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Diese
Erfindung beschreibt die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten
zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen
oder Irritationen der Prostata verbunden sind. Dazu zählen Beschwerden
wie sie mit einer gutartigen Veränderungen
der Prostata einhergehen, insbesondere der benignen Prostatahyperblasie
(BPH) oder Beschwerden, wie sie bei einer Prostatitis auftreten,
sei sie auf entzündliche
Prozesse oder chronische Irritationen zurückzuführen.
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Die
benigne Prostatahyperplasie ist eine Erkrankung mit unbekannter Ätiologie,
die bei über
50% der Männer über 50 Jahre
eintritt und zu einer Vergrößerung der
Prostata führt.
Ursächlich
hierfür
ist eine Zunahme der Anzahl der Zellen, deren Größe jedoch unverändert bleibt.
Durch die Vergrößerung der
Prostata kann die Harnröhre
in diesem Bereich verengt werden und das vollständige Entleeren der Harnblase
kann behindert sein. Zudem können
mit der Erkrankung Blasenfunktionsstörungen einhergehen, die die
irritativen Symptome verstärken
können.
So kann es infolge einer BPH zu nicht unterdrückbarem, imperativem Harndrang,
verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz kommen, ggf. mit erhöhter Miktionsfrequenz
und nächtlichem
Wasserlassen (Polakisurie und Nykturie, ggf. Dysurie). Bei jahrelanger
Dauer kann sich infolge der Überbeanspruchung der
Blasenmuskulatur zudem die Blase verändern oder es kommt zu einer
Dekompensation des Detrusor vesicae mit Restharnbildung. Es kann
sich auch eine Überlaufblase
entwickeln oder totaler Harnverhalt. Als Folge davon können auch
Nachbarorgane wie die Niere betroffen sein (z.B. Hydronephrose,
progrediente Niereninsuffizienz). Schließlich ist auch die Ausbildung
eines chronischen Harnweginfekts bei Vorliegen einer benignen Prostatahyperplasie
erleichtert.
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Zur
Behandlung von funktionellen Symptomen der benignen Prostatahyperplasie
(BPH) werden alpha-Adrenoreceptor-Antagonisten und 5-alpha-Reduktase-Hemmer
eingesetzt. Vertreter der Klasse der alpha-Adrenoreceptor-Antagonisten
können
selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen alpha-1-Rezeptoren
binden. Dadurch wird die glatte Muskulatur der Prostata und der
Harnröhre
entspannt und der Tonus der glatten Muskulatur von Prostata und Harnröhre wird
reduziert. In Folge dessen wird die Harnflussrate gesteigert. 5-alpha-Reduktase-Hemmer
inhibieren das Enzym 5-alpha-Reduktase. Dieses Enzym wandelt das
körpereigene
Testosteron in Dihydrotestosteron um, das direkt das Wachstum des
Prostatagewebes stimuliert.
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Ähnliche
Symptome wie bei der BPH können
sich auch im Rahmen anderer krankhafter Prozesse der Prostata ausbilden,
wie z.B. bei einer Prostatitis. Der Begriff Prostatitis umfasst
dabei ein heterogenes Krankheitsbild mit multiplen Ursachen. Man
unterscheidet einerseits zwischen einer akuten und einer chronischen, meist
unspezifizierten Entzündung
oder Irritation der Prostata und andererseits zwischen bakteriellen
oder antibakteriellen Ursachen. Beide Phänomene können sich überlagern. Die bakterielle
Prostatitis kann durch urogene oder hämatogene Infektionen oder aber
auch durch Übergreifen
einer Entzündung
der Nachbarorgane ausgelöst
werden. Aus der akuten bakteriellen Prostatitis kann sich in Folge
eine entzündliche
chronische Prostatitis entwickeln, die bakterielle bleiben oder
abakteriell werden kann.
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In
vielen Fällen
kann jedoch die Ursache einer abakteriellen Prostatitis nicht eindeutig
identifiziert werden, aber es werden verschiedene neurogene und
muskuläre
Auslösefaktoren
diskutiert. Zu den neurogenen Ursachen zählen z.B. Neuropathien und
Nervenentzündungen
vor allem im Bereich des kleinen Beckens, aber auch im Bereich des
großen
Beckens, der benachbarten Darmareale oder im Bereich des Afters.
Zu den muskulären
Auslösefaktoren
zählen
unbewusstes und häufiges
Anspannen der Beckenbodenmuskulatur, der Lendenmuskulatur und anderer
in der Umgebung der Prostata befindlicher Muskeln. Diese dauerhafte
Muskelanspannung mit wenig oder gar keinen Phasen der Muskelentspannung
kann als unbewusste Reaktion auf Phasen von Stress, Aggressivität, Frustration
u.ä. auftreten.
Die Verspannung der Beckenbodenmuskulatur kann aber auch Folge von
langen Phasen des Sitzens und anderen einseitigen Verhaltsweisen,
wie Fahrradfahren etc. sein. Diese Form der Prostatitis wird auch
als nicht-entzündliches
chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie
oder Prostatopathie bezeichnet.
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Die
Symptome einer Prostatitis sind den Symptomen der BPH ähnlich.
Dazu zählen Dysurie,
Pollakisurie, Schmerzen bei der Defäkation, Harnverhaltung, Brennen
beim Wasserlassen, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der
Umgebung der Prostata, Schmerzen bei der Ejakulation u.ä.
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Selektive
beta-3-Adrenozeptor-Agonisten werden im Hinblick auf Ihre Eignung
für verschiedene
Indikationsgebiete diskutiert. Dazu zählen u.a. Obesitas, Diabetes
und Harninkontinenz. Seit 1995 ist bekannt, selektive beta-3-Adrenozeptor-Agonisten
in der Therapie der Harninkontinenz einzusetzen (
EP 0 958 835 ). Von einer Eignung dieser
Wirkstoffklasse zur Behandlung von (gutartigen) Prostatabeschwerden
wurde bisher noch nicht berichtet.
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Aufgabe der Erfindung
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Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Wirkprinzip
zur Behandlung von Beschwerden der Prostata anzuwenden, die auf
akute oder chronische Entzündungen
oder Irritationen der Prostata oder auf eine gutartige Prostatavergrößerung zurückzuführen sind.
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Eine
Aufgabe der Erfindung betrifft die Behandlung der BPH.
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Eine
weitere Aufgabe betrifft die Behandlung von – vor allem chronischer – Prostatitis
bzw. des chronisches Schmerzsyndroms des Beckens, der Beckenmyoneuropathie,
der Prostatodynie oder der Prostatopathie.
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Eine
weitere Aufgabe besteht darin, die mit diesen krankhaften Veränderungen
oder Irritationen der Prostata bzw. des Beckenbodens einhergehenden
Symptome zu behandeln wie Dysurie, Pollakisurie, Harnverhaltung,
imperativer Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz,
erhöhte
Miktionsfrequenz, nächtliches
Wasserlassen (Dysurie und Nykturie), Restharnbildung, Brennen beim
Wasserlassen, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata
oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen
bei der Errektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation,
Errektionsstörungen.
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Dabei
wird erfindungsgemäß die Verwendung
von beta-3-Adrenozeptor Agonisten, bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Verbindungen aus dieser Wirkstoffklasse umfassen, vorgestellt.
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Beschreibung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt,
die wenigstens einen beta-3-Adrenozeptor-Agonisten in einer pharmazeutisch
wirksamen Menge als aktiven Bestandteil umfasst.
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a) aktive Komponenten
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Aus
Gründen
der Klarheit werden die Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Beschreibung
in der Regel in nur einer möglichen
Ausführungsform
benannt. Mit dieser Ausführungsform
sollen jedoch alle technischen Äquivalente
umfasst sein, die auf ähnliche
Weise für
einen ähnlichen
Zweck zur Erzielung eines ähnlichen
Ergebnisses wirken. In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch
aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt,
dass alle aktiven Metaboliten, die in vivo erzeugt werden, eingeschlossen
sind, und es ist ausdrücklich
beabsichtigt, dass alle Enantiomere, Diastereomere oder Tautomere
eingeschlossen sind, wenn die Verbindung in einer enantiomeren,
diastereomeren oder tautomeren Form vorliegen kann. Dabei ist selbstverständlich das
pharmakologisch wirksamste und nebenwirkungfreieste Isomer bevorzugt.
Ebenfalls eingeschlossen sind pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Beispiele für pharmazeutisch
wirksame Salze für
jede der Verbindungen, die Gegenstand dieser Beschreibung sind,
schließen,
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, Salze ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen,
einschließlich
organischer und anorganischer Säuren
und Basen, hergestellt sind. Wenn die zur Verwendung bevorzugte
Verbindung basisch ist, können
Salze aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Bei
der Auswahl des bevorzugtesten Salzes, bzw. zur Klärung ob
ein Salz oder die Neutralverbindung eingesetzt wird, werden u.a.
Eigenschaften wie Bioverfügbarkeit,
Herstellbarkeit, Verarbeitbarkeit und Lagerfähigkeit berücksichtigt. Geeignete pharmazeutisch
annehmbare Säuren
umfassen Essig-, Benzolsulfon- (Besylat-), Benzoe-, p-Bromphenylsulfon-,
Camphersulfon-, Kohlen-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasser-, Jodwasserstoff-, Isethion-,
Milch-, Malein-, Äpfel-,
Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-,
Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen. Beispiele für
derartige pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, ohne jedoch
darauf beschränkt
zu sein, Acetat, Benzoat, Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat,
Caproat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat,
Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat,
Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylproprionat,
Phosphat, Phthalat, Phenylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat,
Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit,
Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen.
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In
dem Ausmaß,
wie es zur Vervollständigung
erforderlich ist, werden die Synthese der Verbindungen, für die Stand
der Technik angeführt
wird, und deren Dosierungen ausdrücklich durch Bezugnahme auf
den an der entsprechenden Stelle zitierten Stand der Technik aufgenommen.
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Bei
dem erfindungsgemäß verwendeten
beta-3-Adrenorezeptor-Agonisten handelt es sich bevorzugt um ein
Phenoxyessigsäurederivat.
Dieses wird bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
mit
- 1)
X = Br, Y = H, R = OH
2-[2-Brom-4-(2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
- 2 )X = Cl, Y = H, R = OH
2-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
- 3) X = Y= Cl, R = OH
2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
- 4) X = Y= H, R = OH
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]essigsäure,
- 5) X = OH; Y = H; R = OH
2-[2-Hydroxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
- 6) X = Cl; Y = H, R = OEt
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
- 7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
- 8) X = Me; Y = Me, R = OEt (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
- 9) X = Me; Y = Me, R = OH
(–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure,
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Details
zu den vorstehend genannten Verbindungen 1 bis 9 finden sich in
der WO 00/42846.
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Weitere
bevorzugte Vertreter von Phenoxyessigsäurederivaten sind:
- 10) Dinatrium-([R,R]-5-2-[[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylat.
Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich in J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder
im Journal of Urology 165 (2001) 240.
- 11) 2-[2-chlor-4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure
Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich in den Med. Chem. 46 (2003) 105.
- 12) [R-(R*,S*)]-[[8-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyclohepten-2-yl]oxy]-essigsäureethyl
ester, hydrochloride.
- 13) [1S-[1α,3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]cyclohexyl]phenoxy]essigsäure, mononatriumsalz,
- 14) 7-{2-[2-(3-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-propyl}-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxylsäure,
Nähere Angaben
zu dieser auch als N-5984 bekannten Verbindung finden sich in der
Literatur.
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Neben
diesen Verbindungen eignen sich auch folgende Vertreter aus der
Gruppe der beta-3-Adrenorezeptoragonisten.
- 15) (4-{2-[2-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-ethoxy}-phenyl)-essigsäure
Nähere Angaben
zu dieser auch als CP-331684 bekannten Verbindung finden sich in
der Literatur.
- 16) 5-(4-Methoxy-3,4-diiodobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol.
Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
- 17) 4-(1-N-tert.butylamino-2-hydroxy-butoxy)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
Nähere Angaben
zu dieser Substanz, die auch als CGP 12177 A bekannt ist, finden
sich im Journal of Urology 165 (2001) 240 oder im J. Med. Chem.
44 (2001) 1456.
- 18) Nähere Angaben zu dieser Substanz,
die auch als SB 226552 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem.
44 (2001) 1456.
- 19) Nähere Angaben
zu dieser Substanz, die auch als L755507 bekannt ist, finden sich
im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
- 20) Nähere Angaben
zu dieser Substanz, die auch als L 770664 bekannt ist, finden sich
im J. J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
- 21) 4-N-(4-(2-(4-Hydroxy-3-methylsulfonamido-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino)-piperidinyl)phenyl-n-butyl-aminosulfonylessigsäure.
Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder
in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045.
- 22) mit
a) Ar = 4-OHPh-O-,
R1 = Octyl, R2 = H
b) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl-O-,
R1 = 2,5-diFbenzyl, R2 = H
c) Ar = 4-0H,3-Methylsulfonylamidophenyl,
R1 = 2,5-diFbenzyl, R2 = H
Nähere Angaben zu diesen Substanzen
finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123.
- 23) Nähere Angaben zu dieser Substanz
finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981.
- 24) n = 0
oder 1
Nähere
Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem.
Lett. 10 (2000) 1971.
- 25) Nähere Angaben zu dieser Substanz
finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757.
- 26) n = 0
oder 1
Nähere
Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem.
Lett. 10 (2000) 1971.
- 27) Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10
(2000) 1971.
- 28) Nähere Angaben
zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 10
(2000) 1531.
- 29) 2-(3-{[2-(3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}phenyl)furan-3-carboxylsäure. Nähere Angaben
zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
- 30) 2-(3-{[2-(3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}phenyl)thiophene-3-carboxylsäure. Angaben
zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
- 31) Nähere Angaben zu dieser auch
als SB-418790 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
- 32) Nähere Angaben zu dieser auch
als SB-251023 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
- 33) Nähere Angaben zu dieser Verbindung,
(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[2-(hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl]acetanilid,
finden sich in der Literatur WO 03/037881.
- 34)
(S)-4-[2-Hydroxy-3-[[2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl]amino]propoxy]-carbazol (LY
377604).
- 35) Diese Verbindung ist auch
unter dem Namen SR 58611 bekannt.
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Am
bevorzugtesten sind:
(-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
(-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid,
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure
oder
anderen pharmakologisch annehmbaren Salzen derselben.
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Besonders
interessante Vertreter an beta-3-Adrenozeptor-Agonisten sind (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat
oder (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure, Enantiomere
oder andere Stereoisomere derselben, und pharmakologisch aktive
Salze derselben.
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Diese
Verbindungen sind in der WO 00/02846 oder der WO 2003024916 offenbart.
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Diese
zwei zuletzt namentlich genannten Verbindungen werden durch die
folgende Formel II dargestellt, die im Fall von Widersprüchlichkeiten
gegenüber
dem vorstehenden Namen vorherrschen soll:
bei R = OEthyl: (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
vorzugsweise das Monohydrat,
bei R = OH: (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy)essigsäure.
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b) Dosierung
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Um
die optimale Dosis des Wirkstoffs zu bestimmen, müssen verschiedene
Rahmenbedingungen berücksichtigt
werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht des Patienten,
Natur und Stadium der Erkrankung, sowie die Potenz der Verbindung.
Dies wird als im Vermögen
des Fachmanns liegend angesehen, und man kann die bestehende Literatur über die
Komponenten zu Rate ziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen.
Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf die Dosierung nach
Beendigung der Einstellungsphase.
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Die
im Folgenden angegebenen Dosierungen schließen ausdrücklich alle numerischen Werte,
ganze oder gebrochene, innerhalb des angeführten Bereichs ein. Die Angaben
beziehen sich auf erwachsene Menschen. Pädiatrische Dosierungen können geringer
sein.
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Mehr
als einmal tägliche
oder zweimal tägliche
Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden
ebenfalls ausdrücklich
hierin in Betracht gezogen.
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In
einigen Fällen
kann auch eine geringere Menge als die angegebene genügen, während in
anderen Fällen
eine größere Gesamtmenge
notwendig sein kann.
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Die
tägliche
Gesamtdosis kann in Abhängigkeit
des Therapieregiments an einem Stück oder innerhalb von mehreren
Portionen eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen
den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind.
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Die
durchschnittliche tägliche
Dosis des beta-3-Agonisten für
einen erwachsenen Mann beträgt
etwa 1 mg bis 1000 mg, bevorzugt 10 mg bis etwa 750 mg pro Tag,
bevorzugt 50 bis 500 mg, stärker
bevorzugt 80 bis 200 mg. Diese Menge wird bevorzugt als Einmaldosis
oder als Zweimaldosis pro Tag verabreicht.
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c) Applikationsformen
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktive Komponente
in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält. Derartige pharmazeutische
Zusammensetzungen können
durch Verfahren hergestellt werden und Träger enthalten, die in der Technik
wohlbekannt sind. Dem Fachmann stehen diesbezüglich allgemein anerkannte
Fachwerke zur Verfügung.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (z.B. durch
intravenöse,
intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral,
intranasal, transdermal, rektal, pulmonal inhalativ oder nasal inhalativ
verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt
ist. Unter den oralen Verabreichungsformen können magensaftresistente Formulierungen
bevorzugt sein. In diesem Fall sind magensaftresistente Kapseln
oder magensaftresistente Tabletten bevorzugt, was in beiden Fällen z.B.
mit einem magensaftresistenten Überzug
realisiert werden kann. Der Fachmann findet für magensaftresistente Formulierungen
im Stand der Technik Anleitungen.
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Im
folgenden werden verschiedene Formulierungsoptionen gegeben. Der
Fachmann kann hieraus eine geeignete Formulierung heraussuchen.
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Für die orale
therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
mit einem oder mehreren Trägern
vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen
Tabletten, Sublingualtabletten, zuckerüberzogenen Tablette, Pulvern,
Pudern, Pastillen, Dragees, Granulaten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,
Lösungen,
Sirupen, Oblaten, Kaugummis, Nahrungsmitteln und dergleichen verwendet werden.
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Ein
Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel
der aktiven Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht
werden.
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Verdünnte Pulver
können
dadurch hergestellt werden, dass die pulverförmige Substanz mit einem untoxischen
Trägermaterial,
wie beispielsweise Laktose fein vermahlen und als Pulver ausgebracht
wird. Andere diesbezüglich
geeignete Trägermaterialien
sind andere Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls
können
diese Pulver Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien,
Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.
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Kapseln
können
ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern
hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel,
eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird.
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Es
ist auch möglich,
dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel
eingebracht werden oder für
den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit
einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden,
dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben
werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium,
niedrig substituierte Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel
nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise
in Pflanzenöl,
Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.
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Tabletten
können
hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung gepresst wird
und anschließend
z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene
Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker,
Glukose, Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose,
verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere.
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Als
Feuchthaltemitte können
beispielsweise Glycerin oder Stärke
verwendet werden.
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Als
Sprengmittel können
beispielsweise Stärke,
Alginsäure,
Calciumalginat, Pektinsäure,
pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden.
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Als
Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen
beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt
mit einem Schmelzbereich von 50–52°C); Kakaofett,
hydrierte Fette in Betracht.
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Weitere
Zerfallsmittel können
sein: Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Algininsäure
und dergleichen.
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Als
Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen,
Natriumlaurylsulfat, Saponine.
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Als
Bindemittelverteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel
beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat,
Stärke,
Maisstärke,
Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), Tragantgummi,
Gummi arabicum, Gelatine und andere.
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Als
Süßungsmittel
können
Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam eingesetzt werden oder
als Geschmacksmittel Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack u.v.m.
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Im Übrigen kommen
als weitere Hilfsstoffe ganz allgemein in Betracht: Aerosil, Aerosol
OT Ethylcellulose, Amberliteharz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose,
Avicel microcrystallinecellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax
4000 u. 6000, Carrageenan, Castorwax, Cellulose, Cellulose microcristalline,
Crospovidone, Dextrane, Dextrin, Dicalciumphosphat, Grundmasse für pharmazeutische
Tabletten, Kaolin, Laktose (USP), Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit,
Mannitol granular N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver,
Milchzucker, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol,
Plasdone, Polyethylenglykole, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon,
Précirol,
Rinderklauenöl
(hydriert), Schmelztablettengrundmasse, Silicone, Stabiline, Sta-rx
1500, Syloid, Tablettengrundmasse Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum
u. stearatum, Tego-Metallseifen, Traubenzucker u. Tylose. Besonders
geeignet ist das Tablettierhilfsmittel K (M25), das im übrigen den
Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoen entspricht: DAB, Ph,
Eur, BP u. NF.
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Auch
andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können verwendet werden.
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Tabletten
können
beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.
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Auch
andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw.
können
hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt
werden.
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Eine
parenterale Verabreichung kann dadurch erreicht werden, dass die
Verbindung in einer Flüssigkeit
gelöst
wird und subkutan, intramuskulär
oder intravenös
injiziert wird. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien.
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Zur
Herstellung von Suppositorien kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden
und wasserlöslichen oder
wasserunlöslichen
Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern
(beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert
werden.
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Die
obige Auflistung ist lediglich beispielhaft, und ein Fachmann könnte andere
Hilfsstoffe in Betracht ziehen.
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Verschiedene
andere Materialien können
als Überzüge vorhanden
sein oder um auf andere Weise die physikalische Form der festen
Einheitsdosierungsform zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten,
Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und
dergleichen beschichtet sein. Wie bereits erwähnt sind für die oralen Darreichungsformen
magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Überzüge für Tabletten
oder Kapseln bevorzugt. Im Fall eines Sirup oder Elixiers kann Saccharose
oder Fructose als Süßungsmittel,
Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff
und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten
sein.
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Die
genannten Hilfsstoffe sind dabei nicht auf die Verwendung der Applikationsform
beschränkt,
in deren Zusammenhang sie genannt worden sind, sondern können auch
auf die anderen Applikationsformen übertragen werden.
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Natürlich sollte
jegliches Material, das bei der Herstellung von jeglicher Einheitsdosierungsform
verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen
im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können die aktiven Komponenten
Präparaten
mit verzögerter
Freisetzung und Vorrichtungen einverleibt werden, welche, ohne darauf
beschränkt
zu sein, diejenigen einschließen,
die auf osmotischen Drücken
beruhen, um ein gewünschtes
Freisetzungsprofil zu erzielen. Einmal-täglich-Formulierungen für jede der aktiven
Komponenten sind speziell eingeschlossen.
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Derartige
Zusammensetzungen und Präparate
sollten mindestens 0,001 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz
der Zusammensetzungen und Präparate
kann natürlich
variiert werden und kann zweckmäßig zwischen
etwa 0,1 bis etwa 100 % des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform
ausmachen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch
nützlichen
Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksame Dosierungsmenge
erhalten wird.
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d) Indikationen
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung
und jede der als beta-3-Adrenozeptor-Agonisten gelisteten Verbindungen kann
zur Behandlung oder Prophylaxe u.a. jedes der im Folgenden genannten Krankheitsbilder,
als einzelnes Krankheitsbild wie auch in Kombination mit einem anderen
der genannten Krankheitsbilder, eingesetzt werden, ohne jedoch darauf
beschränkt
zu sein: Benigne Prostatahyperblasie, Prostatitis, insbesondere
chronische abakterielle Prostatitis, neurogenen, muskulären oder
bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens,
Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie oder Prostatopathie. Die erfindungsgemäße Verwendung
zielt nicht nur auf die ursächliche
Behandlung der durch die genannten Indikationen einhergehenden krankhaften
Veränderung
der Prostata oder der Beckenmuskulatur, sondern auch auf die Behandlung
der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder
der Harnabführproblematik.
Dazu zählen
Dysurie, Pollakisurie, Harnverhaltung, unterdrückbarer, imperativer Harndrang,
verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz, nächtliches
Wasserlassen (Dysurie und Nykturie), Restharnbildung, Brennen beim
Wasserlassen, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata
oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei
der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation,
Erektionsstörungen.
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Unter
ursächlicher
Behandlung wird verstanden, dass sich unter der Gabe der erfindungsgemäßen Medikation
das Krankheitsbild zurückentwickelt
oder in diesem Sinn verbessert. Unter symptomatische Behandlung
wird verstanden, dass die mit den Begleitsymptomen einhergehenden
Beschwerden weniger wahrgenommen werden oder sich die Beschwerden
lindern.
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Erfindungsgemäß werden
dabei sowohl solche Krankheitsbilder umfasst, deren Ursache in einer
Organdysfunktion oder -krankheit liegt, deren Ursache auf eine bakterielle
Entzündung
zurückgeht,
auf mechanische Überanspannung
oder auf Krankheiten oder Störungen
des zentralen Nervensystems.
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Damit
umfasst eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer jeden,
der im vorstehenden Paragraphen genannten Indikationen.
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Die
Behandlung der obigen Krankheiten oder Störungen wird durch Zufuhr einer
therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen
Säuger
bewerkstelligt. In den meisten Fällen
ist dies ein Mensch, aber die Behandlung von Nahrungstieren (z.B.
Vieh) und Haustieren (z.B. Hunden, Katzen und Pferden) wird ausdrücklich hierin
abgedeckt. Für
die veterinärmedizinsche
Verwendungen können die
zu verwendenden Dosierungen andere sein, als die hierin angegebenen
Dosierungen.
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Es
wird erwartet, dass die neue Zusammensetzung mit einem minimalen
Grad an schädlichen
Nebenwirkungen bei denjenigen für
eine rasche Erleichterung sorgen, die an den obigen Krankheiten
und Störungen leiden.