DE69434794T2

DE69434794T2 - Kombination von dextromethorphan mit quinidine oder quinine sulfat zur behandlung verschiedener refraktärer störungen

Info

Publication number: DE69434794T2
Application number: DE69434794T
Authority: DE
Inventors: Alan Richard Smith; M. Jonathan Licht
Original assignee: Licht Jonathan M San Diego; Smith Richard Alan La Jolla
Current assignee: Licht Jonathan M San Diego; Smith Richard Alan La Jolla
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1994-09-22
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2014-09-23
Also published as: JP4097285B2; ES2268686T3; DE69434794D1; AU8071894A; EP0788359B1; JPH10505864A; USRE38115E1; WO1996009044A1; EP1634597A1; EP0788359A4; EP0788359A1; US5863927A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Pharmakologie. Genauer betrifft die Erfindung Zusammensetzungen von Material, welche zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von verschiedenen Störungen nützlich sind.
Eine Anzahl von chronischen Störungen weist Symptome auf, von welchen bekannt ist, dass sie schwer zu behandeln sind und oft nicht auf sichere, nicht abhängig machende und nicht-steroidale Medikationen reagieren. Solche Störungen, wie hartnäckiger Husten, reagieren nicht auf herkömmliche medizinische Mittel und müssen mit solchen Arzneistoffen wie Codein, Morphin oder dem entzündungshemmenden Steroid Prednison behandelt werden. Diese Arzneistoffe sind für eine Langzeitbehandlung aufgrund von gefährlichen Nebenwirkungen, Langzeitrisiken für die Gesundheit des Patienten oder der Gefahr der Abhängigkeit nicht akzeptabel. Für andere Störungen, wie Dermatitis, gibt es momentan keine zufriedenstellende Behandlung für das schwere Jucken und Ausschlag. Arzneistoffe wie Prednison und sogar tricyclische Antidepressiva, sowie topische Verabreichungen, wurden versucht, aber sie schienen keine wesentliche und andauernde Erleichterung zu bieten.
Chronischer Schmerz aufgrund von Zuständen wie Schlaganfall, Krebs, Trauma, sowie neuropathischer Schmerz, der aus Zuständen wie Diabetes und Gürtelrose (Herpes zoster) resultiert, sind zum Beispiel auch ein Problem, das einer Behandlung widersteht. Man nimmt an, dass chronischer Schmerz Millionen von Menschen betrifft. Eine Vielzahl von Therapien für diesen Typ von Schmerz wurde versucht, aber es bleibt ein Bedarf für sichere und wirksame Behandlungen.
Die Verbindung Dextromethorphan, oder (+)-3-Methoxy-N-methylmorphinan, wurde als ein den Husten unterdrückender Bestandteil in Hustensirupen verwendet. Dextromethorphan wurde auch als ein potentielles therapeutisches Mittel für Schlaganfall und fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose getestet. Jedoch war die Wirksamkeit von Dextromethorphan für die Behandlung einer jedweden Störung eingeschränkt, weil es bei den meisten Personen durch die Leber schnell abgebaut und ausgeschieden wird.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Kombination von Verbindungen bereit zu stellen, die zur Herstellung von Medikamenten nützlich ist, welche früher hartnäckige Zustände, die nicht auf andere Medikationen reagiert hatten, wirksam behandeln. Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Medikamente bereit zu stellen, die sicher, nicht abhängig machend und relativ frei von Nebenwirkungen für unter hartnäckigen Langzeitzuständen leidenden Patienten sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung, wie in den angefügten Patentansprüchen dargelegt, stellt Verbindungen bereit, die bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung einer Vielzahl von Störungen, ausgewählt aus hartnäckigem Husten, Dermatitis, chronischem Schmerz, Tinnitus und sexueller Dysfunktion, nützlich sind. Diese Verbindungen sind eine therapeutisch wirksame Dosis von Dextromethorphan und eine therapeutisch wirksame Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms als ein Inhibitor der enzymatischen Dextromethorphanoxidation. Diese Kombination von Verbindungen kann zusammen oder einzeln verabreicht werden. Eine bevorzugte Kombination ist Dextromethorphan und der oxidative Inhibitor Chinidin. Inhibitoren, die verwendet werden können, schließen Chininsulfat, Chinidin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Beziehung zwischen oralen DM-Dosen und DM-Plasmakonzentrationen bei Patienten, die oral 150 mg/Tag Chinidin erhalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Definitionen
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck Dextromethorphan (hier nachstehend DM) (+)-3-Methoxy-N-methylmorphinan oder therapeutisch wirksame Salze und Analoga davon.
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Antioxidantien" oder „oxidative Inhibitoren" oder „Debrisoquinhydroxylaseinhibitoren" Inhibitoren, die zur Inhibierung der Oxidation von DM durch das Leberenzym Debrisoquinhydroxylase oder das Cytochrom P450 2D6-Enzym in der Lage sind.
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „hartnäckiger" oder „refraktärer" Husten einen Husten, der nicht angemessen auf nicht abhängig machende, nicht-steroide Medikationen reagiert.
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Dermatitis" oder „Ekzem" einen Hautzustand, der sichtbare Hautläsionen einschließt, die von einem Empfinden von Jucken oder Brennen auf der Haut begleitet werden können. Dieser Zustand reagiert nicht leicht auf nicht verschreibungspflichtige Arzneistoffe, Lotionen oder Salben.
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „chronischer Schmerz" Langzeitschmerz, der aus Zuständen wie Schlaganfall, Krebs und Trauma resultiert, sowie neuropathischen Schmerz aufgrund einer Verschlechterung des Nervengewebes wie Post-Herpes-Neuralgie (PHN), welche aus einer Herpes zoster-Infektion resultiert, und diabetische Neuropathie, die aus Langzeitdiabetes resultiert.
Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Tinnitus" ein Syndrom, welches durch einen hohen Klingelton in den Ohren gekennzeichnet ist, wobei man annimmt, dass dieser durch einen Verlust der Beweglichkeit der äußeren Haarzellen der Innenohrschnecke des Ohrs hervorgerufen wird.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die wirksame Behandlung einer Vielzahl von chronischen und hartnäckigen Störungen, die nicht auf andere Behandlungen reagieren, bereit. Diese Zusammensetzungen sind eine therapeutisch wirksame Dosis von Dextromethorphan (DM) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Analogon davon in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Inhibitors der enzymatischen Dextromethorphanoxidation durch das Leberenzym Debrisoquinhydroxylase (Cytochrom P450 2D6). Die chronischen und hartnäckigen Störungen, die auf Medikamente reagiert haben, welche eine Dextromethorphan/Antioxidans-Kombination enthielten, sind aus hartnäckigem Husten, Dermatitis, chronischem Schmerz und Tinnitus ausgewählt. Relativ wirksame Antioxidantien sind aus Chinidin und Chininsulfat ausgewählt.
Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Chinidin, wenn es zusammen mit DM verabreicht wird, eine deutliche Wirkung bei der Erhöhung und Stabilisierung der Menge von DM, die im Blutkreislauf eines Patienten vorhanden ist, aufweist. Diese Wirkung wird im U.S. Patent Nr. 5,166,207 von Smith, veröffentlicht am 24. November 1992, und in Zhang, Y., Clin. Pharmacol. Ther., 51:647-655 (1992) erörtert.
Dextromethorphan (hier nachstehend DM) ist der allgemeine Name für (+)-3-Methoxy-N-methylmorphinan. Diese Verbindung wird im Detail zum Beispiel in Rodd et al., Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., New York (1960) beschrieben. DM ist ein nicht abhängig machendes Opioid mit einem Dextrorotationsenantiomer (Spiegelbild) der Morphinanringstruktur, welche den Molekülkern der meisten Opiate bildet.
DM wurde als ein Bestandteil eines den Husten unterdrückenden Mittels in einem frei verkäuflichen Hustensirup verwendet. Man nimmt an, dass die den Husten unterdrückende Aktivität von DM primär aufgrund seiner Wirkungen als ein Agonist auf eine Klasse von neuronalen Rezeptoren, die als Sigmarezeptoren oder Dextromethorphanrezeptoren mit hoher Affinität bekannt sind, zustande kommt. Obwohl diese Rezeptoren manchmal als Sigmaopiatrezeptoren bezeichnet werden, ist es nicht klar, ob sie wirklich Opiatrezeptoren sind. Sigmarezeptoren sind inhibierende Rezeptoren und die Aktivierung dieser Rezeptoren durch DM oder andere Sigmaagonisten verursacht die Unterdrückung von bestimmten Typen von Nervensignalen. Man nimmt auch an, dass Dextromethorphan auf eine andere Klasse von Rezeptoren wirkt, die als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren bekannt sind, welche ein Typ eines exzitatorischen Aminosäure (EAA)-Rezeptors sind. Im Gegensatz zu seiner Agonistaktivität an Sigmarezeptoren wirkt DM als ein Antagonist an NMDA-Rezeptoren, wobei die Übermittlung von Nervenimpulsen, die durch NMDA-Rezeptoren vermittelt werden, unterdrückt wird. Da NMDA-Rezeptoren exzitatorische Rezeptoren sind, resultiert die Wirkung von DM als ein NMDA-Antagonist auch in der Unterdrückung von Nervensignalen. Zusätzlich wurde berichtet, dass DM die Aktivität an neuronalen Calciumkanälen unterdrückt. Es ist die Antagonistaktivität von DM an NMDA-Rezeptoren, von welcher man annimmt, dass sie eine der allgemeinen Verbindungen zwischen einigen der verschiedenen Zustände, die auf Medikamente reagieren, welche eine DM/Antioxidans-Kombination enthalten, ist.
Wenn es in therapeutischen Verwendungen verwendet wird, verschwindet DM schnell aus dem Blutstrom der meisten Personen, wie in Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 45:34-40 (1989), Vetticaden et al., Pharmaceut. Res. 6:13-19 (1989) und Ramachander et al., J. Pharm. Sci. 66:1047-1048 (1977) beschrieben wird. DM wird in der Leber zu mehreren Metaboliten abgebaut. DM kann durch O-Demethylierung oxidiert werden, wobei eine der Methylgruppen entfernt wird und zwei Metabolite, Dextrorphan und 3-Methoxymorphinan, hergestellt werden. Wenn die zweite Methylgruppe entfernt wird, ist der resultierende Metabolit 5-Hydroxymorphinan. Es ist bekannt, dass Dextrorphan viele der biologischen Aktivitäten von DM aufweist. Jedoch werden Dextrorphan und 5-Hydroxymorphinan kovalent an andere Verbindungen in der Leber gebunden, primär an Glucuronsäure oder Schwefel-enthaltende Verbindungen wie Glutathion, wobei Glucuronid- oder Sulfatkonjugate gebildet werden, welche nicht leicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können und welche schnell aus dem Körper in den Urin eliminiert werden.
Das besondere Enzym, das primär für eine DM-Oxidation verantwortlich ist, ist Debrisoquinhydroxylase, welche auch als Sparteinmonooxygenase bekannt ist und in der Literatur auch unterschiedlich als Cytochrom P-450_DB, als Cytochrom P-450db1 (oder db1) und als Cytochrom P-4502D6 bezeichnet wird. Hier nachstehend wird dieses Enzym als Debrisoquinhydroxylase bezeichnet. Debrisoquinhydroxylase gehört zur Familie der „Cytochrom P-450"-Enzyme, oder auch „Cytochromoxidase"-Enzyme. Diese Enzyme werden typischerweise in hohen Konzentrationen in Leberzellen, primär in Lebermikrosomen, und in niedrigeren Konzentrationen in verschiedenen anderen Organen und Geweben wie den Lungen gefunden. Durch Oxidieren von lipophilen Verbindungen eliminieren Cytochromoxidaseenzyme Verbindungen aus dem Körper, die ansonsten als Toxine wirken oder sich auf unerwünschte Levels ansammeln könnten. Typischerweise macht eine Oxidation lipophile Verbindungen in Wasser stärker löslich und deshalb werden sie einfacher in den Urin oder in Aerosole, die aus den Lungen ausgeatmet werden, eliminiert. Das Debrisoquinhydroxylaseenzym ist anscheinend auch im Gehirngewebe vorhanden (Fonne-Pfister et al., Biochem. Biophys. Res. Communic. 148:1144-1150 (1987), Niznik et al., Arch. Biochem. Biophys. 26:424-432 (1990), Tyndale et al., Mol. Pharmacol. 40:63-68 (1991)), obwohl seine Funktion im Gehirn nicht vollständig verstanden wird.
Dextromethorphan ist häufig frei verkäuflich in Hustensirupen in Dosen von bis zu ungefähr 120 mg/Tag für einen Erwachsenen vorhanden. Diese Erfindung beabsichtigt DM-Dosen im Bereich von ungefähr 20 mg/Tag bis ungefähr 200 mg/Tag, bevorzugt im Bereich von 20 bis 150 mg/Tag, abhängig von Faktoren wie dem Gewicht des Patienten, die Schwere der Störung und die Wirksamkeit und Dosis des Antioxidationsmittels, das zusammen mit DM verwendet wird.
Chinidin ist ein Dextrorotationsstereoisomer von Chinin. Chinidin wird im Allgemeinen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen verwendet und es wird als ein relativ starkes medizinisches Herzmittel angesehen. Chinidin ist kommerziell von einer Anzahl von Quellen, zum Beispiel A.H. Robins, Richmond, Va., verfügbar, aber es ist für die Öffentlichkeit nur mit einer Verschreibung durch einen Arzt erhältlich. Sowohl DM als auch Chinidin sind kommerziell in Pulverform erhältlich und Kapseln mit einer speziellen Dosis können wie gewünscht durch kommerzielle Verkäufer hergestellt werden. Die Dosis von Chinidin, für welche gefunden wurde, dass sie eine starke Erhöhung der DM-Konzentration im Blut der meisten Patienten bereitstellt, war abhängig von der Person gleich oder niedriger als 150 mg/Tag. Die vorliegende Erfindung zieht dabei Dosen in Betracht, die im Bereich von 50 mg/Tag bis 300 mg/Tag, bevorzugt von 50 mg/Tag bis 150 mg/Tag liegen. Es wurde gefunden, dass bei einigen Patienten eine Dosis von ungefähr 50 mg/Tag wirksam ist. Dagegen liegt die Dosis, die für die Regulierung von Rhythmusstörungen bei Herzpatienten verwendet wird, zwischen 600 und 1200 mg/Tag.
Es wurde gezeigt, dass Chinin mit einer Struktur, die ähnlich zu Chinidin ist, wirksam bei der Erhöhung der DM/DRP-Verhältnisse bei den getesteten Personen ist.
Die optimale Dosis von sowohl Dextromethorphan als auch jedwedem des Antioxidans, welche an einen speziellen Patienten verabreicht werden, kann durch Verabreichen von verschiedenen Dosen von jedem Arzneistoff und dann (1) Analysieren von Blutproben, um die Konzentration von DM im Blutkreislauf zu bestimmen, und/oder (2) Bewerten des Fortschritts des Patienten, bestimmt werden, um zu bestimmen, welche Kombination von Dosen das beste Ergebnis bei einer wirksamen Unterdrückung der Symptome, auf welche abgezielt wird, bereitstellt.
Eine Anzahl von Faktoren beeinflusst die Dosis von DM und des Antioxidans, welche für eine besondere Person geeignet sind. Ein sehr wichtiger Faktor ist die Fähigkeit der Person DM zu metabolisieren. Es ist bekannt, dass ein wesentlicher Anteil der allgemeinen Öffentlichkeit, welcher auf 7 bis 10% geschätzt wird, kein richtig funktionierendes Gen, welches das Debrisoquinhydroxylaseenzym codiert, aufweist. Diese Personen werden von Medizinern und Pharmakologen als „Personen mit einem schlechten Metabolismus" bezeichnet, während jene mit dem Gen, welches die Debrisoquinhydroxylase codiert, als „Personen mit einem umfassenden Metabolismus" bekannt sind. „Personen mit einem schlechten Metabolismus" werden als Patienten mit einem hohen Risiko betrachtet, die mit spezieller Sorgfalt und Aufmerksamkeit behandelt werden müssen, da sie übermäßig empfindlich sind gegen bestimmte Arzneistoffe, die Menschen sicher verschrieben werden können, die den vollständigen Satz von Cytochrom P450-Enzymen aufweisen.
Zusätzlich zur Inhibierung der Debrisoquinhydroxylase ist es auch wahrscheinlich, dass andere Cytochrom P450-Isozyme durch Chinidin oder andere Inhibitoren mit unterschiedlichen Bindungsaffinität-Levels unterdrückt werden. Dies wird in Artikeln wie Kupfer et al., Lancet ii:517-518 (1984) und Guttendorf et al., Ther. Drug. Monit. 10:490-498 (1988) beschrieben. Zusätzlich sind Cytochrom P450-Enzyme nicht spezifisch für das Ausmaß, in welchem sich ein einzelnes Isozym mit zahlreichen Substraten mit häufig unterschiedlichen chemischen Strukturen umsetzen kann, und es ist bekannt, dass verschiedene Isozyme eine überlappende Aktivität an einem einzelnen Substrat aufweisen können. Obwohl Chinidin seine stärkste Wirkung an Debrisoquinhydroxylase ausübt, kann es demgemäß auch eine Anzahl von anderen Cytochrom P450-Enzymen unterdrücken, wobei es einen Patienten dabei einem stärker allgemeinen Verlust der normalen und wünschenswerten Leberaktivität aussetzt.
Da DM als ein sicherer Arzneistoff angesehen wird, der einfach als eine frei verkäufliche Medikation erhältlich ist, kann es als ein praktischer Werkzeug- oder Probearzneistoff verwendet werden, um zu bestimmen, ob ein Patient eine Person mit einem umfassenden Metabolismus oder eine Person mit einem schlechten Metabolismus ist. Solche diagnostischen Tests werden durchgeführt, so dass ein Patient, der eine „Person mit einem schlechten Metabolismus" ist, identifiziert werden kann und vor verschiedenen Arzneistoffen, die er oder sie nicht richtig metabolisieren kann, geschützt werden kann. Wenn ein Patient einen Arzneistoff wie Chinidin einnimmt, wird jedoch der Level der Enzyme inhibiert und der diagnostische Test zur Identifizierung von „Personen mit einem schlechten Metabolismus" wird nicht genau sein und wird das Vorhandensein des Inhibitors zeigen.
Zusätzlich kann DM Nebenwirkungen bei einigen Menschen verursachen, wie Diarrhoe, Schläfrigkeit, Benommenheit und Appetitverlust und in manchen Fällen Impotenz bei männlichen Patienten. Die Wahrscheinlichkeit und die Schwere von solchen Nebenwirkungen werden durch Antioxidantien in einem direkten Verhältnis zur Wirksamkeit des verwendeten Antioxidans erhöht. Deshalb ist die hier offenbarte DM-Chinidin/Chininsulfat-Kombination momentan nur zur Verwendung unter der Aufsicht eines Arztes, der die Geeignetheit der Behandlung bestimmen wird, beabsichtigt. Alle geeigneten Vorsichtsmaßnahmen sollten bei der Verwendung von jedwedem Antioxidans getroffen werden, wie ein Arzt und andere, die ein Fachmann sind, erkennen werden. Jedoch ist die Dosis von Chinidin, die eine wesentliche Erhöhung der DM-Konzentration im Blut bereitstellt, nur ein Anteil der Dosen, die normalerweise für eine Wirkung gegen Rhythmusstörungen verwendet werden.
Es wurde unerwarteterweise entdeckt, dass DM zusammen mit Chinidin hoch wirksam bei der Verringerung der Symptome von „emotionaler Labilität" war. Emotionale Labilität ist ein komplexes Problem, bei welchem Patienten, die unter einem beidseitigen neurologischen Schaden leiden, der typischerweise aufgrund eines Schlaganfalls oder einer Kopfverletzung oder einer neurologischen Erkrankung wie ALS oder Alzheimer-Krankheit vorliegt, nicht zur Kontrolle von emotionalen spasmischen Ausbrüchen wie heftiges Lachen oder unkontrollierbares Weinen in der Lage sind. Bei Patienten, die an einem Hirnschaden leiden, der zu emotionaler Labilität führt, treten solche Ausbrüche oft zu sehr unpassenden Zeiten und ohne Provokation auf. Die Fähigkeit von DM zusammen mit Chinidin, emotionale Labilität zu kontrollieren, wird im US Patent 5,206,248, veröffentlicht am 27. April 1993, beschrieben. Diese Wirkung von DM-Chinidin beim Kontrollieren von emotionaler Labilität wurde bei jeden Patienten, die DM alleine erhielten, nicht beobachtet.
Nun wurde gefunden, dass die Kombination der vorstehend beschriebenen Verbindungen stark wirksam in Medikamenten zur Behandlung von anderen chronischen Störungen, die nicht gut auf andere Behandlungen reagieren, ist. Eine DM/Antioxidans-Kombination kann verwendet werden, um wirksam schweren oder hartnäckigen Husten, der nicht angemessen auf nicht abhängig machende, nicht-steroidale Medikationen reagiert hatte, zu behandeln. Hartnäckiges Husten ist eine Folge von Atemwegsinfektionen, Asthma, Emphysem oder anderen Zuständen, die das pulmonale System beeinflussen.
Tests unter Verwendung einer DM-Chinidin-Kombination zur Behandlung von hartnäckigem Husten bei menschlichen Patienten werden in Beispiel 5 nachstehend beschrieben. Bei allen getesteten Patienten stellte eine Behandlung mit einer Kombination von DM und einem Antioxidans stark vorteilhafte Ergebnisse mit minimalen Nebenwirkungen bereit. Diese Ergebnisse bestätigten klar die Wirksamkeit und die Verwendbarkeit der Verwendung von DM-Antioxidans bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von hartnäckigem Husten.
Diese Erfindung offenbart auch die Verwendung von DM zusammen mit einem aus Chinidin und Chininsulfat ausgewählten Antioxidans bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Dermatitis. Wie hier verwendet, ist „Dermatitis" oder „Ekzem" ein Hautzustand, der durch sichtbare Hautläsionen und/oder ein Empfinden von Jucken oder Brennen auf der Haut charakterisiert ist. Die Wirksamkeit der DM-Chinidin-Kombination für die Behandlung von Dermatitis wurde zuerst als eine unerwartete vorteilhafte Nebenwirkung während dem Testen an einem ALS-Patienten, der an schwerer Dermatitis litt, beobachtet. Diese Arzneistoffkombination zeigte eine vorteilhafte Wirkung auf Dermatitis, als darauffolgend durch einen Dermatologen an einem Patienten ohne ALS, der unter schwerer Dermatitis litt, getestet wurde. Nach diesen anfänglichen Ergebnissen wurde eine zusätzliche Studie an mehreren Patienten, die unter Dermatitis litten, durch orales Verabreichen von DM-Chinidin-Kapseln durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine starke Erleichterung des Ausschlags und Juckens. Eine topische Verabreichung von DM- oder DM-Antioxidans-enthaltenden Medikamenten wird für Personen, die unter Dermatitis leiden, in Betracht gezogen. Diese Ergebnisse werden genauer in Beispiel 6 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von DM und einem aus Chinidin und Chininsulfat ausgewählten Antioxidans in Medikamenten zur Behandlung von chronischen Schmerzen von Zuständen wie Schlaganfall, Trauma, Krebs und Schmerz aufgrund von Neuropathien wie Herpes zoster-Infektionen und Diabetes bereit.
Neuropathischer Schmerz schließt Post-Herpes-Neuralgie und diabetische Neuropathie ein. Post-Herpes-Neuralgie (PHN) ist eine Komplikation von Gürtelrose und tritt bei etwa 10 Prozent der Patienten mit Herpes zoster auf. Das Auftreten von PHN steigt mit dem Alter. Diabetische Neuropathie ist eine allgemeine Komplikation von Diabetes, die mit der Dauer der Erkrankung ansteigt. Der Schmerz für diese Typen von Neuropathien kann wie folgt beschrieben werden: brennender ständiger Schmerz, oft unterbrochen mit stechenden Schmerzen, Schmerzen wie Ameisenlaufen oder Schmerz, der Zahnschmerz ähnlich ist. Die Haut kann mit dysästhetischen Empfindungen sogar gegen leichte Berührung und Kleidung empfindlich sein. Der Schmerz kann durch Aktivität, Temperaturveränderung oder emotionale Verstimmung verschlimmert werden. Der Schmerz kann so schwerwiegend sein, dass er tägliche Aktivitäten ausschließt oder in Schlafstörung oder Anorexie resultiert. Die Mechanismen, welche in die Erzeugung von Schmerz dieser Typen einbezogen sind, werden nicht gut verstanden, können aber eine Degeneration von markhaltigen Nervenfasern einbeziehen. Es ist bekannt, dass bei diabetischer Neuropathie sowohl kleine als auch große Nervenfasern verschlechtert werden und deshalb mit der Zeit die Toleranzschwellenwerte für Wärmeempfindlichkeit, Schmerz und Vibration verringert werden. Eine Dysfunktion der Funktionen von sowohl großen als auch kleinen Fasern ist in den unteren Gliedmaßen schwerwiegender, wenn sich Schmerz entwickelt. Die meisten der physiologischen Messungen von Nerven, die routinemäßig bei Patienten, welche neuropathischen Schmerz erfahren haben, durchgeführt werden können, zeigen mit der Zeit eine Verlangsamung des Nervenleitvermögens. Bis heute war die Behandlung von neuropathischem Schmerz nicht in einem umfassenden Sinne erfolgreich.
Menschlichen Patienten, die an chronischem Schmerz aufgrund von Schlaganfall, Diabetes und anderen Ursachen litten, wurde eine Dosis von DM-Chinidin, die oral eingenommen wurde, gegeben. Alle Patienten machten die Erfahrung einer Erleichterung des Schmerzes in einem gewissen Umfang, nachdem sie DM-Chinidin für zwei bis vier Wochen erhalten hatten. Diese Studie wird in Beispiel 7 nachstehend beschrieben.
Es wurde angemerkt, dass eine Nebenwirkung, an welcher einige der männlichen Patienten in früheren Emotionalitätsstudien und den Dermatitisstudien, die in Beispiel 7 beschrieben werden, litten, Fälle von Impotenz einschloss. Diese Impotenz dauerte an, bis der Patient die Einnahme der Medikation, welche DM-Chinidin enthielt, beendete. Deshalb werden DM-Chinidin/Chininsulfat-enthaltende Medikamente für die Behandlung von sexuellen Dysfunktionen, einschließlich Priapismus oder vorzeitiger Ejakulation, in Betracht gezogen.
Einer der Patienten, der in die Schmerzstudien einbezogen war, litt auch unter Tinnitus, einem Syndrom, das durch einen hohen Klingelton in den Ohren gekennzeichnet ist. Nach der Behandlung mit DM/Chinidin berichtete der Patient, dass das Klingeln aufgehört hatte. Deshalb wird, basierend auf diesem Beweis und der Einbeziehung von NMDA-Rezeptoren im Innenohrschnecken-System, auch die Verwendung von DM-Chinidin/Chininsulfat bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Tinnitus in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
Die Medikamente, die zur Behandlung der unterschiedlichen vorstehend beschriebenen Störungen verwendet werden, werden aus DM und Chinidin/Chininsulfat oder alternativ aus den Salzen von DM und Chinidin/Chininsulfat hergestellt. Die Ausdrücke „Salz" und „Analogon" werden in ihrem herkömmlichen pharmazeutischen Sinn verwendet und sind auf pharmakologisch verträgliche und therapeutisch wirksame Salze und Analoga von Dextromethorphan oder einem Antioxidans, wie hier erörtert, eingeschränkt. Der Ausdruck „pharmakologisch verträglich" umfasst jene Charakteristika, die ein Salz oder Analogon für eine Verabreichung an Menschen geeignet und praktisch machen; zum Beispiel müssen solche Verbindungen unter vernünftigen Lagerbedingungen ausreichend chemisch stabil sein, damit sie eine geeignete Haltbarkeit aufweisen, sie müssen physiologisch verträglich sein, wenn sie oral aufgenommen werden, und sie dürfen nicht abhängig machen oder nicht akzeptable Nebenwirkungen verursachen. Verträgliche Salze können Alkalimetallsalze sowie Salze von freien Säuren oder freien Basen einschließen. Säuren, die zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden können, schließen anorganische Säuren wie Sulfat- oder Chloridsalze sowie organische Säuren ein. Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze können zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze einschließen. Alle diese Salze können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Verschiedene Salze der hier beschriebenen Verbindungen, die momentan häufig pharmazeutische Verwendung finden, sind in Quellen aufgelistet, die dem Fachmann bekannt sind, wie The Merck Index. Der Bestandteil, der zur Herstellung eines Salzes eines hier erörterten Wirkstoffes verwendet wird, ist nicht kritisch, mit der Maßgabe, dass er nicht toxisch ist und im Wesentlichen nicht die gewünschte Aktivität beeinflusst.
Die Verabreichung der Medikamente, die aus den hier beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, kann durch jedwedes Verfahren erfolgen, das zur Einbringung der Verbindungen in den Blutstrom in der Lage ist. Die Verabreichung kann oral sein oder zum Beispiel durch parenterale, intravenöse oder subkutane Injektion sowie durch topische oder Inhalationsformulierungen erfolgen. Insbesondere wird eine topische Verabreichung als Lotionen oder Salben zur Behandlung von Dermatitis in Betracht gezogen. Ebenso werden zur Behandlung von hartnäckigem Husten inhalierbare Aerosole in Betracht gezogen. Eine injizierbare, topische oder Inhalationsformulierung enthält ein Gemisch von Wirkstoffen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Verschiedene andere Formulierungen für orale und injizierbare Medikamente werden von Smith in U.S. Patent Nr. 5,166,207 beschrieben.
BEISPIELE
Das in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene anfängliche Testen wurde an Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS, auch Lou Gehrig-Krankheit genannt) durchgeführt. Zu der Zeit nahm man an, dass DM eine Wirkung beim Aufhalten des Fortschreitens von ALS und anderen neurologischen Störungen haben könnte. Obwohl die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Studien an Patienten durchgeführt wurden, die an ALS litten, wobei die meisten von ihnen Erwachsene waren, die älter als 40 Jahre waren, wurden keine Unterschiede im Metabolismus von DM bei ALS-Patienten, verglichen mit veröffentlichen Ergebnissen, die Erwachsene einbezogen, die nicht ALS hatten, oder mit Tests für einen Tag, die gesunde Freiwillige als eine Kontrollpopulation einbezogen, nachgewiesen.
BEISPIEL 1: DM/DR-VERHÄLTNISSE IM HARN
An sechs Patienten, die unter ALS litten, wurde oral eine einzige Dosis von 60 mg Dextromethorphan verabreicht. Mehrere Stunden später wurde eine Urinprobe gesammelt und die Urinkonzentrationen an Dextromethorphan (DM) und Dextrorphan (DR) wurden wie nachstehend beschrieben gemessen, um ein DM/DR-Verhältnis zu bestimmen. Ein niedriges DM/DR-Verhältnis zeigt, dass DM schnell in diesem Körper von diesem Patienten zu dem DR-Metaboliten oxidiert wird. In einer anderen Woche wurden 60 mg DM und 150 mg Chinidin oral an die selben Patienten verabreicht und die DM- und DR-Levels im Harn und die DM/DR-Verhältnisse wurden wieder bestimmt.
Die DM- und DR-Levels im Harn ohne Chinidin wurden durch Zugeben von 40 mg Thebain als ein interner Standard zu 1 ml Urin bestimmt. Dazu wurden 2000 Einheiten beta-Glucuronidase in 1 ml Acetat-Puffer (0,1 M, pH-Wert 5,0) gegeben. Das Gemisch wurde für 18 Stunden bei 37°C inkubiert und dann durch Zugeben von 1 ml Phosphat-Puffer (pH-Wert 12, 0,10 M) und 7 ml n-Butanol/Hexan (10:90 v/v) extrahiert. Nach dem Mischen und Zentrifugieren wurde die organische Schicht in ein sauberes Röhrchen überführt, mit 400 μl 0,01 N HCl angesäuert und 20 Mikroliter (μl) der wässrigen Phase wurden in ein Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-System eingespritzt. Die HPLC verwendete eine Phenylsäule, die mit einer mobilen Phase von Acetonitril:Wasser (51:49, v/v), welche 10 mM KHPO₄, 10 mM Hexansulfonsäure enthielt, mit einem pH-Wert von 4,0 (Fließgeschwindigkeit 1,2 ml/min) äquilibriert worden war. Die Detektion von Thebain, Dextromethorphan und Dextrorphan wurde durch Fluoreszenz (Kratos FS-980-Fluorometer) mit einer Anregungswellenlänge von 228 nm und keinem Emissionskantenfilter erreicht.
Ein Gaschromatographie/Massenspektroskopie (GC/MS)-Test wurde zur Bestimmung der Dextromethorphan- und Dextrorphan-Levels in der Gegenwart von Chinidin verwendet. Kurz, Urinproben von 0,5 ml wurden mit 500 Nanogramm (ng) Dimethacrin versetzt. Der pH-Wert des Urins wurde mit 0,1 M Acetat-Puffer (normalerweise ungefähr 1,0 ml) auf 5,0 eingestellt und beta-Glucuronidase wurde zugegeben (2000 Einheiten/ml Urin). Das Gemisch wurde bei 37°C für 18 Stunden inkubiert und geschüttelt. Der Urin wurde anschließend mit 1,0 ml Phosphat-Puffer auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt und der Urin wurde mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde unter Stickstoff eingedampft, in 300 μl BSTFA rekonstituiert und in ein GC-MS-Analysegerät, das mit einer SE-30-Kapillarsäule ausgestattet war, eingespritzt. Die Gaschromatographiebedingungen waren: Injektor- und Leitungstemperatur 250°C, Ofen von 70°C auf 260°C bei 20°C pro Minute und Quellentemperatur 180°C. Die Detektion fand durch Massenfragmentographie bei m/z 271 für Dextromethorphan, 294 für den internen Standard und 329 für Dextrorphan statt. Typische Standardkurven für Dextromethorphan und Dextrorphan wurden bereitgestellt. Die Testempfindlichkeit betrug 100 ng/ml für Dextromethorphan und 400 ng/ml für Dextrorphan.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, dass Chinidin ein wirksamer Inhibitor des Dextromethorphanmetabolismus ist. Das DM/DR-Verhältnis in allen Empfängern des Tests wurde mindestens um 2 und normalerweise um mehr als 3 Größenordnungen erhöht. TABELLE 1 DM/DR-VERHÄLTNISSE IM HARN
Nachfolgetests wurden an mehr als 50 Menschen, einschließlich ALS-Patienten und gesunden Kontrollen, die freiwillig an Tests für einen Tag teilnahmen, durchgeführt. Die ALS-Patienten erhielten DM und Chinidin auf einer täglichen Basis über mehrere Wochen, während Empfänger als Kontrolle nur eine einzelne Dosis von jedem Arzneistoff erhielten. Die Ergebnisse waren zu den Daten, die in Tabelle 1 enthalten sind, sehr ähnlich.
BEISPIEL 2: PLASMAKONZENTRATIONEN VON DM
An fünf Patienten wurden oral 120 mg DM ohne Coverabreichung von Chinidin verabreicht. Zwischen 10 und 12 Stunden später wurden Blutproben genommen, Blutplasma wurde durch Zentrifugieren isoliert und das Plasma wurde analysiert, wobei die DM-Konzentration unter Verwendung des Thebain/HPLC-Verfahrens bestimmt wurde.
Während einer anderen Woche wurden den selben Patienten oral 60 mg DM (die Hälfte der Kontrolldosis) und 150 mg Chinidin verabreicht. Zwischen 10 und 12 Stunden später wurden Blutproben genommen und das Plasma wurde auf DM unter Verwendung von Thebain/HPLC analysiert.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass Chinidin einen starken Anstieg bei der Konzentration von DM im Blutplasma verursacht. TABELLE 2 Wirkungen von 150 mg/Tag Chinidin auf die Dextromethorphanlevels im Plasma
Anschließend wurden die Plasmalevels von ungefähr 15 anderen ALS-Patienten, die Dextromethorphan und Chinidin über einen längeren Zeitraum erhielten, bestimmt. Die Ergebnisse waren sehr ähnlich zu den Daten in Tabelle 2.
BEISPIEL 3: DOSIS-ANTWORT-STUDIE
Zusätzliche Studien wurden unter Verwendung eines Bereichs von Dosen von DM durchgeführt, um eine Dosis-Antwort-Kurve zu etablieren, wobei die Menge an DM, die oral an einen Patienten verabreicht wurde, mit den Plasmakonzentrationen 10 bis 12 Stunden später (bestimmt wie in Beispiel 2 beschrieben) korreliert wurde. Alle Patienten erhielten täglich 150 mg Chinidin. Die Ergebnisse von jenen Studien sind in graphischer Form in 1 gezeigt, wobei Mittelwerte als leere Quadrate gezeigt sind und Bereiche von Standardabweichungen durch vertikale Balken gezeigt sind. Die aufsteigende Linie durch die Medianwerte ist eine lineare Näherung; eine Kurve, die auf umfangreicheren Daten basiert, würde wahrscheinlich eine horizontale Asymptote zeigen.
Die Ergebnisse der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Tests zeigen, dass, wenn Chinidin mit DM coverabreicht wird, dann die DM-Zirkulation im Blut erhöht und verlängert ist, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen. Demgemäß kann die Coverabreichung einer Antioxidationsverbindung wie Chinidin zusammen mit DM die Wirksamkeit von DM in jedwedem Zusammenhang, der von der Konzentration an DM, die im Blutkreislauf vorhanden ist, abhängt, erhöhen.
BEISPIEL 4: VERWENDUNG VON ANDEREN ANTIOXIDANTIEN
Da manche Patienten Chinidin nicht gut tolerieren können, wurde das Vermögen von mehreren anderen potentiellen Antioxidantien zur Inhibierung der DM-Oxidation bei verschiedenen Menschen getestet. Bei diesen Tests wurde DM in einer konstanten Dosis an verschiedene Personen verabreicht, die alle gesunde Freiwillige waren. DM wurde sowohl vor als auch nach der Einnahme eines potentiellen Antioxidans eingenommen und Urinproben wurden zu geeigneten Zeiten gesammelt und analysiert, wobei die Menge an DM und sein prinzipieller Metabolit Dextrorphan (DRP) im Urin bestimmt wurden. Ein DM/DRP-Verhältnis von null zeigte, dass im Wesentlichen alles DM in diesem Patienten zu DRP metabolisiert worden war. Ein Verhältnis von höher als null zeigte, dass das DM nicht vollständig metabolisiert worden war und dass eine signifikante Menge an DM im Urin verblieb.
Zwölf gesunde Freiwillige wurden untersucht. Eine erste Urinprobe wurde nach der anfänglichen DM-Verabreichung, bevor irgendein Antioxidans verabreicht worden war, genommen, um einen Basislinienwert für diese Person zu bestimmen, und es wurde bestätigt, dass alle Freiwilligen „Personen mit einem umfassenden Metabolismus" mit DM/DRP-Basislinienverhältnissen von 0,06 oder weniger waren, außer eine „Person mit einem schlechten Metabolismus" mit einem DM/DRP-Verhältnis von 1,338, die zur Bereitstellung einer Kontrolle verwendet wurde. Die Urinproben wurden unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert, wobei quantitativ die in den Chromatographiepeaks enthaltenen Flächen bewertet wurden, die DM und sein prinzipieller oxidierter Metabolit (Dextrorphan, DRP) zeigten. Ein DM/DRP-Verhältnis von größer als null zeigte, dass das DM nicht vollständig metabolisiert worden war und dass eine signifikante Menge an DM im Urin des Patienten vorhanden war; ein Verhältnis von 0 zeigte, dass im Wesentlichen alles von dem DM zu DRP metabolisiert worden war.
Nachdem der DM/DRP-Basislinienwert für jeden Freiwilligen bestimmt worden war, wurde ein potentielles Antioxidans verabreicht. Diese Mittel schlossen Chininsulfat, Disulfiram, Cimetidin, Fluoxetin, Propranolol und Nortryptilin ein. Nach einer geeigneten Verzögerung wurde eine zweite Urinprobe erhalten und analysiert. Jedes Mittel wurde an zwei Patienten verabreicht.
Die wirksamsten Ergebnisse, die in diesen Tests beobachtet wurden, waren die von Chinamm (Chininsulfat). In einem Empfänger erhöhte sich das DM/DRP-Verhältnis von 0,02 (Basislinie vor dem Chinin) auf 0,09; im anderen Empfänger erhöhte sich das DM/DRP-Verhältnis von 0,00 auf 0,05. Als die anderen potentiellen Mittel getestet wurden, zeigten die Ergebnisse hohe Variabilitätslevels zwischen unterschiedlichen Personen. Zum Beispiel in den zwei Empfängern, die Fluoxetin einnahmen, stieg bei einem das DM/DRP-Verhältnis von 0,00 (Basislinie vor dem Arzneistoff) auf 0,11, während beim anderen das Verhältnis von 0,03 auf 0,00 abnahm. In den zwei Empfängern, die Propranolol einnahmen, stieg bei einem das DM/DRP-Verhältnis von 0,00 auf 0,02, während es beim anderen von 0,02 auf 0,00 abnahm. In den zwei Empfängern, die Disulfiram einnahmen, stieg bei einem das DM/DRP-Verhältnis von 0,06 auf 0,08, während es beim anderen von 0,06 auf 0,00 abnahm. Diese Variabilitätslevels waren nicht überraschend, da es bekannt ist, dass verschiedene Menschen wichtige Variationen in ihren oxidativen Enzymen aufweisen.
BEISPIEL 5: TESTS AN PATIENTEN MIT HARTNÄCKIGEM HUSTEN
Drei Patienten wurden unter der Aufsicht eines Arztes getestet, wobei alle von ihnen an hartnäckigem Husten litten, der für Monate andauerte. Ein Patient wurde früher mit Prednison, einem entzündungshemmenden Steroid, das nachteilige Langzeitnebenwirkungen aufweist, behandelt. Ein zweiter Patient hustete nach einer Atemwegsinfektion 8 Monate lang und reagierte nur zeitweise auf Hustensirup, welcher Codein enthält, was abhängig macht und nicht für längere Zeit eingenommen werden kann. Ein dritter Patient hatte nach einer Atemwegsinfektion so schweren Husten, dass er unter mehreren gebrochenen Rippen litt. Antibiotika für eine Atemwegsinfektion und entzündungshemmende Inhalationsarzneistoffe für einen vermuteten Asthmazustand wurden verschrieben.
Die anfänglichen Tests an drei Patienten mit hartnäckigem Husten zeigten hoch wirksame Ergebnisse mit so gut wie keinen Nebenwirkungen.
Patient EAR, eine 70 Jahre alte Frau, litt für mehrere Jahre unter einem wiederkehrenden ausdauernden unproduktiven Husten. Dieser Husten hätte auf Prednison-Verabreichung reagiert, wäre aber zurückgekehrt, kurz nach dem Absetzen von Prednison, und eine kontinuierliche Medikation mit Prednison wurde als nicht akzeptabel angenommen. Sie hatte verschiedene Hustensirupe mit geringem Nutzen versucht und ihr Husten hatte nicht gut auf Albuterol (ein beta-adrenerger Bronchodilator) oder Ipratropiumbromid (ein anticholinerger Bronchodilator) reagiert; wobei beide unter Verwendung einer Inhaliervorrichtung vom Zerstäubertyp verabreicht wurden. Als ihr 1 Kapsel pro Tag mit 75 mg Chinidin und 60 mg DM gegeben wurde, stoppte der Husten anfänglich, kehrte aber nach mehreren Tagen zurück. Als die Dosis auf 2 Kapseln/Tag erhöht wurde, stoppte der Husten und kehrte nicht zurück. Sie berichtete von keinen Nebenwirkungen.
Patient SP, ein 38 Jahre alter Mann, Nichtraucher, ohne eine Asthma-Krankengeschichte, litt für ungefähr 8 Monate an einem ausdauernden unproduktiven Husten. Er verschwand zeitweise, als ihm Penicillin und ein Hustensirup mit Codein gegeben wurde, aber er kehrte zurück, nachdem er die Einnahme von Codein beendet hatte. Als er begann 1 Kapsel pro Tag mit 75 mg Chinidin und 60 mg DM einzunehmen, stoppte der Husten nach ein paar Tagen nahezu vollständig und er hustete nur selten während des Tages. Er berichtete von keinen Nebenwirkungen.
Patient RC, ein 43 Jahre alter Mann, Nichtraucher, ohne eine Asthma-Krankengeschichte, litt für ungefähr 5 Monate an einem Husten, der anfänglich mit einer viralen oberen Atemwegsinfektion begann, gefolgt von einer bakteriellen Infektion. Der Husten wurde so schwerwiegend, dass er zu gebrochenen Rippen führte. Als er das erste Mal medizinische Hilfe suchte, erzeugte der Husten gelben Schleim. Der Schleim wurde durch Antibiotika beseitigt, aber der Husten dauerte trotz Inhalationsbehandlung auf einen vermuteten Asthmazustand mit Flunisolid (ein entzündungshemmendes Steroid) und Inhalationsbehandlung mit Albuterol an. Der Husten verbesserte sich nicht wesentlich, als der Patient nur 1 Kapsel/Tag einnahm, aber als er begann, 2 Kapseln/Tag einzunehmen, verbesserte er sich um ungefähr 90% innerhalb ein paar Tagen. Obwohl er gelegentlich hustete, verbesserte sich sein Zustand so stark, dass er manchmal vergaß, seine Medikation einzunehmen. Er berichtete von keinen Nebenwirkungen.
In allen Fällen waren die Patienten mit den Ergebnissen erfreut. Die kombinierte DM-Antioxidans-Behandlung war beim nahezu vollständigen Beseitigen von Husten, der mit jedweden anderen Medikationen nicht geeignet behandelt werden konnte, sehr wirksam und die DM-Antioxidans-Behandlung verursachte minimale berichtete Nebenwirkungen. Die Ergebnisse bestätigen klar die Wirksamkeit und Verwendbarkeit der Erfindung.
BEISPIEL 6: BEHANDLUNG VON DERMATITIS
Während einer anfänglichen Untersuchung wurde entdeckt, dass Patient BT, eine kaukasische Frau in ihren sechziger Jahren, die an ALS litt, unter einem schwerwiegenden dermatologischen Zustand, der Läsionen einbezog, die in kleinen Flecken auftauchten, litt. Ihr Zustand wurde als atopische Dermatitis diagnostiziert. Die Ätiologie ist unbekannt. Die Patientin berichtete, dass die Läsionen stark juckend seien, und dass sie an ihnen seit ungefähr zehn Jahren litt. Ihr wurden eine Anzahl von Arzneistoffen (einschließlich verschiedene Steroide wie Prednison) verschrieben, als ein Versuch, das Jucken zu kontrollieren; wobei die letzte Verschreibung „Doxepin", ein tricyclisches Antidepressivum, war. Keines dieser Mittel bot viel Erleichterung.
Die Patientin begann eine anfängliche Behandlung mit Chinidin alleine (150 mg/Tag) für eine Woche. Nachdem etabliert wurde, dass bei ihr keine Nebenwirkung auftrat, begann sie auch DM zu erhalten, wobei mit 30 mg/Tag begonnen wurde und nach 1 Monat auf 120 mg/Tag erhöht wurde.
Während dem zweiten monatlichen Besuch nach dem Beginn der DM/Chinidin-Behandlung wurde gefunden, dass es bei der Patientin zu einem nahezu vollständigen Aufhören von jedwedem Juckempfinden mit einem teilweisen Auflösen ihrer Läsionen kam. Eine Nachuntersuchung einige Wochen später zeigte, dass die Hautläsionen der Patientin vollständig geheilt waren ohne ein sichtbares Zeichen von Wundgewebe.
Nachdem wir dieses Ergebnis gesehen hatten, wurden zusätzliche Tests durch einen Dermatologen an einer nahen Universität durchgeführt. Der erste Test durch den Spezialisten bezog einen männlichen Kaukasier ein, der unter schwerer aber intermittierender Dermatitis litt. Der Rückfall wurde in weniger als zwei Wochen nach dem Beginn der Behandlung beseitigt. Aufgrund der intermittierenden Natur der Dermatitis des Patienten konnte dieses Ergebnis nicht als Schlussfolgerung der DM-Antioxidans-Kombination zugeschrieben werden; nichtsdestoweniger schlug das Verschwinden des Rückfalls, das direkt nach der DM-Antioxidans-Behandlung begann, eindeutig vor, dass die DM-Antioxidans-Kombination wahrscheinlich eine wesentliche vorteilhafte Wirkung hatte.
Nach den anfänglichen vorstehend beschriebenen Erfolgen wurden zusätzliche Studien zur Bestimmung der Wirksamkeit von DM/Chinidin zur Behandlung von Dermatitis wie folgt durchgeführt. Patienten, die an Dermatitis litten, wurden zuerst nach dem allgemeinen physischen Zustand bewertet und wurden auch durch den Arzt unter Verwendung einer „standardisierten Erkrankungsaktivitätseinstufung" oder „Läsionseinstufung" nach der Schwere des Dermatitiszustandes bewertet. Die standardisierte Erkrankungsaktivitätseinstufung oder Läsionseinstufung wird durch den untersuchenden Arzt vervollständigt, der auf einer Schwereskala von 1 bis 5 für sowohl Erythema als auch für einen Oberflächenschaden für einen gegebenen Bereich (in der Größe von 1 bis 5) auf dem Körper des Patienten einstuft. Die Gesamteinstufung wurde dann berechnet. Der Patient zeigte an einer subjektiven visuellen Skala die Schwere des Juckens und des Ausschlags aufgrund von Dermatitis. DM/Chinidin wurde in Kapselform mit 30 mg DM und 75 mg Chinidin pro Kapsel eingenommen. Der Patient wurde normalerweise nach zwei Wochen erneut untersucht und dann wieder sechs Wochen oder mehr nach der anfänglichen Untersuchung und dem Erhalten der DM/Chinidin-Kapseln.
Patient Nr. 1 war eine 40 Jahre alte weibliche Patientin, die seit ihrer Geburt unter einem atopischen Ekzem litt, das mit Stress verstärkt auftrat. Die Patientin wurde anfänglich bewertet unter Verwendung des standardisierten Erkrankungsaktivitätseinstufungssystems und durch Ausfüllen der subjektives Jucken/Ausschlag-Analyseformblätter. Die anfängliche Einstufung war 42. Die Patientin gab die anfängliche Einstufung des Juckens als schwer und des Ausschlags als schwer bis mäßig an.
Die Patientin berichtete von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Kopfschmerz und stoppte mit den Arzneistoffen nach fünf Tagen. Sie wurde dann auf eine verringerte Dosis von 30 mg/25 mg DM/Chinidin pro Tag gesetzt. Anschließend berichtete die Patientin von einem nahezu vollständigen Verschwinden des Ausschlags und des Juckens innerhalb von fünf Tagen. Die Zweiwochenbewertung zeigte, dass die standardisierte Erkrankungsaktivitätseinstufung der Patientin sehr stark auf 13 verringert war. Insbesondere das Gesicht der Patientin war stark verbessert. Nach zwei Wochen berichtete die Patientin, dass sich das Jucken auf mäßig bis schwach verringert hatte und dass sich der Ausschlag auf mäßig bis schwach verringert hatte. Vier Wochen später berichtete die Patientin von andauernden Kopfschmerzen als Nebenwirkungen, sogar bei einer verringerten Dosis. Jedoch blieb die standardisierte Gesamterkrankungsaktivitätseinstufung mit einer Gesamteinstufung von 24 niedriger als am Anfang. Sie berichtete von Jucken im schweren bis mäßigen Bereich und von Ausschlag im mäßigen Bereich.
Patient Nr. 2 war ein fünfundfünfzig Jahre alter Mann mit einer 20 jährigen Krankengeschichte eines chronischen Ekzems. Der Ausschlag war hauptsächlich an den Oberschenkeln lokalisiert. Die anfängliche standardisierte Gesamterkrankungsaktivitätseinstufung war anfänglich 12. Der Patient erhielt eine Dosis von 30 mg/75 mg DM/Chinidin einmal pro Tag für 5 Tage, dann alle 12 Stunden für die Dauer. Der Patient berichtete anfänglich von schwerem Jucken und mäßigem Ausschlag. Nach ungefähr 1 Monat blieb die Läsionseinstufung bei 12, aber das vom Patienten berichtete Jucken war auf den niedrigen mäßigen Bereich verringert und der Ausschlag war auf den mäßigen bis schwachen Bereich verringert. Die Medikationen wurden schließlich wegen Nebenwirkungen unterbrochen.
Patient Nr. 3 war ein vierundfünfzig Jahre alter Mann, welcher vor sieben oder achten Jahren unter einem Ekzem zu leiden begann. Die anfängliche physische Untersuchung zeigt eine vollständig generalisierte exkoriierte ekzemische Dermatitis, die an seinen Unterschenkeln besonders schwer war. Der Ausschlag neigte zu einer Sekundärinfektion. Die anfängliche Läsionseinstufung war 112. Der Patient stufte sein Jucken anfänglich als mäßig und den Ausschlag als niedrig mäßig ein. Der Patient erhielt eine 30 mg DM/75 mg Chinidin-Kapsel einmal pro Tag für fünf Tage, dann alle 12 Stunden für die Dauer.
Nach zweieinhalb Monaten wurde der Patient wieder bewertet und erhielt eine Läsionseinstufung von 90. Es wurde berichtet, dass die Gesamterscheinung verbessert und der Ausschlag weniger rot war. Jedoch berichtete der Patient vom gleichen Grad von Jucken und Ausschlägen. Der Patient berichtete von einigen Nebenwirkungen, von welchen die meisten nach ein paar Tagen verschwanden. Jedoch berichtete der Patient von einer Verzögerung beim Erreichen eines Orgasmus, eine Nebenwirkung, die solange anhielt, wie die Medikationen fortgeführt wurden.
Aufgrund der Berichte über Nebenwirkungen bei einigen Patienten wird für die Behandlung von Dermatitis die Verwendung von DM/Chinidin als eine topische Creme in Betracht gezogen.
BEISPIEL 7: BEHANDLUNG VON SCHMERZ
Die folgenden Schmerzstudien wurden durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Dextromethorphan/Chinidin-Zusammensetzung chronischen Schmerz mäßigt oder stoppt. Die Wirkung der Behandlung wurde durch eine Befragung der Patienten und eine klinische Untersuchung der Patienten durch einen Studienarzt bestimmt.
Die Befragung der Patienten bittet den Patienten, ihren oder seinen momentanen Schmerzlevel unter Verwendung einer linearen visuellen analogen Skala von 10 einzuschätzen, wobei der Schmerz von 10, „Schmerz, so schlimm wie er nur sein kann", bis 0, „kein Schmerz", eingestuft wird. Nachdem die Medikationen für mehrere Wochen eingenommen worden waren, wurden die Patienten gebeten, den momentanen Schmerzlevel genauso wie den Grad der Schmerzabnahme unter Verwendung einer linearen visuellen analogen Skala der Schmerzerleichterung von 10 anzugeben, wobei von 10, keine Schmerzerleichterung, bis 0, vollständige Schmerzerleichterung, eingestuft wird.
Die DM-Dosis, die an die Empfänger der Studie verabreicht wurde, war eine tägliche Gesamtdosis von bis zu 120 mg DM, wobei diese mit der Person variierte und in einer Kapselformulierung in Kombination mit Chinidin eingenommen wurde. Chinidin wurde zweimal täglich mit DM bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 150 mg verabreicht, wobei diese mit dem einzelnen Empfänger variierte.
Patient Nr. 1 war eine 73 Jahre alte Frau mit einer Krankengeschichte von Diabetes, welches zehn Jahre früher diagnostiziert worden war. Sie berichtete von Brennen und Kribbeln ihrer Füße seit zwei Jahren, was im letzten Jahr zunehmend störend geworden war. Die Patientin bemerkte die Empfindungen besonders, wenn sie ging oder stand und auch in der Nacht. Die Patientin bemerkte keine irgendwelchen ähnlichen Empfindungen in ihren Händen und gab keinen wesentlichen Nacken- oder Rückenschmerz an. Die neurologische Untersuchung war normal, außer der sensorische Teil der Untersuchung, der ein verringertes Erkennen von Nadelstichen, leichter Berührung und Vibrationsgefühl in ihren distalen unteren Gliedmaßen zeigte. Die neurophysiologische Untersuchung bestätigte eine Diagnose von sensomotorischer Polyneuropathie.
Vor dem Beginn der Medikation füllte die Patientin eine visuelle analoge Skala aus, wobei sie ihren Schmerzlevel sowohl am 11.04. als auch kurz vor dem Beginn der Medikation am 25.04. beschrieb. Die Patientin schätzte ihren Schmerz anfänglich als 3 bis 4 auf der Schmerzskala ein, wobei 10 für Schmerz steht, der so schlimm ist, wie er nur sein kann. Die Patientin begann mit ihrer Medikation kurz darauf, wobei sie 30 mg Dextromethorphan und 75 mg Chinidin einmal pro Tag einnahm.
Die darauffolgende Untersuchung wurde etwa einen Monat später am 09.05. durchgeführt. Die Patientin berichtete, dass sie sich besser fühlte mit viel weniger Schmerz. Sie merkte an, dass das Kribbeln in ihren Füßen und der Schmerz in ihrem rechten Bein nachgelassen hatten. Ihr Schlafmuster war das gleiche. Sie berichtete, dass es bei der Einnahme von DM/Chinidin bei einer Dosis von 30 mg/75 mg zweimal pro Tag zu keinen Nebenwirkungen kam. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Dosen auf 60 mg Dextromethorphan und 75 mg Chinidin zweimal pro Tag erhöht.
Zwei Wochen später, am 19.05., füllte die Patientin eine visuelle analoge Schmerzerleichterungsskala aus, wobei sich zeigte, dass der Schmerzlevel wesentlich verbessert war, wobei er jetzt als 1 bis 2 eingestuft wurde, mit einer Einstufung von 10 als Schmerz, der so schlimm ist, wie er nur sein kann, was darauf hinweist, dass sie eine wesentliche Schmerzerleichterung erhalten hatte. Der Gesamteindruck war, dass ihr Schmerz viel besser war. Sie berichtete, dass sie sich gut fühlte, ohne Nebenwirkungen. Das Kribbeln hatte sich verringert, verglichen mit der Vergangenheit, als es 3- bis 4-mal pro Woche auftrat. Am 23.05. berichtete die Patientin, dass ihr Schmerzlevel zwischen 0 und 1 liegt, wobei 0 keinen Schmerz angibt. Die Patientin stoppte dann die Einnahme des DM/Chinidin und machte eine Rückmeldung am 27.05., dass es ihr gut ging, ohne eine wesentliche Rückkehr des Schmerzes. Am 31.05.94 berichtete sie, dass das Kribbeln in den Füßen und den Händen zurückgekehrt war und dass sie auch nicht schlafen konnte. Die Patientin bat dann um eine Wiederaufnahme der Medikation.
Patient Nr. 2 war ein 53 Jahre alter Mann mit schmerzhaften Empfindungen auf seiner rechten Seite. Dieser Patient erlitt 1991 einen Schlaganfall. Ein CT-Scan zu der Zeit zeigte einen zerebralen Infarkt links hinten. Der Patient hatte 1991 auch eine koronare Arterienerkrankung und einen chirurgischen Beipasseingriff und litt an Diabetes und Hypertonie. Neurologische Befunde schlossen einen visuellen und Sinnesverlust und eine Schwäche auf der rechten Seite ein. Über die letzten 4 bis 5 Monate bemerkte der Patient eine Empfindung von Surren auf seiner rechten Seite und ein Kälte- oder Wärmeempfinden, was die rechte Seite seines Gesichts, seines Arms, seiner Brust und seines Beins beeinflusste. Seine linke Seite wurde nicht beeinflusst. Dieses unangenehme Empfinden war in der Nacht besonders störend, wobei es jeweils bis zu fünf Minuten auftrat und den ganzen Tag über immer wieder. Die Empfindung von Surren von war im Allgemeinen immer vorhanden. Die Empfindung war unangenehm, zeitweise nicht sehr schmerzhaft, verursachte beim Patienten aber eine große Angst. Zusätzlich hatte der Patient von Zeit zu Zeit etwas Kribbeln unten an beiden Füßen, einen hohen Summton in seinen Ohren und Benommenheit, wenn sein Kopf zurückgeneigt war, bemerkt. Zusätzlich berichtete dieser Patient von Tinnitus.
Der Patient wurde durch den untersuchenden Arzt eingestuft, wobei er klassische Symptome des Dejerine-Roussy-Syndroms aufwies, was Schmerz ist, der sekundär zu einem Schlaganfall von einem erkrankten Thalamus ausgeht.
Der Patient stufte seinen Schmerz anfänglich auf der visuellen analogen Skala als variierend zwischen 9 und 10 zu Spitzenzeiten bis zwischen 5 und 6 zu anderen Zeiten ein, wobei 10 Schmerz angibt, der so schlimm ist, wie er nur sein kann. Sechs Wochen nachdem er auf die Medikation bei einer Dosis von 30 mg DM/75 mg Chinidin zweimal pro Tag gesetzt worden war, gab der Patient Schmerz von zwischen 7 und 8 zu Spitzenzeiten, mit Schmerz zwischen 3 und 4 zu anderen Zeiten unter Verwendung der visuellen analogen Skala an. Zu dieser Zeit gab der Patient den Level der Schmerzerleichterung als zwischen 2 und 3 an, wobei 0 eine vollständige Schmerzerleichterung angibt und 10 keine Schmerzerleichterung angibt. Nach einer Woche nach dem Absetzen der Medikationen gab der Patient eine Rückkehr eines Schmerzlevels zwischen 7 und 8 an.
Patient Nr. 3 war ein 63 Jahre alter Mann, bei welchem vor 25 Jahren Diabetes diagnostiziert worden war. Er litt auch an Arthritis und Hypertonie. Der Patient klagte seit zwei Jahren über Taubheit in seinen Händen. Zusätzlich merkte der Patient an, dass seine Füße seit den letzten drei Jahren schmerzen. Klopfender Schmerz beeinflusste den Schlaf und erforderte Schmerzpillen. Er hatte auch Schmerzen am Ende seiner Gesäßbacken und intermittierenden Nackenschmerz. Die neurologische Untersuchung war gekennzeichnet durch ein stark erhöhtes Nadelstichempfinden in den Füßen und den distalen Fingern des Patienten mit einem normalen Positionsgefühl und leicht erniedrigtem Vibrationsgefühl. Die klinische Untersuchung ergab, dass der Patient primär eine Sinnesneuropathie, sekundär zu seinem Diabetes, hatte.
Vor dem Beginn der DM-Chinidin-Behandlung bei einer Dosis von 30 mg Dextromethorphan und 75 mg Chinidin in Intervallen von zwölf Stunden machte der Patient zwei visuelle analoge Einstufungen, die seinen Schmerzlevel beschrieben, eine am 11.04. und eine kurz vor dem Beginn seiner Medikation am 09.05. Der Patient stufte seinen Schmerz anfänglich bei zwischen 5 und 6 und einen Monat später als zwischen 6 und 7 ein, wobei 10 den Schmerz angibt, der so schlimm ist, wie er nur sein kann. Der Patient begann DM-Chinidin in der Dosis von einer Tablette mit 30 mg Dextromethorphan und 75 Chinidin zweimal pro Tag einzunehmen.
Am 16.05. merkte der Patient bei einer Unterhaltung am Telefon an, dass er sich benommen fühlte und sein Magen leicht verdorben war, dass er sich ansonsten aber okay fühlte und er die Medikation fortsetzte. Der Patient kam dann am 23.05. ins Büro und zu diesem Zeitpunkt beschrieb er, dass sein Schmerz sich von nächtlichem Auftreten zu nur gelegentlichem Auftreten verringert hatte und insgesamt auf ungefähr 70 bis 80%, in Bezug auf den der früher auftrat, verringert hatte. Er nahm keine anderen Typen von Schmerzpillen ein und erwachte nur ein Mal in der Nacht wegen Schmerz, seit er die Medikation erhielt. Er berichtete, dass er noch etwas intermittierenden leichten Schmerz hatte. Als Nebenwirkungen wurde von etwas Übelkeit, aber nicht an jedem Tag, berichtet. Zu dieser Zeit stufte er seine Schmerzerleichterung als zwischen 1 und 2, wobei 0 eine vollständige Schmerzerleichterung angibt, und seinen momentanen Schmerzlevel bei zwischen 1 und 2, wobei null keinen Schmerz angibt, ein. Der untersuchende Arzt stufte den Schmerzlevel des Patienten als viel besser ein.
Am 31.05. berichtete der Patient von Schmerz in jedem Fuß während der vergangenen Woche. Er nahm weiterhin eine Tablette mit 30/70 DM/Chinidin ein. Nach zwei weiteren Wochen stoppte er die Einnahme der Medikation. Am 19.07. fertigte der Patient eine weitere visuelle analoge Einstufung an, welche seinen momentanen Schmerzlevel beschrieb. Er berichtete, dass der Schmerzlevel zwischen 2 und 3 lag, wobei er niedriger blieb als seine anfängliche Einstufung, sogar als er seine Medikation absetzt hatte.
BEISPIEL 8: BEHANDLUNG VON TINNITUS
Patient Nr. 2 aus der Schmerzstudie, welche in Beispiel 7 beschrieben wird, litt seit einer Anzahl an Jahren auch an chronischem Klingeln in den Ohren, was als Tinnitus bekannt ist. Als ein Teil der Schmerzstudie hatte dieser Patient 30 mg DM/75 mg Chinidin-Kapseln zweimal pro Tag eingenommen, wobei das Thalamus-Schmerzsyndrom, welches aus einem Schlaganfall drei Jahre früher resultierte, erleichtert wurde. Nach einer Einnahme der DM/Chinidin-Kapseln für ungefähr zwei Wochen zur Erleichterung seiner Schmerzen berichtete dieser Patient von einem unerwarteten und vollständigen Aussetzen seines chronischen Tinnitus. Dieser Nachweis zusammen mit den veröffentlichten Studien, dass NMDA-Rezeptoren im Innenohrschnecken-System, was die vermutete Stelle der Tinnitusstörung ist, gefunden werden, zeigen, dass die DM/Antioxidans-Kombination eine vielversprechende Therapie für Tinnitus ist.
Diese Beispiele zeigen, dass die Kombination von Dextromethorphan und eines aus Chinidin und Chininsulfat ausgewählten Antioxidans wirksam bei der Behandlung von hartnäckigen Störungen, einschließlich hartnäckigem Husten, chronischem Schmerz, Dermatitis, Tinnitus und sexueller Dysfunktion, ist.

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hartnäckigem Husten, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Chinidin, Chininsulfat oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht, wobei die Dosis des Cytochrom P450 2D6-Enzyminhibitors ausreichend ist, um die metabolische Clearance von Dextromethorphan zu inhibieren.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor Chininsulfat ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Inhibitor Chinidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Dosis von Chinidin 300 Milligramm/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Chinidin, Chininsulfat oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dermatitis.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Inhibitor Chininsulfat ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Inhibitor Chinidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosis von Chinidin 300 Milligramm/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Chinidin, Chininsulfat oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Schmerz, resultierend von Schlaganfall, Krebs oder Trauma, sowie neuropathischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Inhibitor Chininsulfat ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Inhibitor Chinidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Dosis von Chinidin 300 Milligramm/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Chinidin, Chininsulfat oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tinnitus.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Inhibitor Chininsulfat ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Inhibitor Chinidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Dosis von Chinidin 300 Milligramm/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Dextromethorphan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Inhibitors des Cytochrom P450 2D6-Enzyms, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Chinidin, Chininsulfat oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Inhibitor Chininsulfat ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Inhibitor Chinidin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Dosis von Chinidin 300 Milligramm/Tag oder weniger beträgt.