DE69828390T2

DE69828390T2 - Antikrebs-zusammensetzung

Info

Publication number: DE69828390T2
Application number: DE69828390T
Authority: DE
Inventors: Yoshifumi Ogura
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2018-02-27
Also published as: ZA981430B; ATE285771T1; CN1111407C; AU6116398A; AU731274B2; DE69828390D1; TW415843B; KR20000075769A; WO1998037887A1; EP0971711B1; CN1248166A; US6197796B1; EP0971711A1; CA2280744A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Antikrebs-Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil ein Diaminotrifluormethylenpyridin-Derivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
STAND DER TECHNIK
EP 0 465 913 A beschreibt, dass ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein Salz eine Phospholipase A₂-Inhibierungs-Wirksamkeit besitzt, und deshalb als wirksamer Bestandteil eines entzündungshemmenden Mittels oder eines Antipankreatitis-Mittels geeignet ist. Die gleiche Publikation beschreibt ferner, dass in Plättchen oder Zellen, die mit Entzündungssymptomen verbunden sind, Phospholipase A₂ durch verschiedene Stimulierungen abgesondert oder aktiviert wird, und zur Produktion eines Platelet Activating Factor (PAF) oder einiger Arachidonsäure-Metaboliten beiträgt, und gefunden wurde, dass die Arachidonsäure-Metaboliten mit verschiedenen Krankheiten nahe verbunden sind, wie z. B. Entzündungssymptomen, wie rheumatoider Arthritis, Arthritis Deformans, Tenonitis, Psoriasis und verwandter Dermatitis; nasalen und bronchialen Luftwegserkrankungen, wie z. B. allergischer Rhinitis und allergischem Bronchialasthma, und plötzlichen hypersensitiven Reaktionen, wie allergischer Konjunktivitis. Auf der anderen Seite wird beschrieben, dass von Pankreas abgesonderte Phospholipase A₂ im Darm aktiviert wird und eine verdauungsfördernde Wirkung zeigt, aber angenommen wird, dass, wenn sie einmal im Pankreas aktiviert ist, sie einer der Faktoren ist, der Pankreatitis verursacht. Und es wird beschrieben, dass das vorstehend genannte Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein Salz Phopholipase A₂ inhibiert, und deshalb zur Behandlung der durch Phospholipase A₂ verursachten vorstehend genannten Erkrankungen, wie z. B. Entzündungssymptome, nasale und bronchiale Luftwegserkrankungen, plötzliche hypersensitive Reaktionen oder Pankreatitis, wirksam ist. Es wird somit beschrieben, dass es geeignet ist als entzündungshemmendes Mittel, als Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, als antiallergisches Mittel, als Antipankreatitis-Mittel, als Antinephritis-Mittel oder Anti-MOF (Mutiple Organ Failure).
Steiner et al. (Drug News & Perspective (1994) 7, 344–351) beschreiben eine Wirkung von Inhibitoren von Phospholipase A₂ und Eicosanoid-Biosynthese auf Tumorbildung (Tumorgenizität) und Metastase. Snoj (Medical Hypotheses (1995) 44, 392–394) beschreibt eine Hypothese, wonach eine Intraperitoneal-Tumorausbreitung durch Aktivierung von Phospholipase A₂ initiiert werden kann.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es, eine Antikrebs-Zusammensetzung bereitzustellen, die als Wirkstoff ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz aufweist.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben verschiedene Untersuchungen zur pharmakologischen Wirksamkeit des Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats oder seiner Salze durchgeführt. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass eine solche Verbindung eine hemmende Wirkung auf Karzinogenese besitzt und deshalb als Antikrebsmittel geeignet ist. Auf der Basis dieser Erkenntnis wurde die vorliegende Erfindung erzielt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung eines Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats der Formel (I) oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung von Krebs:
worin X eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Furancarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher beschrieben.
Die im Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat der Formel (I) für X stehende Cycloalkylcarbonylgruppe kann eine solche sein, worin die Cycloalkyl-Einheit 5 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, wie z. B. Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl. Das Halogenatom als Substituent der für X stehenden Benzoylgruppe kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Die für Y stehende Alkylsulfonylgruppe kann eine solche sein, worin die Alkyl-Einheit 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Heptylsulfonyl, Octylsulfonyl, Decylsulfonyl oder Nonadecylsulfonyl, und eine solche Alkyl-Einheit kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Struktur aufweisen.
Das Salz des Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats kann irgendein Salz sein, solange es ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist. Genannt werden können z. B. ein Alkylmetallsalz, wie z. B. ein Kaliumsalz oder ein Natriumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie z. B. ein Calciumsalz, oder ein Salz eines organischen Amins, wie z. B. ein Triethanolaminsalz oder ein Tris(hyddroxymethyl)aminmethansalz. Unter diesen Salzen können einige Kristallwasser aufweisen.
Spezifische Beispiele des Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats der Formel (I) oder seiner Salze umfassen N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid oder sein Natriumsalz, N-(2-Isopropylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentan-carboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-furancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid und N-(2-Isopropylsulfon-ylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-fluorbenzamid.
Das Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist als Wirkstoff für eine Antikrebs-Zusammensetzung geeignet. Insbesondere besitzt eine solche Verbindung eine hemmende Wirkung auf die Karzinogenese und ist z. B. zur Unterdrückung von Multipler Karzinogenese nach Entfernung des festen Tumors wirksam. Eine solche Multiple Karzinogenese kann stattfinden im Fall von z. B. oberflächlichem Blasenkrebs, Leberkrebs oder Lungenkrebs, und die Verbindung unterdrückt einen Rückfall eines solchen Krebses nach Entfernung des Festtumors. Der Rückfallprozess nach Entfernung des festen Krebses weist das Phänomen einer Invasion oder Implantation von durch die Entfernung freigesetzter Krebszellen in die umgebenden Gewebe auf (sogenannte Tumormetastase). Es wurde gefunden, dass eine solche Verbindung als eine ihrer Aktivitäten eine Inhibitorwirkung gegen Zelladhäsion und Zellinfiltration aufweist. Von einer solchen Verbindung ist zu erwarten, dass sie auch zur Hemmung von Tumormetastasen wirksam ist. Eine solche Verbindung hemmt außerdem das Fortschreiten vom Colon-Polyp zum Colon- Karzinom oder das Fortschreiten von Hyperplasie durch Papillomvirus (papilloma virus) zu Uterus-Cervix-Krebs.
Zur Verabreichung des Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats oder seines Salzes als Wirkstoff einer Antikrebs-Zusammensetzung wird es allein oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in eine Arzneimittelzusammensetzung verarbeitet, die zur peroralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist, wie z. B. in Form einer Tablette, eines Pulvers, einer Kapsel, eines Granulats, eines Injektionsmittels, einer Salbe, eines Inhalationsmittels oder eines Suppositoriums, und es wird in Form einer solchen Arzneimittelformulierung verabreicht.
Als zur peroralen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann genannt werden eine feste Zusammensetzung, wie z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat oder eine Pastille; oder eine flüssige Zusammensetzung, wie z. B. eine Sirup-Suspension. Die feste Zusammensetzung, wie z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat oder eine Pastille, kann ein Bindemittel enthalten, wie z. B. feine kristalline Celluose, Gummiarabikum, Tragantgummi, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon; einen Träger, wie z. B. Stärke, Lactose oder Carboxymethylcellulose; ein Zerfallsmittel, wie z. B. Arginin, Maisstärke oder Carboxymethylcellulose; oder ein Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Kieselsäureanhydrid oder kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßmittel, wie z. B. Sucrose; oder ein Geschmacksmittel, wie z. B. Pfefferminz-Geschmacksmittel oder Methylsalicylat. Die flüssige Zusammensetzung, wie z. B. ein Sirup oder eine Suspension, kann, je nach Erfordernis, enthalten Sorbit, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, ein Pflanzenöl, wie z. B. Erdnussöl, einen Emulgator, wie z. B. Lecitin, sowie ein Süßmittel, ein Konservierungsmittel, einen Farbstoff oder ein Geschmacksmittel. Eine solche Zusammensetzung kann in Form einer getrockneten Formulierung bereitgestellt werden. Diese Formulierungen können 1 bis 95 Gew.-% der wirksamen Verbindung enthalten.
Eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann z. B. sein ein Mittel zur Injektion, ein Inhaliermittel, eine Salbe oder ein Suppositorium. Das Mittel zur Injektion kann hergestellt werden, indem man die Verbindung in Form eines Salzes in Wasser zur Injektion löst, oder kann zu einer Formulierung verarbeitet werden, die zur Injektion geeignet ist, z. B. einer Suspension oder einer Emulsion (in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder einer Flüssigkeit). In einem solchen Fall kann sie Benzylalkohol als antibakterielles Mittel, Ascorbinsäure als Antioxidans, eine pharmazeutisch annehmbare Pufferlösung oder ein Reagenz zur Einstellung des osmotischen Drucks enthalten. Eine solche Injektionslösung enthält vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-% des Wirkstoffs.
Das Inhalationsmittel kann formuliert werden durch Lösen der erfindungsgemäßen Verbindung, allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, in einem Aerosol oder einer Zerstäuberlösung, oder kann dem Atemweg in Form eines feinen Pulvers zur Inhalation zugeführt werden. Im Falle eines feinen Pulvers zur Inhalation ist die Teilchengröße normalerweise nicht größer als 50 μm, vorzugsweise nicht größer als 10 μm. Ein solches Inhalationsmittel kann, wenn erforderlich, in Kombination mit einem anderen Antiasthma-Mittel oder Bronchodilator verwendet werden.
Eine Salbe kann hergestellt werden nach einem üblichen Verfahren durch Zugabe einer üblicherweise verwendeten Basis oder dergleichen. Die Salbe kann 0,1 bis 30 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten.
Ein Suppositorium kann einen Formulierungsträger enthalten, wie z. B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglycerid. Das Suppositorium kann 1 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten.
Die vorstehend genannten zur peroralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelzusammensetzungen können nach üblichen Methoden so formuliert werden, dass sie nach der Verabreichung an einen Patienten die wirksame Komponente rasch freisetzen, allmählich freisetzen oder verzögert freisetzen.
Die Dosis des Wirkstoffs variiert abhängig von der Art der Verbindung, dem Verabreichungsverfahren, dem Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tiers. Die optimale Dosis und die Zahl der Verabreichungen unter spezifischen Bedingungen muss nach Beurteilung eines kompetenten Arztes festgelegt werden. Üblicherweise beträgt jedoch die tägliche Dosis an einen Erwachsenen 0,1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 mg bis 1 g.
Im Falle einer vorstehend genannten Inhalationsmethode beträgt die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise 0,01 mg bis 1 g pro Verabreichung.
Es werden nun spezifische Formulierungsbeispiele der erfindungsgemäßen Antikrebs-Zusammensetzung angegeben. FORMULIERUNGSBEISPIEL 1 (Tabletten)

(1) Wirkstoff 20 mg

(2) Lactose 150 mg

(3) Stärke 30 mg

(4) Magnesiumstearat 6 mg
Die vorstehende Zusammensetzung wird so tablettiert, dass die Komponenten (1) bis (4) eine Tablette bilden. FORMULIERUNGSBEISPIEL 2 (Pulver, Mikrogranulat oder Granulat)

(1) Wirkstoff 20 mg

(2) Zuckerester 180 mg

(3) Oberflächenaktives Mittel 15 mg

(4) Kieselsäureanhydrid (light silicic anhydride) 25 mg
Die Komponenten (1) bis (4) werden zum Erhalt eines pulverförmigen Arzneimittels gemischt. Dann wird die Mischung granuliert, um ein Mikrogranulat oder Granulat zu erhalten.
Ein solches Pulver, Mikrogranulat oder Granulat kann zum Erhalt einer Kapsel in eine Kapsel eingeschlossen werden. FORMULIERUNGSBEISPIEL 3 (Hartgelatinekapsel)

(1) Wirkstoff 25 mg

(2) Stärke 200 mg

(3) Magnesiumstearat 10 mg
Die Komponenten (1) bis (3) werden in einer Hartgelatinekapsel abgepackt, und ein Arzneimittel in Form einer Hartgelatinekapsel erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 4 Mittel zur Injektion

(1) Wirkstoff 1 mg

(2) D-Manitol 10 mg

(3) Magnesiumstearat 2,16 mg

Ein die Komponenten (1) bis (3) enthaltender Tris-Puffer wird zum Erhalt eines Mittels zur Injektion gefriergetrocknet. FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 (Salbe zur externen Anwendung auf der Haut)

(1) Wirkstoff	0,5 mg
(2) Weiße Vaseline	25 mg
(3) Stearylalkohol	22 mg
(4) Propylenglykol	12 mg
(5) Natriumlaurylsulfat	1,5 mg
(6) Ethylparahydroxybenzoat	0,025 g
(7) Propylparahydroxybenzoat	0,015 g
(8) Gereinigtes Wasser	100 g

Die Komponenten (1) bis (8) werden nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung einer Salbe zur externen Anwendung auf der Haut formuliert.
BESTE ERFINDUNGSGEMÄßE AUSFÜHRUNGSFORM
TESTBEISPIEL 1
Hemmende Wirkung der Karzinogenese gegenüber BOP-induziertem Gallengang-Karzinom von Hamster
Der Choledochus für den Gallengang und den Pankreasgang eines 5 Wochen alten weiblichen syrischen Goldhamsters wurde einer Ligaturablation unterworfen, gefolgt von einer Cholecystduodenostomie, um ein experimentelles Modell zu erhalten, in dem der Pankreassaft zurück in den Gallengang fließt. Eine Woche nach der Operation wurde N-Nitrosobis(2-oxypropyl)amin (karzinogenes BOP) subkutan in einer Menge von 10 mg/kg jede Woche einmal während 10 Wochen verabreicht, und der Hamster 16 Wochen lang mit der normalen Nahrung gefüttert.
Einer Testgruppe wurden 200 ppm des Natriumsalzes von N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid 16 Wochen lang mit der normalen Nahrung vermischt verabreicht.
Nach Beendigung der Fütterungsperiode wurde eine histopathologische Prüfung der Gallenblase und des Gallengangs durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
In der Kontrollgruppe (n = 19) trat Gallengangskrebs in einem hohen Verhältnis auf, d. h. Gallenblasenkrebs: 78,9% und Gallengangskrebs: 36,8%. In der Testgruppe (n = 9) wurde jedoch die Bildung von Gallengangskrebs im Vergleich zur Kontrollkgruppe unterdrückt auf einen Wert von Gallenblasenkrebs: 33,3% und Gallengangskrebs: 0%.
Histopathologisch betrug in der Kontrollgruppe das tubuläre Adenokarzinom 25,6%, während in der Testgruppe jedes papilläres Karzinom war, und es wurde festgestellt, dass ein Transfer zu einem anaplastischen Typ im Vergleich zur Kontrollgruppe unterdrückt wurde.

Claims

Verwendung eines Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats der Formel (I) oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung von Krebs:
worin bedeuten: X eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Furancarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und Y eine Alkylsulfonylgruppe.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid, N-(2-Isopropylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-furancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid oder N-(2-Isopropylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-fluorbenzamid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid oder sein Natriumsalz ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Arzneimittel ein solches ist zur Behandlung oder Verhütung von oberflächlichem Blasenkrebs, Leberkrebs oder Lungenkrebs.
Verwendung nach Anspruch 4, worin das Arzneimittel ein solches ist zur Behandlung oder Verhütung von Tumormetastasen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Arzneimittel ein solches ist zur Behandlung oder Verhütung eines Fortschreitens von Colonpolyp zu Colonkrebs oder eines Fortschreitens von Hyperplasie durch Papillomavirus zu Uterus-Cervix-Krebs.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel außerdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel zur peroralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist.