WO2006042679A1 - Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts - Google Patents

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Martin Christian Michel
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Definitions

  • This invention relates to the use of beta-3 adrenoceptor agonists for the treatment of conditions associated with pathological changes or irritation of the prostate. These include complaints associated with benign changes in the prostate gland, especially benign prostatic hyperplasia (BPH), or discomfort such as prostatitis, whether due to inflammatory processes or chronic irritation.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • Benign prostatic hyperplasia is a disease of unknown etiology that occurs in over 50% of men over the age of 50, resulting in enlargement of the prostate gland.
  • the symptomatic complex BPH may be associated with benign prostatic enlargement (BPE), bladder outlet obstruction (BOO) or irritating lower urogenital symptoms.
  • BPE benign prostatic enlargement
  • BOO bladder outlet obstruction
  • irritating lower urogenital symptoms BPH
  • Benign Prostate Syndrome - BPS in order to define an umbrella term for the pathophysiologically very variable relationship between symptoms irritant complaints in the lower urinary tract, prostate enlargement (BPE) and obstruction (BOO or BPO).
  • LUTS lower genitourinary tract
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • the urethra can be narrowed in this area and the complete emptying of the bladder can be hampered.
  • the disorder may be accompanied by bladder dysfunction, which may increase the irritative symptoms. It can also develop an overflow bladder or total urinary retention.
  • neighboring organs such as the kidney may also be affected (eg hydronephrosis, progressive renal failure). The risk of developing an acute or chronic urinary tract infection in the presence of benign prostatic hyperplasia is often elevated.
  • alpha-adrenoceptor antagonists and 5-alpha reductase inhibitors are used.
  • Representatives of the class of alpha adrenoceptor antagonists can selectively and competitively bind to the postsynaptic alpha-1 receptors. This relaxes the smooth muscles of the prostate and urethra and reduces the tone of the smooth muscles of the prostate and urethra. As a result, the urinary flow rate is increased.
  • 5-alpha-reductase inhibitors inhibit the enzyme 5-alpha reductase. This enzyme converts the body's own testosterone into dihydrotestosterone, which directly stimulates the growth of prostate tissue.
  • Symptoms similar to BPH may also develop in the context of other pathological processes of the prostate, e.g. in prostatitis.
  • the term prostatitis in turn includes a heterogeneous clinical picture with multiple, often unrecognized or unrecognized causes.
  • the current National Institutes of Health (NIH) classification identifies four categories of prostatitis: acute prostatitis (NIH I), chronic bacterial prostatitis (NIH II), chronic abacterial prostatitis (NIH III), and asymptomatic prostatitis (NIH IV).
  • Chronic abacterial prostatitis (NIH III) is also referred to as chronic pelvic pain syndrome and is subdivided into a chronic abacterial inflammatory form (NIH IHa) and a noninflammatory pain syndrome (NIH HIb). While the diagnosis of acute prostatitis (NIH I) can usually be unambiguous, the differential diagnosis of chronic forms is difficult.
  • Bacterial prostatitis (NIH I and II) can be triggered by urogenous or hematogenous infections or by spreading an inflammation of the neighboring organs. As a result, acute bacterial prostatitis may develop into inflammatory chronic prostatitis that may remain bacterial or become abacterial.
  • the neurogenic causes include, for example, neuropathies and neuritis, especially in the area of the small pelvis, but also in the area of the large pelvis, the adjacent intestinal areas or in the area of the anus.
  • the muscular trigger factors count unconscious and frequent tensing of the pelvic floor muscles, the lumbar muscles and other located in the vicinity of the prostate muscles. This permanent muscle tension with little or no muscle relaxation can appear as an unconscious response to periods of stress, aggressiveness, frustration, and more.
  • the tension of the pelvic floor muscles can also be the result of long periods of sitting and other one-sided behaviors, such as cycling.
  • This form of prostatitis is also referred to as pelvic non-inflammatory chronic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostatic dysplasia, or prostateopathy.
  • the symptoms of prostatitis are similar to the symptoms of BPH or LUTS. These include dysuria, pollakisuria, defecation pain, urinary retention, urination burning, pain and discomfort around the prostate, pain in ejaculation and others.
  • Selective beta-3 adrenoceptor agonists are discussed for their suitability for various indications. These include u.a. Obesity, diabetes and urinary incontinence. Since 1995 it is known to use selective beta-3-adrenoceptor agonists in the therapy of urinary incontinence (EP 0 958 835).
  • the object of the present invention is to treat complaints in the lower urogenital tract, in particular of the prostate, which are due to acute or preferably chronic inflammations or irritations of the prostate or to a benign prostate enlargement (BPH).
  • An object of the invention relates to the treatment of BPH in all its symptomatic manifestations. Another object is the treatment of acute or preferably chronic prostatitis.
  • a further object relates to the treatment of the chronic pain syndrome of the pelvis, pelvic myoneuropathy, prostate dynia or prostateopathy.
  • Another object is the treatment of man's obstructive bladder voiding disorders (BOO).
  • Another object is the treatment of the symptom complex of LUTS (lower urinary tract symptoms) in men.
  • beta-3-adrenoceptor agonists or pharmaceutical compositions comprising compounds from this class of active agents is presented.
  • a novel pharmaceutical composition comprising at least one beta-3 adrenoceptor agonist in a pharmaceutically effective amount as an active ingredient.
  • For the basic compounds are as acids to Salt formation exemplified: vinegar, benzenesulfone (besylat-), benzoic, p-bromophenylsulfone, camphorsulfone, carbon, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutaric, hydrobromic, hydrochloric, hydrogen iodide , Isethionic, lactic, maleic, malic, almond, methanesulfonic (mesylate), mucin, nitric, oxalic, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, , p-toluenesulfonic acid and the like.
  • acids to Salt formation exemplified: vinegar, benzenesulfone (besylat-), benzoic, p-bromophenylsulfone, camphorsulfone, carbon, citric, ethane
  • beta-3-adrenoceptor agonists used according to the invention are preferably phenoxyacetic acid derivatives. These are preferably selected from the following group according to formula I:
  • n can be 0 or 1;
  • n can be 0 or 1.
  • less than the stated amount may be sufficient, while in other cases a larger total amount may be necessary.
  • the total daily dose may be taken in one or more portions depending on the regiment regimen.
  • the therapy regiment can also dictate intervals between incomes that are longer than a day.
  • the average daily dose of the beta-3 agonist for an adult male is about 1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to about 750 mg per day, preferably 20 to 500 mg, more preferably 20 to 200 mg. This amount is preferably administered as a single dose or as a double dose per day.
  • compositions of the present invention may conveniently be administered in a pharmaceutical composition containing the active component in combination with a suitable carrier.
  • suitable carrier can be prepared by methods and include carriers that are well known in the art. The skilled worker is generally recognized in this regard sutician available.
  • compositions of the present invention may be administered parenterally (eg, by intravenous, intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular injection), topically, orally, be administered intranasally, transdermally, rectally, pulmonarily by inhalation or nasal inhalation, with oral administration being particularly preferred.
  • enteric formulations may be preferred. In this case enteric-coated capsules or enteric-coated tablets are preferred, which in both cases can be realized, for example, with an enteric coating.
  • composition of the invention may be combined with one or more carriers and in the form of ingestible tablets, buccal tablets, sublingual tablets, sugar-coated tablets, powders, powders, lozenges, dragees, granules, capsules, elixirs, suspensions, solutions, Syrups, wafers, chewing gum, food and the like.
  • a powder can be prepared in which the particles of the active substance are brought to a suitable size by grinding.
  • Diluted powders can be prepared by finely grinding the powdered substance with a non-toxic carrier material such as lactose and applying it as a powder.
  • a non-toxic carrier material such as lactose
  • suitable carrier materials in this regard are others
  • Carbohydrates such as starch or mannitol.
  • these powders are optionally, these powders
  • Flavorings, preservatives, dispersing agents, colorants and other pharmacological auxiliaries Flavorings, preservatives, dispersing agents, colorants and other pharmacological auxiliaries.
  • Capsules can be prepared from a powder of the above mentioned kind or other powders, which are introduced into a capsule, preferably a gelatin capsule, and the capsule is then closed. It is also possible that lubricants known from the prior art are introduced into the capsule or used for the closure of the two capsule parts.
  • the effectiveness of a capsule on oral ingestion may be enhanced by adding disintegrating or solubilizing agents, such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted ones
  • Hydroxypropyl cellulose calcium carbonate, sodium carbonate and other substances.
  • the active ingredient can be present in the capsule not only as a solid but also suspended, for example in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerol with the aid of surface-active substances, etc.
  • Tablets can be prepared by pressing the powdered mixture and then adding e.g. is processed into granules.
  • the tablets may contain various adjuvants, such as e.g. Starches, lactose, cane sugar, glucose, sodium chloride, urea for solution u. Injectable tablets, amylose, various types of celluloses as described above and others.
  • glycerol or starch can be used as a humectant center.
  • Starch alginic acid, calcium alginate, pectic acid, powdered agar-agar, formaldehyde gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium peroxide, amylose can be used as disintegrating agents, for example.
  • cane sugar, stearin, solid paraffin preferably having a melting range of 50-52 ° C.
  • cocoa fat preferably having a melting range of 50-52 ° C.
  • disintegrants may be: corn starch, potato starch, alginic acid and the like.
  • Suitable absorption enhancers include quaternary ammonium compounds, sodium lauryl sulfate, saponins.
  • ethers can be used as the binder distributor and cetyl alcohol, glycerol monostearate, starch, maize starch, lactose, wetting agents (for example Aerosol OT, Pluronics, Tweens), tragacanth gum, gum arabic, gelatin and others as hydrophilizing agents or disintegrating accelerators.
  • sucrose, fructose, lactose or aspartame can be used or as flavoring peppermint, wintergreen oil, cherry flavor u.v.m.
  • Tablets can be made, for example, by direct compression.
  • Tablets and similar orally applicable solid forms may be coated.
  • tablets, pills or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like.
  • enteric formulations are preferred for the oral dosage forms.
  • enteric coatings are preferred for tablets or capsules.
  • sucrose or fructose may be included as a sweetener, methyl and propylparaben as a preservative, a dye and a flavoring such as cherry or orange flavor.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs, etc. can also be prepared.
  • the compound can be microencapsulated.
  • Parenteral administration can be achieved by dissolving the compound in a liquid and injecting it subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
  • Suitable solvents are, for example, water or oily media.
  • the compound can be formulated with low melting and water soluble or water insoluble materials such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (eg, Moerysthyl, palmitate) or mixtures thereof.
  • any material used in the preparation of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts used.
  • the active components may be incorporated into sustained release preparations and devices which include, but are not limited to, those based on osmotic pressures to achieve a desired release profile.
  • sustained release preparations and devices which include, but are not limited to, those based on osmotic pressures to achieve a desired release profile.
  • One-time formulations for each of the active components are specifically included.
  • compositions and preparations should contain at least 0.001% active compound.
  • percentage of compositions and preparations may be varied and may conveniently be between about 0.1 to about 100% of the weight of a given unit dosage form.
  • the amount of active compound in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage amount is obtained.
  • any of the compounds listed as beta-3 adrenoceptor agonists may be used for the treatment or prophylaxis, among others.
  • irritative symptoms or diseases of the lower urinary tract of the man especially the prostate or corresponding Begeleitsymptome: benign prostatic hyperplasia, prostatitis, especially chronic abacterial Prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial Origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dysynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostate disease.
  • Begeleitsymptome benign prostatic hyperplasia, prostatitis, especially chronic abacterial Prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial Origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dysynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder dysfunction (BOO) and / or prostate disease.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causal treatment of the pathological alteration of the prostate or the pelvic musculature, which is accompanied by the mentioned indications, but also at the treatment of the concomitant symptoms, in particular the possibly associated pain or the urinary diversion problem.
  • these include dysuria, pollakisuria, urinary retention, suppressible, imperative urgency, associated with or without urge incontinence, increased frequency of urination, nocturnal urination (dysuria and nocturia), residual urination, urination, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the Penis, pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • symptomatic treatment is meant that the symptoms associated with the accompanying symptoms are less perceived or relieve the symptoms.
  • both diseases are included whose cause lies in an organ dysfunction or disease whose cause is due to a bacterial inflammation, to mechanical overstress or to diseases or disorders of the central and / or peripheral nervous system.
  • another embodiment of the present invention comprises the use of the composition of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of any of the indications mentioned in the preceding paragraph.
  • Treatment of the above diseases or disorders is accomplished by delivery of a therapeutically effective amount of the composition of the invention to a mammal. In most cases this is human but the treatment of food animals (eg livestock) and pets (eg dogs, cats and horses) is expressly covered herein.
  • the dosages to be used may be different than the dosages given herein.
  • the new composition will provide a rapid relief with a minimum level of deleterious side effects in those suffering from the above diseases and disorders.
  • the beta-3 adrenoceptor agonist may also be combined with other drugs.
  • some co-minmation partners are mentioned.
  • the active compounds may optionally be used in the form of the neutral compound or in the form of salts. By way of example, but not conclusively, some possibilities are given.
  • combination partners are: ⁇ 1 -adrenoceptor antagonists such as tamsulosin, tamsulosin hydrochloride, alfuzosin, bunazosin, doxazosin, indoramine, naftopidil, prazosin, terazosin, urapidil, silodosin, moxisylyt, metazosine, fiduxosin, upidosine, SNAP-5089 (5 (N- (3- (4,4-diphenyl-piperidin-1-yl) -propyl-carbamoyl) -2,6-dimethyl-4 (R) - (4-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester) , AIO-8507L, SL-890591 ((2- (3- (4- (5-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl) per p
  • Antimuscarinica such as (S) -N- ⁇ 3- [4- (2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -l-methylethyl) ethylamino] -methyl-piperidin-1-yl] -3-oxopropyl ⁇ -methanesulfonamide, [1,1'-biphenyl] -2- ylcarbamic acid l-azabicyclo [2.2.2] oct-4-yl ester monohydrochloride, 2-methyl-alpha, alpha-diphenyl-1H-imidazole, AH-9700, benzhydryl-carbamic acid N- (4-methylanimo-benzyl) - piperidin-4-yl ester, bethanchol chloride, darifenacin, darifenacin chloride, dicyclomine hydrochloride, emepronium chloride, fesoterodine, FK-584,

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Abstract

Diese Erfindung beschreibt die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von mit der Prostata verbundenen Beschwerden. Dazu zählen Beschwerden wie sie bei einer Prostatitis auftreten, sei sie auf entzündliche Prozesse oder chronische Irritationen zurückzuführen, oder Beschwerden, wie sie bei einer gutartige Veränderungen der Prostata einhergehen. Insbesondere eignet sich die Erfindung zur Behandlung der benignen Prostatahyperblasie (BPH).

Description

VERWENDUNG EINES BETA-3-AGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON BESCHWERDEN DER PROSTATA UND DES UNTEREN UROGENITALTRAKTS
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind. Dazu zählen Beschwerden wie sie mit einer gutartigen Veränderungen der Prostata einhergehen, insbesondere der benignen Prostatahyperplasie (BPH) oder Beschwerden, wie sie bei einer Prostatitis auftreten, sei sie auf entzündliche Prozesse oder chronische Irritationen zurückzuführen.
Stand der Technik
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist eine Erkrankung mit unbekannter Ätiologie, die bei über 50% der Männer über 50 Jahre eintritt und zu einer Vergrößerung der Prostata führt. Mit dem Symptomenkomplex BPH können eine gutartiger Prostatavergrößerung (Benign Prostatic Enlargement BPE), obstruktive Entleerungsstörungen (Bladder Outlet Obstruction oder kurz BOO) und irritative Symptome des unteren Urogenitaltrakts assoziiert sein. Neben der Bezeichnung BPH findet sich auch die Bezeichnung Benignes Prostata Syndrom - BPS, um damit einen Überbegriff für die pathophysiologisch sehr variable Relation zwischen Symptomatik irritativen Beschwerden im unteren Urinaltrakt, Prostatavergrößerung (BPE) und Obstruktion (BOO bzw. BPO) zu definieren. Symptomatisch leidet ein recht großer Anteil von BPH-Patienten überwiegend an irritativen Beschwerden im unteren Urogenitaltrakt (LUTS) und nur geringer Obstruktion.
Als Ursache für die BPH wird u.a. die Zunahme der Anzahl der Zellen der Prostata diskutiert, deren Größe jedoch unverändert bleibt. Als eine der Folgen der Vergrößerung der Prostata kann die Harnröhre in diesem Bereich verengt werden und das vollständige Entleeren der Harnblase kann behindert sein. Zudem können mit der Erkrankung Blasenfunktionsstörungen einhergehen, die die irritativen Symptome verstärken können. Es kann sich auch eine Überlaufblase entwickeln oder totaler Harnverhalt. Als Folge davon können auch Nachbarorgane wie die Niere betroffen sein (z.B. Hydronephrose, progrediente Niereninsuffϊzienz). Das Risiko der Entwicklung eines akuten oder chronischen Harnweginfekts bei Vorliegen einer benignen Prostatahyperplasie ist oftmals erhöht. Zur Behandlung von funktionellen Symptomen der benignen Prostatahyperplasie (BPH) werden alpha-Adrenozeptor-Antagonisten und 5-alpha-Reduktase-Hemmer eingesetzt. Vertreter der Klasse der alpha- Adrenozeptor- Antagonisten können selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen alpha- 1 -Rezeptoren binden. Dadurch wird die glatte Muskulatur der Prostata und der Harnröhre entspannt und der Tonus der glatten Muskulatur von Prostata und Harnröhre wird reduziert. In Folge dessen wird die Harnflussrate gesteigert. 5-alρha- Reduktase-Hemmer inhibieren das Enzym 5-alpha-Reduktase. Dieses Enzym wandelt das körpereigene Testosteron in Dihydrotestosteron um, das direkt das Wachstum des Prostatagewebes stimuliert.
Ähnliche Symptome wie bei der BPH können sich auch im Rahmen anderer krankhafter Prozesse der Prostata ausbilden, wie z.B. bei einer Prostatitis. Der Begriff Prostatitis umfasst seinerseits ein heterogenes Krankheitsbild mit multiplen, oft unerkannten oder unerkannt bleibenden Ursachen. Die aktuelle Klassifikation der National Institutes of Health (NIH) unterscheidet vier Kategorien der Prostatitis: akute Prostatitis (NIH I), chronisch bakterielle Prostatitis (NIH II), chronisch abakterielle Prostatitis (NIH III) und asymptomatische Prostatitis (NIH IV). Die chronisch abakterielle Prostatitis (NIH III) wird auch als chronisches Beckenschmerzsyndrom bezeichnet und wird wiederum in eine chronisch abakterielle entzündliche Form (NIH IHa) und ein nichtentzündliches Schmerzsyndrom (NIH HIb) unterteilt. Während die Diagnose einer akuten Prostatitis (NIH I) in der Regel eindeutig gestellt werden kann, ist die Differentialdiagnose der chronischen Formen schwierig. Die bakterielle Prostatitis (NIH I und II) kann durch urogene oder hämatogene Infektionen oder aber auch durch Übergreifen einer Entzündung der Nachbarorgane ausgelöst werden. Aus der akuten bakteriellen Prostatitis kann sich in Folge eine entzündliche chronische Prostatitis entwickeln, die bakteriell bleiben oder abakteriell werden kann.
Li vielen Fällen kann jedoch die Ursache einer abakteriellen Prostatitis nicht eindeutig identifiziert werden, aber es werden verschiedene neurogene und muskuläre Auslösefaktoren diskutiert. Zu den neurogenen Ursachen zählen z.B. Neuropathien und Nervenentzündungen vor allem im Bereich des kleinen Beckens, aber auch im Bereich des großen Beckens, der benachbarten Darmareale oder im Bereich des Afters. Zu den muskulären Auslösefaktoren zählen unbewusstes und häufiges Anspannen der Beckenbodenmuskulatur, der Lendenmuskulatur und anderer in der Umgebung der Prostata befindlicher Muskeln. Diese dauerhafte Muskelanspannung mit wenig oder gar keinen Phasen der Muskelentspannung kann als unbewusste Reaktion auf Phasen von Stress, Aggressivität, Frustration u.a. auftreten. Die Verspannung der Beckenbodenmuskulatur kann aber auch Folge von langen Phasen des Sitzens und anderen einseitigen Verhaltsweisen, wie Fahrradfahren etc. sein. Diese Form der Prostatitis wird auch als nicht-entzündliches chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie oder Prostatopathie bezeichnet.
Die Symptome einer Prostatitis sind den Symptomen der BPH oder LUTS ähnlich. Dazu zählen Dysurie, Pollakisurie, Schmerzen bei der Defäkation, Harnverhaltung, Brennen beim Wasserlassen, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata, Schmerzen bei der Ejakulation u.a.
Selektive beta-3-Adrenozeptor-Agonisten werden im Hinblick auf Ihre Eignung für verschiedene Indikationsgebiete diskutiert. Dazu zählen u.a. Obesitas, Diabetes und Harninkontinenz. Seit 1995 ist bekannt, selektive beta-3-Adrenozeptor-Agonisten in der Therapie der Harninkontinenz einzusetzen (EP 0 958 835).
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Beschwerden im unteren Urogenitaltrakt, insbesondere der Prostata zu behandeln, die auf akute oder bevorzugt chronische Entzündungen oder Irritationen der Prostata oder auf eine gutartige Prostatavergrößerung (BPH) zurückzuführen sind.
Eine Aufgabe der Erfindung betrifft die Behandlung der BPH in allen ihren symptomatischen Erscheinungsformen. Eine weitere Aufgabe betrifft die Behandlung der akuten oder bevorzugt chronischen Prostatitis.
Eine weitere Aufgabe betrifft die Behandlung des chronisches Schmerzsyndroms des Beckens, der Beckenmyoneuropathie, der Prostatodynie oder der Prostatopathie.
Eine weitere Aufgabe betrifft die Behandlung von obstruktiven Blasenentleerungsstörungen (BOO) des Mannes.
Eine weitere Aufgabe betrifft die Behandlung des Symptomenkomplexes von LUTS (lower urinary tract Symptoms) bei Männern.
Dabei wird erfindungsgemäß die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor Agonisten, bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen aus dieser Wirkstoffklasse umfassen, vorgestellt.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die wenigstens einen beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in einer pharmazeutisch wirksamen Menge als aktiven Bestandteil umfasst.
a) aktive Komponenten Nachfolgend werden die bevorzugten aktiven Komponenten benannt. In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt, dass alle aktiven Metaboliten, die in vivo erzeugt werden, eingeschlossen sind, und es ist ausdrücklich beabsichtigt, dass alle möglichen Stereoisomere oder Tautomere eingeschlossen sind. Ebenfalls eingeschlossen sind pharmazeutisch annehmbare Salze derselben. Für die basischen Verbindungen seien als Säuren zur Salzbildung beispielhaft genannt: Essig-, Benzolsulfon- (Besylat-), Benzoe-, p- Bromphenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasser-, Jodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
hi dem Ausmaß, wie es zur Vervollständigung erforderlich ist, werden die Synthese der Verbindungen, für die Stand der Technik angeführt wird, und deren Dosierungen ausdrücklich durch Bezugnahme auf den an der entsprechenden Stelle zitierten Stand der Technik aufgenommen.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten beta-3-Adrenozeptor-Agonisten handelt es sich bevorzugt um Phenoxyessigsäurederivate. Diese sind bevorzugt aus der folgenden Gruppe nach Formel I ausgewählt:
Figure imgf000006_0001
mit
I) X = Br5 Y = H5 R = OH
2-[2-Brom-4-[2-[[(lS52R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino] ethyl]phenoxy] essigsaure,
2) X = Cl, Y = H5 R = OH
2-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyρhenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]- phenoxy] essigsaure, 3) X = Y = C1, R = OH
2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino] ethyl]phenoxy] essigsaure,
4) X = Y = H, R = OH
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2,5- dimethylphenoxy] essigsaure,
5) X - OH; Y = H; R = OH 2-[2-Hydroxy-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]arnino]ethyl]- phenoxy] essigsaure,
6) X = Cl; Y = H, R = OEt
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino] ethyljphenoxy] acetat,
7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino] ethyl]phenoxy] acetat,
8) X = Me; Y = Me, R = OEt (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, und das entsprechende Hydrochlorid.
9) X = Me; Y = Me, R = OH
(_)_2-[4-(2- {[(1 S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino} ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy] essigsaure,
Diese genannten Verbindungen sind in der WO 00/02846 oder der WO 2003024916 offenbart. Daneben sind folgende Verbindungen von Interesse:
10)
Figure imgf000008_0001
oder die freie Base davon. Name: l-(4-Methoxy, 3,5-diiodophenyl)-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolm-6-ol bzw. das Hydrochlorid, J. Med. Chan. 44 (2001) 1456.
H)
Figure imgf000008_0002
Name: Dinatrium-([R,R]-5-2-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyetriyl]-amino]propyl)-l ,3- benzodioxol-2,2-dicarboxylat oder das Hydrochlorid, J. Med. Chem. 44 (2001) 1456; Journal of Urology 165 (2001) 240.
12)
Figure imgf000009_0001
Name: 4-((3-N-tertButylamino)-2-hydroxypropyloxy)- 1 ,3-dihydro-benzoimidazol-
2-on oder das Hydrochlorid, Journal of Urology 165 (2001) 240, J. Med. Chem. 44 (2001)
1456.
13)
Figure imgf000009_0002
Name : Cyclohexyl- [ [4- [2- [ [(2S)-2-hydroxy-3 -(4-hydroxyl-phenoxy)-propyl] -amino] -ethyl] - phenoxyj-methyl]- phosphinsäure, J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
14)
Figure imgf000009_0003
Name: (S)-4-[[(Hexylamino)carbonyl]amino]-N-[4-[2-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)- propyl]-amino]-ethyl]-phenyl]- benzenesulfonamid, J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
15)
Figure imgf000010_0001
Name: (R)-4-[4-(3-Cyclopentylproρyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl]-N-[4-[2-[[2- hydroxy-2-(3-ρyridinyl)ethyl]amino]ethyl]-phenyl]- benzenesulfonamid oder das Hydrochlorid, J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
16)
Figure imgf000010_0002
Name: 4-(N-(2-(4-Hydroxy-3-methylsulfonamido-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)-amino)- piperidin-l-yl-phen-4-yl-(n-butylamino)-sulfonyl-essigsäure, J. Med. Chem. 44 (2001) 1456, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045.
17)
Figure imgf000010_0003
oder das Hydrochlorid mit a) Ar = 4-HO-Ph-O, Rl = Octyl, R2 = H, Name: 4-(4-(2-(3-(4-Hydroxy-phenoxy)-2- hydroxy-propyl)-ammo-ethyl)-anilmo)-piperidinyl-carbonyl-N-octyl-amid; b) Ar = 4-HO-, 3-Methylsulphonylamidophenyl-O, Rl = 2,5-difluorbenzyl, R2 = H; Name: 4-(4-(2-(3-(4-Hydroxy-3-methylsulphonylamidophenoxy)-2-hydroxy-propyl)- amino-ethyl)-anilmo)-piperidinyl-carbonyl-N-(2,5-difluorobenzyl)-amid; c) Ar = 4-OH, 3-Methylsulphonylamidophenyl, Rl = 2,5-difluorbenzyl, R2 = H, Name: 4-(4-(2-(3-(4-Hydroxy-3-methylsulphonylamidophenyl)-2-hydroxy-propyl)-amino- ethyl)-anilmo)-piperidinyl-carbonyl-N-(2,5-difluorobenzyl)-amid;
(Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123).
18)
Figure imgf000011_0001
oder das Hydrochlorid
Name: 2-(4-N-(4-(2-(4-Hydroxy-3-methylsulphonylamidophenyl)-2-hydroxy-ethyl)-amino)- piperidinyl)-benzyl)-[l,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981.
19)
Figure imgf000011_0002
oder das Hydrochlorid. n kann sein 0 oder 1 ;
Name: (4-(4-(2-Pyridmyl-2-hydroxyethylammo-ethyl)-anilino)-sulfonyl)-2-benzyl-4-naphtli-
2-ylmethyl-thiazole (n= 1) and (4-(4-(2-Pyridinyl-2-hydroxyethylamino-ethyl)-anilino)- sulfonyl)-2-ρhenyl-4-naρhth-2-ylmethyl-thiazole (n= 0), Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
1971.
20)
Figure imgf000012_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: 2-(4-N-(4-(2-(4-Hydroxy-3-methylsulphonylamidophenyl)-2-hydroxy-ethyl)-amino)- piperidinyl)-benzyl)-[l,2,4]thiadiazolidin-3,5-dion, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757.
21)
Figure imgf000012_0002
oder das Hydrochlorid. n kann sein 0 oder 1.
Name: (4-(4-(2-Pyridinyl-2-hydroxyethylamino-etliyl)-anilino)-sulfonyl)-2-benzyl-2- naphthyl-thiazol (n= 1) und (4-(4-(2-Pyridinyl-2-hydroxyemylammo-ethyl)-anüino)- sulfonyl)-2-ρhenyl-2-naphthyl-thiazol (n= 0), Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
22)
Figure imgf000013_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: (4-(4-(2-Pyridinyl-2-liydroxyethylamino-ethyl)-anilmo)-sulfonyl)-2-benzyl-(4-n- hexyl-phenyl)-thiazol (n= 1) und (4-(4-(2-Pyridinyl-2-hydroxyethylamino-ethyl)-anilino)- sulfonyl)-2-ρhenyl-(4-n-hexyl-phenyl)-thiazol (n= 0), Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
1971.
23)
Figure imgf000013_0002
oder das Hydrochlorid.
Name: 2-(4-(4-(2-Pyridinyl-2-hydroxyethylamino-etliyl)-anilino)-sulfonyl)-phenyl-4-(cyclo- pentyl-ethyl)-oxazol, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)1531.
24)
Figure imgf000014_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: Ethyl [R-(R*,S*)]- [[8-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl]oxy]-acetat, hydrochloride,
25)
Figure imgf000014_0002
oder das Hydrochlorid.
Name: [IS-[Ia5Sp(S*)]]- 3-[3-[[2-(3-Chlorophenyl)-2- hydroxyethyl] amino] cyclohexyl]phenoxy] -essigsaure, Mononatriumsalz,
26)
Figure imgf000015_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: 6-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-Chlorophenyl)-2-hydrox-yethyl]-amino]propyl]-2,3-diliydro-
(1 ,4-benzodioxin-2-carboxylsäure).
27)
2- (3- { [2- (3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino] ethylamino} phenyl) thiophen-3- carboxylsäure oder das Hydrochlorid.
28)
Figure imgf000015_0002
oder das Hydrochlorid.
Name: 3-(l-(4-Hydroxy-3-methylsolfonylamido-phenyl)-l-hydroxy-ethyl-amino)-ethoxy)- dibenzotiophen und 2-(l-(4-Hydroxy-3-methylsolfonylamido-phenyl)-l-hydroxy-ethyl- amino)-ethoxy)-9H-carbazol.
29)
Figure imgf000015_0003
oder das Hydrochlorid. Name: [4-[2-[[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-liydroxyethyl]amino]etlioxy]plienyl]essigsäure.
30)
Figure imgf000016_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: [[4-[[l-[[(2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)-propyl]-amino]-cyclopentyl]- methyljphenoxy] -methyl] -phenyl-phosphinsäure.
31)
Figure imgf000016_0002
oder die freie Base.
Name: [l,r-Biphenyl]-3-carboxylsäure, 3'-[[2-[[(2Ä)-2-(3-chlorophenyl)-2- hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]- hydrochlorid oderr Solabegron.
32)
Figure imgf000017_0001
oder das Hydrochlorid.
Name: 6-[4-[2-[[3-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-4-yl)oxy]-2- hydroxypropyl]ammo]-2-methyl-propyl]-phenoxy]-3-pyridincarboxamid.
33)
Figure imgf000017_0002
oder das Hydrochlorid.
Name: (S)-6-[4-[2-[[3-(9H-Carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2- methylpropyl]phenoxy]-3-pyridinecarboxamid.
b) Dosierung
Um die optimale Dosis des Wirkstoffs zu bestimmen, müssen verschiedene
Rahmenbedingungen berücksichtigt werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht des Patienten, Natur und Stadium der Erkrankung, sowie die Potenz der Verbindung. Dies wird als im Vermögen des Fachmanns liegend angesehen, und man kann die bestehende Literatur über die Komponenten zu Rate ziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf die Dosierung nach Beendigung der Einstellungsphase. Die im Folgenden angegebenen Dosierungen schließen ausdrücklich alle numerischen Werte, ganze oder gebrochene, innerhalb des angeführten Bereichs ein. Die Angaben beziehen sich auf erwachsene Menschen. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betracht gezogen.
In einigen Fällen kann auch eine geringere Menge als die angegebene genügen, während in anderen Fällen eine größere Gesamtmenge notwendig sein kann.
Die tägliche Gesamtdosis kann in Abhängigkeit des Therapieregiments an einem Stück oder innerhalb von mehreren Portionen eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind.
Die durchschnittliche tägliche Dosis des beta-3-Agonisten für einen erwachsenen Mann beträgt etwa lmg bis 1000 mg, bevorzugt 10 mg bis etwa 750 mg pro Tag, bevorzugt 20 bis 500 mg, stärker bevorzugt 20 bis 200 mg. Diese Menge wird bevorzugt als Einmaldosis oder als Zweimaldosis pro Tag verabreicht.
c) Applikationsformen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktive Komponente in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Verfahren hergestellt werden und Träger enthalten, die in der Technik wohlbekannt sind. Dem Fachmann stehen diesbezüglich allgemein anerkannte Fachwerke zur Verfügung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (z.B. durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral, intranasal, transdermal, rektal, pulmonal inhalativ oder nasal inhalativ verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Unter den oralen Verabreichungsformen können magensaftresistente Formulierungen bevorzugt sein. In diesem Fall sind magensaftresistente Kapseln oder magensaftresistente Tabletten bevorzugt, was in beiden Fällen z.B. mit einem magensaftresistenten Überzug realisiert werden kann. Der
Fachmann findet für magensaftresistente Formulierungen im Stand der Technik Anleitungen.
Im folgenden werden verschiedene Formulierungsoptionen gegeben. Der Fachmann kann hieraus eine geeignete Formulierung heraussuchen.
Für die orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem oder mehreren Trägern vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Sublingualtabletten, zuckerüb erzogenen Tablette, Pulvern, Pudern, Pastillen, Dragees, Granulaten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis, Nahrungsmitteln und dergleichen verwendet werden.
Ein Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel der aktiven Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht werden.
Verdünnte Pulver können dadurch hergestellt werden, dass die pulverförmige Substanz mit einem untoxischen Trägermaterial, wie beispielsweise Laktose fein vermählen und als Pulver ausgebracht wird. Andere diesbezüglich geeignete Trägermaterialien sind andere
Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls können diese Pulver
Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien, Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.
Kapseln können ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel, eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird. Es ist auch möglich, dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel eingebracht werden oder für den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden, dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium, niedrig substituierte
Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise in Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.
Tabletten können hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung gepresst wird und anschließend z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose, verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere.
Als Feuchthaltemitte können beispielsweise Glycerin oder Stärke verwendet werden.
Als Sprengmittel können beispielsweise Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden.
Als Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt mit einem Schmelzbereich von 50-52°C); Kakaofett, hydrierte Fette in Betracht.
Weitere Zerfallsmittel können sein: Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen.
Als Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine. Als Bindemittelverteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Stärke, Maisstärke, Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), Tragantgummi, Gummi arabicum, Gelatine und andere.
Als Süßungsmittel können Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam eingesetzt werden oder als Geschmacksmittel Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack u.v.m.
Die obige Auflistung ist lediglich beispielhaft, und ein Fachmann könnte andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik in Betracht ziehen.
Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.
Tabletten und ähnliche oral applizierbaren feste Formen können mit Überzügen versehen sein. Zum Beispiel kömien Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet sein. Wie bereits erwähnt sind für die oralen Darreichungsformen magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Überzüge für Tabletten oder Kapseln bevorzugt. Im Fall eines Sirup oder Elixiers kann Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten sein.
Auch andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw. können hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt werden.
Eine parenterale Verabreichung kann dadurch erreicht werden, dass die Verbindung in einer Flüssigkeit gelöst wird und subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien. Zur Herstellung von Suppositorien kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert werden.
Natürlich sollte jegliches Material, das bei der Herstellung von jeglicher Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können die aktiven Komponenten Präparaten mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen einverleibt werden, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen einschließen, die auf osmotischen Drücken beruhen, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erzielen. Einmal-täglich-Formulierungen für jede der aktiven Komponenten sind speziell eingeschlossen.
Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,001 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßig zwischen etwa 0,1 bis etwa 100 % des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform ausmachen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksame Dosierungsmenge erhalten wird.
d) Indikationen
Erfindungsgemäßen kann jede der als beta-3-Adrenozeptor-Agonisten gelisteten Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe u.a. jedes der im Folgenden genannten
Krankheitsbilder, als einzelnes Krankheitsbild wie auch in Kombination mit einem anderen der genannten Krankheitsbilder, eingesetzt werden, vorausgesetzt es handelt sich um irritative Symptome oder Erkrankungen des unteren Harntrakts des Mannes, insbesondere der Prostata oder um entsprechende Begeleitsymptome: Benigne Prostatahyperblasie, Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatitis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract Symptoms), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie. Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der durch die genannten Indikationen einhergehenden krankhaften Veränderung der Prostata oder der Beckenmuskulatur, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik. Dazu zählen Dysurie, Pollakisurie, Harnverhaltung, unterdrückbarer, imperativer Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz, nächtliches Wasserlassen (Dysurie und Nykturie), Restharnbildung, Brennen beim Wasserlassen, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.
Unter ursächlicher Behandlung wird verstanden, dass sich unter der Gabe der erfindungsgemäßen Medikation das Krankheitsbild zurückentwickelt oder in diesem Sinn verbessert. Unter symptomatische Behandlung wird verstanden, dass die mit den Begleitsymptomen einhergehenden Beschwerden weniger wahrgenommen werden oder sich die Beschwerden lindern.
Erfindungsgemäß werden dabei sowohl solche Krankheitsbilder umfasst, deren Ursache in einer Organdysfunktion oder -krankheit liegt, deren Ursache auf eine bakterielle Entzündung zurückgeht, auf mechanische Überanspannung oder auf Krankheiten oder Störungen des zentralen und / oder peripheren Nervensystems.
Damit umfasst eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer jeden, der im vorstehenden Paragraphen genannten Indikationen. Die Behandlung der obigen Krankheiten oder Störungen wird durch Zufuhr einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Säuger bewerkstelligt. In den meisten Fällen ist dies ein Mensch, aber die Behandlung von Nahrungstieren (z.B. Vieh) und Haustieren (z.B. Hunden, Katzen und Pferden) wird ausdrücklich hierin abgedeckt. Für die veterinärmedizinsche Verwendungen können die zu verwendenden Dosierungen andere sein, als die hierin angegebenen Dosierungen.
Es wird erwartet, dass die neue Zusammensetzung mit einem minimalen Grad an schädlichen Nebenwirkungen bei denjenigen für eine rasche Erleichterung sorgen, die an den obigen Krankheiten und Störungen leiden.
e) Kombinationen
Gemäß der vorliegenden erfindungsgemäße Verwendung kann der beta-3-Adrenzeptor- Agonist auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Im Folgenden werden einige Kobminationspartner genannt. Die Wirkstoffe können ggf. in Form der Neutralverbindung oder in Form von Salzen verwendet werden. Exemplarisch, aber nicht abschließend werden einige Möglichkeiten geannnt.
Als bevorzugte Beispiele für Kombinationspartner werden genannt: - alpha 1 — Adrenozeptor Antagonist wie Tamsulosin, Tamsulosinhydrochlorid, Alfuzosin, Bunazosin, Doxazosin, Indoramin, Naftopidil, Prazosin, Terazosin, Urapidil, Silodosin, Moxisylyt, metazosine, Fiduxosin, Upidosine, SNAP-5089 (5-(N-(3-(4,4-Diphenylpiperidin- l-yl)propyl)carbamoyl) -2,6-dimethyl-4(R)-(4-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3- carboxylsäuremethylester), AIO-8507L,SL-890591 ((2-(3-(4-(5-chloro-2- methoxyphenyl)piperazine-l-yl)pro pylammo)pyrimidin-4-carboxamid fumarat), RS-100329 (5-methyl-3-(3-(4-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)piperazine-l-yl)propyl) pyrimidin- 2,4(lH,3H)-dion hydrochlorid);
- Antimuscarinica wie (S)-N- {3- [4- (2- (2, 3-dihydrobenzofüran-5-yl)-l-methylethyl)- ethylamino] -methyl-piperidin- 1 -yl] -3-oxopropyl} -methanesulfonamid, [1,1 '-biphenyl]-2- ylcarbaminsäure l-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl-ester monohydrochlorid, 2-methyl-alpha,alpha- diphenyl- 1 H-imidazol, AH-9700, benzhydryl-carbaminsäure-N-(4-methylanimo-benzyl)- piperidin-4-yl ester, Bethancholchlorid, Darifenacin, Darifenacinchlorid, Dicyclominhydrochlorid, Emeproniumchlorid, Fesoterodin, FK-584, Hyoscyaminsulfat, Imipraminliydrochlorid, Oxybutyninchlorid, S-Oxybutyninchlorid, Ipratropium, J-104135, N- [2-(2, 3-diliydrobenzofuran-5-yl)- 1 -methlethyl]-N-ethyl- (1 -methanesulfonylpiperidin-4- ylmethyl)-amin, N-ethyl-N- [2- (4-methoxyphenyl)-l-methylethyl)- [1- (dimethylammocarbonyl)-piperidm-4-ylmethyl] -amin, Oxybutynin, Propanthelinbromid, Propiverin, Propiverinechlorid, Revatropatchlorid, Solifenacin, Temiverin, Temiverinechlorid, Terodilinechlorid, Tolteridinetartrat, Tolterodin, Trospium, Trospiumchlorid, Vamicamidchlorid.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von irritativen Symptomen oder Erkrankungen des unteren Harntrakts des Mannes, insbesondere irritative Symptome oder Erkrankungen der
Prostata und deren Begleiterscheinungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Erkrankung um BPH handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Erkrankung um eine Prostatitis, insbesondere eine chronische, stärker bevorzugt chronisch abakterielle Prostatitis und/oder eines der damit verbundenen Symptome handelt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Erkrankung um LUTS handelt.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Erkrankung um das chronische Beckenbodenschmerzsyndrom, Beckenmyoneuropathie,
Prostatodynie, obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie und/oder eines der damit verbundenen Symptome handelt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass der beta- 3-Adrenozeptor-Agonist eine Verbindungen nach Formel I handelt
Figure imgf000027_0001
mit X = H, Cl, Br, OH, Methyl, Y = H, Cl, Br, OH, Methyl, R = OH, Methyl, Ethyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X = Br, Y = H, R = OH ist.
8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Figure imgf000027_0002
9. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Figure imgf000027_0003
10. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
X = Y = H, R = OH ist.
11. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X = OH5 Y = H5 R = OH ist.
12. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X = Cl; Y = H, R = OEt oder das entsprechende Hydrochlorid ist.
13. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X = Cl; Y = Cl, R = OEt oder das entsprechende Hydrochlorid ist.
14. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X = Me; Y = Me, R = OEt oder das entsprechende Hydrochlorid ist.
15. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
X = Me; Y = Me, R = OH ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet dass der beta-3-Adrenozeptor-Agonist in einer Menge von 10 mg bis 750 mg verwendet wird.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet dass das Medikament zur rektalen, topischen, oralen, sublingualen, intranasalen, transdermalen oder parenteralen Applikation vorgesehen ist.
18. Methode zur Behandlung oder Prophylaxe von irritativen Symptomen oder
Erkrankungen des unteren Harntrakts des Mannes, insbesondere von irritativen Symptomen oder Erkrankungen der Prostata und deren Begleiterscheinungen, wobei ein Medikament gemäß einem der vorangegangen Ansprüche verwendet wird.
PCT/EP2005/010975 2004-10-18 2005-10-12 Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts WO2006042679A1 (de)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
CA2630818A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of neurogenic pain
ES2336719T3 (es) 2006-06-30 2010-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas.
JP2010522751A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 下部尿路症状の治療のための併用療法
BR112012007829A2 (pt) * 2009-10-07 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme método para tratar bexiga hiperativa, e, composição farmacêutica.
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
AU2011285928B9 (en) * 2010-08-03 2018-08-02 B3Ar Therapeutics, Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
IL258856B1 (en) 2015-10-23 2024-03-01 Velicept Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1095932A1 (de) * 1998-07-08 2001-05-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyessigsäure-verbindungen und medizinische zusammensetzungen, die diese enthalten
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1426355A1 (de) * 2001-09-13 2004-06-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Kristalle eines hydroxynorephedrinderivats
WO2005056544A1 (en) * 2003-12-13 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag 2- ( (2, 3-dihydroxypropyl) aminomethyl) chromane derivatives for use as beta-3 adrenoreceptor agonists in the treatment of urological and inflammatory disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5116615A (en) * 1989-01-27 1992-05-26 Immunolytics, Inc. Method for treating benign prostatic hypertrophy
EP1424079A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombination eines beta-3-Rezeptoragonisten und eines Serotonin und/oder Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitors
DE602004007225T2 (de) * 2003-04-04 2008-03-06 Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1095932A1 (de) * 1998-07-08 2001-05-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyessigsäure-verbindungen und medizinische zusammensetzungen, die diese enthalten
EP1426355A1 (de) * 2001-09-13 2004-06-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Kristalle eines hydroxynorephedrinderivats
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005056544A1 (en) * 2003-12-13 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag 2- ( (2, 3-dihydroxypropyl) aminomethyl) chromane derivatives for use as beta-3 adrenoreceptor agonists in the treatment of urological and inflammatory disorders

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