパンの縮合によって、4−メチル−4−ニトロペンタナールを製造する。酢酸(125 ml)中の4−メチル−4−ニトロペンタナール(8.5 g、58.56 mmol)の溶液に、温度を15℃以下に維持しながら、臭素(9.12 g、57.07 mmol)を滴下する。室温にて15分間攪拌した後、反応物を水と氷の混合物(250 ml)に加え、ジクロロメタンで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去して、10.7 gの2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナールを得、さらに精製することなく、次のステップに用いる。
エタノール(20 ml)中の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン(2.7 g、13.5 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(3.0 g、13.5 mmol)混合物を100℃で一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和水性NaHCO3溶液で処理する。水性混合物を酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 9:1)に付して、2.83 g(64%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
方法A:エタノール(20 ml)中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.1 g、3.38 mmol)の溶液に、ラニー−Ni(2 g)を加える。混合物を水素雰囲気下に置き、室温にて一夜激しく攪拌する。触媒をセライトで濾去し、溶媒を減圧留去して、c850 mgの標記アミン(85%)を得る。
方法B:3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.46 g、1.41 mmol)および酢酸(6 ml)の混合物90℃に加熱する。水(3 ml)中の鉄粉末(0.8 g、14.3 mmol)を45分間のうちに3回に分けて加える。90℃でさらに2時間加熱した後、固体を濾去し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせて減圧濃縮し、残渣を飽和水性NaHCO3溶液(50 ml)で処理する。水性混合物を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 9:1)に付して、113(27%)の標記アミンを得る。
エタノール(20 ml)中の2−(4−ブロモ−3−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,3−ジオン(4.1 g、13.85 mmol)および2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン(2.75 g、13.73 mmol)の溶液を、4時間加熱環流する。1時間後、所望の化合物が沈殿し始める。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過にり集め、エタノールおよびヘキサンで連続的に洗浄し、減圧乾燥して、5.43 g(99%)の2−[2−(8−フェニルメトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得る。
メタノール(25 ml)中の2−[2−(8−フェニルメトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(2.9 g、7.3 mmol)およびヒドラジン水和物(1.5 ml)の混合物を90分間加熱環流する。形成した沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄する。濾液を減圧濃縮して、もう1収穫の生成物を得、少量のエタノールとともに加熱し、濾過し、減圧乾燥して、合計1.25 g(64%)の標記アミンを得る。
公知の手順(Org. Proced. Prep. Int.、29: 117、1997)にしたがって、2−アミノ−4−ヒドロキシピリジンを製造し、アミン7において記載したとおり、2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(2.19 g、19.9 mmol)と反応させる。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20 ml)で処理し、加熱し、濾過して、2.79 g(60%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−オールを得る。
2−ブタノン(30 ml)中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−オール(1.5 g、6.38 mmol)、クロロアセタミド(1.19 g、12.73 mmol)、炭酸カリウム(6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを一夜加熱環流する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 3:1〜1:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、640 mg(34%)の2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルオキシ]−アセタミドを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルオキシ]−アセタミド(640 mg、2.19 mmol)から標記化合物を製造する(87%、500 mg)。
アミン7において記載したとおり、2−アミノ−4−メチルピリジン(2.2 g、20.3 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(20.3 mmol)を反応させて、3.0 g(63 %)の7−メチル−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、7−メチル−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(3.0 g、12.9 mmol)から標記化合物を製造する(96%、2.5 g)。
アミン7において記載したとおり、2−アミノ−5−メトキシピリジン(J. Med. Chem.、24:39、1981; 2.02 g、16.3 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(16.3 mmol)を反応させ、ジクロロメタン(30 mlおよび10 ml)とともに2回加熱し、濾過することによって濃縮混合物から生成物を2つの収穫で単離し、さらにクロマトグラフィー精製することなく、1.71 g(42%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.68 g、6.74 mmol)から標記化合物を製造し、1.27 g(86%)の標記アミンを得る。
本質的にアミン1の製造において記載した手順にしたがって、トリフルオロ酢酸アミド保護中間体を、(2−アミノ−3−ピリジニルオキシ)アセトニトリル(J. Gauthierら、 US 4,492,697; J. Gauthier & J. S. Duceppe、J Hetcyc Chem、1984、21(4)、1081−6)とアミン1の製造において記載したα−ブロモケトンの縮合から収率86%で製造する。本質的にアミン1の製造において記載したとおり、この生成物を脱保護し、炭酸カリウムで加水分解して、標記アミンを収率63%で得、クロマトグラフィー精製することなく用いる。
本質的にアミン4の製造において記載したとおり、5−アザインドール(M. J. Sloan & R. S. Phillips、Bioorg Med Chem Lett、1992、2(9)、1053−1056)から標記アミンを製造する。
アミン7において記載したとおり、2−アミノ−3−ブロモピリジン(J. Chem. Soc.、Perkin Trans. I、1999、1505; 5.0 g、28.9 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(28.9 mmol)を反応させて、5.09 g(59%)の8−ブロモ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを製造する。
8−ブロモ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.5 g、5.0 mmol)、Pd(PPh3)4(0.68 g)、2M水性炭酸ナトリウム溶液(8 ml)およびジオキサン(68 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、30分間攪拌する。チオフェン−2−ボロン酸(0.96 g、7.5 mmol)を添加した後、混合物を80℃で一夜攪拌する。固体を濾去し、 残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 95:5)に付して、1.52 g(100%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(2−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(2−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.52 g、5.04 mmol)から標記化合物(92%、1.26 g)を製造する。
アミン14において記載したとおり、8−ブロモ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)および4−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸(0.96 g、5.05 mmol)をカップリングさせて、1.23 g(100%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.23 g、3.38 mmol)から標記化合物を製造する(85%、960 mg)。
アミン14において記載したとおり、8−ブロモ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)および2,4−(ビストリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(1.3 g、5.04 mmol)をカップリングさせて、690 mg(48%)の8−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、8−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(690 mg、1.6 mmol)から標記化合物を製造する(79%、510 mg)。
アミン7において記載したとおり、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(1.1 g、10.0 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(10.0 mmol)を反応させて、1.0 g(42.5%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オールを製造する。
アミン9において記載したとおり、2−ブタノン(30 ml)中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、クロロ酢酸tert−ブチル(964 mg、6.4 mmol)、炭酸カリウム(590 mg、4.27 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させる。粗生成物残渣を、ジクロロメタン/エタノール 9:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1.2 g(81%)の[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−酢酸tert−ブチル(1.2 g、3.43 mmol)から標記化合物を製造する(89%、980 mg)。
250 mlの無水2−ブタノン中の3−ヒドロキシピコリン酸アミド(10 g、72 mmol)、ブロモ酢酸エチル(12.02 g、72 mmol)および無水炭酸カリウム(10.9 g、79.2 mmol)の混合物を80℃で20時間加熱する。冷却後、無機塩を濾去し、濾液を約120 mlに濃縮する。冷t−ブチルメチルエーテルを添加した後、得られる沈殿を濾去し、冷t−ブチルメチルエーテルで濯ぎ、乾燥して、8.6 g(53%)の3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピコリンアミドを得る。
100 mlの無水塩化メチレン中の3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピコリンアミド(5.1 g、22.8 mmol)およびトリエチルアミン(6.68 ml、47.9 mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(6.77 ml、47.9 mmol)をアルゴン下、周囲温度にて滴下する。16時間攪拌した後、100 mlの水を加える。有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して、中性pHにする。乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発した後、残渣を、塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(99:1〜95:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3.90 g(87%)の2−シアノ−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンを得る。
180 mlのエタノール中の2−シアノ−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジン(3.2 g、15.52 mmol)の溶液に、濃水性HCl(2.92 ml、35 mmol)および10% パラジウム/炭素(1.5 g)を加える。4 barの水素下で4時間攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発する。このようにして得た2−アミノメチル−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンジヒドロクロリドは十分に純粋であり、さらに精製することなく次のステップに用いる。収量:3.82g(100%)。
6 mlの無水塩化メチレン中の2−アミノメチル−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンジヒドロクロリド(610 mg、2.155 mmol)、トリエチルアミン(732 μl、5.258 mmol)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(596 mg、2.892 mmol)および4−(N,N−ジエチルアミノ)−ピリジン(10 mg)の溶液に、周囲温度にてβ,β−ジメチル−1,3−ジオキソ−2−イソインドリンプロピオン酸(650 mg、2.629 mmol)を加える。混合物を24時間攪拌する。ジシクロヘキシルウレアの沈殿を濾去する。濾液を蒸発し、残渣を、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜97:3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、591 mg(46%)の(2−{[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−メチル−ブチリルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステルを得る。
100 mlの希釈しない塩化ホスホリル中の(2−{[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−メチル−ブチリルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステル(2.79 g、6.349 mmol)の溶液を、75℃で16時間攪拌する。反応混合物を200 gの砕氷に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣を、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.48 g(55%)の{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−メチル−プロピル]−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イルオキシ}−酢酸エチルエステルを得る。
30 mlのエタノール中の{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−メチル−プロピル]−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イルオキシ}−酢酸エチルエステル(1.48 g、3.50 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.7 ml、14 mMol)を加え、混合物を電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて、80℃で15分間で加熱する。反応混合物を蒸発する。残渣を、塩化メチレン−エタノール性アンモニア(80:20)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記アミンおよび対応する2−カルボニルヒドラジドベンズアミドの等モル量の混合物を得る。この混合物をイソプロパノール中の5N HClにより70℃で16時間さらに加水分解する。混合物を蒸発し、残渣を5 mlのエタノール性アンモニアで処理する。蒸発を繰り返した後、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜90:10)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、痕跡量の対応するi−プロピルエステルが僅かに混入した340 mgの標記アミン(33%)を得る。
アミン7において記載したとおり、2−アミノピリジン(1.3 g、13.8 mmol)および2−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(3.1 g、13.8 mmol)を反応させて、2.59 gの3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(85%)を製造する。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.2 g、5.47 mmol)から標記化合物を製造する(96%、990 mg)。
アミン14において記載したとおり、8−ブロモ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)およびチオフェン−3−ボロン酸(0.64 g、5.0 mmol)をカップリングさせて、760 mg(75%)の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(3−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを得る。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−8−(3−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(760 mg、2.52 mmol)から標記化合物を製造して、400 mg(58%)の標記アミンを得る。
本質的にアミン4で記載した手順にしたがって、5−アザインドール(M. J. Sloan & R. S. Phillips、Bioorg Med Chem Lett、1992、2(9)、1053−1056)から標記アミンを製造する。
アミン18で記載したとおり、ブタノン(30 ml)中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、クロロアセタミド(598 mg、6.4 mmol)、炭酸カリウム(885 mg、6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させ、生成物である115 mg(9.3%)の2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−アセタミドを精製する。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−アセタミド(115 mg、0.39 mmol)から標記化合物を製造する(100%、103 mg)。
アミン18で記載したとおり、2−ブタノン(30 ml)中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、2−クロロニコチンアミド(1.0 g、6.4 mmol)、炭酸カリウム(885 mg、6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させ、生成物である490 mg(9.3%)の2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−ピリジン−3−カルボキサミドを精製する。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、2−[3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルオキシ]−ピリジン−3−カルボキサミド(490 mg、1.38 mmol)から標記化合物を製造する(100%、450 mg)。
アミン7の方法Aで記載した手順によって、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−オール(1.2 g、5.10 mmol)から標記化合物を製造して(99%、1.04 g)、1.04 gの標記アミン(99%)を得る。
ボロン酸
反応工程式2に記載したとおりに用いるために市販のボロン酸1および2を入手する。これらのボロン酸を下記第3表に図示する。
第3表
アリールハライド1
バイアルに式(III)の単一アミンの溶液(エタノールまたはt−ブタノール中0.2M、90マイクロモル)および式(II)の単一エポキシドの溶液(ジメチルスルホキシド中0.2M、80マイクロモル)を充填する。バイアルを密封し、80℃で24〜48時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して1Nメタノール性アンモニアで塩基性物質を溶離する。
エタノール、メタノール、n−ブタノールまたはt−ブタノール中、式(II)のエポキシド(1当量)および式(III)のアミン(1〜2当量)の混合物を撹拌しながら70〜80℃で2〜72時間加熱する。溶媒を蒸発乾固して粗オイルを得、これをさらに精製する前に、任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通過させる(1Nアンモニア/メタノールで遊離塩基生成物を溶離)。
a)クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム25:5:1およびクロロホルム/メタノール9:1の変動性混合物を用いる;b)CH2Cl2/エタノール/NH390:10:1の変動性混合物の勾配;c)ジクロロメタン/6〜12%メタノール、ジクロロメタン中0.15〜0.35Mアンモニアの勾配;d)塩化メチレン/2〜8%メタノールの段階溶離;e)クロロホルム/メタノール中2.0Mアンモニア、0〜10%から6〜20%勾配溶離またはf)メタノール中2Mアンモニア6〜8%:ジクロロメタン92〜94%の定濃度溶離。
手順3(a)
式(V)の化合物(6.4 mmol)を50 mlの無水ジオキサンに溶解し、アルゴンを十分に流す。アルゴン下、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(750 mg、0.64 mmol)を加え、混合物が均質になるまで周囲温度にて攪拌する。アルゴン下、透明溶液を2 mlのアリコートに分け、各試験管に2当量のアリールボロン酸および500 マイクロリットルの2M水性炭酸ナトリウムを充填する。試験管を密封し、1000Wの電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて100℃で35分間加熱する。完全に変換した後、サンプルを2 mlの水で希釈し、3 mlのジクロロメタンで抽出する。2 mlのジクロロメタンによる抽出を繰り返す。有機溶液を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)する。有機濾液を前処理したアンバーライト15(それぞれ3〜4 g)(使用前にアンバーライト15を濾液が無色になるまで、ジクロロメタン、エタノール、次いでジクロロメタンで前洗浄する)で処理する。懸濁液をオービタル・シェーカーで30分間振とうし、濾過する。アンバーライトをジクロロメタン/エタノール 1:1(4 x 3 ml)で繰り返し濯ぎ、次いで、ジクロロメタン/エタノール性アンモニア 1:1で繰り返し処理する。最終的に樹脂をエタノール性アンモニアで一夜処理する。アルカリ性濾液を集め、蒸発する。
密封管中、ジオキサン(20 ml)中の式(V)のアリールハライド(1.2 mmol)、ボロン酸(2.4 mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.06 mmol)および2M水性炭酸ナトリウム(1.5 ml)の混合物を100℃で一夜加熱する。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。
スズキカップリングにより製造された最終生成物を、正相クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール性アンモニア)にて精製して遊離塩基を得るか、または逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸または0.01% HCl水溶液)にて精製してトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を得る。塩として存在する最終生成物は、エタノールまたはジクロロメタンへの遊離塩基の溶解および1N エタノール性HClなどの酸での溶液の処理による別々の塩化ステップにおいて製造することもできる。すべての揮発物の減圧除去により、所望の塩を得る。
下記の表は、上記代表的手順3(a)と3(b)で記載したとおり反応するアリールハライドとボロン酸の代表的な組み合わせを示す。
第5表
ヒトβ1−アドレナリン受容体(FrielleらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:7920-7924、1987)、ヒトβ2−アドレナリン受容体(KobikaらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:46-50、1987、EmorineらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:6995-6999、1987)およびヒトβ3−アドレナリン受容体(GrannemanらのMolecular Pharmacology、44(2):264-70、1993)をコードする遺伝子を個々にphd発現ベクター(GrinnellらのBio/Technology、5:1189-1192、1987)にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によりDXB−11チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株にトランスフェクトする。安定にトランスフェクトされた細胞を95%ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、5%ウシ胎仔血清および0.01%プロリン中で95%集密の状態まで培養する。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化(pH7.4)食塩水(マグネシウムおよびカルシウムを含まない)で洗浄する。次いで、細胞を無酵素細胞解離溶液(Specialty Media、ニュージャージー州ラバレット)を用いて回収し、遠心分離によってペレット状にする。
雄ラット(250〜350g)(Harlan Sprague Dawley、米国インディアナ州インディアナポリス)を頚部脱臼により屠殺する。心臓を摘出して左右の心房を切除し、10mlの改変クレブス液を含む組織浴内で糸で固定する。実験開始時の初期静止張力は1.5〜2.0gである(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol.、320:145、1982)。組織を、激しく酸素供給しながら約30分間平衡化した後、本発明の化合物に曝露する。
β3受容体のアゴニストとして、本発明の化合物は、β3受容体が役割を果たすことが明らかにされている、ヒトおよびヒト以外の動物の状態を治療する際に有用である。治療または予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態には、(1)真性糖尿病、(2)高血糖症、(3)肥満、(4)高脂血症、(5)高トリグリセリド血症、(6)高コレステロール血症、(7)冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性硬化症、(8)ペプチド(peptid)潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、(ピロリ菌によるものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)ならびに胃腸管潰瘍形成を含む胃腸障害、(9)咳、喘息などの気管の神経性炎症、(10)うつ、(11)前立腺肥大などの前立腺疾患、(12)過敏性腸症候群および腸管運動の低下を必要とする他の障害、(13)糖尿病性網膜症、(14)神経因性膀胱機能不全、(15)眼内圧上昇および緑内障および(16)非特異的下痢ダンピング症候群が含まれるが、これらに限定されることはない。
高血圧症の治療が必要なヒト患者は、太りすぎの個体、すなわち、BMI≧25であることが多いが、正常な体重(すなわち、BMI<25)である場合もある。
2型糖尿病の治療が必要なヒト患者は、代表的には、BMI<25、すなわち、太りすぎではない個体である。
式(I)の化合物は、投与前に単位投与剤形に調合することが好ましい。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式(I)の化合物および医薬用担体を含む医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。本発明の製剤を製造する際に、有効成分(式(I)の化合物)は通常は、担体と混合するまたは担体で希釈するまたはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。担体が希釈剤としてはたらく場合、担体は、有効成分の媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体または液体でありうる。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒質中で)、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。
懸濁剤
医薬品を米国45番メッシュのふるいを通過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な量とするのに十分な量の水を加える。
投与する具体的用量は、それぞれの局面を取り巻く特定の状況によって決定される。これらの状況には、投与経路、受容者の既往歴、治療中の病的状態または症状、治療中の状態/症状の重篤度ならびに受容者の年齢および性別が含まれる。しかし、投与する治療用量は、医師が関連する状況に照らして決定することが理解されると思われる。
化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
式(I)の化合物は、たとえば、肥満および/または2型糖尿病の治療など、本発明化合物の塩が有用である疾患または状態の治療において用いられる他の薬物と併用することができる。そのような一つまたは複数の他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物の塩に加えてそのような他の薬物を含む医薬用単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つまたは複数の他の有効成分も含む組成物を含む。
Claims (17)
- 式(I):
nは、0、1または2であり;
A1、A2およびA3は、炭素または窒素であるが、いずれか1つのA1、A2およびA3のみが窒素でありうる;
各Dはそれぞれ、炭素または窒素であるが、少なくとも1つのDが窒素でなければならない;
各D'は、炭素または窒素であるが、1つのD'のみが窒素でありうる;
さらに、ただし、窒素であるDおよびD'の総数は2でなければならない;
Hetは、必要に応じて置換され、必要に応じてベンゾ縮合した5または6員の複素環であり;
R1およびR2は独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキルまたはSO2(C1−C6アルキル)であり;
R3は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;またはR4およびR5はそれら両方が結合する炭素と一緒になって、C3−C7炭素環を形成し;
R6はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシであり;
R7は、H、CO2R8、CONR8R8、CH=CHR9、CH2CH2R9、NR8R8、NR8SO2R8、O(CR10R11)pR12、O(CR10R11)qR13、SO2R8、SO2NR8R8、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり;
Xは、存在しないか、またはOCH2もしくはSCH2であり;
pは、0、1、2または3であり;
qは、1、2または3であり;
R8はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;または2つのR8部分が同じ窒素原子に結合する場合、該R8部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し;
R9は、シアノ、CO2R14、CONR14R14、CONR14SO2R14、SO2R14、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R12は、水素、CO2R15、CONR15R15、SO2R15、SO2NR16R16、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり;
R13は、シアノ、NR16R16、NR16SO2R16またはOR16であり;
R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;または2つのR14または2つのR15または2つのR16部分が同じ窒素原子に結合する場合、該R14またはR15またはR16部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬用の塩。 - mが、2であり;
nが、0または1であり;
A1、A2およびA3が、炭素であり;
Hetが、Xに対して、オルト位であり;イソキザゾール−3−イルまたはチエン−2−イル[ここで、チエン−2−イル部分は、COCH3で必要に応じて置換される]から選ばれ;
R1、R2およびR3が、Hであり;
R4およびR5がそれぞれ独立して、Hまたはメチルであり;
6,5環系が、6,5環系の3位で(CR4R5)2部分に結合し;
R6がそれぞれ独立して、メチルであり;
R7が、それが結合する6,5環系の6または7位にあり;H、O(CH2)pR12またはチエニルから選ばれ;
Xが、OCH2であり;
pが、0または1であり;および
R12が、CONH2、CONH2で1カ所置換されたフェニルまたはピリジルである;
請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬用の塩。 - 塩酸塩である請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物および医薬的担体を含む医薬製剤。
- 2型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 肥満の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- β3受容体の作動方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 2型糖尿病または肥満の治療において使用するためまたはβ3受容体の作動化において使用するための、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
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