DE60133203T3 - Fentanyl Zusammensetzung für nasale Anwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Nasenspray zur Gabe einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Fentanylcitratlösung in einem Konzentrationsbereich entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel, das 95 bis 100% Wasser umfaßt. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Fentanylcitrat für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen in einem Säugetier, worin das Medikament eine Fentanylcitratlösung in einem Konzentrationsbereich entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel umfassend 95 bis 100% Wasser umfaßt und mittels eines Nasensprays in einer Menge entsprechend 70 bis 500 μg Fentanyl in einer Verabreichung intranasal zu verabreichen ist. Die Verwendung umfaßt die Verabreichung einer Behandlungsdosierung, die ausreichend ist, akute Schmerzen mit einer Zeit bis zum Eintreten der Wirkung, die mit einer intravenösen Verabreichung vergleichbar ist, zu behandeln. Die Verwendung umfaßt die intranasale Verabreichung einer relativ konzentrierten Zusammensetzung von Fentanylcitrat. Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer Behandlungsdosierung von Fentanyl für die nasale Verabreichung zur Behandlung akuter Schmerzen zusammen mit der Verwendung eines Analgetikums für eine fortgesetzte Behandlung chronischer Schmerzen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Fentanyl ist ein wirksames narkotisches Analgetikum mit pharmakologischen Effekten ähnlich wie Morphin. Bezogen auf das Gewicht ist Fentanyl 50- bis 100-mal wirksamer als Morphin. Fentanyl ist ein μ-Rezeptar-Agonist, der an Rezeptoren wirkt, die im Gehirn, im Rückenmark und anderen Geweben verteilt sind. Opioide bewirken sowohl Analgesie als auch Sedierung. Opioid-Agonisten scheinen die Freisetzung von beta-Endorphin, möglicherweise durch die Veränderung des von den Patienten empfundenen Grads der Schmerzen und der Angst zu verhindern, obwohl die Gegenwart von Schmerzen noch bemerkt werden kann (1).
  • Parenterales Fentanyl ist indiziert für die Anästhesie, die Behandlung postoperativer Schmerzen und als Prämedikation. Transdermales Fentanyl wird für das Management chronischer Schmerzen in Patienten, die Opioide benötigen, verwendet. Fentanyl-Lutschtabletten (Oralet®) sind für die Induktion von Anxiolyse und Analgesie vor Operationen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten indiziert. Orales transmukosales Fentanyl (Actiq®) ist für das Management von Durchbruchsschmerzen bei Erwachsenen mit bösartigen Tumoren, die für ihre zugrundeliegenden andauernden Krebsschmerzen bereits eine Opioidtherapie erhalten und gegenüber dieser tolerant sind, indiziert. Fentanyl Oralet® ist nur für die Verwendung in Krankenhausszenarien als anästhetische Prämedikation in einem Operationssaalszenario oder zur Induktion einer Bewußtseinssedierung vor einem diagnostischen oder einem therapeutischen Verfahren in anderen überwachten Anästhesie-Behandlungsszenarien in Krankenhäusern indiziert.
  • In normalen Dosen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Morphin und anderen Opioid-Analgetika Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Benommenheit und Verwirrtheit. Toleranz entwickelt sich im allgemeinen bei Langzeitverwendung. Die Blasenentleerung kann schwierig sein und es kann uretere oder biliäre Spasmen geben; ebenso gibt es einen antidiuretischen Effekt. Trockener Mund, Schwitzen, Rötung des Gesichts, Schwindel, Bradykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotension, Hypothermie, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Miosis treten ebenfalls auf. Diese Effekte neigen dazu, häufiger bei ambulanten Patienten aufzutreten als bei Patienten, die im Bett bleiben und bei Patienten ohne schwere Schmerzen. Ein erhöhter intrakranieller Druck tritt bei manchen Patienten auf. Über Muskelstarre ist als Folge hoher Dosen berichtet worden. Die euphorisierende Wirkung von Morphin und ähnlichen Verbindungen hat zu deren Mißbrauch geführt.
  • Anders als bei Morphin ist für Fentanyl berichtet worden, daß es keine signifikante Histaminfreisetzung bewirkt. Eine vorübergehende Hypotension kann der intravenösen Verabreichung folgen. Bei hohen Dosen kann Muskelstarre auftreten und die Verabreichung von Muskelrelaxantien erfordern; Vorsicht ist bei Patienten mit Myasthenia gravis geboten.
  • 0,150 mg Fentanyl in einem Flüssigkeitsvolumen von 3 ml sind mittels eines Tropfers Patienten intranasal verabreicht worden, die sich einer abdominalen oder einer großen orthopädischen Operation unterzogen hatten (17).
  • Eine nasale Fentanyl-Lösung, 1 oder 2 μg/kg, wurde langsam mittels einer Spritze 6 Monate bis 5 Jahre alten Kindern, die sich einer Operation für eine beidseitige Myringotomie unterzogen hatten, eingeträufelt (18).
  • Keine der Literaturstellen offenbart ein Nasenspray oder viel mehr jede Form der Selbstverabreichung.
  • Es wurde gezeigt (4–7), daß Fentanyl, das intranasal in Dosen von 0,027 mg alle 5 Minuten nach Bedarf verabreicht wurde, für die Linderung von postoperativen Schmerzen und Krebsschmerzen wirksam ist. In dieser Studie wurde der Arzneistoff in kleinen verdünnten Dosen kleiner Mengen des Arzneistoffs in einem vorher festgelegten Intervall von 5 Minuten gegeben.
  • Die intranasale Gabe geringer Konzentrationen und geringer Dosen Fentanyl wurde durchgeführt. Die Konzentrationen und Dosen sind aufgrund des Risikos einer Atemdepression, das mit hohen Dosen verbunden ist, gering gehalten worden. Eine Bedarfs-angepaßte Titration wurde als einziges Verfahren zur Vermeidung des Risikos von Nebenwirkungen erachtet (4–7). Daher wurde die wiederholte Gabe einer Zusammensetzung von ca. 50 μg/ml Fentanyl verabreicht.
  • Tierdaten (Kaninchen) zeigten die schnell verlaufende Absorption bei Verwendung der nasalen Route. Die nasale Route wäre daher für die Verwendung bei Patienten, die eine schnelle Linderung schwerer Schmerzen benötigen, geeignet. Allgemeine Vorteile der nasalen Applikation, die auf einen systemischen Effekt abzielt, sind die Erleichterung der Selbstverabreichung, wofür gesundheitsökonomische Argumente und das Selbsthilfekonzept sprechen. Zusätzlich werden der First-Pass-Leber-Metabolismus und der gastrointestinale Metabolismus vermieden.
  • Intravenös sind Dosen von 50 bis 150 μg/kg für die Anästhesie bei Herzoperationen indiziert, wobei Dosen von 50 bis 100 μg IM als Prämedikation und Zusatz zur Lokalanästhesie wirksam sind. Die fortgesetzte intravenöse Infusion von 1,5 μg/kg/Stunde Fentanyl über 24 Stunden ist für die Bereitstellung postoperativer Analgesie ohne signifikante Atemdepression bei Patienten, die sich einer Hysterektomie unterzogen hatten, wirksam gewesen.
  • Transdermale Dosen liegen im Bereich zwischen 25 bis 100 μg/h. Initiale Dosen, die 25 μg/h nicht überschreiten werden empfohlen (1).
  • Orales transmukosales Fentanylcitrat wird als Fentanyl-Oralet® und Actiq® vermarktet. Fentanyl-Lutschtabletten (Fentanyl-Oralet®) in Dosen von 5 bis 15 μg/kg (maximal 400 μg) sind für die Induktion von Anxiolyse und Analgesie vor Operationen bei pädiatrischen Patienten indiziert. Die Erwachsenendosierung von Fentanyl-Oralet® beträgt 5 μg/kg mit einer Maximaldosis von 400 μg. Dosen von Actiq® für Opioid-tolerante Patienten mit Krebsdurchbruchsschmerzen liegen im Bereich von 200 bis 1600 μg. Die initiale Erwachsenendosis von Actiq® beträgt 200 μg. Nach dieser Initialdosis sollten Patienten eng überwacht werden und die Dosierung sollte nicht verändert werden, bis der Patient eine Dosis erreicht, die unter Verwendung einer einzelnen Actiq®-Dosierung pro Krebs-Durchbruchsschmerzepisode eine adäquate Analgesie bereitstellt.
  • Die Verabreichung von 3 ml Fentanylcitrat 500 μg/ml (318 μg/ml Fentanyl-Base) via Vernebelung war in der Bereitstellung einer postoperativen Analgesie bei 10 Patienten, die sich verschiedenen chirurgischen Verfahren unterzogen hatten, wirksam. Allerdings variierte die Dauer der Analgesie deutlich zwischen 5 und 90 Minuten. Dieser Verabreichungsweg ist ineffizient und arbeitsaufwendig und wird daher im allgemeinen nicht empfohlen (1).
  • Fentanyl produziert im Anschluß an eine intravenöse Verabreichung nahezu sofort eine Analgesie, wohingegen bei einer Lutschtablettengabe und oraler transmukosaler Verabreichung der Wirkungseintritt innerhalb von 15 Minuten beobachtet wird.
  • Fentanyl wird in der Leber metabolisiert und in erster Linie in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden (weniger als 7% unveränderter Arzneistoff). Die Halbwertszeit von Fentanyl beträgt 2 bis 4 Stunden. Fentanyl hat bei Erwachsenen und Kindern eine Verteilungs-Halbwertszeit von 10 Minuten (1).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die intravenöse Verabreichung von Fentanyl hat, verglichen mit der transmukosalen Verabreichung, eine Vielzahl praktischer Nachteile und resultiert in Peak-Plasma-Konzentrationen, die mit gefährlichen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel einer Depression des Atemsystems, zusammenhängen. Allerdings hat die intravenöse Administration darin einen großen Vorteil gegenüber der gegenwärtigen transmukosalen, oralen und pulmonalen Verabreichung von Fentanyl, dass die Zeit bis zum Wirkungseintritt bei intravenöser Verabreichung viel schneller ist. Die gegenwärtigen transmukosalen Zusammensetzungen erfordern die Verabreichung mehrerer Dosierungseinheiten durch den Schmerzpatienten in einem ”Titrations”-Verfahren, worin der Patient so viele Dosierungseinheiten selbst verabreicht wie benötigt wird, um eine Linderung der Schmerzen zu erreichen, was oft 4 bis 6 Verabreichungen erfordert. Die Konsequenz dieser ”Titrations”-Verabreichung ist eine relativ lange Zeit bis zum Wirkungseintritt, währenddessen der Patient fortgesetzt Schmerzen, oft akute Schmerzen, erfährt. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Nasenspray für die Gabe einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Fentanylcitratlösung in einem Konzentrationsbereich entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel, das 95 bis 100% Wasser umfaßt, mit einer Zeit bis Wirkungseintritt umfaßt, die mit der nach intravenöser Verabreichung vergleichbar ist, insbesondere nach einer einzigen Verabreichung dieser Zusammensetzung.
  • Wie oben erwähnt, wird die vorliegende Zusammensetzung als eine Dosierungseinheit mit einer Konzentration, die ausreichend ist einen schnellen Wirkungseintritt zu erzielen und die die ”Titrationsgabe” des Arzneistoffs vermeidet, gegeben: Daher ist die Dosierungseinheit ebenfalls ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung, da sie, in ein oder zwei Verabreichungsvorgängen, ausreichende Mengen des Arzneistoffs zur Verfügung stellen muß.
  • Mit anderen Worten, angesichts dessen, daß die Menge des Wirkstoffs ein wichtiges Merkmal des Medikaments ist, ist die Verwendung von Fentanylcitrat für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen in einem Säugetier, worin das Medikament eine Fentanylcitratlösung in einem Konzentrationsbereich entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel umfassend 95 bis 100% Wasser umfaßt und mittels eines Nasensprays in einer Menge entsprechend 70 bis 500 μg Fentanyl in einer Verabreichung intranasal zu verabreichen ist, ein wichtiger Aspekt der Erfindung.
  • Schmerzmanagement unter Verwendung der Zusammensetzung, der Dosierungseinheit oder der Verwendungen der Erfindung kann mit anderen Technologien kombiniert werden, um einen Teil einer Multikomponentenstrategie für das Schmerzmanagement zu bilden. Diese Strategie kann zum Beispiel bekannte Technologien für das Management chronischer Schmerzen und die vorliegende Erfindung für das Management von Schmerzen während akuter Schmerzepisoden einsetzen. Daher betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung gemäß dieser Erfindung, worin eine Dosierungseinheit in einer Menge entsprechend 70 μg bis 500 μg Fentanyl intranasal für die Behandlung von akuten oder von Durchbruchsschmerzen verabreicht wird; und die Verwendung eines Analgetikums für die fortgesetzte Schmerzbehandlung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff ”Fentanyl” soll Fentanyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bezeichnen. Der Begriff ”entsprechend ungefähr ... Fentanyl” soll, ein bestimmtes Volumen, eine bestimmte Konzentration oder eine bestimmte Menge an freier Fentanyl-Base, die durch ein Volumen, eine Konzentration oder eine Menge des Fentanylsalzes zur Verfügung gestellt wird, bezeichnen. Daher betrifft die bestimmte Menge die Menge der freien Fentanyl-Base und nicht die Menge des Fentanylsalzes, obwohl das Salz in der Zusammensetzung verwendet wird. in einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die Zusammensetzung und die Verwendungen der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Fentanylcitrat.
  • Der Begriff ”formuliert” soll die Auswahl von Hilfsstoffen, Trägern, Vehikeln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln usw. bei der Herstellung des Medikaments, das diese Zusammensetzung verwendet, bezeichnen. Der Begriff ”formuliert” soll weiterhin die Auswahl der Vorrichtung zur Gabe der Zusammensetzung oder die Auswahl der Aufbewahrungsvorrichtung zur Verabreichung und Lagerung der Zusammensetzung bezeichnen.
  • Der Begriff ”Dosierungseinheit” bezeichnet die bei einer Verabreichung mittels eines Abgabevorgangs verabreichte Zusammensetzung. In einer Ausführungsform, worin die Zusammensetzung für die transmukosale Verabreichung durch nasale Gabe formuliert ist, ist eine Dosierungseinheit das durch einen Abgabevorgang verabreichte Volumen der Zusammensetzung oder die durch einen Abgabevorgang verabreichte Menge des Arzneistoffs. Ein Abgabevorgang ist ein Vorgang, in dem eine Dosierungseinheit gegeben wird. In dieser Ausführungsform ist ein Abgabevorgang die Verabreichung einer Dosierungseinheit mittels eines Abgabesystems, wie zum Beispiel eines Nasensprays oder anderer Vorrichtungen, die dem Fachmann bekannt sind, in die Nasenhöhle. Geeignete Vorrichtungen sind kommerziell erhältlich von zum Beispiel Pfeiffer und Valois. Die Begriffe ”Dosierung” und ”Behandlungsdosierung” betreffen die Gesamtmenge des Arzneistoffs oder des Volumens der Zusammensetzung, die/das mittels der Verabreichung einer Dosierungseinheit während der Behandlung eingesetzt wird. Eine Behandlung betrifft die Verabreichung der Zusammensetzung während einer einzelnen Schmerzepisode, wobei die Schmerzepisode bis zur Linderung der Schmerzen andauert.
  • Der Begriff ”Zeit bis zum Wirkungseintritt” soll den Moment bezeichnen, in dem der Patient beginnt, üblicherweise als Ergebnis einer ausreichenden Plasma-Konzentration von Fentanyl, Schmerzbefreiung zu erfahren. Ausreichende Plasma-Konzentrationen zur Erzielung einer Analgesie variieren zwischen Patienten, zwischen Patientenklassen und den Arten und der Natur der erfahrenen Schmerzen. Die ”Wirkung” in ”Zeit bis zum Wirkungseintritt” ist die Befreiung von Schmerzen.
  • Der Begriff ”Wirkdauer” betrifft die Zeit, während der die Schmerzbefreiung durch den Patienten erfahren wird.
  • Die pharmazeutisch Zusammensetzung umfaßt eine Lösung von Fentanylsalz in einem Konzentrationsbereich entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl, bevorzugt 0,6 bis 15 mg/ml, 0,7 bis 12 mg/ml, stärker bevorzugt 0,75 bis 10 mg/ml Fentanyl, am stärksten bevorzugt 0,75 bis 8 mg/ml. Geeignete Zusammensetzungen haben eine Konzentration entsprechend mindestens ungefähr 0,5 mg/ml Fentanyl, wie zum Beispiel 0,7 mg/ml, wie zum Beispiel 0,75 mg/ml, wie zum Beispiel 1 mg/ml, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 und 8 mg/ml.
  • Wie erwähnt, wird die Zusammensetzung als eine Dosierungseinheit gegeben, wobei die Verabreichung die Gabe einer oder mehrerer Dosierungseinheiten von 10 bis 500 μl, wie zum Beispiel 10 bis 200 μl, bevorzugt ungefähr 50 bis 150 μl über die nasale Mukosa umfaßt. Eine Gabeeinheit entspricht dem Volumen, das mittels eines Nasensprays, der Vorrichtung, die für die Gabe der Zusammensetzung und der Dosierungseinheit eingesetzt wird, zur Verfügung gestellt wird.
  • In dem Fall, in dem die nasale Applikation etwa 200 μl überschreitet, kann es das Risiko des Verlustes der Formulierung an den Kehlkopf oder des Verlustes durch die Nasenlöcher geben. Dementsprechend sollte die Formulierung für die nasale Verabreichung vorzugsweise 200 μl nicht überschreiten. Dementsprechend schließt ein erfindungsgemäß bevorzugtes Volumen ein Volumen ausgewählt aus 10 μl, 25 μl, 50 μl, 75 μl, 100 μl, 150 μl, 200 μl, 250 μl, 300 μl, 350 μl und 400 μl ein, wobei das Volumen, wenn bevorzugt, in beide Nasenlöcher gegeben werden kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Fentanylsalz intranasal in einer Menge entsprechend 70 μg Fentanyl, wie zum Beispiel 80, 90 oder 100 μg, wie zum Beispiel 125, 150, 200, 250 oder 300 μg, wie zum Beispiel 350, 400, 450 oder 500 μg Fentanyl in einer Verabreichung verabreicht.
  • Alternativ definiert, betrifft die Erfindung die Verwendung von Fentanylcitrat für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen in einem Säugetier, worin das Medikament eine Fentanylcitratlösung in einer Konzentration entsprechend 0,5 bis 20 mg/ml Fentanyl in einem geeigneten Lösungsmittel umfassend 95 bis 100% Wasser umfaßt und intranasal in einer Menge entsprechend 70 bis 500 μg, am stärksten bevorzugt entsprechend 75 bis 300 μg, Fentanyl zu verabreichen ist.
  • Die Behandlungsdosierung ist dergestalt, daß sie ausreichend ist, akute Schmerzen innerhalb einer kurzen Zeit bis zum Wirkungseintritt zu behandeln. Um in einer Plasma-Konzentration, die ausreichend ist akute Schmerzen zu behandeln, zu resultieren, wird eine Behandlungsdosierung normalerweise innerhalb eines Bereichs von mindestens 70 μg und bis zu 2000 μg liegen. Damit das verabreichte Fentanyl innerhalb eines akzeptablen Zeitraums im Blutkreislauf vorliegt, und ohne Fentanyl mittels Injektion zu verabreichen, wird Fentanyl in einem pharmazeutischen Vehikel für die transmukosale nasale Gabe von Fentanyl an die mukosale nasale Membran eines Patienten verabreicht.
  • Eine ausreichende schmerzbefreiende Dosierung kann zwischen Patienten sowie innerhalb eines einzelnen Patienten variieren. Zur Behandlung von relativ moderaten akuten Schmerzen kann die Behandlungsdosierung mindestens 70 μg Fentanyl, bevorzugt mindestens 100 μg Fentanyl, stärker bevorzugt mindestens 150 μg Fentanyl, wie zum Beispiel 200 μg Fentanyl, umfassen. Zur Behandlung stärkerer akuter Schmerzen umfaßt die Behandlungsdosierung mindestens 250 μg Fentanyl, bevorzugt mindestens 300 μg Fentanyl, stärker bevorzugt mindestens 400 μg Fentanyl, wie zum Beispiel 500 μg Fentanyl. In Fällen, in denen ein Patient an schweren akuten Schmerzen leidet oder der Patient eine Toleranz gegenüber Fentanyl entwickelt hat, können höhere Dosierungen benötigt werden und gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Solche hohen Dosierungen schließen Behandlungsdosierungen, umfassend 600 μg Fentanyl, bevorzugt mindestens 800 μg Fentanyl, stärker bevorzugt mindestens 1000 μg Fentanyl, wie zum Beispiel mindestens 1200 μg Fentanyl, ein. Noch höhere Dosierungen, wie zum Beispiel Behandlungsdosierungen von 1300 μg Fentanyl, bevorzugt mindestens 1400 μg Fentanyl, stärker bevorzugt mindestens 1500 μg Fentanyl, wie zum Beispiel 1600 μg Fentanyl, können erwünscht sein. Die Hochdosierungsbehandlung kann Patienten, die eine reguläre Behandlung mit Opioid-Analgetika erhalten, einbeziehen und es wird angenommen, daß eine kleine Zahl von Patienten eine Behandlungsdosierung, umfassend von 1800 bis 2000 μg Fentanyl, gebrauchen kann.
  • Wie erwähnt, haben die Zusammensetzungen, die mittels eines Nasensprays der Erfindung gegeben werden, eine stärker wirksamere Konzentration als die Zusammensetzungen, die dem Fachmann für die Gabe mittels eines Nasensprays bekannt sind. Daher werden Behandlungsdosierungen, die für die Linderung von Schmerzen wirksam sind, typischerweise mittels einer Verabreichung, die die Gabe von nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten umfaßt, erreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung so formuliert, daß nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten eine Behandlungsdosierung umfassen. Obwohl sie stärker wirksam ist, reduziert die Zusammensetzung signifikant das Risiko von Nebenwirkungen, wie zum Beispiel einer Depression des Atemsystems, wie in den Beispielen gezeigt wird.
  • Die erfindungsgemäße Verwendung erfolgt für die Behandlung, Linderung oder Verringerung von akuten oder Durchbruchsschmerzen, wie zum Beispiel gutartige akute Schmerzepisoden, wie Angina pectoris, Kolik-/biliäre Schmerzen, Traumata, postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, orofaciale Schmerzen, Schmerzen des sympath. Nervensystems, pankreatische Schmerzen, Herzinfarktschmerzen, Rückenschmerzen, Krebsschmerzen, Schmerzen während oder nach einem Verbandwechsel und präoperative Anästhesie.
  • Es ist ein wichtiger Vorteil der Erfindung, daß die Schmerzbefreiung immer sehr kurz nach Verabreichung von Fentanyl erzielt wird. Dementsprechend sollte die Befreiung von akuten Schmerzen sehr kurz nach Verabreichung der ersten Gabe der Dosierungseinheit oder der Behandlungsdosierung erzielt werden, so daß die Verabreichung der Zusammensetzung eine Zeit bis zum Wirkungseintritt von weniger als 10 Minuten, wie zum Beispiel weniger als 9 Minuten, bevorzugt weniger als 8 Minuten, hat.
  • Ein sehr wichtiger Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, zusätzlich zu der sehr kurzen Zeit bis zum Wirkungseintritt, daß die Schmerzbefreiung mindestens 30 Minuten andauert. Daher hat die Verabreichung der Zusammensetzung eine Wirkdauer, die über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten andauert. Obwohl es in einigen Fällen bevorzugt ist, daß die Wirkdauer über einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde oder mindestens 1,5 Stunden nach Verabreichung der Behandlungsdosierung andauert, ist es angesichts dessen, daß akute Schmerzen typischerweise nur für einen kurzen Zeitraum andauern, oft bevorzugt, daß die Wirkungsdauer für mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 90 Minuten, bevorzugt während eines Zeitraums von mindestens 30 Minuten und nicht mehr als 60 Minuten, aufrechterhalten wird.
  • Es ist ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß das Nasenspray einen schnellen Wirkungseintritt aufweist, während es eine ausreichend lange Wirkdauer, aber ohne eine unnötigerweise verlängerte Wirkdauer, zur Verfügung stellt.
  • Das Nasenspray hat im Vergleich mit der intravenösen Verabreichung, die einen sehr schnellen Wirkungseintritt, aber mit einer sehr kurzen Wirkdauer, aufweist, den Effekt einer Pseudo-verzögerten Freisetzung. Die intravenöse Verabreichung resultiert in einer höheren Fentanyl-Peak-Plasma-Konzentration. Das intravenös verabreichte Fentanyl resultiert in einer Peak-Plasma-Konzentration, die direkt proportional zu der Menge des verabreichten Fentanyls ist, d. h. in einem hohen Cmax. Umgekehrt hat die intranasale ”Titrations”-Verabreichung einer Zusammensetzung, wie von Striebel beschrieben (Literaturstellen 4–7), einen langsameren Wirkungseintritt und eine unnötigerweise lange Wirkdauer.
  • Die Zusammensetzung hat nach Verabreichung typischerweise eine Bioverfügbarkeit von nicht weniger als 75% der intravenösen Verabreichung, bevorzugt nicht weniger als 80% der intravenösen Verabreichung, stärker bevorzugt nicht weniger als 90% der intravenösen Verabreichung. Die Bioverfügbarkeit kann mittels ihrer AUC bestimmt werden, wie es dem Fachmann bekannt ist.
  • In einem weiteren Aspekt sind das Nasenspray und die Verwendung der Erfindung durch die Wirksamkeit bei der Behandlung akuter Schmerzen, so gemessen wie hierin beschrieben, charakterisiert. Eine Möglichkeit Schmerzen zu erfassen, umfaßt die Messung des Beginns der Schmerzbefreiung. Unmittelbar vor Verabreichung für die Behandlung wird die Zeit zum Beispiel durch das Starten einer Stoppuhr gemessen. Wenn der Patient sich sicher ist, daß er eine merkliche Schmerzbefreiung fühlt, wird die Zeit zum Beispiel durch das Stoppen einer Stoppuhr erfaßt. Das erfindungsgemäße Nasenspray hat nach Verabreichung eine Schmerzreduktionspunktzahl im Bereich von 2 bis 7, wie zum Beispiel 2, 3, 4, 5, 6 und 7, bevorzugt zum Beispiel 3, 4, 5 und 6, wie mittels PID nach Gabe von nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten, bevorzugt nach Gabe von einer Dosierungseinheit, gemessen.
  • Mindestens 50% der Patienten, die einen Wirkungseintritt innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung zur Behandlung erfahren, werden als Erfolg angesehen. Ebenso kann die Wirkungsdauer als Differenz zwischen dem Wirkungseintritt und dem Zeitpunkt, an dem der Patient erklärt, daß die Wirkung endet, oder dem Zeitpunkt an dem der Patient eine Notfallmedikation einnimmt, je nachdem, was früher eintritt, gemessen werden. Eine Schmerzbefreiungsdauer von mindestens einer halben Stunde, die von mindestens 50% der Patienten erfahren wird, wird als Erfolg betrachtet.
  • Eine andere Meßmethode ist die Schmerzintensität (Pain Intensity, PI), die auf einer numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala (0 = kein Schmerz, 10 = unerträglicher Schmerz) bepunktet wird. PIi ist die Schmerzintensität zum Zeitpunkt Ti. PIi wird an einem oder mehreren der folgenden Zeitpunkte (Ti) vor der Behandlung (Basislinie), zum Zeitpunkt merklicher Schmerzbefreiung, alle 15 Minuten nach Verabreichung zur Behandlung für die ersten zwei Stunden und alle 30 Minuten für die nächsten zwei Stunden gemessen. Eine 40%ige Abnahme des mittleren PI innerhalb von 15 Minuten nach Behandlung wird als Erfolg angesehen. Natürlich können auch andere Zeitpunkte und Intervalle ausgewählt werden.
  • PI0 ist die Basislinienschmerzintensität (bepunktet auf einer Skala wie oben offenbart) vor Verabreichung zur Behandlung (zum Zeitpunkt T0). Die Schmerzintensitätsdifferenz (Pain Intensity Difference, PID) ist PI0 verglichen mit der Schmerzintensität zu den Zeitpunkten nach Verabreichung zur Behandlung (PIi). Ein mittlerer PID von 2, der innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung erreicht wird, wird als Erfolg angesehen.
  • Eine weitere Meßmethode ist die Fläche unter der PID-Kurve oder die Summe der Schmerzintensitätsdifferenz (Sum of Pain Intensity Difference, SPID), wobei PI zu den oben offenbarten Zeitpunkten gemessen wird. Ein mittlerer 4-Stunden-SPID von 3 wird als Erfolg angesehen.
  • Ein Verfahren betrifft eine Schmerzintensitätsskala, wie sie hierin offenbart wird, worin die Schmerzbefreiung als Schmerzintensitätsdifferenz (pain intensity difference, PID) von mindestens 30%, sowie zum Beispiel mindestens 40%, bezogen auf eine Schmerzpunktzahl, die nahe dem Zeitpunkt der Verabreichung PI0 gemessen wird, und eine Schmerzpunktzahl, die zum Zeitpunkt PIi nach Verabreichung gemessen wird. Der Zeitpunkt nach Verabreichung kann ausgewählt werden aus den Zeitpunkten von einem oder mehreren der folgenden Zeitpunkte, 3 Minuten, 5 Minuten, 7 Minuten, 10 Minuten, 15 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten nach Verabreichung. Diese Zeitpunkte werden verwendet, wenn der Zweck der Messung die Beurteilung der unmittelbaren Wirkung der Verabreichung ist. Wenn eine Messung der Behandlungsdauer gewünscht ist, wird die Schmerzbefreiung als eine Schmerzintensitätsdifferenz (pain intensity difference, PID), bezogen auf eine Punktzahl, die unmittelbar vor der Verabreichung PI0 und zum Zeitpunkt PIi nach Verabreichung gemessen wird, gemessen, wobei der Zeitpunkt nach Verabreichung ausgewählt ist aus den Zeitpunkten 45 Minuten, 60 Minuten, 75 Minuten, 90 Minuten und 120 Minuten nach Verabreichung. Eine Alternative ist die Wirkung von einem gegebenen Zeitpunkt nach Verabreichung bis zu einem späteren Zeitpunkt zu messen, und diesbezüglich wird der gewünschte Zeitraum individuell ausgewählt.
  • Die Schmerzbefreiungspunktzahl kann in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das hierin offenbart ist, oder auf einer Skala von 1 bis 100%, worin 100% ein Schmerz ist, der von den Patienten als unerträglich beschrieben wird, und 0% überhaupt kein Schmerz ist, gemessen werden. Es ist bevorzugt, daß eine Punktzahl von mindestens 30% nach dem Beginn der maximalen analgetischen Wirkung erhalten wird.
  • Eine weitere Meßmethode ist, wie oben erklärt, die Summe der Schmerzintensitätsdifferenz (sum of pain intensity difference, SPID), die sich auf eine Punktzahl, die unmittelbar vor der Verabreichung PI0 und zum Zeitpunkt PIi nach Verabreichung gemessen wird, bezieht, wobei der Zeitpunkt nach Verabreichung beliebig gewählt wird und die Zeitpunkte, wie hierin offenbart, beinhaltet. Bevorzugt wird die Summe der Schmerzintensitätsdifferenzen aus mindestens zwei Werten, die während eines Zeitraums von mindestens 30 Minuten, bevorzugt während mindestens 45 Minuten, stärker bevorzugt während mindestens 60 Minuten, wie zum Beispiel während 90 Minuten gemessen wurden, gemessen. Ferner kann die Summe der Schmerzintensitätsdifferenzen aus mindestens 5 Werten, wie zum Beispiel aus mindestens 7 Werten, bevorzugt aus mindestens 10 Werten, wie zum Beispiel aus 11, 12 oder 13 Werten, gemessen werden.
  • Die Peak-Plasma-Konzentrationen, die durch die intravenöse Verabreichung von Fentanyl erreicht werden, sind verbunden mit Nebenwirkungen, wie zum Beispiel der Depression des Atemsystems. Wie in den 6a bis 6d gezeigt, sind die erhaltenen Peak-Plasma-Konzentrationen ausreichend, um die gewünschte Wirkung zur Verfügung zu stellen (sowie, daß sie schnell erreicht wird und ausreichend lange andauert). Interessanterweise resultiert die wiederholte Verabreichung von Dosierungseinheiten nicht in einem Anstieg der Peak-Plasma-Level. Bei der intravenösen Verabreichung setzt die wiederholte Verabreichung die Erhöhung der Plasma-Konzentrationen auf ein unerwünscht hohes Niveau fort. Umgekehrt und Vorteilhafterweise setzt die wiederholte transmukosale Verabreichung einer Dosierungseinheit, was wiederum aufgrund der pseudo-fortgesetzten Freisetzungscharakteristika der Art der Verabreichung möglich ist, die Erhöhung der Plasma-Konzentration nicht fort. Daher resultiert die Verabreichung des Medikaments interessanterweise in einem Cmax,nasal/Cmaxiv-Verhältnis, welches, wenn gleiche Mengen von Fentanyl, die auf beide Verabreichungsarten gegeben werden (nasal vs. intravenös) verglichen werden, innerhalb eines Behandlungs-Dosierungsbereiches von 70 bis 500 μg, mit ansteigenden Dosierungseinheiten abnimmt.
  • Die Absorption von Fentanyl aus Mukosamembranen ist insgesamt sehr schnell und resultiert in einer guten Verfügbarkeit des Arzneistoffs. Allerdings ist gemäß der vorliegenden Erfindung die nasale Mukosamembran bevorzugt. Zusätzlich zu der Einfachheit des Verabreichungsweges für die Patienten befinden sich die olfaktorischen Bereiche der Nase in enger Nachbarschaft zum Gehirn.
  • Die Zusammensetzung umfaßt das Fentanylsalz bevorzugt als dessen Fentanylcitratsalz.
  • Fentanylcitrat ist in Wasser leicht löslich, dementsprechend schließt ein geeignetes Vehikel für die transmukosale nasale Gabe ein Vehikel, das Wasser umfaßt, ein, wie zum Beispiel ein Vehikel, das so viel wie etwa 95 bis 100% Wasser umfaßt.
  • Die Zusammensetzung kann ferner ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe umfassend isotone Kochsalzlösung, Polyethylenglykol oder Kombinationen davon, umfassen.
  • Allerdings kann die Verwendung eines Vehikels, das ein geeignetes Polymer umfaßt, bevorzugt ein pharmazeutisches Vehikel, das n-Ethylenglykol (PEG) umfaßt, aufgrund der besseren Versprühbarkeit einer Flüssigkeit, die ein Polymer umfaßt, bevorzugt sein. Das PEG ist bevorzugt eins mit relativ geringem Molekulargewicht, das Ethylenglykol der Formel H(OCH2CH2)pOH, worin p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 14 ist, einschließt. Solche PEGs schließen PEG 200, PEG 300 und PEG 400 ein. Insbesondere sind FEG 200 und 300 bevorzugt.
  • Weitere bevorzugte Polymere für das pharmazeutische Vehikel zur transmukosalen Gabe von Fentanyl schließen eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus n-Glycofurolen der Formel (I)
    Figure 00130001
    worin n bevorzugterweise eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 und stärker bevorzugt von 1 oder 2 ist; oder Mischungen davon ein. Die Menge des n-Ethylenglykols und/oder des n-Glycofurols, die in dem Vehikel enthalten sind, kann zwischen 0,5 und 100 Gew.% liegen. Die günstigen Effekte des Polymers schließen eine erhöhte Stabilität von Fentanyl ein. Es ist allerdings bevorzugt, daß die Menge von n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol, die in dem Vehikel enthalten sind, höchstens 30 Gew.%, wie zum Beispiel höchstens 25 Gew.%, bevorzugt höchstens 15 Gew.%, wie zum Beispiel höchstens 10 Gew.%, wie zum Beispiel höchstens 5 Gew.% beträgt. Die geringste Polymer-Konzentration in Formulierungen mit einer hohen Fentanyl-Konzentration ist bevorzugt und gewünscht.
  • Das erfindungsgemäße pharmazeutische Vehikel schließt ebenso die ein, worin die Menge von n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol, die in dem Vehikel enthalten sind, höchstens ungefähr 100 Gew.%, bevorzugt höchstens 80 Gew.%, wie zum Beispiel höchstens 50 Gew.%, beträgt. Die höchste Polymer-Konzentration ist in Formulierungen mit einer niedrigen Fentanyl-Konzentration bevorzugt und gewünscht.
  • Die erhöhte Fentanyl-Stabilität in dem Vehikel, die aufgrund der Gegenwart von n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol erhalten wird, steht in bezug mit einer reduzierten Wirkung der Strahlung auf Fentanyl in dem Vehikel. Für die Gegenwart des Polymers wird angenommen, daß es die Widerstandsfähigkeit gegenüber Lichtstreß und möglicherweise ebenso gegenüber Temperaturstreß um 1 bis 2,5% pro Woche oder ungefähr 2 bis 10% innerhalb eines Monats erhöht.
  • Ein weiterer und sehr wichtiger erfindungsgemäßer Gesichtspunkt ist der Effekt, der hinsichtlich einer verminderten Adsorption von Fentanyl an die Oberflächen von Vorrichtungen, die für die Abgabe verwendet werden, und/oder Geräten, die für die Herstellung verwendet werden, erzielt wird. Ein Vehikel, das n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol umfaßt, stellt im Vergleich zu einem, das die Polymer-Verbindung nicht enthält, und/oder einem entsprechenden Vehikel, worin n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol durch Wasser ersetzt sind, einen höheren Gehalt an Wirkstoff zur Verfügung. In Abhängigkeit von der jeweiligen Vorrichtung kann die Verlustdifferenz innerhalb von 1 bis 20% liegen.
  • Alternativ definiert umfaßt die Verwendung die Verabreichung eines Fentanylsalzes in den Blutkreislauf eines Patienten, der eine Befreiung von akuten Schmerzen benötigt, worin die Verabreichung die Verabreichung einer Behandlungsdosierung von nicht mehr als 2 Dosierungseinheiten, die jeweils 70 μg bis 500 μg Fentanyl in einem pharmazeutischen Vehikel für die transmukosale nasale Gabe von Fentanyl an eine mukosale nasale Membran des Patienten umfassen, umfaßt.
  • Wie oben einbezogen, betreffen wichtige Aspekte der Erfindung die Verwendung eines Fentanylsalzes für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen in einem Säugetier, worin die Verabreichung des Medikaments die Gabe von einer oder mehreren Dosierungseinheiten, die jeweils 70 bis 500 μg Fentanyl entsprechen, umfassen, worin die Dosierungseinheit für die transmukosale nasale Verabreichung formuliert ist.
  • Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, daß analgetische Konzentrationen nicht nur mittels Titration der Zusammensetzung, sondern durch Verabreichung von nur einer oder höchstens zwei Dosierungseinheiten erreicht werden. Daher stellt in einer bevorzugten Ausführungsform bei Behandlungsdosierungen im Bereich von 70 bis 500 μg die Verabreichung von nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten eine Peak-Plasma-Konzentration von nicht weniger als 5% und nicht mehr als 75% der Peak-Plasma-Konzentration, die durch intravenöse Verabreichung der Dosierungseinheit (Einheiten) erreicht werden, zur Verfügung. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform innerhalb eines Behandlungsdosierungsbereiches von 70 bis 500 μg stellt die Verabreichung von nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten eine Peak-Plasma-Konzentration von nicht weniger als 30% und nicht mehr als 75% der Peak-Plasma-Konzentration, die durch intravenöse Verabreichung der Dosierungseinheit (Einheiten) erhalten wird, zur Verfügung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Bedeutung der Reduzierung der Peak-Plasma-Konzentration von Fentanyl ohne den angestrebten analgetischen Effekt zu vermindern. Wie festgestellt wurde, ist ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung die Zurverfügungstellung einer vollen analgetischen Dosierung, die ausreichend ist zur Schmerzverminderung mittels einer oder höchstens zweier Gaben, die statt der ”Titration” der schrittweisen Verabreichung von wiederholten kleineren Dosierungen, die Verabreichung von höchstens zwei Dosierungseinheiten umfassen. Das vorliegende Verfahren stellt höhere Plasma-Konzentrationen und eine schnellere Analgesie zur Verfügung. Im Fall extremer Schmerzen ist es allerdings vorhersehbar, daß eine Behandlungsdosierung mehr als zwei Gaben der Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung erfordern kann; die Dosierungseinheiten umfassen 70 bis 500 μg Fentanyl. Diese wiederholten Verabreichungen erfordern nicht, daß der Patient langwierige Zeiträume oder das Einsetzen der Wirkung vor der wiederholten Selbstverabreichung abwarten muß. Die Teilung der Behandlungsdosierung dient hauptsächlich dem Zweck der Verminderung des Wertes der Peak-Konzentration ohne die Verminderung der Behandlungsdosierung. Alternativ können die Dosierungseinheiten dann individualisiert werden, um den Bedürfnissen der Patienten zu entsprechen, so daß sie höhere Fentanyl-Dosen umfassen. In beiden Ausführungsformen werden hohe Peak-Plasma-Konzentrationen durch die pseudo-langsamen und verzögerten Freisetzungscharakteristika der transmukosalen Gabe, wie in den 1 und 1A4C dargestellt, inhärent vermieden.
  • Dementsprechend kann in einer geeigneten Ausführungsform die Gabe der Behandlungsdosierung in Verabreichungen von nicht mehr als 4 Dosierungseinheiten aufgeteilt werden, bevorzugt nicht mehr als 3, typischerweise nicht mehr als 2, wie zum Beispiel 2 oder 1, die innerhalb von nicht mehr als 15 Minuten verabreicht werden, wobei jede Verabreichung 70 bis 500 μg Fentanyl umfaßt. In einer Ausführungsform, in der die Verabreichung einer Behandlungsdosierung die Verabreichung von mehr als 2 Dosierungseinheiten umfaßt, kann die letzte verabreichte Dosierung zu einem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die Wirkung der ersten einzelnen Dosierung auf solch ein Niveau abgenommen hat, daß der maximale analgetische Effekt, der mit der Behandlungsdosierung erreichbar ist, wesentlich vermindert ist. Für eine maximale analgetische Wirkung mit einer gegebenen Fentanyl-Behandlungsdosierung wird die geteilte Behandlungsdosierung innerhalb von höchstens 5 Minuten, bevorzugt innerhalb von 3 Minuten oder 2 Minuten, verabreicht. Ungeachtet der Zahl der Minuten, während denen die Verabreichung der erfindungsgemäßen Behandlungsdosierung durchgeführt wird, werden die wichtigen Merkmale der Abnahme der maximalen Peak-Plasma-Konzentration und eines schnellen Wirkungseintritts erhalten.
  • In bezug auf die nasale Verabreichung ist sehr bequem, die Behandlungsdosierung in eine oder mehrere Dosierungen für jedes Nasenloch zu teilen. Dementsprechend betrifft ein Aspekt der Erfindung eine Behandlungsdosierung, die in eine Menge von höchstens 3 bis 4 einzelnen Dosierungseinheiten, bevorzugt in eine Menge von 2 oder einer einzelnen Dosierungseinheit, geteilt wird.
  • Eine geeignete Verabreichungsform der Zusammensetzung, die Fentanyl umfaßt, ist Fentanylcitrat, das in einer Dosierungseinheit mit einem Volumen von 50 bis 400 μl gelöst, dispergiert oder suspendiert ist, wobei das Fentanylcitrat in einer Dosierungseinheit mit einem Volumen von 25 bis 200 μl pro Nasenloch an die mukosale Membran der Nase verabreicht werden kann. Beispiele geeigneter Zusammensetzungen sind in den Beispielen offenbart und schließen ein Vehikel, worin die Fentanyl-Behandlungsdosierung in einer Lösung von 10 mg/ml in einem Vehikel, das 5% PEG umfaßt, enthalten ist, ein.
  • Durch das erfindungsgemäße Verfahren zur transmukosalen Gabe, dem nasalen Weg, kann eine Bioverfügbarkeit von mindestens 50% erhalten werden, wie zum Beispiel mindestens 60% und bevorzugt ungefähr 70%. Daher hat die Zusammensetzung bevorzugt eine Bioverfügbarkeit. von nicht weniger als 75% der Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung, bevorzugt nicht weniger als 80% der Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung, stärker bevorzugt von nicht weniger als 90% der Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung.
  • Wie dargestellt betrifft die Verwendung der Erfindung die Verabreichung von Fentanyl, um hohe Plasma-Konzentrationen zu erzielen. Allerdings werden Peak-Plasma-Konzentrationen von einer Höhe, wie sie mittels intravenöser Verabreichung erzielt werden, vorzugsweise vermieden. Daher hat die Verabreichung von nicht mehr als zwei Dosierungseinheiten bevorzugterweise eine Peak-Plasma-Konzentration von nicht weniger als 5% und nicht mehr als 75% der Peak-Plasma-Konzentration, die innerhalb des Behandlungsdosierungsbereichs von 70 bis 500 μg durch intravenöse Verabreichung dieser Dosierungseinheit (Einheiten) erhalten wird, bevorzugt eine Peak-Plasma-Konzentration von nicht weniger als 30% und nicht mehr als 75% der Peak-Plasma-Konzentration, die innerhalb des Behandlungsdosierungsbereichs von 70 bis 500 μg durch intravenöse Verabreichung dieser Dosierungseinheit (Einheiten) erhalten wird.
  • Das Nasenspray und die Verwendung gemäß der Erfindung sind für Patienten, die an akuten Schmerzen, wie zum Beispiel postoperativen Schmerzen, Schmerzen nach Unfällen und Durchbruchsschmerzen leiden, wichtig. Das Nasenspray und die Verwendung gemäß der Erfindung sind insbesondere für Patienten, die trotz einer geeigneten fortgesetzten analgetischen Behandlung, in der die Patienten unter anderem ferner ein Analgetikum erhalten, das innerhalb eines im wesentlichen regulären Regimes verabreicht wird, an Durchbruchsschmerzen leiden, wichtig. Solche regulären Regime können jeder üblichen Art sein und können Fentanyl oder andere Analgetika einschließen. In einer Ausführungsform ist das Analgetikum in dem im wesentlichen regulären Regime ein Opioid oder ein Opioid-Analogon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschließlich Fentanyl. Das Analgetikum, wie zum Beispiel Fentanyl, des im wesentlichen regulären Regimes kann oral, auf transdermalen Weg oder mittels Depotsystemen oder durch andere übliche Mittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, verabreicht werden.
  • In einem sehr interessanten Aspekt der Erfindung schließt das im wesentlichen reguläre Regime Fentanyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, das in einem transdermalen Pflaster verabreicht wird, ein.
  • Ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist es, dem Patienten ein Werkzeug zur Optimierung der Behandlung akuter Schmerzen, unabhängig von der zugrunde liegenden analgetischen Behandlung, zur Verfügung zu stellen. Bei Verabreichung einer vollen Behandlungsdosierung ist es möglich, dem einzelnen Patienten eine relative Fentanyl-Plasma-Konzentration zur Verfügung zu stellen, die der Schmerzintensität des einzelnen Patienten entspricht. Wenn der Patient Durchbruchsschmerzen bemerkt oder Tätigkeiten plant, bei denen sich Schmerz in einem bestimmten Ausmaß entwickelt, kann die entsprechende Behandlungsdosierung im Vorhinein oder zumindest bevor die Schmerzen schwerer werden und auf einer Fall-zu-Fall-Grundlage verabreicht werden. Andere Patienten können die Behandlungsdosierung, die ausreichend ist, kennen und die Dosierung wie oben erklärt teilen, wenn dies zur Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund einer zu hohen Peak-Plasma-Konzentration der als Einzeldosierung verabreichten Behandlung von Bedeutung ist.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung in einem Aspekt die Verwendung zur Behandlung akuter Schmerzen, worin der Patient die Schmerzintensität regelmäßig mittels der Verwendung einer Punktzahl mißt und wenn die Schmerzpunktzahl einen vorher festgelegten Wert übersteigt, eine Fentanyl-Behandlungsdosierung verabreicht, die dem einzelnen Patienten und der Schmerzintensität entspricht. Mit anderen Worten, die Behandlungsdosierung kann mit der relativen Schmerzintensität, wie sie vom Patienten selbst gemessen wird, individuell korreliert werden.
  • Die erfindungsgemäße Verwendung schließt Formulierungen, worin die Behandlungsdosierung des Fentanyls in Form einer Lösung an die nasale Mukosamembran verabreicht wird, ein.
  • Das Fentanylcitrat wird unter Verwendung eines Nasensprays verabreicht.
  • Das bevorzugte Fentanyl ist Fentanylcitrat in einem Vehikel ausgewählt aus Wasser, n-Ethylenglykol (PEG) und von n-Glycofurol und Mischungen davon. Das bevorzugte Ethylenglykol wird durch die Formel H(OCH2CH)pOH, worin p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 14 ist, dargestellt, und schließt PEG, ausgewählt aus PEG 200 und PEG 300 und 400 ein. PEG 300 und 200 sind am stärksten bevorzugt. Die n-Glycofurole werden durch die hierin gezeigte Formel (I) dargestellt, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist, und in welcher n bevorzugt hauptsächlich 1 und 2 ist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung schließt eine Zusammensetzung, worin die Menge von n-Ethylenglykol und/oder n-Glycofurol, die in dem Vehikel enthalten sind, zwischen 0,1 und 100 Gewichtsanteilen beträgt, ein.
  • Vehikel und Hilfsstoffe, die für die transmukosale Gabe geeignet sind, schließen Salze von Gallensäuren, wie zum Beispiel Glycocholat, Taurocholat und Desoxycholat; Cyclodextrine; Chitosan; Polysaccharide; Lectine, wie zum Beispiel Lycopersicon-esculentum-agglutinin, Weizenkeimagglutinin und Urtica-dioica-agglutinin; bakterielle Invasine; Fusidinsäure-Derivate; Natriumtaurodihydrofusidat (STDHF); Phospholipide; Lysophosphatidylcholin (LPC); Didecanoyl-L-phosphatidylcholin (DDPC); Pflanzenöle wie zum Beispiel Kokosnußöl, Erdnußöl und Mandelöl; Benzylalkohol; Bacitracin; Natriumhyaluronat; Hyaluronsäure; Polyacrylsäure und Derivate davon; Methylcellulose; mikrokristalline Cellulose (MCC); Carboxymethylcellulose; Ethyl(hydroxyethyl)cellulose (EHEC); Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); Plastoid L50; Poloxamere; Propylenglykole; und Fettsäuren ein.
  • Das Schmerzmanagement unter Verwendung des Nasensprays oder der Verwendung der Erfindung kann mit anderen Technologien kombiniert werden, um einen Teil einer Multikomponentenstrategie für das Schmerzmanagement zu bilden. Diese Strategie kann zum Beispiel bekannte Technologien für das Management chronischer Schmerzen und die vorliegende Erfindung für das Management von Schmerzen während akuter Schmerzepisoden verwenden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Behandlungsdosierung eines pharmazeutisch akzeptablen Fentanyl-Salzes, die 70 μg bis 500 μg Fentanyl in einem pharmazeutischen Vehikel für die transmukosale Gabe umfaßt, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter Schmerzen in einem Patienten, der diese benötigt, mittels Verabreichung dieser Behandlungsdosierung an eine Mukosamembran des Patienten.
  • Zum Zweck des Schmerzmanagements kann dem Patienten ferner ein Analgetikum verabreicht werden. Das Analgetikum kann jedes, das dem Fachmann bekannt ist, sein, wie zum Beispiel solche, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gold-Verbindungen, wie zum Beispiel Natriumaurothiomalat; nicht-steroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), wie zum Beispiel Naproxen, Diclofenac, Flurbiprofen, Ketoprofen und Ketorolac; Opioid-Analgetika, wie zum Beispiel Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Morphin, Diamorphin, Hydromorphon, Methadon, Pethidin, Oxycodon, Levorphanol, Fentanyl und Alfentanil, para-Aminophenol-Derivate, wie zum Beispiel Paracetamol; und Salicylate, wie zum Beispiel Aspirin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Analgetikum Fentanyl oder ein Salz davon.
  • Aus den Beispielen kann entnommen werden, daß die Fentanyl-Zusammensetzung der Erfindung, die für die nasale Verabreichung formuliert ist, in bezug auf die Schmerzintensität, die Schmerintensitätsdifferenz und die Summe der Schmerzintensitätsdifferenzen, sehr ähnliche analgetische Eigenschaften hat wie Formulierungen zur intravenösen Verabreichung. Die Ergebnisse zeigen, daß die Gesamtanalgesie, die mit den beiden Formulierungen erreicht wird, sich nicht unterscheidet. Diese Beobachtungen und die Vorteile des nasalen Verabreichungswegs machen nasales Fentanyl entweder alleine oder als Zusatz zur Schmerztherapie eingesetzt, zu einem äußerst vielversprechenden neuen Weg der Schmerzbehandlung.
  • Bezüglich der Zeit bis zum Wirkungseintritt ist zur Erzielung von Analgesie bei akuten Schmerzen ein schneller Wirkungseintritt wichtig. Aus den Beispielen und 5 kann entnommen werden, daß die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt in der vorliegenden Studie 1 Minute nach intravenöser Verabreichung und 7 Minuten nach nasaler Verabreichung betrug. In realen Lebenssituationen dauert es, bis eine intravenöse Injektion vorbereitet und von einer Krankenschwester oder einem Arzt gegeben werden kann, wohingegen die nasale Verabreichung von den Patienten selbst, unmittelbar nachdem der Bedarf für eine Analgesie bemerkt worden ist, gehandhabt werden kann. Daher kann die schnellste Schmerzbefreiung leicht nach nasaler Selbstverabreichung von Fentanyl erreicht werden.
  • Bezüglich der Wirkungsdauer wurde festgestellt, daß die Dauer der analgetischen Wirkung nach intravenöser Verabreichung 49 Minuten und nach nasaler Verabreichung der Zusammensetzung der Erfindung 56 Minuten betrug. Es wurde festgestellt, daß die Dauer der Analgesie nach einmaliger intravenöser Dosis (bis zu 100 μg) 30 bis 60 Minuten betrug (16). Nach intramuskulärer Verabreichung kann die Dauer 1 bis 2 Stunden betragen (16). Eine kürzliche Veröffentlichung beleuchtete Durchbruchsschmerzen (break-through pain, BTP) in Hospizpatienten, bei denen 72% der BTP-Episoden weniger als 30 Minuten andauerten (16).
  • Obwohl die Verwendung von Fentanyl-Plasma-Konzentrationen klinisch nützlich sein kann, spiegeln Plasma-Level die Empfindlichkeit von Patienten gegenüber Fentanyl nicht wider und sollten daher nicht als einzige Bestimmungsgröße für die Wirksamkeit oder die Toxizität benutzt werden. Cmax-nasal in der Untersuchungspopulation erhöhte sich von 0,7 ng/ml für 75 μg auf 1,7 ng/ml für 200 μg Fentanyl. Es ist bekannt, daß bei Opioidnaiven Patienten Analgesie in einem Fentanyl-Plasma-Konzentrationsbereich von 0,2 bis 1,2 ng/ml erfahren wird (16), wobei bestätigt wurde, daß diese Studie therapeutische analgetische Fentanyl-Plasma-Konzentrationen erreicht hat. Das kleinere Cmax-nasal kann in bezug auf Nebenwirkungen, die Plasmakonzentrationsbezogen sind, in einem vorteilhafteren Nebenwirkungsprofil für nasal verabreichtes Fentanyl resultieren.
  • Bemerkenswerterweise betrug die mittlere Tmax (die Zeit, die benötigt wird, um maximale Plasma-Konzentrationen zu erreichen) bei der Untersuchungspopulation unter Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung 12,8 Minuten für die nasale und 6,0 Minuten für die intravenöse Verabreichung. Allerdings wurden, wie den erläuternden Beispielen der Tabelle 1 entnommen werden kann, selbst bei 75 μg, analgetische Level von 0,2 bis 1,2 ng/ml innerhalb von 3 Minuten erreicht (wenn man sich auf (16) bezieht). Allerdings betrug wie erwähnt, die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt nach nasaler Verabreichung 7 Minuten.
  • Kurze Beschreibung der Tabellen und Figuren
  • Tabelle 1 vergleicht die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 75 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 75 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Die Datenpunkte sind in den 1A, 1B und 1C aufgetragen.
  • Tabelle 2 vergleicht die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 100 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 100 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Die Datenpunkte sind in den 2A, 2B, 2C und 2D aufgetragen.
  • Tabelle 3 vergleicht die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 150 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 150 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Die Datenpunkte sind in den 3A, 3B und 3C aufgetragen.
  • Tabelle 4 vergleicht die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 200 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 200 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Die Datenpunkte sind in den 4A, 4B und 4C aufgetragen.
  • Tabelle 5 vergleicht die Schmerzintensitäts(pain intensity, PI)-Punktzahlen und die Schmerzintensitätsdifferenz(pain intensity difference, PID)-Punktzahlen von intranasaler Verabreichung und intravenöser Verabreichung von 75 μg Fentanyl einzelner Patienten. Die PID-Werte sind in 6a aufgetragen.
  • Tabelle 6 vergleicht die Schmerzintensitäts(pain intensity, PI)-Punktzahlen und die Schmerzintensitätsdifferenz(pain intensity difference, PTD)-Punktzahlen von intranasaler Verabreichung und intravenöser Verabreichung von 100 μg Fentanyl einzelner Patienten. Die PID-Werte sind in 6b aufgetragen.
  • Tabelle 7 vergleicht die Schmerzintensitäts(pain intensity, PI)-Punktzahlen und die Schmerzintensitätsdifferenz(pain intensity difference, PID)-Punktzahlen von intranasaler Verabreichung und intravenöser Verabreichung von 150 μg Fentanyl einzelner Patienten. Die PID-Werte sind in 6c aufgetragen.
  • Tabelle 8 vergleicht die Schmerzintensitäts(pain intensity, PI)-Punktzahlen und die Schmerzintensitätsdifferenz(pain intensity difference, PID)-Punktzahlen von intranasaler Verabreichung und intravenöser Verabreichung von 200 μg Fentanyl einzelner Patienten. Die PID-Werte sind in 6d aufgetragen.
  • 1 erläutert die Unterschiede der Plasma-Profile über die Zeit der drei verglichenen Verfahren und Zusammensetzungen. Die intravenöse Verabreichung resultiert in einem scharfen Peak, und stellt einen schnellen Wirkungseintritt zur Verfügung. Allerdings nehmen die Plasma-Level ebenso rasch wieder ab. Die hohen Peak-Konzentrationen nach intravenöser Verabreichung sind mit ungünstigen Nebenwirkungen der Behandlung verbunden. Umgekehrt stellt die ”Titrations-Behandlung”, die (4–6) beschrieben wurde, Peak-Konzentrationen nach einem Zeitraum, der von einigen an Schmerzen leidenden Patienten als zu lang angesehen wurde, zur Verfügung. Die Zeit bis zum Wirkungseintritt ist viel länger als nach intravenöser Verabreichung oder dem Verfahren der Erfindung. Die Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellen relativ schnell Wirkungseintritt und Peak-Plasma-Konzentrationen zur Verfügung und haben ebenso eine verlängerte Wirkdauer, wie durch die langsam abfallende Abwärtskurve im Vergleich zu der relativ steilen Abwärtskurve nach intravenöser Verabreichung gezeigt wird.
  • Die 1A, 1B und 1C vergleichen die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 75 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten mit solchen, die 75 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Hohe Plasma-Konzentrationen mit einer längeren Wirkdauer werden mittels nasaler Verabreichung relativ schnell erreicht. Die Peak-Plasma-Konzentrationen sind geringer als bei intravenöser Verabreichung.
  • Die 2A, 2B, 2C und 2D vergleichen die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 100 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 100 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Hohe Plasma-Konzentrationen mit einer längeren Wirkdauer werden mittels nasaler Verabreichung relativ schnell erreicht. Die Peak-Plasma-Konzentrationen sind geringer als bei intravenöser Verabreichung.
  • Die 3A, 3B und 3C vergleichen die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 150 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 150 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Hohe Plasma-Konzentrationen mit einer längeren Wirkdauer werden mittels nasaler Verabreichung relativ schnell erreicht. Die Peak-Plasma-Konzentrationen sind geringer als bei intravenöser Verabreichung.
  • Die 4A, 4B und 4C vergleichen die Plasma-Konzentrationen von Beispielspatienten, die eine Behandlung mit 200 μg Fentanyl mittels nasaler Verabreichung erhielten, mit solchen, die 200 μg Fentanyl mittels intravenöser Verabreichung erhielten. Hohe Plasma-Konzentrationen mit einer längeren Wirkdauer werden mittels nasaler Verabreichung relativ schnell erreicht. Die Peak-Plasma-Konzentrationen sind geringer als bei intravenöser Verabreichung.
  • Die 5 veranschaulicht graphisch die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt der verschiedenen Fentanyl-Dosen, die intranasal und intravenös verabreicht wurden.
  • Die 6a, 6b, 6c und 6d stellen die PID-Profile einzelner Patienten bei 75, 100, 150 bzw. 200 μg Fentanyl, die intranasal verabreicht wurden, im Vergleich zu der gleichen Dosis, die intravenös verabreicht wurde, dar.
  • Die 7 veranschaulicht das analgetische Profil von oraler p. n.-Behandlung von Durchbruchsschmerzen, wobei die typischen Schmerzlevel während des Tages für einen Patienten dargestellt werden. Sie zeigt auch den Umfang der Schmerzbefreiung durch lang wirksames, kontrolliert freigesetztes Morphin zweimal täglich und das schnell wirkende p. n. Morphin. Wie in 7 veranschaulicht, ist es offensichtlich, daß die Wirkung des p. n. Morphins zu langsam ist, um den schnell auftretenden Durchbruchsschmerz zu erfassen.
  • 8 veranschaulicht die Schmerzbefreiung, die durch die Verabreichung einer nasalen Fentanyl-Formulierung zusammen mit kontrolliert freigesetztem Morphin erreicht wird. Das Morphin erfaßSt die Basislinien(chronischen)-Schmerzen, wohingegen der schnelle Wirkungseintritt des intranasalen Fentanyls eine verbesserte Schmerzbefreiung während der Durchbruchsschmerz-Episoden zur Verfügung stellt.
  • Beispiele
  • Beispiel 1. Nasale Fentanyl-Formulierungen; Zusammensetzungen Referenzbeispiel 1.0
    I Fentanyl 0,75 mg bis 15 mg
    II Natriumchlorid 0 bis 9 mg
    III Dinatriumedetat 0 bis 4 mg
    Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 0 bis 15 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 0 bis 15 mg
    IV Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
  • Fentanyl ist in der Formulierung als Salz enthalten, wobei es bezüglich seines Gewichts so angepaßt wird, daß die korrekte Fentanyl-Konzentration erzielt wird. Andere Substanzen zur Einstellung der Tonizität, wie zum Beispiel Dextrose, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Kaliumnitrat und Natriumsulfatdecahydrat oder Mischungen davon, können anstelle von oder in Kombination mit Natriumchlorid verwendet werden. Der pH kann unter Verwendung von Säuren und Basen, wie zum Beispiel Salzsäure und Natronlauge auf ein geeignetes Niveau eingestellt werden. Andere Puffersalze als die Phosphate können alleine oder in Kombination verwendet werden: Zitronensäure, Citratsalze und Kaliumsalze. Eine hinreichende mikrobiologische Stabilisierung kann durch Zusatz von Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat, Dinatriumedetat, Benzylalkohol, Parabenen oder Kombinationen davon erzielt werden.
  • Herstellung:
  • Die festen Inhaltsstoffe werden nacheinander oder alle zur gleichen Zeit in Wasser aufgelöst. Die Formulierung wird anschließend in geeignete Mehrdosen- oder Einzeldosen-Nasenspray-Behälter gefüllt, die mit elektronischen oder mechanischen Aufzeichnungsvorrichtungen und/oder Sperrvorrichtungen ausgestattet sein können. Beispiel 1.1 Zusammensetzung einer Nasallösung, die 0,75 mg/ml (75 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 1,18 mg
    II Natriumchlorid 7,47 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 1.2 Zusammensetzung einer Nasallösung, die 2 mg/ml (200 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 3,14 mg
    II Natriumchlorid 7,37 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 1.3 Zusammensetzung einer Nasallösung, die 4 mg/ml (400 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 6,28 mg
    II Natriumchlorid 7,21 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Steriles Wasser auf 1 ml
    Referenzbeispiel 1.4 Zusammensetzung einer Nasallösung, die 8 mg/ml (800 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 12,56 mg
    II Natriumchlorid 6,89 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Steriles Wasser auf 1 ml
    Referenzbeispiel 1.5 Zusammensetzung einer Nasallösung, die 10 mg/ml (1000 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 15,70 mg
    II Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    III Steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 2. Nasale Fentanyl-Formulierungen und Zusammensetzungen Referenzbeispiel 2.0
    Zusammensetzung
    I Fentanyl 0,75 mg bis 15 mg
    II Natriumchlorid 0 bis 9 mg
    III Dinatriumedetat 0 bis 4 mg
    Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 0 bis 4 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 0 bis4 mg
    IV Polyethylenglykol 1 bis 300 mg
    V Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
  • Fentanyl ist in der Formulierung als Salz enthalten, wobei es bezüglich seines Gewichts so angepaßt wird, daß die korrekte Fentanyl-Konzentration erzielt wird. Andere Substanzen zur Einstellung der Tonizität, wie zum Beispiel Dextrose, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Kaliumnitrat und Natriumsulfatdecahydrat oder Mischungen davon, können anstelle von oder in Kombination mit Natriumchlorid verwendet werden. Der pH kann unter Verwendung von Säuren und Basen, wie zum Beispiel Salzsäure und Natronlauge auf ein geeignetes Niveau eingestellt werden. Andere Puffersalze als die Phosphate können alleine oder in Kombination verwendet werden: Zitronensäure, Citratsalze und Kaliumsalze.
  • Um die Adsorption von Fentanyl an Polymermaterialien, die in dem Nasenspraybehälter verwendet werden, zu verhindern oder zu vermindern, können andere Hilfsstoffe als Polyethylenglykole (PEG) zugesetzt werden. Beispiele solcher Substanzen sind Alkohole, Glycofurol, Poloxamere, Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate, Polysorbate, Propylenglykolcyclodextrine, Phospholipide und Gallensalze.
  • Eine ausreichende mikrobiologische Stabilisierung kann durch Zugabe von Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat, Dinatriumedetat, Benzylalkohol oder Parabenen erzielt werden.
  • Herstellung:
  • Die festen Inhaltsstoffe werden nacheinander in einer Mischung von IV und V gelöst. Die Formulierung wird anschießend in geeignete Mehrdosen- oder Einzeldosen-Nasenspray-Behälter gefüllt, die mit elektronischen Aufzeichnungsvorrichtungen und/oder Sperrvorrichtungen ausgestattet sein können. Beispiel 2.1 Zusammensetzung einer Nasallösung mit 0,1% PEG, die 0,75 mg/ml (75 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 1,18 mg
    II Natriumchlorid 7,34 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Polyethylenglykol 1 mg
    V Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 2.2 Zusammensetzung einer Nasallösung mit 5% PEG, die 0,75 mg/ml (75 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 1,18 mg
    II Natriumchlorid 2,5 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Polyethylenglykol 50 mg
    V Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 2.3 Zusammensetzung einer Nasallösung mit 10% PEG, die 0,75 mg/ml (75 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 1,18 mg
    II Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    III Polyethylenglykol 100 mg
    V Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 2.4 Zusammensetzung einer Nasallösung mit 30% PEG, die 0,75 mg/ml (75 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 1,18 mg
    II Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    III Polyethylenglykol 300 mg
    IV Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
    Referenzbeispiel 2.5 Zusammensetzung einer Nasallösung mit 5% PEG, die 10 mg/ml (1000 μg/Dosis) Fentanyl enthält.
    I Fentanylcitrat 15,70 mg
    II Natriumchlorid 0,23 mg
    III Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 2 mg
    IV Polyethylenglykol 50 mg
    V Gereinigtes oder steriles Wasser auf 1 ml
    Beispiel 3 Nasale Absorption von Fentanyl in Kaninchen Formulierungen
    Für die intravenöse Verabreichung 250 μg Fentanylcitrat/ml
    0,9% Kochsalz
    I Für die nasale Verabreichung 4 mg Fentanylcitrat/ml
    0,9% Kochsalz
    II Für die nasale Verabreichung 4 mg Fentanylcitrat/ml
    5% PEG300
    III Für die nasale Verabreichung 4 mg Fentanylcitrat/ml
    30% PEG300
  • Studiendesign
  • Die oben genannten Formulierungen wurden weißen Neuseeland-Kaninchen (n = 7) in einem Cross-Over-Design verabreicht. Die Tiere wurden intravenös mit einem Volumen von 400 μl (entsprechend 100 μg Fentanylcitrat), das in eine Ohr-Randvene injiziert wurde, dosiert. Die intranasale Verabreichung wurde unter Verwendung einer Pipette, die ein Volumen von 25 μl (entsprechend 100 μg Fentanylcitrat) in ein Nasenloch abgab, durchgeführt. 500 μl Blutproben wurden in einem vorher festgelegten Zeitintervall von bis zu 60 Minuten entnommen. Die Proben wurden anschließend zentrifugiert und das Plasma wurde isoliert und eingefroren. Der Fentanyl-Gehalt in den Plasma-Proben wurde dann unter Verwendung eines Radioimmunoassays bestimmt.
  • Berechnungen
  • Die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve von 0 bis 60 Minuten (AUC) wurde für alle Formulierungen bestimmt. Für jede nasale Formulierung wurde die Bioverfügbarkeit unter Verwendung der Gleichung 1 berechnet: Gleichung 1:
    Figure 00280001
  • Die Zeit bis zum Eintreten der Peak-Plasma-Konzentrationen (tmax) wurde mittels visueller Kontrolle der Plasma-Konzentrations-Zeitkurven bestimmt.
  • Ergebnisse
  • Die mittleren Plasma-Konzentrations-Zeitprofile für die intravenösen Formulierungen und die nasalen Formulierungen wurden gemessen und die erhaltenen pharmakokinetischen Gesamtergebnisse in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • Mittlere Plasma-Konzentrations-Zeitprofile von 100 μg Fentanylcitrat, das intravenös und intranasal verabreicht wurde, wurden in Formulierungen mit 0,9% Kochsalz, 5% PEG300 und 30% PEG300 (n = 7) aufgenommen.
  • In der folgenden Tabelle sind die Bioverfügbarkeit (F) und der Zeitpunkt der Peak-Plasma-Konzentrationen (tmax) für die intranasale Verabreichung von drei verschiedenen Fentanyl-Formulierungen dargestellt (n = 7).
    Bereich Formulierung I Formulierung IX Formulierung III
    F (%) 45–80 53–80 43–80
    tmax (Minuten) 2–5 2–5 2–5
  • Beispiel 4
  • Protokoll der klinischen Studie gemäß der vorliegenden Erfindung:
  • Eine Pilot-Cross-Over-Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit, des pharmakokinetischen Profils sowie des Wirkungseintritts, der Wirkdauer und des Ausmaßes der Schmerzbefreiung von zwei verschiedenen Fentanyl-Formulierungen in Patienten mit postoperativen Schmerzen nach einer oralen Operation.
  • Studienphase: Phase II (Therapeutische Erprobung)
  • Ziele:
  • Die Ziele dieser Studie sind die Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil, den Wirkungseintritt und die Wirkdauer und das Ausmaß der Schmerzbefreiung nach intranasaler Verabreichung von Fentanyl im Vergleich zur intravenösen Verabreichung bei vier verschiedenen Dosen festzustellen.
  • Studiendesign:
  • Die Studie ist als kontrollierte, doppelblinde, doppel-dummy, Zweiweg-Crossover-Studie gestaltet. Die Patienten werden in vier verschiedenen Dosisstufen (erhalten durch zwei verschiedene Formulierungen) gleichmäßig randomisiert.
  • Studienpopulation:
  • Patienten beider Geschlechter, im Alter zwischen 18 und 40 Jahren, mit normalem Gewicht, mit der Indikation zur operativen Entfernung der beiden Unterkieferweisheitszähne.
  • Beurteilungen:
  • Basislinien-Schmerzintensität
  • Der Basislinienschmerz muß mindestens ”5” auf der numerischen 11-Punkte Bewertungsskala (numeric rating scale, NRS) betragen, um den Patienten einzuschließen.
  • Pharmakokinetische Beurteilungen
  • Blutproben werden (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) Minuten nach Verabreichung der Studienmedikation genommen.
  • Die pharmakokinetischen Beurteilungen werden auf der Grundlage der Ergebnisse der Untersuchungen der Fentanyl-Konzentrationen in den Blutproben vorgenommen.
  • Schmerzintensität
  • Die Schmerzintensität wird auf der numerischen 11-Punkte Bewertungsskala (numeric rating scale, NRS) aufgetragen. Die Schmerzintensitätsdifferenz und die Summe der Schmerzintensitätsdifferenz wird beurteilt.
  • Beginn und Dauer der analgetischen Wirkung
  • Der Beginn, die Dauer und die Zeit bis zur Notfallmedikation werden gemessen, um einen Beweis für die Eignung von Fentanyl für die Behandlung von Durchbruchsschmerzen zu erhalten.
  • Allgemeiner Eindruck
  • Ein allgemeiner Eindruck wird nach jedem Zeitraum erhalten.
  • Verträglichkeit der Testarzneistoffe
  • Die nasale Verträglichkeit, ZNS-Effekte, die Beeinflussung des geistigen Zustands und die periphere Sauerstoffsättigung werden gemessen.
  • Untersuchter Arzneistoff:
  • 75 μg Fentanyl pro Dosis (Sprühstoß) und 100 μg Fentanyl pro Dosis (Sprühstoß) für die intranasale Verabreichung.
  • 4 Fentanyl-Dosisstufen werden untersucht: 75 μg, 100 μg, 150 μg (75 μg × 2, 5 Minuten Intervall zwischen den Dosen), 200 μg (100 μg × 2, 5 Minuten Intervall zwischen den Dosen).
  • Vergleich:
  • 75 μg Fentanyl intravenös und 100 μg Fentanyl intravenös 4 Fentanyl Dosisstufen werden intravenös verabreicht: 75 μg, 100 μg, 150 μg (75 μg × 2, 5 Minuten Intervall zwischen den Dosen), 200 μg (100 μg × 2, 5 Minuten Intervall zwischen den Dosen).
  • Plazebo:
  • Um die Verblindung zu erzielen, werden die nasale Gabe einer isotonen, gepufferten Kochsalzlösung und steriles Wasser i. v. verwendet. Studienbesuchsverfahren
    Screening/Einschlußtag Erster Behandlungstag Erster Kontrollbesuch Zweiter Behandlungstag Zweiter Kontrollbesuch
    Einwilligung nach erfolgter Aufklärung x
    Einschluß/Ausschlußkriterien x x x x x
    Ärztliche Untersuchung x
    Vergangene und gegenwärtige Erkrankungen x x x x x
    Urinprobe zum Screenen auf Drogenmißbrauch x x
    Urinprobe zum Screenen auf Schwangerschaft x x
    Blutproben für pharmakokinetische Analysen x x
    Schmerzdaten x x
    Sauerstoffsättigung x x
    Verträglichkeit x x
    Nebenwirkungen x x
  • Liste der Abkürzungen und Begriffsdefinitionen, die im Protokoll verwendet werden
    • AE:
      Nebenwirkung
      CRF:
      Fallstudienformblatt
      SAE:
      Ernsthafte Nebenwirkungen
      GCP:
      Gute klinische Praxis
      ITT:
      Behandlungsabsicht
      PP:
      Prüfplan
      NRS:
      Numerische Bewertungsskala
      IMAFT:
      Fentanyl
      CI:
      Vertrauensintervall
      PI:
      Schmerzintensität
      PID:
      Schmerzintensitätsdifferenz
      SPID:
      Summe der Schmerzintensitätsdifferenz
      AUC:
      Fläche unter der Kurve
      Cmax:
      Peak-Plasma-Konzentration
      Tmax:
      Zeitpunkt zu dem die Peak-Plasma-Konzentration erreicht wird
      ke:
      Eliminationskonstante
      MRT:
      Mittlere Verweildauer
      HVD:
      Halbwertszeit
      T>75%Cmax:
      Zeitraum mit einer Plasma-Konzentration oberhalb 75% von Cmax
  • Gegenwärtig wird Fentanyl in Form von i. v., i. m., transdermalen oder bukkalen Formulierungen verabreicht. Diese Studie ist gestaltet, um die Pharmakokinetik, die Verträglichkeit und die Schmerzbefreiungsaspekte einer intranasalen Gabe von Fentanyl zu untersuchen. Die intranasale Verabreichung von Fentanyl ist nicht-invasiv und sollte eine schnelle Art der Schmerzbefreiung zur Verfügung stellen.
  • Der Begriff Durchbruchsschmerz betrifft im allgemeinen eine vorübergehende Schmerzverschlimmerung, die vor dem Hintergrund eines anderweitigen stabilen Schmerzes bei einem Patienten, der eine chronische Schmerzbehandlung, wie zum Beispiel eine Opioid-Behandlung erhält, auftritt. Der Goldstandard für die Behandlung von Durchbruchsschmerzepisoden sind seit vielen Jahrzehnten zusätzliche p. n.-Dosen von kurz wirksamem oralem Morphin gewesen. Die dynamische Natur von Krebsschmerzen erfordert die Anpassung des Dosisspiegels von chronischen, langwirksamen Opioiden gemäß dem Niveau des p. n.-Morphins und der Intensität und der Dauer der Schmerzepisoden.
  • Das analgetische Profil von einfachen Morphintabletten zur p. n.-Verwendung umfaßt einen Wirkungseintritt der Analgesie innerhalb von einer halben bis einer Stunde, einen Spitzeneffekt nach eineinhalb bis zwei Stunden und eine Wirkdauer von 4 bis 6 Stunden. Die Optimierung der Behandlung von Durchbruchsschmerzen muß sich auf einen sehr schnellen Wirkungseintritt, eine kraftvolle und flexible Schmerzbefreiung und eine ausreichend kurze Wirkdauer konzentrieren, um nur die Durchbruchsschmerzepisode abzudecken, und dadurch Nebenwirkungen minimieren.
  • Das analgetische Profil einer oralen p. n.-Behandlung von Durchbruchsschmerzen wird durch die folgende Zeichnung der 7 erläutert, in der typische Schmerzlevel während eines Tages für einen Patienten erklärt sind, zusammen mit einer Erklärung der Schmerzkontrollbehandlung, die in die Erfassung von langwirksamem, kontrolliert freigesetztem Morphin zweimal täglich und von schnell wirksamem p. n.-Morphin geteilt ist. Wie in 7 erklärt, ist es offensichtlich, daß die Wirkung des p. n.-Morphins zu langsam ist, um die schnellauftretenden Durchbruchsschmerzen zu erfassen.
  • Aufgrund der einfachen Verwendung und einer Tendenz zu einer verbesserten Verträglichkeit hat transdermales Fentanyl in einer Pflasterformulierung (Durogesic®) in letzter Zeit eine zunehmende Popularität erlangt. Die Verwendung von Fentanyl als lang wirksame Basisschmerzbehandlung bei Krebspatienten verlangt nach einer Verwendung desselben Generikums in einer Formulierung, die für die Erfassung von Durchbruchsschmerzepisoden ausgelegt ist.
  • Wie in 8 erläutert, können mittels einer nasalen Fentanyl-Formulierung viele der Merkmale zur Erzielung einer erfolgreichen Behandlung von Durchbruchsschmerzen erhalten werden: ein sehr schneller Wirkungseintritt – um 5 Minuten – und, aufgrund der Möglichkeit von Teildosen, eine Flexibilität, die eine ausreichende Dosierung bei der Analgesie sicherstellt, die den Bedarf sowohl im Hinblick auf die Intensität als auch die Dauer widerspiegelt.
  • Die Entwicklung von nasalem Fentanyl zielt zum einen auf die Behandlung von Krebspatienten ab. Diese Pilotstudie zur Bestätigung des Konzepts kann auf Krebspatienten ausgeweitet werden, trotz daß sie in dieser Studie auf Patienten, die eine analgetische Behandlung aufgrund von Schmerzen nach einer oralen Operation benötigen, ausgerichtet ist. Das Weisheitszahnoperationsmodell hat den Vorteil, daß es aufgrund der Einheitlichkeit der Patienten, der Verfahren, des Operationstraumas und daher eines vorhersagbaren und stabilen Schmerzniveaus ohne störendes ”Rauschen” von vielen Faktoren, die normalerweise die Schmerzen und das Wohlbefinden von Krebspatienten beeinflussen, ein homogenes Schmerzmodell ist.
  • Das Dosisschema, das in dieser Studie verwendet wird, beruht zunächst auf den Anforderungen für i. v./i. m. Fentanyl für postoperative Schmerzen: 50 bis 100 μg, wiederholt, um das gewünschte Analgesieniveau zu erzielen – und zweitens auf den veröffentlichten pharmakokinetischen Daten von nasalem Fentanyl mit einer Bioverfügbarkeit nach nasaler Gabe von 71% verglichen mit i. v. Fentanyl (9). Ebenso auf der Erfahrung mit akuter Schmerzbehandlung des mit Anästhesisten ausgestatteten Ambulanzservice ”Laegeambulancen”, wo Fentanyl für mehr als 5 Jahre der Arzneistoff der Wahl zur Schmerzbehandlung mit Startdosen von 100 μg i. v., wiederholt in 5 bis 10 Minuten-Intervallen bis zur gewünschten Wirkung, gewesen ist. In diesem Setting wurden Patienten, die an sehr schweren Schmerzen litten, Dosen von bis zu 400 μg verabreicht. Die Verträglichkeit dieses Regimes wurde rückblickend in den Krankenhausunterlagen überprüft, um die sichere Verwendung zu dokumentieren (10).
  • Die Verträglichkeit, der Wirkungseintritt und die Wirkdauer wurden mittels eines Dosisfindungsansatzes untersucht, der mit einer niedrigen Dosis von 75 μg und einer mittleren Dosis von 100 μg startete. Die Untersuchung von höheren Dosisstufen wurde mittels Wiederholung der Dosen mit einem Intervall von 5 Minuten erzielt, dadurch wurde der erwünschte schnelle Wirkungseintritt und zusätzlich eine zufriedenstellende Wirkdauer erreicht (designed, um Durchbruchsschmerzepisoden von 1/2 bis 1 Stunde zu tändeln), aber zu hohe Peak-Plasma-Konzentrationen wurden vermieden.
  • Ein Cross-Over-Design wurde eingesetzt, um Bioverfügbarkeitsdaten zu erlangen. Die Behandlungsdosierungen betrugen 75 μg in einer Einzeldosis, 75 μg in einer Doppeldosis, 100 μg in einer Einzeldosis und 100 μg in einer Doppeldosis.
  • Weil Fentanyl ein narkotisch, analgetischer Arzneistoff ist, wurden Patienten – keine gesunden Freiwilligen – als Studientestpersonen ausgewählt.
  • Ziele
  • Die Ziele dieser Studie sind die Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil, den Wirkungseintritt, die Wirkdauer und das Ausmaß der Schmerzbefreiung der intranasalen Gabe von Fentanyl im Vergleich zu einer i. v.-Verabreichung bei vier verschiedenen Dosen festzustellen.
  • Studiendesign
  • Diese Studie ist als kontrollierte, doppelblinde, dappel-dummy, Zweiweg-Cross-Over-Studie gestaltet. Die Patienten wurden in 4 verschiedenen Dosisstufen und 2 Formulierungen gleichmäßig randomisiert.
  • Postoperative verfahren
  • Die Patienten wurden angehalten die Abteilung nicht zu verlassen. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden keine Schmerzintensität von mindestens ”5” auf der 11-Punkte-NRS erfuhr, erhielt der Patient keine Studie. In einer Cross-Over-Studie, in der die Patienten dieselbe Dosis aber in unterschiedlichen Formulierungen in jeweils zwei Zeiträumen erhielten, fungieren die Patienten als seine/ihre eigene Kontrolle – in diesem Fall werden eine gute Berechnung der Bioverfügbarkeit und der pharmakokinetischen Daten und vergleichbare Schmerzpunktzahlen geliefert. Die Studie ist doppelblind, um objektive Schmerzpunktzahlen zu erhalten.
  • Verfahren und Beurteilungen/Messungen
  • Patienten, die innerhalb von 4 Stunden eine Schmerzintensität von mindestens ”5” auf der 11-Punkte-NRS erfuhren, erhielten die Studienmedikation (und wenn nötig eine Schmerzbefreiung). Diese Patienten wurden angehalten aus Sicherheitsgründen für weitere 4 Stunden zu bleiben und, um den Wirkungseintritt und die Wirkdauer der Schmerzbefreiung zu beobachten und um den Fragebotenteil des CRF in bezug auf die Wirkung der Studienmedikation auszufüllen. Die Aufzeichnung der Schmerzintensität, der Verträglichkeit des Studienarzneistoffs und der Sauerstoffsättigung wurden zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt:
    • • Vor der Einnahme des Studienarzneistoffs (Zeit = 0)
    • • Alle 15 Minuten nach Einnahme des Studienarzneistoffes innerhalb der ersten 2 Stunden
    • • Alle 30 Minuten für mindestens 2 Stunden während des Aufenthalts in der Abteilung
  • Gleichzeitig wurden (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) Minuten nach Verabreichung der Studienmedikation Blutproben für Pharmakokinetikstudien entnommen. Überblick über die postoperative Probennahme und die Aufzeichnungen:
    Zeit nach Verabreichung Minuten Blutprobe Schmerzintensität Verträglichkeit Sauerstoffsättigung
    0 x x x x
    1 x
    3 x
    5 x
    7 x
    9 x
    12 x
    15 x x x x
    25 x
    30 x x x
    40 x
    45 x x x
    60 x x x x
    75 x x x
    90 x x x x
    105 x x x
    120 x x x x
    150 x x x
    180 x x x x
    210 x x x
    240 x x x
  • Die Patienten wurden mit zwei Stoppuhren ausgerüstet. Beide Uhren wurden in Verbindung mit der Verabreichung der Studienmedikation gestartet. Eine Uhr wurde gestoppt, wenn sich die Patienten der Wirkung des Studienarzneistoffs sicher waren und die zweite Uhr, wenn die Patienten die Wiederkehr der Schmerzen verspürten. Schmerzwiederkehr ist definiert als ”Schmerzbefreiung ist nicht länger bedeutsam”. Wenn die Patienten die Notfallmedikation vor dem Stoppen der zweiten Stoppuhr einnahmen, wurde die Zeit bis zur Notfallmedikation als ”Zeit bis zum Ende der Wirkung” verwendet. Die Zeiten für den ”Wirkungseintritt” und das ”Wirkungsende” wurden in dem CRF aufgezeichnet. Die Zeit für die Verabreichung der Studienmedikation ist im CRF aufgezeichnet. Wenn das Studienmedikament keine zufriedenstellende Schmerzbefreiung ergab, wurden den Patienten erlaubt das Rescue-Medikament (Ibumetin®, Nycomed Dnemark) 600 mg, 10 Stück) einzunehmen. Die Patienten wurden angehalten, wenn möglich, mindestens eine Stunde zu warten, bevor sie das Extramedikament einnahmen. Den Patienten wurde gestattet, das Rescue-Medikament mit nach Hause zu nehmen und wurden angehalten, die verbleibende Notfallmedikation und/oder die leere Verpackung zum Kontrollbesuch mitzubringen. Am Ende des Beobachtungszeitraums bepunkteten die Patienten den allgemeinen Behandlungseindruck.
  • Der Fragebogenteil erfaßt die Zeit von der Einnahme der Studienmedikation und die nächsten 4 Stunden. Während des Aufenthalts in der Abteilung fand die Aufzeichnung von eventuellen Nebenwirkungen statt.
  • Erster Kontrollbesuch
  • Eine Woche nach der Operation kehrten die Patienten für einen Kontrollbesuch zurück. Die Einnahme der Notfall- und der begleitenden Medikation sowie eventuelle Nebenwirkungen über die spontan berichtet wurde und über die auf direkte Nachfrage berichtet wurde sind im CRF aufgezeichnet.
  • Zweiter Operationstag
  • Mindestens eine Woche nach dem Kontrollbesuch wurde eine zweite Operation durchgeführt. Das Verfahren des ersten Operationstages wurde wiederholt.
  • Postoperative Verfahren
  • Das Verfahren des ersten Operationstags wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Patienten, wenn sie eine Schmerzbefreiung benötigten, auch wenn ihre Schmerzintensität die Stufe ”5” auf der 11-Punkte-NRS-Skala nicht erreichte, mit dem Testarzneistoff behandelt wurden.
  • Zweiter Kontrollbesuch
  • Eine Woche nach der zweiten Operation kehrten die Patienten für einen Kontrollbesuch zurück. Die Verfahren sind identisch mit dem ersten Kontrollbesuch.
  • Verabreichung und Dosierung
  • Das Studienmedikament mußte, wenn die Patienten nach der oralen Operation moderate oder schwere Schmerzen (Schmerzintensität von ”5” oder mehr auf der 11-Punkte-NRS) erfuhren, eingenommen werden. Die Patienten erhielten beide Formulierungen, um ein Doppelblinddesign der Studie zu erzielen. Jeder Patient hat daher zwei nasale Verabreichungen – eine in jedes Nasenloch – mit einem Intervall von 5 Minuten. Gleichzeitig hatten die Patienten zwei i. v.-Injektionen von 2,0 ml mit einem Intervall von 5 Minuten. Mindestens die erste Dosis des Testmedikaments ist, abhängig von der Randomisierung, entweder Fentanyl intranasal oder Fentanyl intravenös.
  • Plazebo intranasal und intravenös wird als zweite Dosis für die beiden geringsten Dosierungsgruppen verwendet.
  • Basislinienschmerzintensität
  • Der Basislinienschmerz muß mindestens ”5” auf der numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala (numeric rating scale, NRS) betragen, um den Patienten einzuschließen.
  • Frage: ”Bitte haken Sie die Schmerzintensität auf der 11-Punkte-Skala, auf der 0 ”keinen Schmerzen” entspricht und 10 ”unerträglichen Schmerzen” entspricht, ab”. Der Untersuchende oder die Krankenschwester trägt die Zeit und das Datum der Einnahme des Medikaments in das CRF ein.
  • Pharmakokinetische Beurteilungen
  • Blutproben von maximal 4 ml wurden zu den oben angegebenen Zeitpunkten entnommen (insgesamt 14 Proben, entsprechend maximal 56 ml). Die Proben wurden unter Kühlung bei 5°C zentrifugiert, das Plasma wurde abgetrennt, und bei –20°C gelagert. Die Plasma-Proben wurden entsprechend verpackt in einer Sendung an das Labor versandt.
  • Die Details der Laborverfahren wurden in den Labor-Analyse-Protokollen beschrieben. Die pharmakokinetischen Parameter wurden berechnet.
  • Analgetischer Wirkungseintritt
  • Zeit bis zum Wirkungseintritt (erste Stoppuhr).
  • Dauer der analgetischen Wirkung
  • Das Ende der analgetischen Wirkung (zweite Stoppuhr) wurde im CRF festgehalten und die Wirkdauer wurde als die Länge des Intervalls vom Wirkungseintritt bis zum Ende der Wirkung definiert. Allerdings wurde, wenn der Patient vor dem Wirkungsende eine Notfallmedikation benötigte, die Dauer als die Zeit vom Wirkungseintritt bis zur Notfallmedikation gemessen.
  • Schmerzintensität (NRS)
  • Die Schmerzintensität wird auf der 11-Punkte-NRS-Skala bepunktet. Die Aufzeichnungen fanden alle 15 Minuten nach Einnahme des Studienarzneistoffs für die ersten zwei Stunden und anschließend alle 30 Minuten für die letzten zwei Stunden des Aufenthalts in der Abteilung statt.
  • PIi ist der Wert der Schmerzintensität zum Zeitpunkt Ti (fehlende Werte wurden wie unter ”Korrektur der Punktzahl” beschrieben angepaßt).
  • Schmerzintensitätsdifferenz (NRS)
  • PI0 ist der Basislinienwert der Schmerzintensität (zum Zeitpunkt T0). PIDi ist der Wert der Schmerzintensitätsdifferenz zum Zeitpunkt Ti. PIDi = PI0 – PIi
  • Summe der Schmerzintensitätsdifferenz, SPID, 4 Stunden
  • CPIDi ist die kumulierte (Zeit-gewichtete) Summe der PID bis zum Zeitpunkt Ti. CPIDi = PID1·(T1 – T0) CPID2 = CPID1 + PID2·(T2 – T1) CPIDi = CPIDi-1 + PIDi·(T1 – Ti-1) SPID = CPIDi für i = N
  • Allgemeiner Eindruck (5-Punkte-Skala, 4 Stunden)
  • 4 Stunden nach Einnahme der Studienmedikation oder zum Zeitpunkt der Einnahme der Notfallmedikation wurden die Patienten über seinen/ihren allgemeinen Eindruck von dem Studienarzneistoff befragt. Dies wurde auf einer 5-Punkt-VRS wie im folgenden beschrieben durchgeführt.
    Frage: ”Was denken Sie über die Studienmedikation?”
    Mögliche Antworten:
    schlecht (0); mittel (1); gut (2); sehr gut (3); und ausgezeichnet (4) wurden in den CRFs festgehalten.
  • Verträglichkeit der Testarzneistoffe
  • Siehe unten.
  • Nebenwirkungen
  • Siehe unten.
  • Korrektur der Punktzahlen
  • Dauer der Analgesie:
  • Für die Wirkdauer wird der Beobachtungszeitpunkt für Patienten, die am Ende des Beobachtungszeitraums fortgesetzt eine bedeutsame Wirkung hatten, als zensiert angesehen.
  • Schmerzintensität und Schmerzbefreiung:
  • Patienten, die aufgrund einer fehlenden Wirkung herausfielen oder die die Notfallmedikation zwischen 1 und 4 Stunden nach der Studienmedikation einnahmen, behalten die Schmerzintensitätspunktzahl unmittelbar vor dem Herausfallen/der Einnahme der Notfallmedikation oder den Basislinienwert in Abhängigkeit davon, welcher schlechter ist. Die Schmerzbefreiungspunktzahl wurde als 0 aufgezeichnet.
  • Dieses Verfahren kann die Wirkung der Arzneistoffe unterbewerten, aber imitiert den klinischen Verlauf. Erfolgt keine Behandlung, bleiben die Schmerzen der Patienten normalerweise gleich oder erhöhen sich und der Patient erfährt keine Befreiung.
  • Zeit bis zur Notfallmedikation:
  • Für Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung des Studienarzneistoffs keine Notfallmedikation benötigen wird angenommen, daß sie Beobachtungen unterschlagen. Fehlende Daten zum allgemeinen Eindruck wurden als fehlend festgestellt und wurden daher nicht in die Berechnungen einbezogen.
  • ”Begleiterkrankung” betrifft jede Erkrankung, die zum Beginn der Studie besteht und unverändert fortdauert. ”Begleitmedikation” betrifft jede Medikation, anders als das Studienprodukt, die während der Studie, einschließlich Screening und Anlaufphase, eingenommen wird. Während der Operation wurden Lokalanästhetika (3% Citanest-Octapressin®, Astra) verwendet. Das Studienmedikament war nasales Fentanyl, wobei zwei verschiedene Fentanyl-Dosisstärken in vier verschiedenen Behandlungsgruppen für die nasale Gabe verwendet wurden:
    750 μg/ml (als Fentanylcitrat)
    in einem Einzeldosen-Nasenspraybehälter, hergestellt von Pfeiffer, der eine validierte Einzeldosis von 100 μl, entsprechend einer Dosis von 75 μg Fentanyl pro Dosis, abgab. Nycomed Pharma führte die Herstellung der Fentanyl-Lösung durch und befüllte die Behälter.
    1 mg/ml (als Fentanylcitrat)
    in einem Einzeldosen-Nasenspraybehälter, hergestellt von Pfeiffer, der eine validierte Einzeldosis von 100 μl, entsprechend einer Dosis von 100 μg Fentanyl pro Dosis, abgab. Nycomed Pharma führte die Herstellung der Fentanyl-Lösung durch und befüllte die Behälter.
  • Vergleichsbehandlung, Fentanyl i. v.
  • Eine Fentanyl-Dosisstärke wurde für die Vergleichs-Doppelblindformulierung zur Verwendung für die i. v.-Gabe verwendet:
    Fentanyl-Lösung zur Injektion 50 μg/ml (als Fentanylcitrat), Haldid®, Ampullen zu 2 ml, hergestellt von Janssen-Cilag. Diese Lösung wurde mit sterilem Wasser, Nycomed Pharma, verdünnt, um ein Injektionsvolumen von 2 ml für alle Einzelinjektionen zu erzielen, was bedeutet, daß die 100 μg-Gruppe mit reinem Haldid® dosiert wird und die 75 μg-Gruppe 1,5 ml Haldid®, verdünnt mit 0,5 ml sterilem Wasser auf ein Injektionsvolumen von 2,0 ml, erhielt.
  • Plazebo-Behandlung
  • Um die Verblindung zu erzielen, wurde die Doppel-Dummy-Technik eingesetzt. Behälter zur nasalen Gabe, hergestellt von Pfeiffer, die mit isotoner gepufferter Kochsalzlösung gefüllt waren, wurden als Dummies verwendet. Nycomed Pharma befüllte die Behälter. Desgleichen wurde steriles Wasser, Nycomed Pharma, als zweite Dosis für die i. v.-Behandlung in zwei der Behandlungsgruppen für die Dummy-Verblindung eingesetzt.
  • Medikament für die Analyse
  • Um die Haltbarkeit unter Studienbedingungen zu überprüfen, wurden 10 Behälter für die nasale Gabe jeder Dosisstärke und 10 Ampullen des Testarzneistoffs zusammen mit dem Studienmedikament am Ort der Untersuchung aufbewahrt und von Nycomed analysiert nachdem die Studie beendet war. Die Aufbewahrungstemperatur mußte unter 25°C liegen.
  • Randomisierung und Verblindung
  • Ein versiegelter Code mit der Randomisierungs-Nr., der Informationen über die Behandlung für die einzelne Testperson enthielt, wurde für jede Testperson bereitgestellt.
  • Die Patienten wurden gleichmäßig randomisiert, wobei eine gleiche Verteilung zwischen den Behandlungen (intranasal und intravenös) sowie zwischen den Dosierungsgruppen (75 μg, 100 μg, 150 μg und 200 μg) sichergestellt wurde.
  • Die Studie war doppelt verblindet, d. h. verblindet für die Patienten, das Personal und zusätzlich für die Labormitarbeiter, die die Fentanyl-Analysen durchführten, das Daten-Management und den Statistiker, bis die Analysen abgeschlossen waren. Da die Behandlung für die Patienten und das Personal verblindet war, mußte der Behandlungsplan für alle Patienten identisch sein. Dieses wurde mittels einer Doppel-Dummy-Verblindungstechnik für die nasale Formulierung und ebenfalls aufgrund des Wunsches eine zugelassene und vermarktete i. v.-Formulierung zu verwenden, für die i. v.-Kontrolle erzielt. Die Verblindung mittels der Doppel-Dummy-Technik kann zusammengefaßt werden:
    Dosisgruppe Nasaler Zeitraum* i. v.-Zeitraum
    1. Dosis 2. Dosis 1. Dosis 2. Dosis
    75 μg Fentanyl nasal Plazebo i. v. Plazebo nasal Plazebo i. v. Fentanyl i. v. Plazebo nasal Plazebo i. v. Plazebo nasal
    100 μg Fentanyl nasal Plazebo i. v. Plazebo nasal Plazebo i. v. Fentanyl i. v. Plazebo nasal Plazebo i. v. Plazebo nasal
    150 μg Fentanyl nasal Plazebo i. v. Fentanyl nasal Plazebo i. v. Fentanyl i. v. Plazebo nasal Fentanyl i. v. Plazebo nasal
    200 μg Fentanyl nasal Plazebo i. v. Fentanyl nasal Plazebo i. v. Fentanyl i. v. Plazebo nasal Fentanyl i. v. Plazebo nasal
    * Der Begriff nasaler Zeitraum und i. v.-Zeitraum wird zur Veranschaulichung verwendet und spiegelt die Reihenfolge der Behandlung für die Patienten nicht wider, diese hängt einzig von der Randomisierung ab
  • Alle i. v.-Verabreichungen werden auf dieselbe Weise hergestellt:
    1,5 ml werden immer von der ”1. Ampulle” genommen und 0,5 ml werden immer von der ”2. Ampulle” genommen. Die unterschiedlichen Dosen werden wie folgt erzielt:
    Dosisgruppe Zeit ”0”-Dosis Zeit ”5 Minuten”-Dosis
    1. Ampulle 2. Ampulle 1. Ampulle 2. Ampulle
    75 μg Haldid® steriles Wasser steriles Wasser steriles Wasser
    100 μg Haldid® Haldid® steriles Wasser steriles Wasser
    150 μg Haldid® steriles Wasser Haldid® steriles Wasser
    200 μg Haldid® Haldid® Haldid® Haldid®
  • Alle Nebenwirkungen werden als entweder schwer oder nicht schwer, bezogen auf streng objektive Definitionen klassifiziert.
  • Verträglichkeit
  • Die nasale Verträglichkeit, Anzeichen und Symptome in bezug auf ZNS-Effekte von Fentanyl und der Einfluß von Fentanyl auf den geistigen Zustand wurden getrennt aufgezeichnet. In gleicher Weise wurde die periphere Sauerstoffsättigung – als ein Indikator für die Atemdepression – aufgezeichnet. Alle diese Anzeichen und Symptome, die als Nebenwirkungen angesehen werden, müssen aufgezeichnet werden.
  • Verträglichkeit der Testarzneistoffe
  • Diese Studie legt einen Schwerpunkt auf die Verträglichkeit der nasalen Applikationsform, daher sind spezielle Fragen bezüglich der nasalen Gabe einbezogen worden. Alle Aufzeichnungen, die in diesem Abschnitt erhalten wurden, müssen, wenn sie als Nebenwirkungen eingestuft werden, zusätzlich als solche aufgezeichnet werden. Die Aufzeichnungen finden vor der Einnahme des Studienarzneistoffs und im Anschluß alle 15 Minuten für 2 Stunden, dann alle 30 Minuten für die letzten 2 Stunden des Aufenthalts in der Abteilung statt.
  • Nasale Verträglichkeit
  • Bitte bepunkten Sie die folgenden Effekte auf einer 11-Punkte-NRS, in der 0 keinem Effekt entspricht und 10 dem größten vorstellbaren Effekt.
    Wundsein, Jucken oder stechende Nase:
    Halsschmerzen oder Beißen im Hals:
    Trockene oder verstopfte Nase:
    Laufende Nase:
  • Geschmacksbeeinträchtigungen
  • ZNS-Effekte
  • Bitte bepunkten Sie die nachfolgenden Effekte auf einer 11-Punkte-NRS:
    Sedierung: 0 entspricht absolut normal, aktiv, lebhaft und dynamisch und 10 bedeutet komplett entspannt, gelassen, friedlich und ruhig
    Übelkeit: 0 entspricht perfekt normal, keine Übelkeit und 10 bedeutet vollständig schlecht, kurz vor dem Erbrechen
  • Geistiger Zustand
  • Bitte geben sie den Einfluß des Arzneistoffs auf den geistigen Zustand mittels Ja/Nein-Antwort an:
    Fühlen Sie sich high?
    Sind die Dinge um Sie herum angenehmer als gewöhnlich?
    Ist Ihre Sprache nicht so laut wie üblich?
    Fühlen Sie sich eher verträumt als lebhaft?
  • Sauerstoffsättigung
  • Die periphere Sauerstoffsättigung wurde transkutan gemessen (Pulsoxymetrie mit UV-Detektion) und alle 15 Minuten für die ersten 2 Stunden nach Verabreichung und anschließend alle 30 Minuten aufgezeichnet.
  • Statistische Überlegungen
  • Der Studienstatistiker war für die statistische Auswertung verantwortlich. Eine Probengrößenberechnung bezüglich der pharmakokinetischen Ziele der Studie zeigt, daß die vorgeschlagene Patientenzahl eine realistische Möglichkeit der Bestimmung des erwarteten AUC-Unterschieds gibt. Das Design der Studie schließt zwei Verabreichungswege und vier unterschiedliche Dosen ein. Die nachfolgenden Wirkungsüberlegungen beruhen auf der Annahme einer Dosis-AUC-Linearität, welche eine Vereinigung der vier Dosisgruppen erlaubt. Dies führt zu einem Vergleich der zwei Verabreichungswege mittels eines gepaarten t-Tests.
  • In einer vorhergehenden Studie mit i. v.-Verabreichung von Fentanyl (ref) wurde eine intra-Patienten-Variabilität von 29% des Cmax-Parameters gefunden. Im allgemeinen wird erwartet, daß die Variabilität von Cmax und der AUC in derselben Größenordnung liegen. In derselben Studie gibt es einen Unterschied von 30% in der AUC zwischen nasaler und i. v.-Verabreichung.
  • Primärer Endpunkt
  • Die AUC wird als primärer Endpunkt gewählt, da die Probengröße und die Wirkungsberechnung ein Ergebnis rechtfertigen, das einen AUC-Unterschied zwischen den Formulierungen auf dem zu erwartenden Niveau nachweisen kann.
  • Sekundäre Endpunkte:
  • Beginn der analgetischen Wirkung:
  • Die Verteilungsfunktion der Zeit bis zum Wirkungseintritt wurde als eine Zeit bis zum Wirkungseintritt-Variable unter Verwendung des Kaplan-Meier-Produktlimit-Abschätzungsverfahrens mit dem Zweck, eine graphische Darstellung des Wirkungseintritts zu erhalten, analysiert. Die mittlere Zeit bis zur Notfallmedikation und das 90%-Konfidenzintervall wurden berechnet.
  • Dauer der analgetischen Wirkung:
  • Die mittlere Dauer der analgetischen Wirkung und das 90% Konfidenzintervall wurden berechnet.
  • Zeit bis zur Notfallmedikation:
  • Die Verteilungsfunktion der Zeit bis zur Notfallmedikation für Patienten, die über einen Wirkungseintritt berichteten, wurde als Zeit bis zum Wirkungseintritt-Variable unter Verwendung des Kaplan-Meier-Produktlimit-Abschätzungsverfahrens mit dem Zweck, eine graphische Darstellung der Zeit bis zum Wirkungseintritt zu erhalten, analysiert. Die mittlere Zeit bis zur Notfallmedikation und das 90%-Konfidenzintervall wurden berechnet.
  • Die Menge der Notfallmedikation wurde tabellarisch dargestellt.
  • Allgemeiner Eindruck (5-Punkte-Skala):
  • Die Anteile der Patienten in den 5 Kategorien wurden graphisch dargestellt.
  • Verträglichkeit der Testarzneistoffe
  • Nasale Verträglichkeit (Summe von 5 verschiedenen 11-Punkte-Skala-Punktzahlen):
    Die Ergebnisse wurden tabellarisch dargestellt und die mittlere Summe und das 90% Konfidenzintervall wurden berechnet.
    ZNS-Effekte (Summe von 2 verschiedenen 11-Punkte-Skala-Punktzahlen):
    Die Ergebnisse wurden tabellarisch dargestellt und die mittlere Summe und das 90% Konfidenzintervall wurden berechnet.
    Einfluß auf den geistigen Zustand (Ja/Nein-Antwort auf: Hochgefühl, Zufriedenheitsgefühl, Gefühl einer leisen Stimme, Verträumtheitsgefühl):
    Die Ergebnisse wurden tabellarisch dargestellt und die mittlere Summe der positiven Antworten und das 90% Konfidenzintervall wurden berechnet.
  • Transkutan gemessene periphere Sauerstoffsättigung:
  • Die graphische Darstellung der mittleren Sättigung alleine, in Kombination mit der Fentanyl-Plasma-Konzentration und zusammen mit der Schmerzbefreiung und der Intensitätspunktzahl wurde präsentiert.
  • Nebenwirkungen
  • Aufgrund der Forschungsnatur der Studie, wurden alle Vergleichsanalysen mit der Prüfplanpopulation durchgeführt.
  • Analyseverfahren
  • Primärer Endpunkt
  • Die pharmakokinetischen Profile der zwei Applikationsformen wurden mittels von Fentanyl abgeleiteten Variablen verglichen.
  • Die folgenden Variablen wurden berechnet:
    AUC0-4, Fläche unter der Kurve von 0 bis 4 Stunden
    Cmax, Peak-Plasma-Konzentration
    Tmax, Zeit bis zur Peak-Plasma-Konzentration
    MRT, mittlere Verweildauer
    HVD, Halbwertszeit
    T≥75% Cmax, Dauer der Plasma-Konzentration oberhalb von 75% von Cmax
    Ke, Eliminationskonstante
  • Die AUC und die MRT wurden unter Verwendung der Trapezregel und des AUMC-Verfahrens berechnet (11, 12). Die Parameter AUC und Cmax werden auf Dosislinearität untersucht. Wo Linearität angenommen werden kann, werden die Verabreichungswege mittels eines t-Tests verglichen. Wenn nicht, berücksichtigt der Vergleich die Dosis.
  • Die folgende Formel wurde für die Extrapolation verwendet, wobei es möglich ist, ke abzuschätzen (n bezeichnet die Zeit für den letzten Datenpunkt mit einer meßbaren Konzentration):
    Figure 00450001
  • Wenn es nicht möglich ist ke mit einer annehmbaren Präzision für den einzelnen Patienten abzuschätzen, wurde eine allgemeine Schätzung verwendet, wobei die Ergebnisse nahelegen, daß dies geeignet ist. Alternativ wurden die Patienten von der Analyse dieses speziellen Parameters ausgeschlossen. Die Eliminationskonstante (ke) wurde als terminale Steigung der semilogarithmischen Plasma-Konzentrationszeitkurve mittels linearer Regression bestimmt.
  • Die Peak-Plasma-Konzentration (Cmax) war das Maximum der gemessenen Konzentrationen und die Zeit bis zur Peak-Konzentration (Tmax) die entsprechende Probenzeit.
  • Die Halbwertszeit (half value duration, HVD) (13) war das Zeitintervall mit Plasma-Konzentrationen oberhalb von 50% von Cmax und dementsprechend war T≥75% Cmax das Zeitintervall mit Plasma-Konzentrationen oberhalb von 75% von Cmax.
  • Tmax wurde zwischen den Verabreichungswegen mittels nicht-parametrischer Verfahren verglichen.
  • Die Forschungsanalysen wurden auf Grundlage der pharmakokinetischen Profile und anderer pharmakokinetischer Parameter durchgeführt.
  • Medikament zur Analyse:
  • Wird gleichzeitig mit dem Testmedikament verpackt, jede Fentanyl-Zubereitung wurde in separate Boxen verpackt und entsprechend gekennzeichnet.
  • Beispiel 5
  • 5.1. Löslichkeit von Fentanylcitrat in PEG-Wassermischungen bei 25°C
  • Es wurde herausgefunden, daß die Löslichkeit von FC mit zunehmenden PEG-Konzentrationen abnahm. Allerdings variierte der pH von ungefähr 4 in 2,5% PEG bis ungefähr 8 in 100% PEG. Die Löslichkeit in 0,9%iger Kochsalzlösung betrug ungefähr 16 mg/ml.
  • Da es nicht möglich war, den pH auf einem konstanten Niveau zu halten, wurde entschieden, einen Phosphat-Citrat-Puffer (pH 6) für die weiteren Experimente zu verwenden.
  • Beispiel 5.2.
  • Löslichkeit von Fentanylcitrat in PEG-Puffermischungen, pH 6 bei 25°C und 8°C.
  • Mit einem zwischen 5,9 und 6,5 aufrechterhaltenen pH (und daher einem nahezu vollständig ionisierten Fentanylcitrat) nahm die Löslichkeit von FC von ungefähr 27 mg/ml in reinem Puffer auf ungefähr 10 mg/ml mit 30% PEG bei 25°C ab. Bei 8°C betrug die Löslichkeit in 2,5% PEG ungefähr 10 mg/ml und in 100% PEG ungefähr 3 mg/ml.
  • Beispiel 5.3
  • Löslichkeit von Fentanylcitrat in PEG-Puffermischungen, pH 6 bei 25°C. Modifiziertes Verfahren
  • Das Löslichkeitsverfahren a schloß einen 5-minütigen Zeitraum zwischen den aufeinanderfolgenden Zugaben des Lösungsmittels ein, um die Auflösung zu ermöglichen. Aufgrund der erhöhten Viskosität in Vehikeln, die PEGs enthalten, ist die Auflösungsrate vermindert. Dieses wurde durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Auflösungsrate selbst eine Verminderung der Löslichkeit von FC, die in PEG-Vehikeln beobachtet wurde, bewirken kann. Die Löslichkeit von FC nahm von 49 mg/ml mit 2,5% PEG300 auf ungefähr 25 mg/ml mit 30% PEG300 ab. Die entsprechenden Werte für das 5-Minuten-Verfahren betrugen 19 mg/ml bzw. 8 mg/ml.
  • Es wurde erwartet, daß in diesen modifizierten Verfahren die Löslichkeit im allgemeinen höher sein würde. Wichtiger war, daß der Kurvenverlauf nahezu identisch mit der Originallöslichkeitskurve war, was darauf hindeutet, daß der Löslichkeits-vermindernde Effekt der PEGs höchstwahrscheinlich durch das Lösungsmittel selbst und nicht durch das analytische Verfahren bewirkt wird.
  • Berechnung der Dosen
  • Unter der Annahme eines Verabreichungsvolumens von 100 μl einer Dosis von 1 mg Fentanylbase, entsprechend ungefähr 1,6 mg Fentanylcitrat, benötigt eine Formulierung eine Konzentration von ungefähr 16 mg/ml. Bei Raumtemperatur betrug die entsprechende PEG-Konzentration ungefähr 5 Gew.%.
  • Schlußfolgerung
  • Aus den generierten Daten kann geschlossen werden, daß PEG200 und PEG300 die Löslichkeit von FC in Wasser und in Puffer bei pH 6 reduzieren. Ohne pH-Kontrolle erhöhen die PEGs den pH. Die Löslichkeit von FC ist in PEG300 geringer als in PEG200 und eine Temperaturreduktion vermindert die Löslichkeit von FC deutlich. Schließlich können nasale Formulierungen von FC, die 1 mg Fentanyl in einem Volumen von 100 μl abgeben, unter Verwendung von PEG-Konzentrationen bis zu 2,5 Gew.% erhalten werden.
  • Beispiel 6
  • Effekt der Zeiträume
  • Die Daten aller PK-Variablen für die zwei Operationstage wurden verglichen. Signifikante Unterschiede wurden für die AUC0-3, Cmax, HVD (PP-Population) und die MRT0-3 (PP-Population) festgestellt. Die SPID für den ersten und den zweiten Operationstag unterschieden sich ebenfalls. Die AUC0-3 und Cmax waren beide im ersten Zeitraum, verglichen mit dem zweiten, geringer. Für die AUC0-3: 5% geringer für nasal, 14% geringer für i. v.; für Cmax: für nasal, 42% geringer für i. v. In der PP-Population war dieser Zeitraumeffekt stärker ausgeprägt, möglicherweise aufgrund wenigerer Patienten. Dieses wurde für Variable mit signifikanten Zeitraumeffekten berücksichtigt, wenn die statistischen Analysen durchgeführt wurden, d. h. wenn die Formulierungen und die Dosen verglichen wurden.
  • Primärer Endpunkt
  • AUC0-3
  • Die AUC0-3-nasal erhöhte sich 34,9 ng × min/ml für 75 μg auf 81,9 ng × min/ml für 200 μg Fentanyl. Für die i. v.-Verabreichung betrugen die entsprechenden Werte 28,0 und 88,3 ng × min/ml. Lineare Dosis-AUC0-3-Beziehungen wurden für beide Verabreichungswege und beide Populationen gefunden.
  • Wenn die Verabreichungswege verglichen wurden, d. h. die 4 Dosen gepoolt wurden, war die AUC0-3-nasal höher als die AUC0-3-i.v. mit Bioverfügbarkeiten von 107% und 110% für die Untersuchungs- bzw. die PP-Populationen. Die Unterschiede zwischen der AUC0-3-nasal und der AUC0-3-i.v. waren nicht signifikant (p = 0,14 und p = 0,085).
  • Sekundäre Endpunkte
  • AUC0-∞
  • AUC0-∞-nasal erhöhte sich von 67,7 ng × min/ml für 75 μg auf 138,6 ng × min/ml für 200 μg Fentanyl. Für die i. v.-Verabreichung betrugen die entsprechenden Werte 47,0 und 137,3 ng × min/ml (Untersuchungspopulation). Lineare Dosis-AUC0-∞-Beziehungen wurden für beide Verabreichungswege und beide Populationen gefunden.
  • Wenn die Verabreichungswege verglichen wurden, d. h. die Ergebnisse für die vier Dosen gepoolt wurden, war die AUC0-∞-nasal höher als die AUC0-∞-i.v. mit Bioverfügbarkeiten von 116% und 119% für die Untersuchungs- bzw. die PP-Populationen. Der Unterschied zwischen der AUC0-∞-nasal und der AUC0-∞-i.v. war für die PP signifikant aber nicht für die Untersuchungspopulation (p = 0,045 und p = 0,071).
  • Cmax
  • Cmax-nasal in der Untersuchungspopulation erhöhte sich von 0,7 ng/ml für 75 μg auf 1,7 ng/ml für 200 μg Fentanyl. Die entsprechenden Ergebnisse für die i. v.-Formulierung betrugen 0,9 und 2,6 ng/ml. Lineare Dosis-Konzentrationsbeziehungen wurden für die i. v.-Verabreichung in beiden Populationen und für die nasale Verabreichung in der Untersuchungspopulation gefunden.
  • Wenn die Verabreichungswege verglichen wurden, d. h. die Ergebnisse für die 4 Dosen gepoolt wurden, betrug die Peak-Konzentration von nasalem gegenüber i. v.-Fentanyl 71% für die Untersuchungspopulation (p = 0,016). Für die PP-Population betrug dieser Wert 67% (p = 0,013).
  • Tmax
  • Wenn die Verabreichungswege verglichen wurden, d. h. die Ergebnisse für die vier Dosen gepoolt wurden, betrug Tmax 12,8 min für die nasale und 6,0 min für die i. v.-Verabreichung. Die entsprechenden Werte für die PP-Population betrugen 13,0 und 5,8 min (p << 0,0001 für beide Populationen).
  • MRT0-3
  • Die MRT0-3 variierte zwischen 61,8 und 69,7 min. Es gab keine Dosis-MRT0-3-Beziehungen für beide Populationen. Die MRT0-3nasal neigte dazu höher zu sein als die MRT0-3-i.v. für die PP-Population (p = 0,054), aber dies war nicht der Fall für die Untersuchungspopulation (p = 0,17).
  • MRT0-∞
  • Die MRT0-∞ variierte zwischen 125,6 und 257,4 Minuten. Es gab keine Dosisbeziehung und keinen Unterschied zwischen den beiden Formulierungen.
  • HVD
  • Die HVDnasal variierte zwischen 19,0 und 46,4 min, wobei die Ergebnisse für die i. v.-Verabreichung zwischen 10,6 und 30,3 min betrugen. Keine Dosisbeziehungen wurden beobachtet (p = 0,34 Untersuchung, p = 0,17 PP). Die HVD betrug 15,2 min in der i. v.-PP-Gruppe, d. h. sie war 13 min kürzer als in der Nasalgruppe (p = 0,0002). Für die Untersuchungspopulation betrug dieser Unterschied 8 min (p = 0,12).
  • T>75% Cmax
  • T>75% Cmax variierte zwischen 8,2 und 16,6 min nach nasaler Verabreichung und zwischen 3,4 und 7,7 min nach i. v.-Verabreichung. Es gab keine Dosisbeziehungen (p = 0,20). T>75% Cmax war nach i. v. 6 min kürzer als nach nasaler Verabreichung (p = 0,0005). Für die PP-Population war die Dosisbeziehung für die nasale Formulierung signifikant und linear (p = 0,045), wobei es keine Dosisbeziehung für i. v.-Formulierung gab (p = 0,81). T>75% Cmax war in der PP-Population nach i. v. 7 min kürzer als nach nasaler Verabreichung (p = 0,001).
  • Ke
  • Ke variierte zwischen 0,0052 und 0,0073 nach nasaler Verabreichung und zwischen 0,0047 und 0,0076 nach i. v.-Verabreichung. Für beide Populationen wurden keine Unterschiede zwischen den Verabreichungswegen oder den Dosen beobachtet.
  • Schmerzintensität-PI
  • Für alle 8 Behandlungsgruppen erschien der Tiefstpunkt der Schmerzen bei 15 oder 30 min. Für die kleineren Dosen wurde der kleinste Wert im allgemeinen einmal aufgezeichnet; für die höheren Dosen bis zu dreimal.
  • Summe der Schmerzintensitätsdifferenz – SPID
  • Für beide Populationen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Verabreichungswegen oder zwischen den Dosen gefunden. Die hohen Standardabweichungen der SPID0-4 werden durch das Berechnungsverfahren nach Einnahme der Notfallmedikation erklärt. Wenn dieses stattfand, d. h. ungefähr 1 Stunde nach Einnahme von Fentanyl, wurde die höchste Schmerzintensitätspunktzahl (entweder Basislinie oder letzter Wert vor der Notfallmedikation) bis zu 4 Stunden aufrecht erhalten. Um die Standardabweichung zu verringern, wurde die SPID für 60 min berechnet. Allerdings wurden nach Reduzierung des Beobachtungszeitraums auf 60 min keine signifikanten Unterschiede gefunden.
  • Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung
  • Die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt betrug mit den vier gepoolten Dosen 1 min für die i. v.- und 7 min für die nasale Verabreichung (p = 0,0001). Keine Dosis-Antwort-Beziehungen wurden gefunden (p = 0,75 und 0,55). Für die Untersuchungspopulation betrug die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt 2 min für die i. v.- und 7 min für die nasale Verabreichung (p = 0,0001).
  • Die Ergebnisse sind in 5 veranschaulicht.
  • Dauer der analgetischen Wirkung
  • Die mittlere Wirkdauer betrug mit den vier gepoolten Dosen 49 min für die i. v.- und 56 min für die nasale Verabreichung (p = 0,61). Ein Trend in Richtung einer signifikanten Dosis-Antwortbeziehung wurde für die nasale Verabreichung beobachtet (p = 0,098). Für die Untersuchungspopulation war die Dosis-Antwort-Beziehung signifikant mit einer mittleren Wirkdauer von 47 min für 75 μg und 89 min für 200 μg (p = 0,04).
  • Die mittlere Punktzahl für die Schmerzintensität zu Beginn und am Ende der analgetischen Wirkung betrug zu den Zeitpunkten 1,7 und 2,3 für den Beginn sowie 4,1 und 4,7 für das Ende der Wirkung nach i. v.- bzw. nasaler Verabreichung.
  • Notfallmedikation
  • Die Menge der analgetischen Notfallmedikation, d. h. Ibuprofen 600 mg und alle anderen Analgetika, ist im folgenden zusammengefaßt.
  • Während der ersten 4 Stunden nach der Operation wurde Ibuprofen in allen außer einem Fall eingenommen. Die mittlere Dosis betrug 1,1 Ibuprofen-Tabletten. Die Patienten erhielten eine Gesamtmenge von 10 Ibuprofen-Tabletten für die zusätzliche analgetische Behandlung während der Woche nach der Zahnextraktion. Die mittlere Einnahme betrug 8,2 Tabletten. Andere Analgetika wurden ebenso eingenommen. Paracetamol war das am häufigsten eingenommene Analgetikum.
  • Die Zahlen der Ibuprofen-Tabletten, die pro Dosis und Weg während der Woche nach der Operation eingenommen wurden, betrugen 1,8 Tabletten weniger nach nasaler (mittlere Einnahme) als nach i. v.-Verabreichung (Dosengepoolt) (p < 0,005).
  • Zeit bis zur Notfallmedikation
  • Die mittlere Zeit bis zur Notfallmedikation betrug 63 min für die i. v.- und 68 min für die nasale Verabreichung (p = 0,87). Für den nasalen Weg war eine Dosis-Antwort in beiden Populationen nahe der Signifikanz (p = 0,081 bzw. 0,051).
  • Allgemeiner Eindruck
  • Die Punktzahlen für den allgemeinen Eindruck stiegen mit der Dosis an, d. h. die Zufriedenheit mit der Testbehandlung war bei höheren Dosen stärker ausgeprägt. Die Punktzahlen neigten dazu für die i. v.- höher als für die nasale Verabreichung zu sein.
  • Wirksamkeitsschlußfolgerungen
  • Pharmakokinetische Variablen
  • Die Darstellung der pharmakokinetischen Variablen beruht auf der Untersuchungspopulation. Lineare Dosis-AUC-Beziehungen wurden für beide Verabreichungswege gefunden. Wenn die nasale und die i. v.-Verabreichung verglichen wurden, waren die Unterschiede der AUC0-3 und der AUC0-∞ nicht signifikant. Die Bioverfügbarkeit der nasalen Formulierung wurde daher als 100% interpretiert.
  • Eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und Cmax wurde für beide Verabreichungswege gefunden. Mit den vier gepoolten Dosen betrug die Peak-Konzentration des nasalen gegenüber dem i. v.-Fentanyl 71%, wobei die mittlere Tmax 12,8 min für die nasale und 6,0 min für i. v.-Verabreichung betrug.
  • Pharmakodynamische Variablen
  • Die Darstellung der pharmakodynamischen Variablen beruht auf der PP-Population. Wie sich in der SPID widerspiegelt, wurden keine signifikanten Unterschiede in der Analgesie zwischen den Verabreichungswegen für beide Populationen oder zwischen den Dosen gefunden.
  • Die mittlere Zeit bis zum Eintritt einer bedeutsamen Wirkung betrug mit den 4 gepoolten Dosen 1 min für die i. v.- und 7 min für die nasale Verabreichung. Es wurden keine Dosis-Antwort-Beziehungen gefunden. Für die Untersuchungspopulation betrug die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt 2 min für die i. v.- und 7 min für die nasale Verabreichung. Die i. v.-Formulierung, resultierte wie gesehen in einem schnelleren Eintritt der Schmerzreduktion. Dieser Unterschied wurde in den Schmerzintensitätsprofilen nicht widergespiegelt, da der Schmerz nur bei 15 und 30 min nach Verabreichung aufgezeichnet wurde.
  • Die mittlere Wirkdauer betrug 49 min für die i. v.- und 56 min für die nasale Verabreichung. Für die Untersuchungspopulation war die Dosis-Antwort-Beziehung mit einer mittleren Wirkdauer von 47 min für 75 μg und 89 min für 200 μg signifikant.
  • Daß die mittlere Zeit bis zur Notfallmedikation 63 min für die i. v.- und 68 min für die nasale Verabreichung betrug, stützt den Eindruck, daß die analgetische Wirkung für beide Verabreichungswege vergleichbar ist.
  • Die Punktzahlen für den allgemeinen Eindruck stiegen mit der Dosis, d. h. die Zufriedenheit mit der Testbehandlung war bei höheren Dosen stärker ausgeprägt. Die Punktzahlen neigten dazu für die i. v.- höher als für die nasale Verabreichung zu sein.
  • Beispiel 7
  • Nebenwirkungen
  • In dieser Studie wurden keine ernsthaften Nebenwirkungen erfaßt. Die prozentualen Anteile der Patienten, die über Nebenwirkungen berichteten, schienen ziemlich gleichmäßig über die drei niedrigeren Dosen verteilt zu sein, wohingegen die Zahl der Ereignisse in der 200 μg-Dosis-Gruppe hoch war. Über Schwindel wurde am häufigsten berichtet, die meisten davon standen in Verbindung mit der intravenösen Verabreichung. Atemdepression wurde 6-mal aufgezeichnet, 5 davon in Verbindung mit der intravenösen Verabreichung. Die Nebenwirkungen wurden gemäß dem WHO Adverse Reaction Dictionary Version von 1999 codiert.
  • Bei der intravenösen Verabreichung wurden Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Schmerzen oder Entzündungen am Injektionsort, offensichtlich für die intravenöse Verabreichung nicht beobachtet. Bei intravenös verabreichten 150 μg wurde 3-mal eine Atemdepression beobachtet, wohingegen bei dieser Dosis für die intranasale Verabreichung Atemdepression nicht beobachtet wurde.
  • Verträglichkeit nasal
  • Die nasale Verträglichkeit, d. h. Wundsein, Jucken oder eine stechende Nase, Halsschmerzen oder ein Stechen im Hals, eine trockene oder verstopfte Nase, eine laufende Nase und Geschmacksbeeinträchtigungen, war für die nasale und intravenöse Verabreichung identisch.
  • Verträglichkeit, ZNS-Effekte, Sedierung und Übelkeit
  • Beobachtungen für die beiden ZNS-Verträglichkeitsvariablen Sedierung und Übelkeit deuteten darauf hin, daß eine Sedierung nach allen, außer zwei Weisheitszahnextraktionen beobachtet wurde. Eine Verschlechterung der Übelkeit wurde für 3 Patienten, die nasales Fentanyl erhielten und für 6 Patienten, die i. v.-Fentanyl erhielten aufgezeichnet. Die Übelkeitspunktzahlen waren in den 150- und 200 μg-Dosisgruppen höher. Die Schlußfolgerungen waren für die Endzeitpunkte 60 und 240 min gleich.
  • Verträglichkeit, geistiger Zustand
  • Auf die Fragen: Fühlen Sie sich ”high”? Ist ihre Sprache weniger laut als üblich? Ist Ihre Umgebung angenehmer als üblich? antworteten ca. ein Viertel der Patienten mit Ja. Es schien keine Unterschiede zwischen den Formulierungen zu geben. Es gab eine Tendenz hin zu einer Dosis-Antwort-Beziehung für das ”high”-Fühlen. Nur wenige Patienten beantworteten die Frage: Fühlen Sie sich mehr wie in einem Traum als wach?
  • Es gab keine Todesfälle oder schwere/signifikante Nebenwirkungen.
  • Beispiel 8
  • Sauerstoffsättigung
  • Die Sauerstoffsättigung war die einzige Laborvariable, die untersucht wurde. Es schien, daß es keinen Unterschied zwischen den Verabreichungswegen gab, aber eine Tendenz hin zu einer niedrigeren Sauerstoffsättigung, die mit steigenden Fentanyl-Dosen länger andauerte.
  • Die Basislinienwerte reichten von 94 bis 100%. Nur ein Patient hatte 94% als Basislinienwert und dieser Wert war der niedrigste, der für diesen Patienten aufgezeichnet wurde. Unter Ausschluß dieses Patienten reichten die Basislinienwerte von 96 bis 100%. Der niedrigste Wert, der für einen einzelnen Patienten während des 240-Minuten-Zeitraums beobachtet wurde, variierte zwischen 92 und 98%. Diese niedrigen Werte wurden nur einmal in den jeweiligen Patienten beobachtet, die 150/200 μg i. v., 200 μg i. v. bzw. 100/150/200 μg nasale Dosen erhielten. Die letzten Sauerstoffsättigungswerte bei 240 min variierten zwischen 96 und 100%.
  • Sauerstoffsättigung
  • Es schien, daß es keinen Unterschied zwischen den Verabreichungswegen gab, aber eine Tendenz hin zu einer niedrigeren Sauerstoffsättigung, die mit ansteigenden Fentanyl-Dosen länger andauerte. Dies deckt sich völlig mit den Erwartungen. Es kann geschlossen werden, daß für diese Gruppe von gesunden Patienten die Sauerstoffsättigung während des Behandlungszeitraums zufriedenstellend bleibt.
  • Diskussion
  • Studienmodell, Design und GCP-Compliance
  • Das Schmerzmodell – Entfernung eines verlagerten Unterkiefer-Weisheitszahns – ist ein standardisiertes Modell für die Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit von Opioiden und anderen Analgetika. Das Modell ist gut dokumentiert. Es hat den Vorteil, daß es für die Verwendung auf beiden Seiten des Unterkiefers geeignet ist, ein Cross-Over-Design erlaubt und dadurch die Varianz in den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Antworten minimiert. Das verwendete Einzeldosisdesign spiegelt die therapeutisch forschende Natur dieser Studie wider. Die Randomisierung und die doppelblinde Verabreichung der Testbehandlung wurden verwendet, um Voreingenommenheit zu vermeiden. Aus ethischen Gründen wurde eine Plazebogruppe nicht mit eingeschlossen. i. v.-Fentanyl wurde als Vergleich gewählt, da die Bioverfügbarkeit von Fentanyl-Formulierungen verglichen werden sollte.
  • Die Verwendung einer Universitätsklinik, die auf die Durchführung dieses Modells spezialisiert war, hatte ferner den Vorteil, daß diese mit der Handhabung, der Information und der Behandlung der Patienten auf eine einheitliche Art und Weise vertraut war. Aus einer bedeutenden Zahl von Studien mit diesem Modell hat das Personal profunde Erfahrung in der Datensammlung und den ICH-GCP-Anforderungen.
  • Diskussion der erhaltenen Daten
  • Die Verwendung von Fentanyl sollte mittels klinischer Beurteilung beobachtet werden. Die Verwendung von Fentanyl-Plasma-Konzentrationen kann klinisch nützlich sein; allerdings spiegeln Plasma-Level die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Fentanyl nicht wider und sollten daher nicht als einzige Determinante der Wirksamkeit oder der Toxizität verwendet werden.
  • Fentanyl-Konzentrationsniveaus
  • In Opioid-naiven Patienten wurde Analgesie im Bereich von 0,2 bis 1,2 ng/ml erreicht (16), was bestätigt, daß diese Studie therapeutische analgetische Fentanyl-Plasma-Konzentrationen erreicht hat.
  • Cmax-nasal in der Untersuchungspopulation erhöhte sich von 0,7 ng/ml für 75 μg auf 1,7 ng/ml für 200 μg Fentanyl. Die entsprechenden Ergebnisse für die i. v.-Formulierung betrugen 0,9 und 2,6 ng/m. Lineare Dosis-Konzentrationsbeziehungen wurden für die i. v.-Verabreichung in beiden Populationen und für die nasale Verabreichung in der Untersuchungspopulation festgestellt. Der kleinere Cmax-nasal-Wert kann ein günstigeres Nebenwirkungsprofil für nasal verabreichtes Fentanyl in bezug auf die Nebenwirkungen bezüglich der Plasma-Konzentration andeuten.
  • Die mittlere Tmax in der Untersuchungspopulation betrug 12,8 min für die nasale und 6,0 min für die i. v.-Verabreichung. Die korrespondierenden Werte für die PP-Population betrugen 13,0 und 5,8 min. In der Literatur wird berichtet, daß die Zeit bis zu den Peak-Konzentrationen nach einer standardisierten Einnahmezeit von 15 Minuten für die Dosen von 200, 400, 800 und 1600 μg oralem transmukosalem Fentanyl 20 bis 40 Minuten betrug (16). Wenn ferner 3 Dosen 800 μg orales transmukosales Fentanylcitrat alle 6 Stunden 12 gesunden Freiwilligen gegeben wurden, betrugen die mittleren Zeiten bis zur Peak-Konzentration 24, 22 und 23,5 Minuten für die jeweiligen Dosen. Die Tmax-nasal wird daher als zufriedenstellend in bezug auf die vergleichbaren alternativen Fentanyl-Behandlungen angesehen. Das nasal verabreichte Fentanyl in dieser Studie erreichte erkennbare therapeutische Arzneistofflevel und zeigte eine kürzere Zeit bis zur Peak-Konzentration als für Actiq.
  • Bioverfügbarkeit
  • Wenn die Verabreichungswege verglichen werden, sind die Unterschiede zwischen der AUC0-3-nasal und der AUC0-3-i.v. bzw. der AUC0-∞-nasal und der AUC0-∞-i.v. nicht signifikant. Die Bioverfügbarkeit der nasalen Formulierung wird daher als 100% interpretiert. Einige Bedenken sind hinsichtlich des Zeitraumeffekts gegeben. Es ist nicht möglich gewesen, den scheinbaren Unterschied zwischen den Zeiträumen bezüglich der Verabreichung von Fentanyl oder ansonsten aufzuklären.
  • In Veröffentlichungen ist eine Bioverfügbarkeit anderer nasaler Formulierungen in verschiedenen Verabreichungssystemen von ungefähr 70% gezeigt worden. Ein unterschiedlicher Behälter, der unterschiedlich große Tropfen in einer möglicherweise weniger genauen Art und Weise abgibt, kann die, bezogen auf die in dieser Studie erhaltene, sehr niedrige Bioverfügbarkeit erklären. Ferner werden in anderen Studien Dosen mehrmals verabreicht, was die Möglichkeit eines Verlustes mit jeder Dosis einbringt. Ein anderer Aspekt ist die Fähigkeit von Fentanyl an plötzlich auftretenden Oberflächen anzuhaften. Es ist nicht klar, ob diese Tatsache in den veröffentlichten Studien berücksichtigt wird.
  • Für orale transmukosale Formulierungen wird berichtet, daß sie eine Bioverfügbarkeit von 50% haben (16).
  • Wirkungseintritt
  • Bei der Erzielung von Analgesie ist ein schneller Wirkungseintritt wichtig. Die mittlere Zeit bis zum Wirkungseintritt betrug in der vorliegenden Studie 1 min nach i. v. und 7 min nach nasaler Verabreichung. In realen Lebenssituationen dauert es, bevor eine i. v.-Injektion vorbereitet und von einer Krankenschwester oder einem Arzt verabreicht werden kann, wohingegen eine nasale Verabreichung von dem Patienten selbst unmittelbar nachdem der Bedarf für eine Analgesie bemerkt worden ist, gehandhabt werden kann. Daher kann die schnellste Schmerzbefreiung leicht nach nasaler Selbstverabreichung von Fentanyl erreicht werden.
  • In der vorliegenden Studie wurde Fentanyl ”gesunden” Patienten verabreicht. Es wird allerdings angenommen, daß die PK und die analgetischen Variablen in anderen, zum Beispiel Krebs-, Patienten ähnlich sein werden. Der Wirkungseintritt nach nasaler Verabreichung war mindestens so gut, wie die Ergebnisse, die nach i. m. (7–8 min (16)) und p. o. transmukosaler (innerhalb von 15 min, (16)) Verabreichung festgestellt wurden.
  • Wirkdauer
  • Die Dauer der analgetischen Wirkung wurde hier mit 49 min nach i. v. und 56 min nach nasaler Verabreichung festgestellt. Die Dauer der Analgesie nach einer einzelnen i. v.-Dosis (bis zu 100 μg) wurde mit 30 bis 60 min (16) festgestellt. Nach i. m.-Verabreichung kann die Wirkdauer 1 bis 2 Stunden (16) betragen.
  • Eine kürzliche Veröffentlichung erläuterte die Durchbruchsschmerzen (break-through pain, BTP) von Hospizpatienten, bei denen 72% der BTP-Episoden weniger als 30 min andauerten (16). Bei diesen Patienten können Morphin-Tabletten mit einer Wirkdauer von mehreren Stunden für einen viel längeren Zeitraum als die Schmerzbefreiung, die mit der Tablette erreicht wird, benötigt wird, Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Übelkeit und geistiges Unvermögen, bewirken. Bei diesen Patienten kann Fentanyl durch nasale Verabreichung die erforderte Schmerzbefreiung leisten, ohne verlängerte Nebenwirkungen zu verursachen. Die Wirkung von nasalem Fentanyl bei BTP von Krebspatienten wurde kürzlich gezeigt (15).
  • Die Vielfalt von Erkrankungen und Zuständen, die akute Schmerzen bewirken, erlaubt keine einfache Annahme für die optimale Dauer einer Analgesie. Allerdings bestehen zahlreiche klinische Zustände, bei denen eine selbst verabreichte, wirksame Schmerzbefreiung, die schnell – wie mit nasalem Fentanyl – erzielt wird, nützlich sein kann. Nasales Fentanyl kann entweder alleine oder als zusätzliche Schmerztherapie gegeben werden. Beispiele sind Schmerzen in Verbindung mit postoperativer Mobilisierung, kurzdauernden Vorgängen, wie zum Beispiel Verbandwechsel, Angina pectoris, Gallensteine und Traumata. Für Episoden, die eine Schmerzbefreiung für einen längeren Zeitraum, als er durch eine einzelne Fentanyl-Dosis bereitgestellt wird, benötigen, kann die nasale Verabreichung wiederholt werden.
  • Die analgetischen Eigenschaften der zwei Formulierungen wurden als Schmerzintensität, Schmerzintensitätsdifferenz und Summe der Schmerzintensitätsdifferenz dargestellt. Die Ergebnisse zeigten, daß die Gesamtanalgesie, die mit den beiden Formulierungen erreicht wird, sich nicht unterscheidet.
  • Die Punktzahlen für den allgemeinen Eindruck stiegen mit der Dosis an, d. h. die Zufriedenheit mit der Testbehandlung war bei höheren Dosen stärker ausgeprägt. Die Punktzahlen tendierten dazu, für die i. v.- höher als für die nasale Verabreichung zu sein. Die höheren Punktzahlen für die i. v.-Verabreichung könnten die Tatsache reflektieren, daß beide Medikationen erhalten werden, wenn die Dosen erhalten werden.
  • Sicherheit
  • Sicherheitsschlußfolgerungen, die auf einer Einzeldosisexposition beruhen, haben nur einen begrenzten Wert, weil Steady-State-Plasma-Konzentrationen und eine mögliche Akkumulation des Arzneistoffs nicht auftreten. Daher wurde das vollständige Nebenwirkungsprofil von Fentanyl hier nicht untersucht. In künftigen Studien sollte dem Risiko der Atemdepression besondere Aufmerksamkeit zuteil werden, da Hypoventilation über den gesamten therapeutischen Bereich von Fentanyl auftreten kann. Das Risiko steigt allerdings mit Plasmaleveln über 2 ng/ml in nicht-opioid-toleranten Patienten an, insbesondere bei Patienten mit einem zugrundeliegenden pulmonalen Krankheitszustand oder die weitere Arzneistoffe erhalten, die eine Atemdepression bewirken können (16). Eine signifikante Atemdepression entwickelte sich mit Fentanyl-Plasma-Konzentrationen von 1 bis 3 nl/ml, wohingegen Auswirkungen auf die Atmung unterhalb von 0,7 nl/ml nicht signifikant waren. Es gibt keine vorhersagbare Beziehung zwischen Fentanyl-Plasma-Konzentrationen und PCO2 (16). In opioid-naiven Patienten fand mit Fentanyl-Plasma-Leveln oberhalb von 3 ng/ml ein Anstieg der ZNS-Effekte statt.
  • Das Nebenwirkungsprofil von Fentanyl stimmte allerdings mit den Nebenwirkungen, die für diese Verbindung erwartet wurden, überein.
  • Vorteile der nasalen Verabreichung
  • Die nasale Verabreichung von Fentanyl bietet eine Auswahl an Vorteilen. Sie ist für Patienten mit Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung oder beeinträchtigter gastrointestinaler Absorption ideal. Die Einfachheit der Verabreichung fördert die Compliance in weniger motivierten Patienten, wie Kindern und geistig verwirrten/behinderten Patienten.
  • Nasales Fentanyl kann von den Patienten selbst eingenommen werden, was die Bequemlichkeit der Unabhängigkeit von medizinischem Personal ermöglicht. Der psychologische Aspekt unabhängig zu sein und zu wissen, daß eine wirksame Analgesie rasch erreicht werden kann, kann auch den Bedarf für die Medikation verringern. Die nasale Verabreichung ist nicht-invasiv und daher kann das Risiko von Infektionen minimiert werden. Nasales Fentanyl kann auch eine kastengünstige Alternative für die patientengesteuerte Analgesie sein.
  • Indikationen
  • Die Hauptindikationen für nasales Fentanyl scheinen die BTP von Krebspatienten, die postoperative Schmerztherapie am Krankenbett und akute gutartige Schmerzepisoden wie Angina pectoris, Gallensteine, Traumata sowie Verbandwechsel zu sein. Ebenso können pädiatrische Patienten von der leichten Verabreichung von nasalem Fentanyl profitieren. Ein weiter Bereich von Organisationen, die mit Notfall/akuten Schmerzsituationen befaßt sind, wie zum Beispiel das Militär, Flotten, Fluglinien, Rettungsmannschaften und Sportmanagement, könnten die Effizienz, den schnellen Wirkungseintritt und die leichte Verwendung von Fentanyl interessant finden.
  • Die pharmakokinetischen Ergebnisse entsprachen gut den pharmakokinetischen Eigenschaften, die für Fentanyl bekannt sind. Die Bioverfügbarkeit von nasalem Fentanyl unterschied sich nicht von der von i. v.-Fentanyl.
  • Der Eintritt der analgetischen Wirkung innerhalb von Minuten, so wie er in dieser Studie beobachtet wurde, ist ein wichtiger Vorteil bei der Behandlung von Schmerzen. Die begrenzte Wirkdauer von nasalem Fentanyl von ungefähr 1 Stunde kann in zahlreichen klinischen Szenarien ebenfalls ein Vorteil sein.
  • Die analgetischen Eigenschaften der zwei Formulierungen wurden als Schmerzintensität, Schmerzintensitätsdifferenz und Summe der Schmerzintensitätsdifferenz dargestellt. Die Ergebnisse zeigten, daß die Gesamtanalgesie, die mit den beiden Formulierungen erreicht wurde, sich nicht unterschied. Diese Beobachtungen und die Vorteile des nasalen Verabreichungswegs machen nasales Fentanyl entweder alleine oder als zusätzliche Schmerztherapie verwendet zum vielversprechendsten neuen Weg der Schmerzbehandlung.
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Claims (20)

  1. Nasenspray zur Abgabe einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Lösung von Fentanylzitrat in einem geeigneten Lösungsmittel, das 95–100% Wasser umfasst, in einem Konzentrationsbereich, der 0,5–20 mg/ml Fentanyl entspricht.
  2. Nasenspray nach Anspruch 1, wobei der Konzentrationsbereich 0,6–15 mg/ml Fentanyl entspricht.
  3. Nasenspray nach Anspruch 2, wobei der Konzentrationsbereich 0,75–10 mg/ml Fentanyl entspricht.
  4. Nasenspray nach Anspruch 3, wobei die Konzentration 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml oder 10 mg/ml Fentanyl entspricht.
  5. Nasenspray nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, wobei des Lösungsmittel isotonische Kochsalzlösung ist.
  6. Nasenspray nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel ferner Polyethylenglycol umfasst.
  7. Verwendung von Fentanylzitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen bei einem Säugetier, wobei das Arzneimittel eine Lösung von Fentanylzitrat in einem geeigneten Lösungsmittel, das 93–100% Wasser umfasst, in einem in Konzentrationsbereich, der 0,5–20 mg/ml Fentanyl entspricht, umfasst und mithilfe eines Nesensprays intranasal in einer Menge, die 70 bis 500 μg Fentanyl pro Verabreichung entspricht, zu verabreichen ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 75 bis 300 μg Fentanyl entspricht.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 70 μg, 80 μg, 90 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg oder 500 μg Fentanyl entspricht.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 75 μg Fentanyl entspricht.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 100 μg Fentanyl entspricht.
  12. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 150 μg Fentanyl entspricht.
  13. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 200 μg Fentanyl entspricht.
  14. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine Menge verabreicht wird, die 400 μg Fentanyl entspricht.
  15. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 14, wobei die Konzentration 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 4 mg/ml, 8 mg/ml oder 10 mg/ml Fentanyl entspricht.
  16. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 15 zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von akuten Schmerzen.
  17. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 15 zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Durchbruchschmerzen.
  18. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 17, wobei der Patient ferner ein Analgetikum erhält.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Analgetikum Fentanyl oder Salze davon ist.
  20. Verwendung von Fentanylzitrat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Linderung oder Verringerung von Schmerzen bei einem Säugetier, wobei des Arzneimittel eine Lösung von Fentanylzitrat in einem geeigneten Lösungsmittel, das 95–100% Wasser umfasst, in einem Konzentrationsbereich, der 0,5–20 mg/ml Fentanyl entspricht, umfasst und zur intranasalen Verabreichung mithilfe eines Nasensprays in einer Menge vorgesehen ist, die 80 bis 500 μg Fentanyl pro Verabreichung entspricht.
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