DE60008374T2

DE60008374T2 - Anästhetische zubereitung enthaltend einen nmda-antagonisten und einen alpha-2 adrenergen agonisten

Info

Publication number: DE60008374T2
Application number: DE60008374T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Peter Franks; Mervyn Maze
Original assignee: Protexeon Ltd
Current assignee: Protexeon Ltd
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2020-06-10
Also published as: GB2352633B; JP2003529541A; GB0014165D0; EP1187635A1; CA2376916C; ES2215678T3; DK1187635T3; EP1187635B1; WO2000076545A1; CA2376916A1; ATE259658T1; AU778671B2; RU2244558C2; GB2352633A; GB9913677D0; AU5544400A; US6562855B1; PT1187635E; DE60008374D1; ZA200110116B

Description

Hintergrund
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung, die in der Lage ist eine oder mehrere vorteilhafte therapeutische Wirkungen zu entfalten. Beispielhalber kann die neue Formulierung eine oder mehrere der Wirkungen Anästhesie, Analgesie, Sedierung bei Bewußtsein und Neuroschutz ergeben.
Der Zustand allgemeiner Anästhesie schließt mehrere Elemente ein, nämlich Analgesie (oder Unempfindlichkeit gegenüber einem schädlichen Stimulus), Verlust des Bewußtseins (hypnotische Reaktion), Dämpfung des Ansprechens des sympathischen Nervensystems auf einen schädlichen Stimulus (Sympatholyse), Unterbrechung der Gedächtnisbildung von widerspenstigen Vorfällen und Muskelrelaxation.
Der Zustand allgemeiner Anästhesie wird gewöhnlich durch eine Kombination mehrerer Arzneimittel aus unterschiedlichen pharmakologischen Klassen erzeugt, da derzeit keine Verbindungsklasse alleine die idealen Merkmale liefert, die erforderlich sind. Beispielsweise können potente flüchtige anästhetische Mittel, wie halogenierte Äther und Halogenalkane, biologisch in potentiell toxische Mittel umgewandelt werden. Auch diese Mittel bewirken Erregung nach der Anästhesie. Inhaliermittel, wie Lachgas und Xenon, werden nicht als stark genug angesehen, um in einer Monotherapie verwendet zu werden, während sedativ/hypnotische Mittel (einschließlich Propofol, Benzodiazepine und Barbiturate) keine analgetischen Eigenschaften haben. Analgetika erzeugen entweder starke Atembeschwerden, die künstliche Beatmung (im Fall der Opioide) erfordern oder keine hypnotische Reaktion (non-Opioide) erzeugen, während peripher Muskelentspannungsmittel (zum Beispiel Vecuronium und Atracurium) weder analgetische noch hypnotische Eigenschaften haben.
Die US-5,605,911 (Olney et al.) beschreibt die Verwendung von NMDA-Antagonisten, wie Ketamin, in Kombination mit einem alpha-2-Agonisten-Arzneimittel, welches als ein „sichermachendes" Arzneimittel wirkt, um gegen die neurotoxischen Nebenwirkungen zu schützen, die mit der Verwendung des NMDA-Antagonisten alleine verbunden sind. Sakaguchi et al. (AJVR, Band 57, Nr. 4, April 1996, P529-534) beschreiben die Verwendung einer Kombination von Atropin, Medetomidin, Buorphanol und Ketamin als eine anästhetische Rezeptur. Proctor et al. (Anesthesiology 77: 554–562, 1999) beschreiben die hämodynamischen Wirkungen einer Dexmedetomidin Verabreichung vor und während der Einführung und Aufrechterhaltung von Anästhesie.
Im Hinblick auf den Stand der Technik ist es klar, daß es eine Anzahl von Nachteilen gibt, die mit den derzeit für allgemeine Anästhesie verwendeten Arzneimitteln gibt. Erstens besteht ein Bedarf an spezialisierten Arzneimittelabgabesystemen, besonders für starke flüchtige Anästhetika. Dieser Bedarf wird durch die Verwendung des intravenösen Wegs (intravenöse Totalanästhesie) gedeckt. Dieses System ist sonst als „TIVA" bekannt. Derzeitige TIVA-Vorschriften enthalten jedoch unvermeidlich analgetische Mittel (zum Beispiel Opiat-Narkotika), die Atembeschwerden verursachen, und hypnotische Mittel (Propofol und Barbiturate), die Herzbeschwerden verursachen und so eine Einrichtung für Beatmungs- und Herzgefäßunterstützung während ihrer Verwendung erfordern. Zweitens erfordert Beendigung der klinischen Wirkung von TIVA entweder biologische Umwandlung und/oder Eliminierung des ursprünglichen Mittels und kleiner Stoffwechselprodukte, die zu Organtoxizitätproblemen führen können. Andere Nachteile dieser Arzneimittel sind verlängertes Auftauchen verbunden mit Erregbarkeit, Übelkeit und Erbrechen (bei allen, ausgenommen Propofol), hohe Rauschgibtanfälligkeit zusammen mit einem engen Fenster therapeutischer Wirksamkeit. Schließlich gibt es auch die Umweltbelastung, verbunden mit dem Abbau der Ozonschicht durch Lachgas.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, eine verbesserte Formulierung für allgemeine pharmazeutische Verwendung, insbesondere für die Verwendung in der Anästhesie zu bekommen.
Wiedergabe der Erfindung
Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in den beigefügten Ansprüchen und in der folgenden Beschreibung wiedergegeben.
Detaillierte Beschreibung
Nach einem breiten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, das einen NMDA-Antagonisten und einen alpha-2-adrenergischen Agonisten umfaßt.
Nach einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine anästhetische Formulierung, die Xenon und einen alpha-2-adrenergischen Agonisten umfaßt.
Überraschenderweise fanden wir, daß die gemeinsame Verabreichung eines NMDA-Rezeptor-Antagonisten (Xenon) und eines alpha-2-adrenergischen Agonisten, vorzugsweise als eine einzige Formulierung, die Wirksamkeit der einzelnen Verbindung durch einen synergistischen Mechanismus verbessert, doch auch die Wahrscheinlich der nachteiligen und unerwünschten Nebenwirkungen, die diese Arzneimittel verursachen können, wenn sie alleine verwendet werden, vermindert.
Eine wesentliche Komponente der Formulierung ist Xenon, das ein NMDA-Rezeptor-Antagonist ist.
Der Begriff „Antagonist" wird in seinem normalen Sinn in der Technik verwendet, d. h. als eine chemische Verbindung, die funktionale Aktivierung eines Rezeptors durch seinen Agonisten (NMDA in diesem Fall) verhindert.
Der NMDA (N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptor ist eine größere Glutamat-Rezeptor Unterklasse (der wichtigste Erreger Neurotransmitter im Zentralennervensystem des Säugetiers). Wichtigerweise zeigte die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, daß er der zentrale Fall ist, welcher zur Exzitotoxizität und zum Neuronaltod in vielen Krankheitszuständen sowie als Ergebnis von Hypoxie und Ischämie nach Kopftrauma, Schlägen und nach Herzstillstand führt.
Es ist in der Technik bekannt, daß der NMDA-Rezeptor eine größere Rolle in vielen höheren kognitiven Funktionen, wie Gedächtnis und Lernfähigkeit sowie auf bestimmten nociceptiven Wegen und in der Perzeption von Schmerzen (Dollingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press. 1994). Außerdem schlagen bestimmte Eigenschaften von NMDA vor, daß sie in der Datenverarbeitung im Gehirn involviert ist, welches dem Bewußtsein selbst unterliegt.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind im Kontext der vorliegenden Erfindung vorteilhaft aus einer Reihe von Gründen, wie den folgenden drei speziellen Gründen. Erstens übertragen NMDA-Rezeptor-Antagonisten tiefgreifende Analgesie, eine sehr erwünschte Komponente allgemeiner Anästhesie und Sedierung. Zweitens sind NMDA-Rezeptor-Antagonisten neuroschützend unter vielen klinisch relevanten Umständen (einschließlich Ischämie, Gehirntrauma, neuropathische Schmerzzustände und bestimmte Typen von Krämpfen). Drittens ergeben NMDA-Rezeptor-Antagonisten einen wertvollen Grad an Amnesie.
Im Gegensatz zu den bekannten Verwendungen von NMDA-Rezeptor-Antagonisten in allgemeiner Anästhesiepraxis fanden wir überraschenderweise, daß bei der Formulierung der vorliegenden Erfindung sie nicht ernsthaft durch ihre begleitenden psychotomimetischen Effekte und andere unerwünschte Nebenwirkungen ernsthaft behindert werden. Bekannte Probleme, die mit dieser Verbindungsklasse verbunden sind, schließen die Erzeugung unerwünschter Bewegungen, Stimulierung des sympathetischen Nervensystems, Induktion von Neurotoxizität in hohen Dosierungen (was bedeutsam ist, da NMDA-Rezeptor-Antagonisten niedrigen Potenzen als allgemeine Anästhetika haben), Depression des Myokard, Vorkrämpfe in einigen epileptogenen Paradigmen usw., „Kindling" (Wlaz P et al., Eur. J. Neuosci. 1994; 6: 1710–1719). Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Antagonisten, die die Blut-Gehirn-Barriere durchqueren, limitierten auch ihre praktische Anwendung.
Der NMDA-Rezeptor-Antagonist, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Xenon.
Der Vorteil der Verwendung eines inerten flüchtigen Gases, wie Xenon, als ein allgemeines Anästhetikum ist jener, daß das Molekül rasch über die Atmung eliminiert wird.
In dieser Hinsicht wurde jüngst festgestellt, daß Xenon (welches rasch mit dem Gehirn equilibriert) ein NMDA-Antagonist ist (Franks N P et al., Nature 1998; 396: 324), der ein besonders attraktiver Kandidat im Kontext der vorliegenden Erfindung ist.
Xenon ist ein chemisch inertes Gas, dessen anästhetische Eigenschaften über 50 Jahre bekannt sind (Lawrence J H et al., J- Physiol. 1946; 105: 197–205) Seit seiner ersten Verwendung in der Chirurgie (Cullen S C et al., Science ^951, 113: 580–582) hat eine Anzahl von Forschungsgruppen gezeigt, daß es ein ausgezeichnetes pharmakologisches Profil einschließlich des Fehlens von Stoffwechselnebenprodukten, tiefgreifender Analgesie, raschen Anlaufens und Wiederherstellens und minimaler Effekte auf das Herzgefäßsystem (B. Lachmann et al., Lancet 1990, 335: 1413–1415; R. R. Kennedy et al., Anaest. Intens. Care 1992, 20: 66–70; H. H. Luttropp et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 1994; 34: 121–125; T. Goto et al., Anaesthesiuology 1997, 86: 1273–1278; T. Marx et al., Br. J. Anaest. 1997, 78: 326–327). Mechanistische Studien an gezüchteten Hippocampal Neuronen zeigten, daß 80% Xenon, das die chirurgische Anästhesie aufrechterhält, in NMDA-aktivierte Ströme um 60% reduziert. Diese kräftige Hemmung des NMDA-Rezeptors erklärt einige der wichtigen Merkmale des pharmakologischen Profils und ist gleichermaßen Instrument in den anästhetischen und analgetischen Effekten dieses Inertgases.
Bis heute ist ein signifikantes Problem, welches die Verwendung von Xenon als ein neues Anästhetikum verhinderte, seine hohen Kosten und die Notwendigkeit, eine komplizierte Apparatur zu verwenden, um das verwendete Volumen (Systeme mit geringem Fluß) zu minimieren, zusammen mit der Notwendigkeit, das Gas zur Wiederverwendung zu waschen. Ein weiteres Problem war jenes, daß die Potenz von Xenon relativ niedrig ist. Folglich wurde vorgeschlagen, daß flüchtige allgemeine Anästhetika in einer flüssigen Emulsion löslich gemacht werden können und intravenös verabreicht werden (R P Eger et al., Can. J. Anaesth. 1995; 42: 173–176). Es ist bekannt in der Technik, daß lokale Anästhetika durch intradermale Einspritzung von Mikrotröpfchen einer allgemeinen Anästhesie in einer flüssigen Form induziert werden kann (D H Haynes, US-Patente 4,725,442 und 44,622,1219). Typischerweise werden diese Mikrotröpfchen mit einer unimolekularen Phospholipidschicht bedeckt und bleiben in physiologisch verträglichen Lösungen stabil. Ein ähnlicher Weg ist in einer jüngst erschienenen Patentanmeldung beschrieben, welche vorschlägt, daß Xenon in dieser Weise verabreicht wird (M Geogieff, europäische Patentanmeldung Nr. 864329-A1).
Es ist zu bemerken, daß der Stand der Technik die Verwendung von Xenon mit alpha-2-adrenergischen Agonisten in einer Formulierung, die eine breite Anwendbarkeit, besonders für die Verwendung als ein Anästhetikum, weder beschrieben noch nahegelegt ist, noch die damit verbundenen überraschenden Eigenschaften vorschlägt.
Eine andere wesentliche Komponente der Formulierung ist ein alpha-2-adrenergischer Agonist. Der Ausdruck „Agonist" wird in seinem normalen Sinn in der Technik, d. h. als eine chemische Verbindung, die funktionell den Rezeptor aktiviert, an welchen sie bindet, benutzt.
Alpha-2-adenergische Rezeptoren (Adrenozeptoren) sind allgegenwärtig sowohl im Nervensystem als auch in jedem anderen System im Körper verteilt. Mit drei unterschiedlichen Rezeptoruntertypen (bezeichnet als A, B und C) werden die alpha-2-Adrenozeptoren durch die nicht-selektiven endogenen adenergischen Agonisten Adrenalin und Noradrenalin aktiviert, die auch sechs andere Adrenozeptoruntertypen aktivieren.
Bis heute wurde das anästhetische Interesse auf Reduktionen an anästhetischen Erfordernissen fokussiert, da es experimentelle und klinische Studien zeigten, daß alpha-2-Agonisten starke Analgesie zeigen (T Guo et al., Anesthesiologiy 1991; 75:; 252–6) wie auch anästhetische Wirkungen. Die hypnotische Reaktion dürfte durch Aktivierung von alpha-2-Adrenozeptoren in dem locus coeruleus vermittelt werden, während die Analgesie durch Modulation des nociceptiven Wegs am Level des Dorsalhorns des Rückenmarks und anderer nicht voll gekennzeichneter Stellen induziert (T Guo et al. sihe oben).
So sind in der peri-operativen Periode alpha-2-adrenergische Agonisten äußerst wirksam zur Verminderung anästhetischer Erfordernisse von flüchtigen (M. Aho et al. Anesthesiology 1991; 74: 997–1002), opioiden (M. Ghignone et al. Anesthesiology 1986; 64: 36–42) und hypnotischen Mitteln (R. Aantaa et al., Anesthesiology 1990; 73: 230–5). Zusätzlich sind alpha-2-adrenergische Agonisten wirksam für Anxiolyse (T W Uhde et al., Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 170–7) und prä-operative Sedierung (J. W. Flacke et al. Anesthesiology 1987; 67: 11–9) in der peri-operativen Periode.
Spezieller induzieren exogene alpha-2-Agonisten, wie Dexmedetomidin, Verlust von Bewußtsein bei Tierexperimenten durch Aktivierung des alpha-2-A-Adrenozeptor Untertyps (Lakhiani P P et al., Proc. Nat Acad. Sci. 1997; 94: 9950–9955) in einer vereinzelten Stelle in dem Gehirnstamm (C. Correa-Sales et al., Anesthesiol. 1992c, 76: 948–52). Wenn durch ihren Agonisten aktiviert, reduziert sich für den gleichen Rezeptor-Untertyp auch das Angstgefühl (Anxiolyse) (M. Salonen et al. Phychopharmacology 1992; 108: 229–239) und die Aktivität in dem sympathetischen Nervensystem (Sympatholyse). Alpha-2-Agonisten sind auch gegen Zuckungen in einigen Typen von epileptogenem Paradigma (Halonen T. et al., Brain Res. 1995: 6932: 17–24) und sind während Ischämie (Maier C. et al. Anesthesiology 1993, 79:; 306–12). Der alpha-2-Agonist-induzierte hypnotische Zustand kann augenblicklich mit selektivem alpha-2-adrenergischen Antagonisten (zum Beispiel Yohimbine) umgekehrt werden. Die alpha-2-Agonisten dämpfen die Erregung, die mit Auftauchen aus dem anästhetischen Zustand verbunden ist, welcher durch die flüchtigen anästhetischen Mittel produziert wird (N. Bruandet et al., Anesth. Analg. 1998; 86: 240–5).
Bis heute wurde die Verwendung von alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten in der allgemeinen Anästhesiepraxis durch deren Mangel an anästhetischer Stärke und ihr Nebenwirkungsprofil verhindert. Ihr Mangel an Stärke erfordert die Verwendung von sehr hohen Dosierungen, die non-alpha-2-A-Adrenozeptoren aktivieren können, welche aus peripherer Gefäßverengung mit einem Anstieg im Blutdruck und einer Verminderung der Gewebeperfusion sowie einer Abnahme der Gewebeperfusion einhergehen (B C Bloor et al., Anesthesiology 1992; 77: 1134–1142). Außerdem sind die alpha-2-Agonisten auch vorerschütternd in einigen Modellen von Epilepsie („Penthylenetetrazol" [PTZ]) vertreten (M A Mirski et al., Anesthesiology 1994; 81: 1422–8).
Es ist in der Technik wohlbekannt, daß sowohl systemisch als auch neuraxial verabreichte alpha-2-Agonisten, wie Clonidin und Dexmedetomidin, Schmerzen bei Menschen- und Tiermodellen erleichtern. Die alpha-2-Agonisten erzeugen eine Analgesie durch ein supraspinales (T Z Guo et al., siehe oben) sowie durch eine örtliche Spinalwirkung (J. Eisenach et al., Anesthesiol. 1993: 277–87). Anders als lokale Anästhetika verändern alpha-2-Agonisten nicht die Motor- oder Sinnesfunktionen, und außer Opiaten produzieren sie keine Atembeschwerden (D. A. Jarvis et al., Anesthesiology 1992, 76: 899–905) und induzieren kein drogensuchendes Verhalten (d. h. Addiction). Als ein Ergebnis dieser Merkmale sind alpha-2-adenergische Agonisten attraktive Kandidaten für Schmerzmanagement und werden effektiv für die Verminderung der post-operativen Schmerzen (Bonnet F. et al., Br. J. Anaesth. 1989, 63: 465–9) und für Schmerzmilderung während und nach der Geburt (J. C. Eisenach et al., Anesthesiology 1989, 71: 6490–6; K S. Filos et al. Anesthesiology 1992, 77: 267–74)
Das Potential verlängerter Behandlung mit alpha-2-Agonisten für chronischen Schmerzzustand wurde beschränkten Tests unterzogen (J C. Eisenach et al. Anesthesiology 1989, 71: 647–52) erscheint zwar vielversprechend (J C Eisenach et al., Anesthesiology 1996, 85: 655–74). Klinische Untersuchungen, die auf die Dauer des analgetischen Effektes bei epiduraler Verabreichung von alpha-2-Agonisten, nach längerer Verabreichung, müssen noch durchgeführt werden, obwohl alpha-2-Agonisten nun für längere Verabreichungsperioden befürwortet werden (I S Segal et al., Anesthesiology 1991, 74: 220–25) wegen ihres potentiellen Vorteils, in jeder Stufe in der peri-operativen Nachsorge bei chirurgischen Patienten. Biologisch wichtige Anpassungen an die unmittelbaren Effekte von alpha-2-Agonisten können zu einer verminderten Arzneimittelwirkung über die Zeit hin führen. Dies wird allgemein als Toleranz bezeichnet. Während Toleranz für die sedativen Wirkungen von Clonidin rasch sich entwickelt und als erwünscht in der Behandlung von Hypertension angesehen wird, kann sie die klinische Brauchbarkeit von alpha-2-Agonisten für chronische Schmerzlinderung und längere Sedierung in dem Intensive Care Setting (ICU) (M. Maze, Redefining sedation, International Congress and Symposion, herausgegeben von Maze M. Morrison P., London, The Royal Societa of Medicine Press, 1998, Seiten '3–11) mildern. Toleranz für die analgetische Wirkung von spinal verabreichten alpha-2-Agonisten kann minimal wie verlängerte epidurale Verabreichung von Clonidine sein, das klinisch brauchbare Analgesie für die Behandlung von chronischen Schmerzen durch den Behandlungsverlauf erzeugte (J C Eisenach et al., Anesthesiology 1989, 71;: 640–6).
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann eine oder mehrere alpha-2-adrenergische Agonisten umfassen.
Der alpha-2-Agonist der vorliegenden Erfindung kann Clonidin sein (welches als Catapres^®Boehringer Ingelheim, Duraclon^®Roxanne) vertrieben werden mag.
Clonidin, der Prototyp von alpha-2-adrenergischem Agonisten, wurde als ein antihypertensives Mittel seit den frühen 70er Jahren verwendet wegen seiner sympatholytischen Eigenschaften, Diese sympatholytischen sowie anxiolytischen Eigenschaften wurden in der Verwendung von Clonidin zur Erleichterung des Drogen- und/oder Alkoholentzugs ausgenutzt (MS Gold et al., Psychiatr. Clin. North Am. 1993, 16: 6173). In jüngerer Zeit wurde es als ein Analgetikum und ein sedatives Mittel bei der peri-operativen Stabilisierung (T. Kamibayashji et al., Current Opinion in Anaesthesiology 1996, 9: 323–327) und auch für die Handhabung psychologischer Bedingungen, wie Hyperaktivitätsstörungen mit Berücksichtigung von Defiziten verwendet (J. van der Meere et al., J. Child. Psychol., Psychiatry 1999, 40: 291–98). Insbesondere wurde gezeigt, daß, wenn zur Lokalanästhesiemitteln Clonidin zugesetzt wurde, eine Steigerung der analgetischen Wirkungen in viel größerem Umfang erhalten wurde, als wenn eine ähnliche Dosis systemisch verabreicht wurde (J. M. Bernhard et al. Can. Anaesthesiol 1993, 42[2]: 223–8). Diese Wirkung ist wahrscheinlich eine Konsequenz der örtlichen Clonidin-Konzentration. Außerdem ist extradurale Verabreichung von Clonidin selbst dann wirksam als systemische Verabreichung, wenigstens dann, wenn hohe Dosen injiziert werden.
Zusätzlich oder alternativ zu dem alpha-2-Agonisten der vorliegenden Erfindung kann Detomidin, Medetomidin, Dexmedetomidin (welche als Primadex, Abbott Labs. verkauft wird), Brimonidin (welches als Alphagan. Allergan verkauft werden kann) Tizanidin, Mivazerol (UCB-Pharma, Belgien), Guanabenz (welches als Wytensin^TM, Wyeth ayerst verkauft werden kann), Guanfacine (welches als Tenex^TM verkauft werden kann, A H Robins) oder ein Derivat oder Strukturanaloges hiervon.
Ein bevorzugter alpha-2-adrenergischer Agonist ist Dexmedetomidin.
Es ist auch festzustellen, daß der Stand der Technik die Verwendung eines alpha-2-adrenergischen Agonisten mit einem NMDA-Rezeptor-Antagonisten (Xenon) in einer Formulierung, die eine breite Anwendbarkeit hat, besonders zur Verwendung als ein Anästhetikum allein aufgrund der damit verbundenen überraschenden Eigenschaften, beschrieb oder vorschlug.
So betrifft die vorliegende Erfindung eine Formulierung, die einen alpha-2-adrenergischen Agonisten und Xenon (einen NMDA-Rezeptor-Agonisten) umfaßt. Hier können die alpha-2-adrenergischen Agonisten die Nebenwirkungen von NMDA-Antagonisten, posterior Cingulum/Retrosplenium (PC/RS), Cortex neurotoxic verhindern (V. Jevtovic-Todorovic et al., Brain Res. 1998, Jan 19: 781[1–2]: 202–11). Insbesondere kann der alpha-2-adrenergische Agonist, wie Clonidin und/oder Dexmedetomidin, der nicht spezifisch neuropathische Schmerzen lindert, die neuropathischen Schmerzen potenzieren und die Wirkung eines NMDA-Antagonisten, wie Mk-801, mildern, während auch gegen Neurotoxizität und Hyperaktivität als Nebenwirkungen des NMDA-Agonisten geschützt wird. Es ist weiterhin bekannt, daß orale Clonidin-Prämedikation, wie gezeigt wurde, die hämodynamichen Wirkungen, die mit Ketamin-anästhetischer Induktion bei Menschen verbunden ist, mildert (J G Doak et al., Can. J. Anaesth. 1993 Jul, 40[7]: 612–8).
Vorzugweise ist der alpha-2-adrenergische Agonist nicht Xylazin.
Die Komponenten der Formulierung der vorliegenden Erfindung können aufeinanderfolgend, nacheinander oder gleichzeitig oder in Kombinationen hiervon verabreicht werden.
Vorzugsweise werden die Komponenten der Formulierung nach der vorliegenden Erfindung gleichzeitig verabreicht, wie in einer einzigen Formulierung.
So kann gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung allgemeine Anästhesie mit einer einzigen Formulierung (Monotherapie) eingeleitet und aufrechterhalten werden. Dies hat den Vorteil, daß es kein Erfordernis für die Verwendung teuerer Geräte entweder vor der Verabreichung oder vor der Beatmungsunterstützung gibt. Das günstige pharmakokinetische Profil der vorliegenden Erfindung erlaubt beides, leichte und schnelle Titrierbarkeit für den erwünschten Effekt sowie ein glattes und schnelles Auftauchen aus der allgemeinen Anästhesie. Insbesondere, wo allgemeine Anästhesie als eine Behandlung (zum Beispiel zur Entwöhnung von Alkohol- und/oder Drogensucht, Tetanus) verwendet wird, vermindert die Erfindung die Hyperaktivität in dem sympathetischen Nervensystem und ergibt alle anderen Merkmale, die von einer allgemeinen Anästhesie bereitgestellt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Sedierung bei Bewußtsein mit einer Monotherapie eingeleitet und aufrechtgehalten werden, ohne daß eine teure Einrichtung entweder für die Verabreichung oder für die Überwachung der Atmung erforderlich ist. Außerdem kann durch Monotherapie ohne Suchtpotential und ohne Beatmungsverminderung chronischer Schmerz gemildert werden. Außerdem kann Neuroschutz mit Monotherapie sich ergeben und führt nicht zu dem Grad an Herz-Atmungsverminderung, welche Herzgefäß- und Atmungswiederbelebung erfordert. Die Neuroschutzaktion ist wirksamer als ein Ergebnis der komplementären Aktion von zwei Komponenten.
Bevorzugt liegt die Formulierung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Form vor. Für parenterale Verabreichung kann die Formulierung in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet wer den, die andere Substanzen enthalten kann, wie beispielsweise genügend Salze oder Monosaccharide, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.
Stärker bevorzugt, liegt die Formulierung in der Form einer Lipidemulsion vor. Im Fall einer flüchtigen Anästhesie, wie Xenon, enthält die intravenöse Formulierung typischerweise eine Lipidemulsion (wie das im Handel erhältliche Intralipid^®10, Intralipid^®20, Lipofundin^®S oder Liposyn^® Emulsionen oder eine speziell formulierte Zusammensetzung, um die Löslichkeit des Gases oder flüchtigen anästhetischen Mittels ausreichend zu steigern, um den erwünschten klinischen Effekt zu erzielen. Weitere Informationen über Lipidemulsionen dieser Sorte kann man in G. Kleinberger und H. Pamperl, Infusionstherapie, 108–117 (1983)3, finden.
Die Lipidphase der vorliegenden Erfindung, die das Gas auflöst oder dispergiert, wird typischerweise von gesättigten und ungesättigten langen und mittellangen Ketten von Fettsäureestern mit einem Gehalt von 8 bis 30 Kohlenstoffatomen gebildet. Diese Lipide bilden Liposomen in wäßriger Lösung. Beispiele sind etwa Fischöl und Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Distelöl und Baumwollsamenöl. Die Lipidemulsionen der Erfindung sind typischerweise Öl-in-Wasser-Emulsionen, worin der Fettanteil in der Emulsion herkömmlicherweise 5 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% beträgt. Öl-in-Wasser-Emulsionen dieser Sorte werden oftmals in Gegenwart eines Emulgiermittels, wie eines Sojaphosphatids, hergestellt.
Die Lipide, welche die Liposome der vorliegenden Erfindung bilden, können natürlich oder synthetisch sein und Cholesterin, Glycolipide, Sphingomyelin, Glycolipide, Glycosphingolipide, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin oder Phosphatidylinositol sein.
Die Lipidemulsionen der vorliegenden Erfindung können auch zusätzliche Komponenten umfassen. Die können Antioxidationsmittel, Additive, welche die Osmolarität der wäßrigen Phase erzeugen, welche die Lipidphase umgibt, isotonisch mit dem Blut, oder Polymere, welche die Oberfläche der Liposome modifizieren.
Es wurde gefunden, daß merkliche Mengen an Xenon zu einer Lipidemulsion zugegeben werden können. Selbst durch die einfachste Einrichtung kann Xenon bei 20°C und Normaldruck aufgelöst oder in Konzentrationen von 0,2 bis 10 ml oder mehr je ml Emulsion vorhanden sein. Die Konzentration von gelöstem Gas hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich Temperatur, Druck und Lipidkonzentration.
Die Lipidemulsionen der vorliegenden Erfindung können mit einem gasförmigen oder flüchtigen Anästhetikum beladen werden. Im allgemeinen wird eine Vorrichtung mit der Emulsion und anästhetischen Mitteln als Gase oder Dämpfe gefüllt, die durch gesinterte Glas-Blasenbildner gehen, welche in die Emulsion eintauchen. Die Emulsion läßt man sich mit dem anästhetischen Gas oder Dampf bei einem ausgewählten Partialdruck äquilibrieren. Bei Speicherung in gasdichten Behältern zeigen diese Lipidemulsionen genügend Stabilität, damit das Anästhetikum nicht als ein Gas während herkömmlicher Speicherperioden freizusetzen ist.
Die Lipidemulsionen der vorliegenden Erfindung können so als Beladung dienen, daß das Xenon sich auf dem Sättigungslevel befindet. Alternativ kann das Xenon in geringeren Konzentrationen, beispielweise damit, daß die Verabreichung der Emulsion (wenn in Kombination mit dem alpha-2-Agonisten) die erwünschte pharmazeutische Aktivität produziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Formulierung nach der Erfindung und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, einen Hilfsstoff oder Träger, umfassen. Beispielhalber kann in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Formulierung nach der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Bindemitteln, Schmiermitteln, Suspendiermitteln, Beschichtungsmitteln, löslich machenden Mitteln, die in Bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis gewählt werden.
In einigen Fällen kann die Formulierung der vorliegenden Erfindung weitere fakultative Komponenten, wie beispielsweise Lachgas (NO)-Synthaseinhibitor, umfassen.
In einigen Fällen ist das Vorhandensein eines NO-Synthaseinhibitors ein bevorzugter Aspekt. Hier wurde festgestellt, daß die sedativen und analgetischen Wirkungen von alpha-2-adrenergischen Agonisten über die Zeit geringer werden können, eine Form von synaptischer Plastizität, die als Toleranz bezeichnet wird (K. Reid et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 47: 171–175).
Änderungen in der biologischen Ansprechbarkeit in der CNS, wie beispielsweise Langzeitpotenzierung (LTP), Zentralsensibilisierung („aufwickeln") und Toleranz werden allgemein als synaptische Plastizität bezeichnet, und ihr molekularer Mechanismus kann trotz diverser provokativer Einstellungen ähnlich sein. Frühere Studien ergaben, daß sowohl der NMDA-Rezeptorkomplex (F F. Asztely et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12: 1–11) als auch Lachgassynthese (NOS) (S T. Meller et al., J. Neuosci. 1997, 17: 2645–51); A R Boxall et al., Eur. J. Neurosci. 1996, 8: 2209–12) für einige Formen syanaptischer Plastizität Angelpunkte sind. Studien haben auch gezeigt, daß weniger den alpha-2-Agonisten ausgesetzt werden muß, um hypnotische Toleranz zu bekommen, als für analgetische Toleranz (Y Hayashi et al., Anesthesiology 1995; 82: 954–62), was vorschlägt, daß diese beiden Toleranzformen unterschiedliche biologische Grundlagen haben können.
Insbesondere zeigten Studien, daß die Toleranzinduktion für den hypnotischen Effekt von Dexmedetomidin durch gemeinsame Verabreichung von Dizolcipin oder NOS-Inhibitor NO₂-Arginin blockiert wird. Nachdem sich die Toleranz entwickelt hat, verhindert jedoch akute Verabreichung von Dizolcipin oder NO₂-Arginin nicht die Expression von Toleranz, d. h. weder NMDA-Rezeptoren noch NOS-Inhibitoren können die Expression von hypnotischer und analgetischer Toleranz beeinflussen, was nahelegt, daß es Mehrfachmechanismen gibt, durch die Verhaltenstoleranz an alpha-2-Agonisten induziert und aufrechterhalten werden können.
Weitere Studien unter Verwendung der pharmakologischen Sonden MK-801, Ketamin und NO₂-Arginin schlagen auch intensiv vor, daß Toleranz wenigstens zwei verschiedene Phasen (Induktion und Expression) hat, wie in anderen Formen synaptischer Plastizität (zum Beispiel LTP) ersichtlich ist, und daß die Komponenten des ungewöhnlichen Weges in einer ordentlichen Zeitfolge kommen.
Frühere Arbeiten beleuchteten Schlüsselpositionen für die hypnotische und analgetische Wirkung von alpha-2-Agonisten. Der locus coeruleus (LC) scheint eine Schlüsselstellung für die Produktion von alpha-2-Agonist-induzierter Hypnose zu sein (C. Cornea-Sales et al., siehe oben). Die analgetischen Wirkungen von alpha-2-Agonisten werden jedoch spinal und supraspinal vermittelt. Die analgetische Wirkung von Dexmedetomidin, direkt in den LC injiziert, resultiert aus der Aktivierung von alpha-2-Adrenozeptoren in dem Rückenmark, da diese Analgesie durch intrathekale Injektion des alpha-2-Agonisten Atipamezol und auch intrathekale Verabreichung von Pertussis-Toxin (T Z Guo et al., siehe oben) blockiert werden kann und dabei diese Ribosylate inaktiviert, definiert als Gattung von G-Proteinen. Intrathekale Verabreichungen von alpha-2-Agonisten, wie Clonidin (C. Post et al., J. Anesth. Analg. 1987, 66: 317–24; M H Ossipov et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 255: 1107–16) oder Dexmedetomidin (T Z Guo et al., siehe oben; B Fisher et al., Eur. J. Pharmak. 1991, 192: 221–5) produzieren auch Analgesie. Diese Daten verweisen auf spinale alpha-2-Adrenozeptoren als einen „endgültigen gemeinsamen Weg" in Antinociception.
Anfangs dachte man, daß das alpha-2-Adrenozeptorsystem viele Ähnlichkeiten mit dem Opiatrezeptorsystem auf der Basis von Ähnlichkeiten in ihren physiologischen Wirkungen im LC (G K Aghajanian et al., Neuropharmacol. 1987, 26: 793–9; J T Williams et al. J. Neurosci 1988, 8: 4299–306) und Rückenmark (M. Yoshimura et al., Nature 1983, 305: 529–30; R A North et al., J. Physiol. (Lond) 1984, 349: 43–55) und in ihren Wirkungen auf nociceptive Verarbeitung im Rückenmark (J J. Kendig et al., Eur. J. Pharmakol. 1991, 192: 293–300; J. Feng et al., Pain 1996, 66: 343–9) hat. Jedoch im Gegensatz zu alpha-2-Agonist ist analgetische Toleranz, Entwicklung von analgetischer Opiattoleranz empfindlich gegen NMDA-Rezeptor-Antagonisten (P. Marek et al., Brain Res 1991, 558: 163–5; S. Ben-Eliyahu et al. Brain Res. 1992, 575: 304–8; P J. Tiseo et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264: 1090–6; K A Trujillo et al., Science 1991, 251: 85-7) und NOS-Inhibitoren (S. Kumar et al., Gen. Pharmacol 1997, 29: 223–7; A. Highfield et al., Synapse 1998, 29: 233–9; H N Bhargava, Pharmacology 1994, 48: 234–41). Der Mangel an Effekt von NMDA- und NOS-Inhibitoren in alpha-2-analgetischer Toleranz legt daher stark nahe, daß die Mechanismen alpha-2 und Opiattoleranz unterschiedlich sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch andere aktive Bestandteile umfassen. Beispiele solcher anderer Bestrandteile sind etwa Calcium-Kanalblocker-Type L, Substanz P-Antagonisten, Natrium-Kanalblocker, purinergische Rezeptorblocker oder Kombinationen hiervon. Bevorzugt kann die Formulierung (oder pharmazeutische Zusammensetzung derselben) nach der vorliegenden Erfindung intravenös (entweder durch Bolus-Verabreichung oder durch Infusion) neuraxial (subdural oder subarachnoid) oder transdermal verabreicht werden.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann auch in der Form einer Salbe oder Creme (Lipidemulsion oder Liposome) transdermal angewendet werden. Beispielsweise kann die Formulierung der vorliegenden Erfindung in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht. Alternativ kann die Formulierung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration zwischen 1 und 10 Gew.-% in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen weichen Paraffinbasis zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie erforderlich sein mag, besteht. Diese Salben oder Cremes sind zweckmäßig für die örtliche Schmerzmilderung und können direkt auf geschädigtem Gewebe aufgetragen werden, oftmals mit Hilfe eines fakultativen luftdichten Wundverschlusses.
Die in der Formulierung verwendeten Konzentrationen können die Mindestkonzentrationen sein, die erforderlich sind, um den erwünschten klinischen Effekt zu erhalten. Typischerweise werden die Konzentrationen sowohl der Arzneimittel (NMDA-Rezeptorantagonisten und alpha-2-adrenergische Agonisten) niedriger und in einigen Fällen wesentlich niedriger sein als die Konzentrationen, die erforderlich sind, wenn jedes der Arzneimittel separat verwendet würde. Es ist üblich für einen Arzt, die aktuelle Dosierung zu bestimmen, die am geeignetsten für einen speziellen Patienten ist, und diese Dosis wird mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des speziellen Patienten variieren. Natürlich kann es individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angewendet werden und solche liegen innerhalb des Gedankens der Erfindung.
Die Formulierung nach der vorliegenden Erfindung kann an Menschen oder Tiere verabreicht werden.
So kann die Formulierung nach der vorliegenden Erfindung auch als ein Tierarzneimittel benutzt werden. In dieser Hinsicht betrifft die Erfindung weiterhin eine tierärztliche Zusammensetzung mit der Formulierung der vorliegenden Erfindung und einem tierärztlich annehmbaren Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger.
Für tierärztliche Verwendung wird die Formulierung der vorliegenden Erfindung oder eine tierärztlich verträgliche Formulierung derselben typischerweise gemäß normaler Tierarztpraxis verabreicht und der tierärztliche Chirurg wird die Dosierung und den Verabreichungsweg bestimmen, die am geeignetsten für ein spezielles Tier sind.
Nach einem breiten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination von Xenon (einem NMDA-Antagonsiten) und einem alpha-2-adrenergischen Agonisten umfaßt.
Hier kann die pharmazeutische Zusammensetzung für einen oder mehrere der folgenden Effekte verwendet werden:

a) zur Verminderung der schädlichen Effekte von Schlaganfall (wie einem Schlaganfall aufgrund reduzierter Blutzufuhr zum Gehirn),
b) Vorsehen von Neuroschutz nach Trauma,
c) Schmerzmilderung, wie bei chronischen Schmerzen,
d9 Erzeugung einer Sedierung und/oder allgemeiner Anästhesie,
e) verbesserte Beseitigung von Symptomen bei süchtigen Patienten,
f) Verminderung der Angstzustände, wie panische Syndromstörungen,
g) Verhinderung von Krämpfen und sympathetische Hyperaktivität bei Patienten mit Tetanus.

So schließt die Erfindung auch die Verwendung einer Formulierung der vorliegenden Erfindung in der Herstellung eines Medikaments ein:

a) zur Verminderung der schädlichen Effekte von Schlaganfall (wie einem Schlaganfall aufgrund reduzierter Blutzufuhr zum Gehirn) und/oder
b) Vorsehen von Neuroschutz nach Trauma und/oder
c) Schmerzmilderung, wie bei chronischen Schmerzen und/oder
d9 Erzeugung einer Sedierung und/oder allgemeiner Anästhesie und/oder
e) verbesserte Beseitigung von Symptomen bei süchtigen Patienten und/oder
f) Verminderung der Angstzustände, wie panische Syndromstörungen und/oder
g) Verhinderung von Krämpfen und sympathetische Hyperaktivität bei Patienten mit Tetanus.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine verbesserte Formulierung für die Verwendung in der Anästhesie, bei der Xenon (ein NMDA-Rezeptor-Antagonist) und ein alpha-2-adrenergischer Agonist vereinigt werden, vorzugsweise in einer Form, die für intravenöse Verabreichung geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der anästhetischen (oder pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon) nach der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Xenon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Induktion und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie, wobei das Xenon für Verwendung in Kombination mit einem alpha-2-adrenergischen Agonisten dient.
Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines alpha-2-adrenergischen Agonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie, wobei der alpha-2-adrenergische Agonist für die Verwendung in Kombination mit Xenon dient.
Bei noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Xenon und eines alpha-2-adrenergischen Agonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie.
Die Formulierung nach der vorliegenden Erfindung kann auch bei der Herstellung eines Medikaments für allgemeine Anästhesie verwendet werden, um chirurgische Eingriffe, Drogen-/Alkoholentzug, Tetanusbehandlung und andere diagnostische/therapeutische Eingriffe zu erleichtern. Insbesondere kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um allgemeine Anästhesie über längere Perioden (24 bis 48 Stunden) bei süchtigen Patienten aufrecht zu erhalten, während welcher Zeit Drogen- und/oder Alkoholentzug erfolgt. Die Erfindung kann verwendet werden, um allgemeine Anästhesie über längere Perioden (Tage bis Wochen) in der Behandlung von Patienten mit Tetanus aufrecht zu erhalten. Das Anästhetikum nach der Erfindung kann auch benutzt werden, um Patienten zu sedieren und schmerzfrei zu machen, um chirurgische und andere therapeutische Eingriffe (einschließlich endotrachealer mechanischer Beatmung, Wechsel von Wundverbänden bei Patienten mit Verbrennungen) oder diagnostischen Verfahren (einschließlich Endoskopie und Abbildungstechniken), für welche Verlust an Bewußtsein nicht erforderlich ist (Sedierung bei Bewußtsein) zu erleichtern.
Außerdem kann die Formulierung nach der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung und/oder Behandlung der Folgen von Verletzungen (einschließlich ischämischer und traumatischer) des Nervensystems verwendet werden. Es ist in der Technik bekannt, daß eine Kombination von intravenösen Mitteln verwendet wurde, um für die toxischen Wirkungen der vermittelnden reizausübenden Aminosäuren einschließlich Glutamat-Antagonist zu sein. Während jedoch die Blockade von NMDA-Rezeptoren als wirksam bei Tiermodellen zeigten, ergaben klinische Versuche, daß signifikante Neurotoxizität mit dieser Klasse von Verbindungen verbunden ist. Diese Neurotoxizität kann durch die Neuroschutzwirkung der alpha-2-Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, verhinderbar sein.
Die Formulierung nach der Erfindung kann auch bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung chronischer Schmerzzustände verwendet werden. Es ist bekannt in der Technik, daß Mittel vieler Arzneimittelklassen (einschließlich Opioide und Nichtopioide) auf mehreren unterschiedlichen Wegen entweder allein oder in Kombination verwendet wurden. Synergistische Wechselwirkungen zwischen dem NMDA-Antagonisten und dem alpha-2-Agonisten der vorliegenden Erfindung können die Dosis beschränken und lange Wirksamkeit durch Verhinderung des Toleranzanlaufens aufrechterhalten.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann auch bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung optischer Nervenschädigung, verursacht durch akutes Glaukom, verwendet werden. Die Senkung des intra-okularen Druckes durch den alpha-2-Agonisten, kombiniert mit dem neuronalen Schädigungsschutzeffekt des NMDA-Antagonisten kann zu einer Behandlung führen, die äußerst wirksam ist.
Die Kombination eines starken alpha-2-Agonisten und eines rasch ausgeschiedenen NMDA-Antagonisten (wie Xenon) kann aus mehreren anderen Gründen vorteilhaft sein. Erstens kann das Konvergieren von zwei auffälligen Transmembranwegen (alpha-2-Adrenozeptoren und NMDA-Rezeptoren) an dem gleichen oder an unterschiedlichen Neuronen mit dem Molekularmechanismus für Anästhesie eine Multiplikation der Wirksamkeit resultieren. Beispielsweise haben alpha-2-Agonsiten eine Doppelwirkung durch Reduzierung der Membranerregbarkeit direkt über das Öffnen von Kaliumkanälen und das Schließen von Calciumkanälen (C. Nacif-Coelho et al., Anesthesiology 1994, 81: 1527–1534) und auch als eine Konsequenz der durch Adrenozeptor induzierten Hyperpolarisierung, indem man es weniger wahrscheinlich macht, daß Glutamatfreisetzung ein Aktionspotential durch NMDA-Rezeptor-Aktivierung auslöst. Ähnlich wird die Hemmung von NMDA-Rezeptoren durch NMDA-Antagonisten die Erregbarkeit direkt durch Hemmung der Depolarisation über NMDA-Rezeptorkanäle und auch wegen der Blockierung der Grundaktivierung von NMDA-Rezeptoren eine Reduzierung der Membrankonduktanz bewirken, wobei die Hyperpolarisation infolge der Wirkung des alpha-2-Agonisten verbessert wird. Außerdem kann die Glutamatfreisetzung bei NMDA-Synapsen durch präsynaptische Wirkungen von alpha-2-Agonisten wiederum aufgrund von Synergie gehemmt werden. Schließlich können diese beiden Klassen von Mitteln eine synergistische Wirkung auf die Muskelentspannung durch Hemmung der Freisetzung (alpha-2-Agonist) und der modulierenden Wirkung von Glutamat (NMDA-Antagonist) bei der neuro-muskulären Verbindung zeigen (A. EI Tamer et al., J. neurochem. 1996, 67: 636–44; H. Koyuncuoglu et al. Pharmacol. Res. 1998, 37: 485–91).
Die entgegengesetzten Wirkungen von jedem (NMDA-Antagonist und alpha-2-Agonist) können durch das andere antagonisiert werden. So können die anti- und prokonvulsiven Wirkungen eines Arzneimittels durch das andere ausgeglichen werden. Die gefäßverengenden Eigenschaften von alpha-2-Agonisten werden über die alpha-2-B-adrenergische Rezeptoruntertype (R E Link et al., Science 1996, 273: 803–5) gewandelt, was einen diametral entgegengesetzten ungewöhnlichen Weg zu dem haben kann, was bei der Wandlung der günstigen anästhetischen Wirkungen haben kann, die durch die alpha-2-A-Adrenozeptor-Subtype vermittelt werden. So kann die Signalwirkung über den alpha-2-B-Adrenozeptor durch die NMDA-Antagonisten unterbrochen werden und dabei die in den glatten Muskelzellen der Gefäße durch Untertypenaktivierung nicht selektiver alpha-2-Agonisten (A D Kayd et al. Anesth. Anag. 1998, 87: 956–62) entwickelte Spannung aufgehoben werden. Die Entwicklung von Toleranz auf die anästhetischen Wirkungen des alpha-2-Agonisten kann die Teilnahme von NMDA-Rezeptoren erfordern, die, wenn konkurrierend geblockt, dieses biologische Verfahren unterbrechen können. Da Xenon kinetisch inert ist, sollte es nicht das kinetische Profil von alpha-2-Agonisten nachteilig beeinflussen und so könnte ein Auftauchen aus der Anästhesie vorhersehbar, glatt und schnell verlaufen.
Die Erfindung wird nun nur beispielhalber und unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren beschrieben, worin
1 die Beziehung zwischen Dosis und Ansprechen für die hypnotischen und analgetischen Wirkungen von Dexmedetomidin bei Ratten zeigt, die mit Scheineingriff oder chronisch mit Dexmedetomidin behandelt wurden.
2 zeigt die Ergebnisse von MK-801-Verabreichung auf die durch Dexmedetomidin induzierte Schlafzeit.
3 zeigt die Ergebnisse von Ketamin-Verabreichung auf die durch Dexmedetomidin induzierte Schlafzeit.
4 zeigt die Ergebnisse von MK-801-Verabreichung auf die durch Dexmedetomidin induzierten analgetischen Wirkungen.
5 zeigt die Ergebnisse der NO₂-Arginin-Verarbreichung auf die durch Dexmedetomidin induzierte Schlafzeit.
6 zeigt die Ergebnisse der NO₂Arginin-Verabreichung auf die durch Dexmedetomidin induzierten analgetischen Wirkungen.
In weiteren Einzelheiten gemäß 1A erhielten Ratten Dexmedetomidin (5 μg(hg(h) während sieben Tagen und dann eine Injektion mit Abfragedosierungen von Dexmedetomidin, und die Dauer des Reflexverlustes wurde aufgezeichnet. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 4–11 Ratten. In 1B erhielten Ratten Dexmedetomidin (10 μg/hg/h) während 14 Tagen und dann eine Injektion mit Abfragedosierungen von Dexmedetomidin 30 Minuten vor dem Analgesie-Test. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 5–14 Ratten.
In weiteren Einzelheiten zeigt 2A die Wirkung von akuter Verabreichung von MK-801 (10–200 μg/kg) auf die Schlafzeit, induziert durch akute Verabreichung von Dexmedetomidin (100 μg/kg, i. p.). *p < 0,05 verschieden von Kochsalzlösung, n = 6. 2B erläutert, daß akute Verabreichung von MK-801 nicht Dexmedetomidin-induzierte Toleranz bezüglich des hypnotischen Effektes von Dexmedetomidin. *p > 0,05 unterscheidet sich von der Kontrollsalzlösung, n = 6–7. 2C erläutert, daß die CO-Verwaltung von MK-801 (100 und 400 μg/kg/h) blockiert die Toleranz zu den hypnotischen Wirkungen einer Abfragedosis von Dexmedetomidin (100 Mg/kr, i. p.) * p > 0,05 verschieden von der Kontrolle, n = 6–8. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 7–8 Ratten.
In weiteren Einzelheiten zeigt 3A, daß akute Verabreichung von Ketamin keine Wirkung auf die durch Dexmedetomidin induzierte Schlafzeit (150 μg/kg, i. p.) hat. 3B zeigt, daß akute Verabreichung von Ketamin (10 und 20 mg/kg) die Dexmedetomidin-induzierte Toleranz beim hypnotischen Effekt von Dexmedetomidin = p < 0,05 verschieden von 10 mg/kg Ketamin an scheinbehandelte Tiere, *** < 0,001 unterschieden von 20 mg/kg Ketamin für scheinbehandelte Tiere. 3C zeigt, daß gemeinsame Verwaltung von Ketamin (400 μg/kg/h) die Toleranz bezüglich des hypnotischen Effektes einer Abfragedosierung von Dexmedetomidin umkehrt (150 μg/kg, i. p.), ohne eine Wirkung auf Dexmedetomidin-Sedierung bei Verabreichung alleine. p < 0,05 unterscheidet sich signifikant von der Scheinbehandlung N = 6–8. Alle Werte bedeuten Mittelwerte ± Standardabweichung von 7–8 Ratten.
In weiteren Einzelheiten zeigt 4A die Wirkung von akuter Verabreichung von MK-801 auf die analgetische Wirkung von Dexmedetomidin bei jungen Ratten. MK-801 wurde vor der Verabreichung von 50 μg/kg Dexmedetomidin verabreicht, und der Schwanzschlagetest wurde 40 Minuten später durchgeführt. ** = p < 0,01, n = 6–7. 4B zeigt, daß akute Verabreichung von MK-801 die Toleranzentwicklung nicht verhindert. Bei Ratten, die durch Implantation von Minipumpen, die Dexmedetomidin (10 μg/kg/h) während 14 Tagen erhalten hatten, verhindert MK-801 (50 μg/kg) die Expression von Toleranz nicht. Diese Dosis von MK-801 wurde gewählt, da sie keine Wirkung auf Dexmedetomidin-induzierte Schlafzeit hat. *** = p < 0,001, n = 6–7. 4C erläutert, daß die gemeinsame Verwaltung von MK-801 (0,4 μg/kg/h) mit Dexmedetomidin (10 μg/kg/h) während 14 Tagen die Entwicklung von Toleranz nicht verhindert. Diese Dosis von MK-801 alleine hat keinen Einfluß auf die Analgesie-Wirkung von Dexmedetomidin. *** = p < 0,001 signifikant verschieden von dem Kontrollversuch. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 7–8 Ratten.
In weiteren Einzelheiten zeigt 5A, daß eine Dosis von NO₂-Arginin abhängig die Dexmedetomidin-induzierte Schlafzeit von gegenüber Arzneimittel naiven Ratten erhöht. NO₂-Arginin wurde 15 Minuten vor der Verabreichung von Dexmedetomidin (100 μg/kg, i. p.) verabreicht. * = p < 0,01, n = 8. 5B zeigt, daß die akute Verabreichung einer Dosis von NO₂-Arginin die durch Dexmedetomidin-induzierte Schlafzeit nicht beeinflußt und auch nicht die Toleranz zur hypnotischen Wirkung von Dexmedetomidin (100 μg/kg) umkehrt. * = p < 0,05 verschieden von dem Kontrollversuch, n = 8. 5C zeigt, daß die gleichlaufende Verabreichung von NO₂-Arginin 0,4–4 μg/kg/h mit Dexmedetomidin (5 μg/kg/h) während 7 Tagen dosisabhängig die Entwicklung von Toleranz zur hypnotischen Wirkung von Dexmedetomidin blockiert. * = p < 0,05 verschieden von dem Kontrolltest. # = p < 0,05 verschieden von der Kontroll- und Dexmedetomidin-Toleranzgruppe, n = 7–8. Behandlung nur mit NO₂-Arginin 1,25 μg/kg/h (letzte Spalte) beeinflußt die durch Dexmedetomidin induzierte Schlafzeit nicht. N = 8. Alle Werte bedeutet Mittelwerte ± Standardabweichung von 7–8 Ratten.
In weiteren Einzelheiten zeigt 6A, daß akute Verabreichung von NO₂-Arginin keine Wirkung auf die Analgesiewirkung von Dexmedetomidin bei naiven Ratten hat. NO₂-Arginin wurde intraperitoneal 15 Minuten vor Verabreichung Dexmedetomidin (50 μg/kg, i. p.) verabreicht, und der Schwanzschlagetest wurde 40 Minuten später durchgeführt. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 6 Ratten. 6B zeigt daß, NO₂-Arginin (1 und 20 mg/kg, i. p.) keine Umkehr der Dexmedetomidin Toleranz zu der Analgesiewirkung von Dexmedetomidin (100 μg/kg, i. p.) in Dexmedetomidin-toleranten Ratten hat. * = p < 0,05 signifikant unterschieden von dem Kontrollversuch. N = 7–8. 6C zeigt, daß gemeinsame Verabreichung einer Dosis von NO₂-Arginin (4 μg/kg/h), die wirksam hypnotische Toleranz antagonisiert (siehe 5C), keine Wirkung auf analgetische Toleranz hat, die von Dexmedetomidin (10 μg/kg/h während 14 Tagen) erzeugt. Steigerungen der Dosis von NO₂.Arginin auf 8 μg/kg/h war auch ineffektiv. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung von 7–8 Ratten. * = p < 0,05** = p < 0,01, signifikant unterschieden von der Kontrolle.
Beispiele
Beispiel der Formulierung
Eine typischer Formulierung der vorliegenden Erfindung umfaßt 5–30 mM Xenon und 7–70 μM Dexmedetomidin in einer 10–20%-igen Intralipid^®-Emulsion. In jedem der folgenden Beispiele wird das Xenongas in der Lipidemulsion gelöst.
Beispiel 1
Um allgemeine Anästhesie zu induzieren, wird ein erwachsener Patient intravenös während zwei Minuten mit der Formulierung injiziert, die 5–20 ml Xenongas und 15–300 Mikrogramm Dexmedetomidin enthält. Die Anästhesie-Einleitung kann [a] Chirurgie, [b] Entzug von Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, [c] Tetanusbehandlung erleichtern.
Beispiel 2
Um allgemeine Anästhesie aufrecht zu erhalten (um [a] Chirurgie, [b] Entzug von Drogen und/oder Alkohol, [c] Behandlung von Tetanus zu erleichtern), erhält ein erwachsener Patient eine intravenöse Infusion der Formulierung, die so eingestellt ist, daß sie 10–50 ml Xenongas und 10–150 Mikrogramm Dexmedetomidin je Stunde abgibt.
Beispiel 3
Um eine Sedierung bei Bewußtsein durchzuführen, bekommt ein erwachsener Patient intravenös die Formulierung mit einem Gehalt von 1–10 ml Xenongas und 5–100 Mikrogramm Dexmedetomidin während 10 Minuten injiziert und bekommt eine intravenöse Infusion der Formulierung, die so eingestellt ist, daß sie 5–20 ml Xenongas und 2–30 Mikrogramm Dexmedetomidin je Stunde abgibt. Sedierung bei Bewußtsein kann diagnostischen oder therapeutische (chirurgische und nicht-chirurgische Verfahren) erleichtern.
Beispiel 4
Um wiederum gegen anlaufende Nervenschädigung von Trauma oder Ischämie zu schützen, bekommt ein erwachsner Patient intravenös mit der Formulierung, die 5–20 ml Xenongas und 15–300 Mikrogramm Dexmedetomidin während 10 Minuten intravenös injiziert. Dem folgt dann eine kontinuierliche Infusion mit der Formulierung, die so eingestellt ist, daß sie je Stunde 10–50 ml Xenongas und 10–150 Mikrogramm Dexmedetomidin abgibt.
Beispiel 5
Bei der Behandlung chronischer Schmerzen bekommt ein erwachsener Patient epidural die Formulierung, die 1–10 ml Xenongas und 5–60 Mikrogramm Dexmedetomidin enthält, während 10 Minuten injiziert. Dem folgt eine kontinuierliche Infusion mit der Formulierung, die so eingestellt ist, daß sie je Stunde 2–20 ml Xenongas und 1–20 Mikrogramm Dexmedetomidin abgibt.
Beispiel 6
In einer Alternativbehandlung für chronische Schmerzen bei einem erwachsenen Patienten wird die Formulierung transdermal verabreicht und so eingestellt, daß sie je Stunde 5–20 ml Xenongas und 2–30 Mikrogramm Dexmedetomidin abgibt.
Wirkung von NMDA-Rezeptor-Inhibitoren auf alpha-2-Agonistentoleranz
Das experimentelle Protokoll wurde von dem Animal Care and Use Committee of the Veterans Affairs Polo Alto Health Care System angenommen. Männliche Sprague-Dawley Ratten (B & K, Fremont, CA) mit einem Gewicht von 250–350 g wurden verwendet. Die Ratten wurden geschichtet, um die Verteilung der Gewichte in den Gruppen so eng wie möglich passend zu machen. Alle Tests wurden zwischen 10 Uhr am Morgen und 4 Uhr am Nachmittag durchgeführt. Die Anzahl der Tiere für jedes Experiment ist in den Legenden aufgelistet.
Entwicklung von Toleranz
Ratten wurden bezüglich der anästhetischen Wirkung eines alpha-2-Agonisten, Dexmedetomidin, wir von K. Reid et al (siehe oben) beschrieben tolerant gemacht. Kurz gesagt, wurde Ratten Dexmedetomidin, die chronisch Dexmedetomidin unter Verwendung osmotischer Minipumpen Alzer^® osmotische Minipumpen verabreicht (Modell 2002 oder 1007D, Alza, Palo Alto, CA), die ihren Inhalt an eine mittlere Pumpengeschwindigkeit von 0,48 ± 0,02 μl/h abgeben. Die Pumpen wurden subkutan während Isofluoran-Anästhesie im Dorsal- und Thorax-Bereich eingesetzt und beladen, daß sie 5 μg/kg/h während 7 Tagen, um hypnotischer Toleranz und 10 μg/kg/h während 14 Tagen, um analgetische Toleranz einzuleiten. Diese Dosierungsrezepte wurden früher als optimal befunden, um einen toleranten hypnotischen oder analgetischen Zustand zu erzeugen (A. Hayashi et al., siehe oben). Wenn MK-801 oder N_ω-Nitro-L-Arginin (NO₂-Arginin) gemeinsam mit Dexmedetomidin verabreicht wurden, wurde das MK-801 in der gleichen Pumpe eingeschlossen. Vorausgehende Studien (Y. Hayashi et al., siehe oben) berichteten, daß die Verhaltensreaktionen, gemessen in Scheinoperationstieren, nicht von Ratten abwich, die eine Implantation mit Pumpen hatten, welche Kochsalzlösung enthielten, daher wurde erstere verwendet: für MK-801 und N_ω.Nitro-L-Arginin (NO₂-Arginin) hypnotische Experimente wurden die Pumpen einen Tag vor dem Verhaltenstest entfernt. Bei allen anderen Experimenten wurden die Pumpen vor dem Testen nicht entfernt.
Aufrichte-Reflexverlust
Hypnotische Reaktion auf Dexmedetomidin wurde durch den Verlust von Aufrichtungsreflex (LORR) bei den Ratten definiert, und seine Dauer wurde in Minuten gemessen und als Schlafzeit bezeichnet. Die Dauer des LORR wurde als die Zeit bewertet, von der an de Ratten unfähig waren, sich selbst aufzurichten, wenn sie auf ihrem Rücken lagen, bis zu der Zeit, bei der dies spontan vollständig bis zur ursprünglichen Position zurückkehrte. Der hypnotische Reaktionstest wurde zwischen 10 Uhr am Morgen und 6 Uhr am Nachmittag durchgeführt, wie in Reid et al. 1994, beschrieben ist.
Nociceptiver Testverlauf
Nociceptive Reaktion wurde mit dem Schwanzschlage-Ansprechtest auf einen unnatürlichen thermischen Stimulus 40 Minuten nach der Verabreichung der Abfragedosierung von Dexmedetomidin definiert. Ein hochintensiver, auf den Schwanz fokussierter Lichtstrahl und die Zeit, bis die Ratte ihren Schwanz aus dem Licht entfernte, wurde als Schwanzschlagewartezeit aufgezeichnet. Diese Methode wurde vorher in der Literatur (T Z Guo et al., siehe oben) beschrieben. Die Wartezeiten von drei Stellen auf dem Schwanz wurden gemittelt Eine Durchschnittszeit von 10 Sekunden wurde vorbestimmt, um Gewebezerstörung zu verhindern. Die Grundlinienmessungen bestehen aus einem Set von drei Schwanzschlagebestimmungen in zweiminütigen Abständen. Die Grundlinie der Wartezeiten des Schwanzschlags lagen im Bereich zwischen 3 und 4 Sekunden.
Arzneimittelherstellung
NOS-Inhibitor N_ω-Nitro-L-Arginin (NO₂-Arginin (Sigma) und die NMDA-Antogonisten MK-801 (RBI) und Ketamin (Sigma) wurden in normaler Kochsalzlösung verdünnt und akut intraperitoneal verabreicht oder mit Hilfe von Alzet^® osmotischen Minipumpen (Modell 2002 oder 1007D, Alza, Polo Alto, CA) chronisch verabreicht. Diese Verbindungen wurden gemeinsam mit Dexmedetomidin durch Einschließen beider Arzneimittel in eine Pumpe gemeinsam verabreicht.
Statistische Analyse
LORR und Schwanzschlagedaten wurden analysiert unter Verwendung der Unterschiedsanalyse (ANOVA), gefolgt von post hoc Bonferroni-Tests oder Dunnetts Mehrfachvergleichtest oder t-Test, wo angebracht.
Dosis-Ansprechbeziehung für Dexmedetomidin in scheinbehandelten und chronisch behandelten Tieren
Die Dosis-Ansprechbeziehung für die hypnotische und analgetische Wirkungen von Dexmedetomidin sind in 1 gezeigt. Die hypnotische Wirkung von Dexmedetomidin stieg dosisunabhängig bei scheinbehandelten Tieren, fehlte aber fast vollständig bei 7 Tage chronisch behandelten Ratten, selbst wenn große Dosierungen vorgenommen wurden (1A). Eine zweiphasige Dosis-Ansprechkurve für diese Aktion von Dexmedetomidin mit einer maximalen Wirksamkeit um 300 μg/kg wurde bereits früher demonstriert, und es wurde gezeigt, daß sie infolge einer stimulierenden Wirkung von Dexmedetomidin durch Aktivierung von alpha-Rezeptoren (T Z Guo et al., siehe oben) vermittelt wurde.
Chronisches Behandeln mit Dexmedetomidin während 14 Tagen wechselte die Kurve des Ansprechens auf die analgetische Dosis für Dexmedetomidin etwa zweifach und reduzierte die Maximalwirkung (1B).
Verhinderung der Induktion von Toleranz bezüglich der hypnotischen Wirkungen von Dexmedetomidin mit den NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK-801 und Ketamin
Akute Verabreichung von MK-801 an Jungtiere beeinflußte die Schlafzeit nicht (2A). Wenn sich Toleranz einmal entwickelt hatte, beeinflußte akute Verabreichung von MK-801 die Toleranzexpression nicht (2B). Gemeinsame Verabreichung von MK-801 jedoch mit Dexmedetomidin war in der Lage, die Entwicklung von Toleranz (2C) zu verhindern. In diesem Experiment wurden die osmotischen Pumpen einen Tag vor dem Verhaltenstest entfernt.
Ketamin hatte ein ähnliches Profil, indem es, wenn es akut verabreicht wurde, nicht die Schlafzeit beeinflußte, die durch akute Injektion von Dexmedetomidin verursacht wurde (3A). Akute Verabreichung von 10 oder 20 mg/kg Ketamin konnte nicht die vorher gewonnene Toleranz umkehren (3B), doch kehrte Ketamin die Toleranz zu den sedativen Wirkungen von Dexmedetomidin um, wenn es gleichzeitig verabreicht wurde (3C). Die gleiche Ketamindosis hatten keinen Effekt als solche. In diesem Experiment wurden die Alzzet-Pumpen an ihrer Stelle für den Verhaltenstest belassen.
Fehlen einer Verhinderung der Induktion von Toleranz zu den analgetischen Effekten von Dexmedetomidin mit MK-801
Akute Verabreichung von MK-801 15 Minuten vor der Abfragedosierung von Dexmedetomidin unterdrückte dessen analgetische Wirkung bei den beiden höchsten Dosierungen (4A). Um zu bestimmen, ob MK-801 die Toleranzexpression beeinflussen konnte, wurde es akut an Kontroll- und Toleranztiere verabreicht. Eine geringe Dosis von MK-810, die allein keine Wirkung auf Dexmedetomidin-induzierte Analgesie hatte, kehrte die Toleranzexpression (4B) nicht um. Eine höhere Dosis von MK-801 (400 μg/kg), welche die Analgesiewirkung von Dexmedetomidin in Kontrolltieren antagonisierte, war auch nicht in der Lage, die Toleranz umzukehren. Gemeinsame Verabreichung einer Dosis von MK-801, die die Entwicklung von Toleranz zu dem hypnotischen Effekt von Dexmedetomidin verhinderte, und die maximale Dosis war, die von der Ratte toleriert wurde, hatte keine Wirkung auf die Entwicklung von analgetischer Toleranz (4C). Diese Dosis von MK-801 hatte keinen Effekt auf die Wartezeit beim Schwanzschlagen, wenn alleine verabreicht.
Verhinderung der Induktion von Toleranz zu den hypnotischen Wirkungen von Dexmedetomidin mit einem NO-Synthese-Inhibitor
Wenn an Jungtiere verabreicht, steigerte NO₂-Arginin die Schlafzeit nur bei hohen Dosierungen (5A). Wenn die Toleranz einmal entwickelt war durch eine 7-tägige Verabreichung von Dexmedetomidin, kehrte die akute Verabreichung niedriger Dosierungen von NO₂-Arginin, die die Schlafzeit bei Jungtieren nicht beeinflußte, ihre Expression (5B) nicht um. Wenn NO₂-Arginin gemeinsam mit Dexmedetomidin verabreicht wurde, wurde die Toleranzinduktion zu den hypnotischen Wirkungen von Dexmedetomidin, gedämpft (5C). Behandlung nur mit NO₂-Arginin, 1,25 μg/kg/h (letzte Spalte) beeinflußte die Dexmedetomidin-Schlafzeit nicht.
Fehlen einer Verhinderung der Induktion von Toleranz zu den analgetischen Wirkungen von Dexmedetomidin mit NO₂-Arginin
Akute Verabreichung von NO₂-Arginin beeinflußte die analgetische Wirkung von Dexmedetomidin (50 μg/kg i. p.) (6A) nicht. Um zu bestimmen, ob NO₂-Arginin die Expression von Toleranz beeinflussen konnte, wurde es akut verabreicht, um die Kontroll- und Toleranztiere zu bestimmen. NO₂-Arginin (1 und 20 mg/kg i. p.) kehrte die Toleranzexpression nicht um (6B). Gemeinsame Verabreichung einer Dosis von NO₂-Arginin (4 μg/kg/h), eine Dosis, die die Entwicklung von Toleranz zu der hypnotischen Wirkung von Dexmedetomidin, hatte keinen Effekt auf Dexmedetomidininduzierte Analgesie bei Kontrolltieren und hatte keinen Effekt auf analgetische Toleranz (6C). Diese Dosis von NO₂-Arginin hatte keine Wirkung auf die Wartezeit beim Schwanzschlagetest, wenn alleine verabreicht (Daten nicht gezeigt). Steigerung der Dosis von NO₂-Arginin weiter auf 8 μg/kg/h war auch unwirksam bei Umkehrtoleranz.
Verschiedene Abwandlungen und Variationen der beschriebenen Methode nach der Erfindung werden dem Fachmann ohne Verlassen des Erfindungsgedankens offenbart. Obwohl die Erfindung in Verbindung mit speziell bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, sollen verschiedene Abwandlungen der beschriebenen Arbeitsweisen nach der Erfindung, die für den Fachmann auf der Hand liegen, innerhalb des Erfindungsgedankens der folgenden Ansprüche liegen.

Claims

Anästhetische Formulierung, die Xenon und einen alpha-2-adrenergischen Agonisten umfaßt.
Anästhetische Formulierung nach Anspruch 1, worin der alpha-2-adrenergische Agonist Dexmedetomidin ist.
Anästhetische Formulierung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das Anästhetikum in flüssiger Form vorliegt.
Anästhetische Formulierung nach Anspruch 3, worin das Anästhetikum in der Form einer Lipidemulsion vorliegt.
Anästhetische Formulierung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Formulierung ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, ein solches Vehikel oder einen solchen Träger einschließt.
Verwendung von Xenon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie, worin das Xenon für eine Verwendung in Kombination mit einem alpha-2-adrenergischen Agonisten dient.
Verwendung eines alpha-2-adrenergischen Agonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie, wobei der alpha-2-adrenergische Agonist für die Verwendung in Kombination mit Xenon dient.
Verwendung von Xenon und eines alpha-2-adrenergischen Agonisten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung von Anästhesie.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös, neuraxial oder transdermal verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, bei der das Xenon und der alpha-2-adrenergische Agonist nacheinander, in einer Folge, gleichzeitig oder in einer Kombination hiervon verabreicht werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei das Xenon und der alpha-2-adrenergische Agonist gleichzeitig verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 11, bei der das Xenon und der alpha-2-adrenergische Agonist in einer einzigen Formulierung verabreicht werden.