DE69629108T2

DE69629108T2 - Anwendung von ketamin zur entgiftung

Info

Publication number: DE69629108T2
Application number: DE69629108T
Authority: DE
Inventors: Stuart L Weg
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-02-24
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2016-02-15
Also published as: AU4982796A; CA2213567C; DK0814790T3; EP0814790A1; AU733284B2; ATE245024T1; CA2213567A1; JPH11500729A; EP0814790B1; JP4173538B2; WO1996025925A1; DE69629108D1; ES2205018T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mittel, um die Entgiftung und die Behandlung wegen Abhängigkeitskrankheiten, insbesondere Rauchen, zu unterstützen.
Hintergrund der Erfindung
Ketamin ((2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon) ist ein allgemeines Anästhetikum, das von Anästhesisten, Tierärzten und Forschern verwendet wird. Die nasale Verabreichung von Ketamin zusammen mit Midazolam, um eine Sedation für eine opthalmische Prozedur zu erreichen, und vor einer elektiven Chirurgie bei gesunden Kindern wurde berichtet (Louon et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77: 529 bis 530; Weksler et al., 1993, Can. J. Anaesthesia 40: 119 bis 121). Üblicherweise wird Ketamin intramuskulär (i. m.) oder intravenös (i. v.) für die Einleitung einer Anästhesie verabreicht.
Ketamin war auch dafür bekannt, analgetische Eigenschaften zu besitzen (Domino et al., 1965, Clin. Pharmacol. Ther. 6: 279); Analgesie kann mit subanästhetischen Dosen von Ketamin eneicht werden (Bovill, 1971, Br. J. Anaesth. 43: 496; Sadove et al., 1971, Anaesth. Analg. 50: 452 bis 457). Das Arzneimittel wird über verschiedene Wege verabreicht, einschließlich i. v., i. m., kaudal, intrathekal und subkutan (s. c.). Die subkutane Verabreichung von Ketamin wurde verwendet, um Schmerz zu behandeln, der auf eine Chirurgie folgte und mit Krebs im Endstadium im Zusammenhang steht (siehe z. B. Oshima et al., 1990, Can. J. Anaesth. 37: 385 bis 386). Es wurde berichtet, dass Ketaminhydrochlorid, das über eine subkutane Kanüle verabreicht wurde, erfolgreich Phantomschmerz behandelt (Stannard and Porter, 1993, Pain 54: 227 bis 230).
Die Entgiftung und die Behandlung von Abhängigkeitskrankheiten beinhaltet allgemein ein komplexes und wenig verstandenes Zusammenspiel zwischen psychologischen und physiologischen Komponenten. Sieben Entzugssymptome können die Entgiftung von Substanzen, wie Alkohol, Narkotika, Antidepressiva und Stimulanzien begleiten. Während sie durch beträchtlich weniger ernste physikalische Symptome gekennzeichnet sind, können die Entzugssymptome, die mit Entgiftung von Rauchen im Zusammenhang stehen, Nervosität, Zittrigkeit, Schwierigkeiten beim Konzentrieren, Ungeduld und schlecht gelauntes Verhalten umfassen. Außerdem ist die Entgiftung nur eine akute Komponente der Behandlung der Abhängigkeitskrankheit. Eine Langzeitbehandlung muss, um erfolgreich zu sein, starke physikalische und psychologische Untermauerungen liefern, um die Abhängigkeit zu vermeiden.
Daher ist ein Gebiet von starkem Interesse für die Medizin die Entgiftung und der Entzug von der Abhängigkeit von abhängig machenden Substanzen einschließlich Narkotika, Kokain, Alkohol und Tabak (sowohl Nicotin als auch Rauchen selbst). Insbesondere liefert die Medizin keine zufrieden stellende Erleichterung für den Entzug von Rauchen oder von der Nicotinabhängigkeit. Während die allgemeine Erkenntnis davon ausgeht, dass die Abhängigkeit von Tabak die am wenigsten nachhaltige dieser Abhängigkeiten ist, kann sie von einem Standpunkt der allgemeinen Gesundheit aus die wichtigste sein. Außerdem behandeln die gegenwärtigen Unterstützungen zur Behandlung von Rauchen oder Nicotinabhängigkeit, wie das transdermale Nicotinpflaster oder das Nicotingummi, die Abhängigkeit mit einer abhängig machenden Substanz, die durch Tabakverbrauch verabreicht wird. Eine derartige Behandlung ist logischerweise unmöglich: Sie verstärkt genau das zu eliminierende Verhalten. Es ist gegenwärtig kein adäquates Substitut, das fähig ist die Abwesenheit der Tabakaufnahme zu verstärken, verfügbar.
Daher gibt es immer noch eine entscheidende Notwendigkeit in der Technik für ein Mittel, das bei der Entgiftung und dem Entzug von der Abhängigkeit von Substanzen, insbesondere Rauchen, unterstützt. Zusammenfassung der Erfindung Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein Mittel zum Unterstützen der Entgiftung und der Behandlung einer Substanzabhängigkeit in einem Subjekt gerichtet, bei dem eine Dosis von Ketamin verabreicht wird, die effektiv ist, bei der Entgiftung und der Behandlung der Abhängigkeit zu unterstützen.
Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Ketamin bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Subjekt, das an einer Substanzabhängigkeit leidet, beim Erleichtern der Entgiftung und/oder beim Behandeln der Substanzabhängigkeit bereitgestellt, wobei das Medikament aus Ketamin als einziges aktives Ingredienz beim Unterstützen bei der Entgiftung und/oder beim Behandeln der Abhängigkeit besteht, und wobei das Medikament optional weiter Benzodiazepin in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um Dysphorie zu verhindern.
Gemäß eines zweiten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Vorrichtung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Subjekt, das an einer Substanzabhängigkeit leidet, das wirksam ist, um die Entgiftung und/oder die Substanzabhängigkeit zu erleichtern, bereitgestellt, wobei die Vorrichtung zu Patienten-Selbstverabreichung von Ketamin dient und einen Naseninhalator umfasst, der eine Aerosolformulierung von Ketamin und ein pharmazeutisch annehmbares Dispergiermittel enthält, wobei die Vorrichtung bemessen ist, um eine Menge der Aerosolformulierung zu dispergieren, die eine Dosis von Ketamin enthält.
Gemäß eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Medikament enthält, das im Wesentlichen aus Ketamin besteht oder Ketamin und ein Benzodiazepin umfasst, wobei die Zusammensetzung in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Gummis vorliegt.
In einem bevorzugten Aspekt wird das Ketamin transmucosal, mehr bevorzugt nasal, verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform sorgt die Erfindung für eine pulmonale Verabreichung von Ketamin durch Inhalation. Wo der Zustand eines Patienten die nasale Verabreichung von Ketamin verhindert, kann eine oculare Verabreichung unter Verwenden von z. B. Ketamintropfen substituiert werden. Zusätzlich zur transmucosalen Verabreichung von Ketamin, z. B. nasal, transbukkal, sublingual, vaginal und rektal, wird bei der Erfindung die orale Verabreichung (eher über den Gastroinstestinaltrakt als über die oral-pharyngealen Schleimhaut) und die parenterale Verabreichung, z. B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intraventrikulär oder subkutan, in Betracht gezogen.
Es wurde auch gefunden, dass die Verabreichung einer analgetischen Dosis von Ketamin vorteilhafterweise eine starke Verstärkung dafür bereitstellt, dass nicht an dem Abhängigkeitsverhalten, z. B. Rauchen oder Drogeneinnahme, teilgenommen wird. Die Erfindung ermöglicht eine Patientenselbstverabreichung des Arzneimittels, was die Entgiftung und die Behandlung wegen Abhängigkeit auf einer ambulanten Basis erleichtert. Die Ketaminverabreichung in Nasensprays und Inhalatoren ist allgemein sozial akzeptabel.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Mittel zur Entgiftung und Behandlung der Abhängigkeit von Tabak, d. h. Rauchen, bereit.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass sie die Verabreichung der abhängig machenden Substanz, insbesondere Nicotin, zur Behandlung der Abhängigkeit vermeidet.
Noch ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass Ketamin ein kostengünstiges, einfach erhältliches Arzneimittel mit geringeren nachteiligen Nebenwirkungen ist. Daher werden bei der Erfindung zusätzliche Einsparungen im überbelasteten Gesundheitsversorgungssystem in Betracht gezogen.
Die nasale Verabreichung von Ketamin ist schnell, ermöglicht eine schnelle Wirkung des Arzneimittels und wird einfach durch einen nicht medizinisch ausgebildeten Patienten ausgeführt.
In einem Aspekt beträgt die Abhängigkeitsbehandlungsdosis von Ketamin 0,01 bis 1 mg/kg des Körpergewichts. In einem bevorzugteren Aspekt beträgt die Dosis von Ketamin 0,05 bis 0,7 mg/kg des Körpergewichts. In einer anderen Ausführungsform reicht die Gesamtdosis von Ketamin pro nasaler Verabreichung von ungefähr 1 bis ungefähr 30 mg.
Bei der vorliegenden Erfindung wird weiter die Verabreichung einer Dosis von Benzodiazepin in Betracht gezogen, die wirksam ist, um Dysphorie zu hemmen, die mit der Verabreichung hoher Dosen von Ketamin im Zusammenhang steht. In einem bevorzugten Aspekt wird Benzodiazepin nasal mit dem Ketamin verabreicht. Die Sedationseffekte des Benzodiazepins können auch das Schütteln und die Nervosität, die die Entgiftung (Entzug) begleiten, etwas reduzieren.
Es sollte beachtet werden, dass ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass sie die Dosierung eines Patienten mit dysphorischen oder halozinogenen Mengen von Ketamin durch Bereitstellen einer analgetischen Dosis verwendet, die weit unterhalb des Niveaus ist, das mit Dysphorie oder Halluzination im Zusammenhang steht.
Demgemäß stellt die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung einer Vorrichtung zur Herstellung eines Medikaments für die Patientenselbstverabreichung von Ketamin bereit. In ihrem weitesten Aspekt umfasst die Vorrichtung der Erfindung einen Naseninhalator, der eine Aerosolformulierung von Ketamin und ein pharmazeutisch annehmbares Dispergiermittel enthält, wobei die Vorrichtung bemessen ist, um eine Menge der Aerosolformulierung zu dispergieren, die eine Dosis von Ketamin enthält, die wirksam ist, um bei der Entgiftung und der Behandlung der Abhängigkeit zu unterstützen. Das Dispergiermittel kann ein oberflächenaktives Mittel sein, wie beispielsweise Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäurealkohole und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, ist aber nicht darauf beschränkt.
Insbesondere zur Behandlung einer Abhängigkeit stellt die Vorrichtung eine bemessene Dosis von Ketamin bereit und umfasst einen die Dosis begrenzenden Mechanismus, der die Anzahl von Dosen begrenzt, und umfasst bevorzugt eine "Aussperrungszeit", bevor eine andere Dosis verabreicht werden kann.
Die Aerosolformulierung umfasst ferner ein Benzodiazepin in einer derartigen Konzentration, dass die bemessene Menge der Aerosolformulierung, die durch die Vorrichtung dispergiert wird, eine Dosis des Benzodiazepins, die wirksam ist, um Dysphorie zu hemmen, oder ein Narkotikum in einer derartigen Konzentration enthält, dass die bemessene Menge der Aerosolformulierung, die durch die Vorrichtung dispergiert wird, eine Dosis der Narkotikums enthält, die wirksam ist, um Schmerz zu lindern. Bei der vorliegenden Erfindung wird ferner das Einschließen sowohl von Benzodiazepin als auch einem Narkotikum in der Aerosolformulierung in Betracht gezogen.
Daher ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine Selbstverabreichung eines sicheren, nicht narkotischen Arzneimittels zum Unterstützen bei einer Entgiftung und einer Behandlung einer Abhängigkeit zu ermöglichen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verabreichung eines Arzneimittels in einer kontrollierten Menge zum Unterstützen bei einer Entgiftung und einer Behandlung einer Abhängigkeit zu ermöglichen.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung bereitzustellen, die außerhalb eines Krankenhauses oder einer medizinischen Praxis durch nicht medizinisches Personal zur nasalen Selbstverabreichung von Ketamin verwendet werden kann.
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden einfacher offenbar werden durch Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein Aspekt der Erfindung ermöglicht eine nasale Verabreichung von Ketamin, um die Entgiftung zu erleichtern und die Behandlung einer Substanzabhängigkeit, insbesondere Rauchen, zu unterstützen.
In einer noch anderen verwandten Ausführungsform kann die Verabreichung von Ketamin bei der Behandlung einer akuten Übelkeit, die mit dem Entzug im Zusammenhang steht, verwendet werden. Transmucosal, insbesondere nasal oder rektal, ist Ketamin insbesondere für diesen Zustand attraktiv, da die Übelkeit die Verwendung von oralen Medikationen ausschließt. Insbesondere kann Ketamin Schmerz lindern, der die Übelkeit verursacht, und kann den abdominalen Schmerz erleichtern, der häufig eine schwere Übelkeit begleitet.
In einem bevorzugten Aspekt ist die Verabreichung von Ketamin ein mächtiges und wirksames Begleitmittel für das Beenden des Rauchens. In einem bevorzugteren Aspekt ermöglicht die Erfindung eine transmucosale Verabreichung, insbesondere nasal, aber auch einschließlich fäkal, sublingual oder rektal (über ein Suppositorium), um einige bevorzugte Wege zu erwähnen. Eine Anzahl von Individuen, von denen einige stark vom Rauchen abhängig waren, waren fähig, die Abhängigkeit eher über eine nasale Verabreichung von Ketamin zu unterbrechen, als durch Rauchen einer Zigarette, wenn der Drang zu rauchen eintritt.
Die Erfindung basiert weiter auf der unerwarteten Erkenntnis, dass eine nasale Verabreichung von Ketamin eine starke Verstärkung für den Entzug und das Vermeiden von abhängig machenden Substanzen, wie beispielsweise Rauchen von Tabak, Narkotika und andere, ist. Insbesondere erlaubte die nasale Verabreichung von Ketamin stark abhängigen Rauchern, Zigaretten sofort zu vermeiden. Es wird angenommen, obwohl nicht beabsichtigt ist, durch irgendeine besondere Theorie für den Mechanismus gebunden zu sein, durch den Ketamin bei der Behandlung einer Substanzabhänigkeit hilft, dass die anästhetischen Eigenschaften die euphorischen Effekte der Abhängigkeitssubstanzen ersetzen. Z. B. werden während des Rauchens Endorphine als Reaktion auf Kohlenmonoxid (CO) induzierte Hypoxie ausgeschüttet, und diese Endorphine liefern eine starke Verstärkung des Rauchverhaltens. Endorphine sind Opioidpeptide, die an dieselben Rezeptoren binden, wie Opioide. Wie oben dargelegt, ist Ketamin fähig, hartnäckigen Schmerz zu lindern, der üblicherweise mit Opioiden behandelt wird. Daher ist die Beobachtung, dass die Ketaminverabreichung hoch wirksam bei der Behandlung der Abhängigkeit von Rauchen ist, mit der Fähigkeit von Ketamin konsistent, die Opioide beim Behandeln von Schmerz zu ergänzen oder zu übertreffen.
Wie in der internationalen Patentanmeldung PCT US 95 02 418 , eingereicht am 24. Februar 1995, dargelegt, wurde gefunden, dass Dutzende von Patienten, die an hartnäckigem Schmerz, Migränekopfschmerz, chronischen Ermüdungssyndrom und anderen mit Schmerz verbundenen Beschwerden litten, von einer nasalen Verabreichung von Ketamin und von Vorrichtungen, die für die nasale Verabreichung von Ketamin modifiziert waren, Nutzen gezogen haben. Außerdem fanden jene der Patienten, die rauchten, dass das nasale Ketamin stark den Drang zu rauchen hemmt.
Demgemäß ist die vorliegende Erfindung in einem bevorzugten Aspekt auf Mittel zur Unterstützung bei der Entgiftung und Behandlung einer Substanzabhängigkeit auf einer ambulanten Basis durch nasale oder rektale Verabreichung von Ketamin, und auf die Verwendung einer Vorrichtung zur Herstellung eines Medikaments, das durch nicht medizinisches Personal zur nasalen oder rektalen Selbstverabreichung von Ketamin verwendet werden kann, gerichtet.
Ketamin kann in einer Formulierung oder pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt werden, die für eine transmucosale, z. B. nasale, bukkale, sublinguale oder rektale, Verabreichung geeignet ist. Geeignete Formulierungen werden infra im Detail diskutiert. Ketamin kann mit einem die mucosale Penetration erhöhenden Mittel formuliert werden, um die transmucosale Verabreichung des Arzneimittels zu vereinfachen. Die Formulierung kann auch mit einem pH, der für die Löslichkeit, Arzneimittelstabilität, Absorption durch die Schleimhaut und andere Überlegungen optimiert ist, hergestellt sein.
Die Erfindung ermöglicht die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis von Ketamin, d. h. einer Dosis, die wirksam ist, um die Entgiftung zu erleichtern und bei der Behandlung einer Substanzabhängigkeit zu unterstützen. Die aktuelle Dosis wird variieren, abhängig von dem Körpergewicht des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Substanzabhängigkeit, des Verabreichungsweges, der Natur von gleichzeitig verabreichten Medikationen, der Anzahl von pro Tag zu verabreichenden Dosen und anderer Faktoren, die allgemein durch den gewöhnlich ausgebildeten Arzt bei der Verabreichung von Arzneimitteln in Betracht gezogen wird. In einer speziellen Ausführungsform beträgt die Menge von verabreichtem Ketamin ungefähr 10% bis ungefähr 20% der Menge, die verwendet wird, um eine Anästhesie einzuleiten. In einer anderen speziellen Ausführungsform beträgt die Dosis von Ketamin 0,01 mg/kg Körpergewicht (0,01 mg/kg) bis 1 mg/kg; bevorzugt 0,05 mg/kg bis 0,7 mg/kg. In noch einer anderen Ausführungsform reicht die Gesamtdosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 30 mg. Bevorzugt wird die wirksame Dosis unter der Aufsicht eines Arztes oder eines medizinischen Pflegers titriert, sodass die optimale Dosis für die bestimmte Verabreichung genau bestimmt wird. Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Dosis bereit, die für jeden individuellen Patienten geeignet ist.
Sobald einmal der Dosisbereich für transmucosale Verabreichung etabliert ist, ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, dass der Patient Ketamin auf einer Dosis-Wirkungs-Basis wie benötigt verabreichen kann. Daher steht die Frequenz der Verabreichung unter der Kontrolle des Patienten. Jedoch wird die relativ niedrige Dosis mit jeder Verabreichung die Möglichkeiten für einem Missbrauch reduzieren.
Wichtiger kann im bevorzugten Aspekt für die transmucosale Verabreichung, ein Patient die Verabreichung des Ketamins kontrollieren, weil die Verabreichung die präzise Kontrolle über die Dosis und die Wirkung des verwendeten Arzneimittels ermöglicht, um Änderungen in der Wirksamkeit über den Tag auszugleichen. Eine transmucosale Verabreichung von Ketamin ermöglicht optimal eine Dosis-Wirkungs-Verabreichung des Arzneimittels.
Daher kann gemäß der Erfindung der Patient eine Menge eines Arzneimittels sicher verabreichen, die wirksam ist, um bei dem Entzug und bei der Behandlung einer Substanzabhängigkeit zu unterstützen, durch Kontrollieren der Menge und der Frequenz der Verabreichung einer Formulierung gemäß der Erfindung. Eine sichere Patientenregulierte Kontrolle der Medizin zum Behandeln einer Abhängigkeit ist ein wichtiger Vorteil, weil die Abhängigkeit ein so subjektiver Zustand ist. Der Vorteil ist hier zweifach, da der Patient das Verlangen effektiv eliminieren oder stark reduzieren kann, und die Macht, das Verlangen zu reduzieren, wird signifikante psychologische Vorteile besitzen. Eine positive psychologische Einstellung kann den Verlauf und das Ergebnis eines Behandlungsregimes verbessern, wie auch den gesamten Prozess erträglicher für den Patienten gestalten.
Auf ähnliche Weise ist Ketamin, das selbst nicht abhängig macht, eine starke Verstärkung zum Vermeiden von abhängig machenden Substanzen. Um einen Missbrauch durch die abhängige Persönlichkeit zu vermeiden, kann das Ketamin zur Verabreichung, um bei der Entgiftung oder der Behandlung einer Substanzabhängigkeit zu unterstützen, in einer Vorrichtung für eine bemessene Dosis bereitgestellt werden, z. B. eine Vorrichtung, die einen Dosis begrenzenden Mechanismus enthält. Der Dosis begrenzende Mechanismus kann eine begrenzte Anzahl von Dosierungen von Ketamin bereitstellen, mit einer "Aussperrungszeit" zwischen Dosen, um eine zu häufige Verabreichung zu vermeiden.
Verschiedene Begriffe werden in der gesamten Beschreibung verwendet, die hier definiert werden: Der Begriff „mucosal" bezieht sich auf ein Gewebe, das Schleimhäute umfasst, wie die nasale Schleimhaut, die pulmonale Schleimhaut, die orale Schleimhaut (sublingual, bukkal, pharyngeal), rektal (über ein Suppositorium).
Der Begriff „transmucosale Verabreichung" bezieht sich in allen grammatikalischen Formen auf die Verabreichung eines Arzneimittels durch die Schleimhaut in den Blutstrom zur systemischen Verabreichung des Arzneimittels. Die Vorteile einer transmucosalen Verabreichung zur Arzneimittelverabreichung sind, dass sie keine Injektion unter Verwenden einer Spritze und einer Nadel erfordert, eine Necrose vermeidet, die die i. m. Verabreichung von Arzneimitteln begleiten kann, die Notwendigkeit vermeidet, beständig an einem Lutscher zu saugen und die transmucosale Verabreichung eines Arzneimittels stark einer Selbstverabreichung zugänglich ist.
Die vorliegende Erfindung zieht ferner eine pulmonale Verabreichung durch einen Inhalator in einem besonderen Aspekt in Betracht.
Der Begriff „die mucosale Penetration erhöhendes Mittel" bezieht sich auf ein Mittel, das die Rate oder die Möglichkeit einer transmucosalen Penetration von Ketamin erhöht, wie ein Gallensalz, eine Fettsäure, ein oberflächenaktives Mittel oder Alkohol, ist aber nicht darauf beschränkt. In speziellen Ausführungsformen kann das die Permeation erhöhende Mittel Natriumcholat, Natriumdodecylsulfat, Natruimdesoxycholat, Taurodesoxycholat, Natriumglycocholat, Dimethylsulfoxid oder Ethanol sein. Geeignete, die Penetration erhöhende Mittel umfassen Glycynhetinsäure ( US 5 112 804 A von Kowarski) und Polysorbat-80, das letztere bevorzugt in Kombination mit einem nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel, wie Nonoxynol-9, Laweth-9, Poloxamer-124, Octoxynol-9 oder Lawamid-DEA ( EP 0 242 643B1 von Stoltz).
Eine „therapeutisch wirksame Menge" eines Arzneimittels ist eine Menge, die ausreicht, um eine erwünschte Wirkung des Arzneimittels zu zeigen. Gemäß der vorliegenden Erfindung erleichtert in einer Ausführungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Ketamin die Entgiftung eines Subjekts von einer abhängig machenden Substanz. In noch einer anderen Ausführungsform ist eine therapeutisch wirksame Menge eine Menge, die die Behandlung einer Substanzabhängigkeit erleichtert, d. h. eine Menge, die als eine Verstärkung zum vermeiden der abhängig machenden Substanz oder des abhängig machenden Verhaltens wirksam ist.
Der Begriff „Substanzabhängigkeit" bezieht sich auf eine Abhängigkeit oder eine Gewohnheit, die mit einer bestimmten abhängig machenden Substanz im Zusammenhang steht. Der Begriff „abhängig machende Substanz" bezieht sich auf ein Arzneimittel oder ein Mittel, das fähig ist, eine Abhängigkeit zu verursachen, einschließlich Narkotika, Antidepressiva, Amphetamine, Opioidanalgetika, Kokain, Marihuana, Tabak (insbesondere Rauchen, sowohl für die milde hypoxische Euphorie, die es verursacht, als auch für das darin enthaltene Nicotin), und Alkohol, ist aber nicht darauf beschränkt.
Ein Subjekt, in dem die Verabreichung von Ketamin ein wirksames therapeutisches Regime zur Behandlung einer Substanzabhängigkeit ist, ist bevorzugt ein Mensch, kann aber auch jedes Lebewesen sein. Daher sind, wie von einem Fachmann leicht verstanden wird, die Verfahren und die Vorrichtungen im Kontext der vorliegenden Erfindung insbesondere zur Verabreichung von Ketamin an ein Lebewesen geeignet, insbesondere an einen Säuger, einschließlich Haustiere, wie Katzen- oder Hunde-Subjekte, landwirtschaftliche Tiere, wie Rind-, Pferd-, Ziege-, Kuh- und Schweine-Subjekte, ist aber nicht darauf beschränkt, wilde Tiere (ob in der Wildnis oder in einem zoologischen Garten), Forschungstiere, wie Mäuse, Ratten, Kaninchen, Ziegen, Schafe, Schweine, Hunde, Katzen etc., d. h. für den veterinärmedizinischen Gebrauch, ist aber keinesfalls darauf beschränkt.
Die Erfindung wird nun detaillierter beschrieben werden, insbesondere mit Bezugnahme auf transmucosale, wie nasale, pulmonale, rektale, transbukkale und sublinguale Verabreichung von Ketamin und zusätzliche therapeutische aktive Arzneimittel oder Mittel, die mit Ketamin verabreicht werden können.
Nasale/pulmonale Verabreichung
Formulierungen, die Ketamin zur Verwendung in einer breiten Vielfalt von Vorrichtungen umfassen, sind zur Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Formulierungen an den Atmungstrakt, bevorzugt die nasalen Passagen, entworfen. Der bevorzugte Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung ist in einem Aerosolspray für die nasale Inhalation. Ketamin, bevorzugt kombiniert mit einem dispergierenden Mittel oder Dispergiermittel können in einer Aerosolformulierung als ein trockenes Pulver oder in einer Lösung oder Suspension mit einem Verdünnungsmittel verabreicht werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Aerosol" auf eine Suspension in Luft. Insbesondere bezieht sich Aerosol auf die Teilchenbildung oder Zerstäubung einer Formulierung der Erfindung und seiner Suspension in der Luft. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Aerosolformulierung eine Formulierung, die Ketamin für die nasale Inhalation oder pulmonale Verabreichung umfasst.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Inhalator" auf Vorrichtungen sowohl für die nasale als auch für die pulmonale Verabreichung eines Arzneimittels, z. B. in Lösung, Pulver oder dergleichen. Zum Beispiel wird mir dem Begriff „Inhalator" beabsichtigt, einen Propeller-betriebenen Inhalator, wie er zum Verabreichen eines Antihistamins für einen akuten Asthmaanfall verwendet wird, und Plastiksprayflaschen, wie sie zum Verabreichen von abschwellenden Mitteln verwendet werden, zu umfassen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Dispergiermittel" auf ein Mittel, das die Aerosolisierung des Ketamins oder die Absorption des Ketamins im mucosalen Gewebe oder beides unterstützt. In einem speziellen Aspekt kann das Dispergiermittel ein die mucosale Penetration erhöhendes Mittel sein. Bevorzugt ist das Dispergiermittel pharmazeutisch annehmbar. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „pharmazeutisch annehmbar" genehmigt durch eine Regulationsbehörde des Bundes oder einer Staatsregierung oder aufgelistet in der US Pharmacopeia oder einer anderen allgemein anerkannten Pharmacopeia zur Verwendung bei Lebewesen und insbesondere bei Menschen.
Geeignete dispergierende Mittel sind in der Technik gut bekannt und umfassen oberflächenaktive Mittel und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Z. B. können oberflächenaktive Mittel verwendet werden, die allgemein in der Technik verwendet werden, um eine oberflächeninduzierte Aggregation von Ketamin, verursacht durch die Zerstäubung der Lösung, die das flüssige Aerosol bildet, zu reduzieren. Nicht beschränkende Beispiele derartiger oberflächenaktiver Mittel sind oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylenfettsäureester und -alkohole und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. Die Mengen der oberflächenaktiven Mittel werden variieren, wobei sie allgemein innerhalb des Bereichs von 0,001 und 4 Gew.-% der Formulierng liegen. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind in der Technik gut bekannt und können auf der Basis erwünschter Eigenschaften ausgewählt werden, abhängig von der speziellen Formulierung, Konzentration des Ketamins, dem Verdünnungsmittel (in einer flüssigen Formulierung) oder der Form des Pulvers (in einer trockenen Pulverformulierung), etc.
Die flüssigen Aerosolformulierungen enthalten Ketamin und ein dispergierendes Mittel in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel. Die trockenen Pulveraerosolformulierungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, bestehen aus einer fein verteilten festen Form von Ketamin und einem dispergierenden Mittel. Mit entweder der flüssigen oder der trockenen Pulveraerosolformulierung muss die Formulierung aerosoliert werden. D. h. sie muss in flüssige oder feste Teilchen zerlegt werden, um sicherzustellen, dass die aerosolierte Dosis tatsächlich die Schleimhäute der nasalen Passagen oder der Lunge eneicht. Der Begriff „Aerosolteilchen" wird hier verwendet, um das flüssige oder feste Teilchen zu beschreiben, das für die nasale oder pulmonale Verabreichung geeignet ist, d. h. das die Schleimhäute erreichen wird. Andere Betrachtungen, wie die Konstruktion der Verabreichungsvorrichtung, zusätzliche Komponenten in der Formulierung und Teilcheneigenschaften sind wichtig. Diese Aspekte der nasalen oder pulmonalen Verabreichung eines Arzneimittels sind in der Technik gut bekannt, und die Handhabung von Formulierungen, Aerosolisierungsmitteln und die Konstruktion einer Verabreichungsvorrichtung erfordern höchstens Routineexperimente durch einen Fachmann.
In einer besonderen Ausführungsform wird der mittlere dynamische Massendurchmesser 5 μm oder weniger betragen, um sicherzustellen, dass die Arzneimittelteilchen die Lungenalveolen erreichen (L. L. Wearley , 1991, Crit. Rev. in Ther. Drug Carrier Systems 8: 333).
Mit Bezug auf die Konstruktion der Verabreichungsvorrichtung kann jede Form von Aerosolisierung, die in der Technik bekannt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Sprayflaschen, Vernebelungs-, Zerstäubungsoder Pumpenaerosolisierung einer flüssigen Formulierung und die Aerosolisierung einer trockenen Pulverformulierung in der Praxis der Erfindung verwendet werden.
Wie oben bemerkt, ist die Vorrichtung zur Aerosolisierung bevorzugt ein Inhalator für eine bemessene Dosis. Ein Inhalator für eine bemessene Dosis liefert eher eine spezielle Dosierung, wenn sie verabreicht wird, als eine variable Dosis abhängig von der Verabreichung. Ein derartiger Inhalator für eine bemessene Dosis kann mit entweder einer flüssigen oder einer trockenen Pulveraerosolformulierung verwendet werden. Inhalatoren für eine bemessene Dosis sind in der Technik gut bekannt. In einem bevorzugten Aspekt, insbesondere für die Behandlung einer Substanzabhängigkeit, enthält der Bemessungsinhalator einen Aussperrungsmechanismus, um die Frequenz der Verabreichung von Dosen des Ketamins zu begrenzen. Bei einer derartigen Vorrichtung wird eine elektronische, extern programmierbare oder änderbare Schaltung für verschiedene Einstellungen vorgesehen oder ein hydraulisches oder Drucksystem, das einige Zeit braucht, um sich wieder aufzuladen.
Zur nasalen Verabreichung ist eine nützliche Vorrichtung eine kleine, harte Flasche, an der ein Sprayer für eine bemessene Dosis angebracht ist. In einer Ausführungsform wird die bemessene Dosis durch Ziehen der Ketaminlösung in eine Kammer eines definierten Volumens verabreicht, wobei die Kammer eine Apertur besitzt, die dimensioniert ist, um die Aerosolformulierung durch Bilden eines Sprays zu aerosolieren, wenn eine Flüssigkeit in der Kammer komprimiert wird. Die Kammer wird komprimiert, um das Ketamin zu verabreichen. In einer speziellen Ausführungsform ist die Kammer eine Kolbenanordnung. Derartige Vorrichtungen sind kommerziell erhältlich.
Alternativ ist eine Plastikspritzflasche vorgesehen mit einer Apertur oder Öffnung, die dimensioniert ist, um eine Aerosolformulierung durch Bilden eines Sprays zu aerosolieren, wenn sie gequetscht wird. Die Öffnung wird üblicherweise an der Spitze der Flasche gefunden, und die Spitze ist allgemein verjüngt, um in die nasalen Passagen für eine effiziente Verabreichung der Aerosolformulierung teilweise zu passen. Bevorzugt wird der Naseninhalator eine bemessene Menge der Aerosolformulierung bereitstellen, für die Verabreichung einer bemessenen Dosis des Arzneimittels.
Oft wird die Aerosolisierung einer flüssigen oder Trockenpulverformulierung zur Inhalation in die Lunge einen Propeller erfordern. Der Propeller kann jeder Propeller sein, der allgemein in der Technik verwendet wird. Spezielle nicht beschränkende Beispiele derartiger nützlicher Propeller sind Chlorfluorkohlenstoff, ein Hydrofluorkohlenstoff ein Hydrochlorfluorkohlenstoff oder ein Kohlenwasserstoff einschließlich Trifluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethanol und 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder Kombinationen davon.
Systeme der Aerosolverabreichung, wie der unter Druck stehende Inhalator für eine bemessene Dosis und der Trockenpulverinhalator sind offenbart in S. P. Newman, Aerosols and the Lung, S. W. Clarke und D. Davia, Hrsg., Seiten 197–22 und können im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Wie infra im Detail diskutiert, kann eine Aerosolformulierung andere therapeutisch oder pharmakologisch wirksame Ingredienzien zusätzlich zu Ketamin umfassen, wie ein Benzodiazepin oder ein narkotisches Analgetikum, ist aber nicht darauf beschränkt.
Im Allgemeinen, wie infra im Detail beschrieben, wird Ketamin in das Subjekt in der Aerosolform in einer Menge zwischen 0,01 mg/kg Körpergewicht des Säugers bis zu 1 mg/kg Körpergewicht des Säugers eingebracht. In einer speziellen Ausführungsform wird die Dosierung wie benötigt verabreicht. Ein Fachmann kann leicht ein Volumen oder ein Gewicht des Aerosols bestimmen, das dieser Dosierung entspricht, basierend auf der Konzentration des Ketamins in der Aerosolformulierung.
Flüssige Aerosolformulierungen
Im Allgemeinen enthalten derartige Dosierungsformen Ketamin in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel. Pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel umfassen steriles Wasser, Salzlösung, gepufferte Salzlösung, Dextroselösung und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer speziellen Ausführungsform ist ein Verdünnungsmittel, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, eine Phosphat-gepufferte Salzlösung oder eine gepufferte Salzlösung im Allgemeinen in einem pH-Bereich von 7,0 bis 8,0 oder Wasser.
Die flüssige Aerosolformulierung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann als optionale Ingredienzien pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler oder Emulgatoren, oberflächenaktive Mittel und Bindemittel umfassen.
Die Formulierung kann einen Träger umfassen. Der Träger ist ein Makromolekül, das in dem Kreislaufsystem löslich ist, und das physiologisch annehmbar ist, wobei physiologisch annehmbar bedeutet, dass die Fachleute die Injektion des Trägers in einen Patienten als Teil eines therapeutischen Regimes akzeptieren würden. Der Träger ist bevorzugt relativ stabil im Kreislaufsystem mit einer annehmbaren Plasmahaltbarkeit für die Clearance. Derartige Makromoleküle umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Sojalecithin, Ölsäure und Sorbitantrioleat, wobei Sorbitantrioleat bevorzugt ist.
Die Formulierungen können auch andere Mittel umfassen, die für die Aufrechterhaltung des pH-Werts, die Lösungsstabilisierung oder für die Regulierung des osmotischen Drucks nützlich sind. Beispiele der Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Salze, wie beispielsweise Natriumchlorid oder Kaliumchlorid und Kohlenhydrate, wie Glucose, Galactose oder Mannose und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung zieht ferner die Verwendung von flüssigen Aerosolformulierungen in Betracht, die Ketamin und andere therapeutisch wirksame Arzneimittel umfassen, wie beispielsweise ein Benzodiazepin oder ein narkotisches Analgetikum.
Aerosoltrockenpulverformulierungen
Es wird auch in Betracht gezogen, dass die Aerosolformulierung als eine Trockenpulverformulierung hergestellt werden kann, die eine fein verteilte Pulverform von Ketamin und einem Dispergiermittel umfasst.
Die Trockenpulverformulierung kann ein fein verteiltes Trockenpulver umfassen, das Ketamin, ein dispergierendes Mittel und auch ein Füllmittel enthält. Füllmittel, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Formulierung nützlich sind, umfassen derartige Mittel, wie Lactose, Sorbitol, Saccharose oder Mannitol, in Mengen, die die Verteilung des Pulvers von der Vorrichtung vereinfachen.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung von Trockenpulverformulierungen in Betracht, die Ketamin und ein anderes therapeutisch wirksames Arzneimittel umfassen, wie ein Benzodiazepin oder ein narkotisches Analgetikum.
Die Verabreichung über Suppositorien
Ketamin kann in einer Matrix formuliert werden, die für die rektale (oder vaginale) Einführung geeignet sind, d. h. in einem Suppositorium. Tatsächlich sind viele Suppositoriumformulierungen in der Technik bekannt, z. B. wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Physician's Desk Reference, und US Pharmacopeia.
Die Verabreichung über Suppositorien kann in bestimmten Situationen bevorzugt sein, z. B. weil die Konvention und der Brauch es bevorzugt, oder wo die Nasenverabreichung als inakzeptabel erachtet wird.
Die Verabreichung über ein bukkales Pflaster
Ketamin kann in ein bukkales Pflaster zur Verabreichung über das Innere der Backe formuliert werden. Es kann verstanden werden, dass ein bukkales Pflaster eine andere Form der transmucosalen Verabreichung darstellt. Die Technologie zur Herstellung bukkaler Pflasterformulierungen ist in der Technik bekannt, z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.
Sublinguale und oral-pharyngeale Verabreichung
Ketamin kann für sublinguale und/oder oral-pharyngeale, einschließlich transbukkale Verabreichung formuliert werden. Z. B. kann Ketamin in eine „Süßigkeits"-Matrix eingebaut werden, wie jene, die in US 4 671 953 A beschrieben ist, in einer Gummibasis oder einer Pastille. In einer anderen Ausführungsform kann das Ketamin in einer Kapsel- oder Pillenform für die sublinguale Anordnung formuliert sein.
Es wird in Betracht gezogen, dass die sublinguale oder oral-pharyngeale Verabreichung im Zusammenhang mit der Behandlung zur Beendigung des Rauchens erwünscht sein kann. Die Formulierung zur Verabreichung über den Mund kann zusätzlich zu den Wirkungen, die durch Ketamin vermittelt werden, auch das Verlangen eines Rauchers oder eines anderen Tabaknutzen nach einer oralen Fixierung befriedigen. In diesem Zusammenhang kann ein Kaugummi besonders bevorzugt sein.
Andere Wege der Verabreichung
Wie oben bemerkt, ist die vorliegende Erfindung nicht auf irgendeinen besonderen Modus oder Weg der Verabreichung von Ketamin beschränkt. Demgemäß kann, wo eine medizinische Notwendigkeit oder Bevorzugung dies diktiert, die parenterale Verabreichung von Ketamin für die Entgiftung und die Behandlung der Abhängigkeit bewirkt werden. Insbesondere kann für ernste Fälle des Entzugs, der von Delirium tremens und anderen heftigen physikalischen Symptomen begleitet ist, das intramuskuläre oder intravenöse Ketamin bevorzugt sein.
Die Erfindung sieht ferner eine langfristig anhaltende Dosis-Verabreichung von Ketamin in Betracht, z. B. über ein transdermales Pflaster, osmotische Pumpen, eine Polymermatrix oder andere bekannte Mittel zur langfristig anhaltenden Verabreichung eines Arzneimittels.
Zusätzliche therapeutisch aktive Arzneimittel oder Mittel.
Wie oben bemerkt, sieht die Erfindung die koordinierte Verabreichung von Ketamin mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen Arzneimittels in Betracht, insbesondere ein Benzodiazepin oder ein narkotisches Analgetikum.
Die Co-Verabreichung von Ketamin mit einem Benzodiazepin ist indiziert, um den möglichen dysphorischen oder halluzinogenen Wirkungen einer Hochdosisverabreichung von Ketamin entgegenzuwirken. Daher ist eine therapeutisch wirksame Menge eines Benzodiazepins eine Menge, die wirksam ist, um Dysphorie zu hemmen.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Menge eines Benzodiazepins, die auch wirksam ist, um den Patienten zu sedieren, verabreicht werden.
Die milden nachteiligen Wirkungen von Ketamin, z. B. Dysphorie und/der Halluzinationen, die manchmal „Ketaminträume" genannt werden, können bei der Verabreichung einer Dosis größer als 50 ml Ketamin auftreten und erfordern üblicherweise Dosen, die größer sind als 100 mg Ketamin. Ein Vorteil der Vorliegenden Erfindung ist, dass die wirksame Dosis von Ketamin ein Niveau ist, das für eine Analgesie wirksam ist, aber unterhalb des Niveaus ist, das zu einer Dysphorie führt. Jedoch ist es möglich, dass ein Individuum überdosieren kann, insbesondere als Reaktion auf eine akute Episode. Daher kann die Co-Verabreichung eines Benzodiazepins unter bestimmten Umständen indiziert sein.
Benzodiazepine, die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Flurazepam (Dalmane), Diazepam (Valium) und bevorzugt Versed. In einem bevorzugten Aspekt umfasst die transmucosale Formulierung zur Verwendung in der Erfindung Ketamin und ein Benzodiazepin, wobei jedes in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist.
Die Erfindung kann besser verstanden werden durch Bezugnahme auf das folgende Beispiel, das lediglich im Wege der Veranschaulichung angegeben wird, und das nicht als Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.
Beispiel
Das folgende ist ein Fallbericht, der K. N., ein annähernd 40 Jahre alter Mann, und L. O., eine annähernd 40 Jahre alte Frau, betrifft. Beide Patienten, die miteinander verheiratet waren, rauchten 1 bis 3 Packungen von Zigaretten täglich mindestens 10 Jahre lang. Keine der herkömmlichen Behandlungen zum Beenden des Rauchens hatte mit diesem Paar Erfolg. Andererseits waren beide Subjekte bei guter Gesundheit ohne eine Krankheitsgeschichte. Nach einem Interview wurden sie für das Nasalspray-Ketamin titriert. K. N. behauptete, nicht von Zigaretten abhängig zu sein, aber nur zu rauchen, wenn sich seine Frau eine Zigarette anzündete. Auf Nachfrage gab sie eine starke Abhängigkeit mit einem Entzugsphänomen zu.
Eine Kurzperiode (1 bis 2 Stunden) ohne eine Zigarette wurde verlangt. Eine angezündete Zigarette und eine Dose Bier wurden im Milieu einer sozialen Situation des Paares präsentiert. L. O. gab ein großes Verlangen zu zu rauchen. K. N. hatte kein derartiges Verlangen, aber er konnte rauchen, falls sie es tat. 5 mg eines nasalen Ketamins wurde an L. O. verabreicht. Innerhalb von 30 Sekunden hatte sie kein Verlangen, sich eine Zigarette anzuzünden. Ihr wurde das verbleibende Arzneimittel in der Sprühflasche gegeben und gesagt, dieselbe Dosis (1 Stoß) im Falle eines künftigen Verlangens nach Zigaretten zu nehmen.
Im Anschluss zeigte ein telefonischer Kontakt nach 5 Tagen kein Problem mit Ausnahme von etwas Reizbarkeit. Keiner der Patienten erlebte eine extreme Schwierigkeit mit dem Vermeiden des Rauchens, und keiner berichtete ein Rauchen oder die Verwendung irgendwelcher Tabakprodukte, Arzneimittel oder Alkohol.
Im Anschluss zeigten Wochen und mehrere Monate, dass das Paar tabakfrei war. L. O. wurde gesagt, die 50 Dosen (5 ml enthalten 250 mg Ketamin, 0,1 ml pro Dosis) des Ketamins, das ihr beim ersten und einzigen Treffen mit dem Arzt gegeben wurde, zu verwenden. Sie hatte etwas Verlangen zu rauchen nach den 5 Tagen des akuten Entzugs, aber die Verabreichung einer nasalen Dosis des Ketamins überwand diesen Drang. Sie hat nicht verlangt, die Medikation zu erneuern. Die Patientin berichtete kein Rauchen oder Ersatzabhängigkeiten und keine Gewichtszunahme.
Patienten, die eine Behandlung als Raucher begannen und die das Rauchen aufhören wollten, fanden, dass das nasale Ketamin stark den Drang zu rauchen unterdrückt. Insgesamt nahmen Patienten über 100.000 Dosen des nasalen Ketamins, ohne irgendwelche signifikanten Probleme.

Claims

Verwendung von Ketamin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Subjekt, das an einer Substanzabhängigkeit leidet, beim Erleichtern der Entgiftung und/oder beim Behandeln der Substanzabhängigkeit, wobei das Medikament aus Ketamin als einziges aktives Ingredienz beim Unterstützen bei der Entgiftung und/oder beim Behandeln der Abhängigkeit besteht, und wobei das Medikament optional weiter Benzodiazepin in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um Dysphorie zu verhindern.
Verwendung nach Anspruch 1, bei dem das Medikament eine Dosis Ketamin von 0,01 bis 1 mg/kg des Körpergewichts enthält.
Verwendung nach Anspruch 2, bei dem das Medikament eine Dosis Ketamin von 0,05 bis 0,7 mg/kg des Körpergewichts enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Medikament für eine transmukosale Verabreichung angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 4, bei dem die transmucosale Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nasaler, oraler pharyngealer, buccaler, sublingualer, rektaler und vaginaler Verabreichung besteht.
Verwendung nach Anspruch 5, bei dem das Medikament in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Gummis oder einer pharmazeutisch annehmbaren Süßigkeit vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Medikament für eine parenterale Verabreichung angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 7, bei dem die parenterale Verabreichung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus intravenöser und intramuskulärer Verabreichung besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das Subjekt an einer Tabakabhängigkeit leidet.
Verwendung nach Anspruch 9, bei dem die Verwendung eine langfristig anhaltende Dosis-Verabreichung von Ketamin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10, bei dem das Medikament zur Verabreichung über ein transdermales Pflaster angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 11, bei dem das Medikament zur oralen Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt angepasst ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem die Tabakabhängigkeit Rauchen ist.
Verwendung einer Vorrichtung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Subjekt, das an einer Substanzabhängigkeit leidet, das wirksam ist, um die Entgiftung und/oder die Substanzabhängigkeit zu erleichtern, wobei die Vorrichtung zur Patientenselbstverabreichung von Ketamin dient und einen Naseninhalator umfasst, der eine Aerosolformulierung von Ketamin und ein pharmazeutisch annehmbares Dispergiermittel enthält, wobei die Vorrichtung bemessen ist, um eine Menge der Aerosolformulierung zu dispergieren, die eine Dosis von Ketamin enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Medikament enthält, das im Wesentlichen aus Ketamin besteht oder Ketamin und ein Benzodiazepin umfasst, wobei die Zusammensetzung in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Gummis vorliegt.