JP2003529541A - ＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む麻酔製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明には医薬組成物が記載されている。本発明の組成物は製剤を含む。本発明の製剤はＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む。好ましい態様においては、ＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む改良された麻酔剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［背景］ 本発明は、一以上の有益な治療作用を表示することのできる新規な製剤に関す
る。一例として、本新規製剤は全身麻酔、鎮痛、意識鎮静および神経保護のいず
れか１つ以上を提供することができる。

【０００２】 全身麻酔の状態にはいくつかの要素、つまり、鎮痛（または侵害刺激に対する
無感覚）、意識消失（催眠反応）、侵害刺激に対する交感神経系の減弱化（交感
神経遮断）、有害事象の記憶形成の中断および筋肉弛緩が含まれる。

【０００３】 全身麻酔の状態は、今までのところいずれのクラスの化合物も単独では必要と
される理想的な特徴を提供することができないので、通常は様々な薬理学的なク
ラスからの数種の薬剤の組み合わせによってもたらされる。例えば、ハロゲン化
エーテル類およびハロアルカン類のような強力な揮発性麻酔剤は、潜在的に毒性
物質に生体内変化する可能性がある。さらにこれらの物質は麻酔から覚醒する際
に興奮を誘発する。亜酸化窒素およびキセノンのような吸入剤は単一療法として
使用するのに十分な効力があるとは考えられてはおらず、他方、鎮静／催眠剤（
プロポフォル、ベンゾジアゼピン類およびバルビツル酸系催眠薬を含む）には鎮
痛特性が欠如している。鎮痛薬は補助呼吸を必要とする重度の症呼吸抑制を生じ
させるか（オピオイド鎮痛薬の場合）催眠反応を産生しないか（非オピオイド鎮
痛薬の場合）のどちらかであるが、他方、末梢的に作用する筋肉弛緩剤（例えば
、ベクロニウムおよびアトラクリウム）は鎮痛特性も催眠特性も有していない。

【０００４】 先行技術を考察すると、全身麻酔のために現在使用されている薬剤と関連する
数多くの欠点がある。第１に、特に効力の高い揮発性麻酔剤には特殊な薬物送達
システムが必要とされる。この必要は静脈内経路（完全静脈麻酔もしくは「ＴＩ
ＶＡ：ｔｏｔａｌ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ」として
知られている）によって未然に防がれる。しかし、現行ＴＩＶＡ処方は必ず、呼
吸抑制を誘発する鎮痛剤（例えば、アヘン麻酔剤）および心臓抑制を誘発する催
眠剤（プロポフォルおよびバルビツル酸系催眠剤）を含んでおり、従ってその使
用中には呼吸および心血管をサポートするための装置が必要になる。第２に、Ｔ
ＩＶＡから生じる臨床作用を終了させるためには、結果として臓器毒性問題につ
ながる親薬剤（parent drug）およびそれらの代謝産物の生体内変化および／ま
たは排出のいずれかが必要となる。これらの薬剤のその他の短所には、治療に有
効な範囲が狭いこととともに興奮に結び付く長時間の覚醒、悪心および嘔吐（プ
ロポフォルを除く全部）、高度の常用癖の可能性が含まれる。最後に、亜酸化窒
素によるオゾン層の破壊に関連して、環境的な脅威もある。

【０００５】 本発明は、一般的な医薬使用のため、特には麻酔において使用するための、改
良された製剤を提供することを目的とする。

【０００６】 ［発明の説明］ 本発明の態様は、添付された請求の範囲および下記の説明に提示されている。

【０００７】 ［詳細な説明］ 幅広い態様において、本発明はＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを
含む医薬品を提供する。

【０００８】 一つの好ましい実施形態では、本発明はＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作
用薬とを含む麻酔剤を提供する。

【０００９】 驚くべきことに、我々は、好ましくは単一製剤としてのＮＭＤＡ受容体拮抗薬
およびα２アドレナリン作用薬の併用投与が、相乗作用機序を通して個々の化合
物の有効性をいずれも増強し、さらに単独で使用したときにこれらの薬剤が誘発
する可能性のある有害かつ望ましくない副作用の可能性を減少させることを発見
した。

【００１０】 本製剤の１つの不可欠な成分はＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。

【００１１】 用語「拮抗薬」は当分野における通常の意味で使用されており、即ちその作用
薬（この場合には、ＮＭＤＡ）による受容体の機能の活性化を阻害する化合物を
意味する。

【００１２】 ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体は主要サブクラスのグル
タミン酸塩受容体（哺乳類中枢神経系における最も重要な興奮性神経伝達物質）
である。重要なことには、ＮＭＤＡ受容体の活性化は多くの疾患状態における興
奮毒性およびニューロンの死を導く中枢事象であること、並びに頭部外傷、脳卒
中後および心停止後の低酸素症および虚血の結果であることが証明されている。

【００１３】 当分野においては、ＮＭＤＡ受容体が記憶および学習のような数多くの高度の
認識機能において、並びに一定の侵害需要経路および疼痛知覚において重要な役
割を果たすことが知られている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら、Ｔｈｅ ＮＭＤ
Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１
９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体の一定の特性はそれらが意識自体の基礎を成
す脳における情報処理と関連する可能性があることを示唆している。

【００１４】 本発明の文脈におけるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば下記に示す３つの特定
の理由等の多くの理由により有益である。第１に、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は全身
麻酔および鎮静の高度に望ましい成分である深い鎮痛を生じさせる。第２に、Ｎ
ＭＤＡ受容体拮抗薬は多くの臨床的に重要な状況（虚血、脳外傷、神経障害性疼
痛状態、および一定のタイプの痙攣）下において神経保護性である。第３に、Ｎ
ＭＤＡ受容体拮抗薬は有益な程度の記憶消失を生じさせる。

【００１５】 本製剤は一以上のＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含むことができる。

【００１６】 全身麻酔の実践におけるＮＭＤＡ受容体拮抗薬の先行技術における使用とは反
対に、驚いたことに我々は、本発明の製剤においてはそれらの作用が随伴性の幻
覚作用およびその他の望ましくない副作用によって深刻に阻害されないことを発
見した。このクラスの化合物と結び付いている先行技術の問題は、不随意運動の
産生、交感神経系の刺激、高用量での神経毒性の誘発（ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は
全身麻酔剤としては効力が低いので特に関連がある）、心筋の抑制、例えば「ｋ
ｉｎｄｌｉｎｇ（興奮）」（Ｗｌａｚ Ｐら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
１９９４；６：１７１０−１７１９）のような一部のてんかんを誘発するパラダ
イムにおける前痙攣と関連していた。血液脳関門を横断する拮抗薬を開発するこ
とにおける困難がさらにそれらの実際的適用も制限してきた。

【００１７】 より詳細には、本発明のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は例えば２−アミノ−５−ホス
ホノペンタノエートおよび２−アミノ−７−ホスホノヘプタノエートまたはそれ
らの誘導体類もしくは構造的類似体類のような競合的な拮抗薬であってよい。Ｎ
ＭＤＡ受容体拮抗薬はさらにまた、例えばジゾシルピン、ケタミン、ＨＡ−９６
６［（＋／−）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン］、またはそれ
らの誘導体類もしくは構造的アナログ類のような非競合的拮抗薬であってもよい
。

【００１８】 好ましくは、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はキセノンである。

【００１９】 例えば全身麻酔剤としてキセノンのような不活性の揮発性ガスを使用する長所
は呼吸を通して分子を急速に排出できる点である。

【００２０】 これに関連して、キセノン（急速に脳と平衡する）がＮＭＤＡ拮抗薬であるこ
とが最近発見されており（Ｆｒａｎｋｓ ＮＰら、Ｎａｔｕｒｅ １９９８；３
９６：３２４）、これが本発明の状況においてキセノンを特に魅力的な候補にし
ている。

【００２１】 キセノンは、麻酔特性が５０年以上前から知られている化学的に不活性なガス
である（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＪＨら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９４６；１０５：
１９７−２０４）。キセノンが外科において最初に使用されて以降（Ｃｕｌｌｅ
ｎ ＳＣら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９５１；１１３：５８０−５８２）、キセノン
が代謝性副産物の欠如、深い鎮痛、迅速な効果発現および回復、さらに心血管系
への小さな影響を含む優秀な薬理学的な特徴を有することを数多くの研究グルー
プが証明してきた（Ｌａｃｈｍａｎ Ｂら、Ｌａｎｃｅｔ １９９０；３３５：
１４１３−１４１５；Ｋｅｎｎｅｄｙ ＲＲら、Ａｎａｅｓｔｈ．Ｉｎｔｅｎｓ
．Ｃａｒｅ １９９２；２０：６６−７０；Ｌｕｔｔｒｏｐｐ ＨＨら、Ａｃｔ
ａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９９４；３８：１２１−１２５
；Ｇｏｔｏ Ｔら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９７；８６：１２７３
−１２７８；Ｍａｒｘ Ｔら、Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．１９９７；７８：３
２６−３２７）。培養海馬ニューロンを使用した力学的試験は、外科的麻酔を維
持する８０％のキセノンがＮＭＤＡ活性化電流を６０％まで減少させることを証
明している。このＮＭＤＡ受容体の強力な阻害は薬理学的プロフィールの重要な
特徴の一部を説明しており、この不活性ガスの麻酔および鎮痛作用において役立
っていると思われる。

【００２２】 現在までに、新規の麻酔剤としてのキセノンの使用を妨げてきた重要な問題は
、再使用のためにガスを排出する必要があることとともに、高いコストおよび使
用する用量を最小限に抑えるための複雑な装置（ローフロー・システム）を使用
する必要があることである。もう１つの問題は、キセノンの有効性が相当に低い
点である。その結果として、揮発性全身麻酔剤を脂質エマルジョンに溶解させて
静脈内投与することが提案されてきた（Ｅｇｅｒ ＲＰら、Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａ
ｅｓｔｈ．１９９５；４２：１７３−１７６）。当分野においては液剤形の全身
麻酔剤の微小な液滴を皮内注射することによって局所麻酔を誘導できることが知
られている（Ｈａｙｎｅｓ ＤＨ，米国特許第４，７２５，４４２号および第４
，６２２，２１９号）。典型的には、これらの微小な液滴は単分子のリン脂質層
で被覆されており、生理学的に適合する溶液中では安定性のままである。同様の
アプローチが、キセノンをこの方法で投与できることを提案している近年の特許
出願に記載されている（Ｇｅｏｇｉｅｆｆ Ｍ，欧州特許出願第８６４３２９−
Ａ１号）。

【００２３】 ここで、先行技術には、それに関連する驚くべき特性はもちろんのこと、特に
麻酔剤として使用するための広汎な適用性を有する製剤中におけるα２アドレナ
リン作用薬とのＮＭＤＡ受容体拮抗薬の使用について開示しても提案してもいな
いことを述べておかなければならない。

【００２４】 この製剤のもう１つの不可欠な成分はα２アドレナリン作用薬である。用語「
作用薬」は当分野における通常の意味で使用されており、即ちそれが結合する受
容体を機能的に活性化する化学化合物を意味する。

【００２５】 α２アドレナリン作動性受容体（アドレナリン受容体）は、神経系並びに身体
のあらゆる他の系の両方の至る所に偏在している。３種の受容体サブタイプ（Ａ
、Ｂ、およびＣと呼ばれる）を含むα２アドレナリン受容体はさらに他の６種の
アドレナリン受容体サブタイプを活性化する非選択性の内生アドレナリン作用薬
であるアドレナリンおよびノルアドレナリンによって活性化される。

【００２６】 現在までに、実験および臨床試験によってα２作用薬が強力な鎮痛作用（Ｇｕ
ｏ Ｔら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９１；７５：２５２−６）およ
び麻酔作用を発揮することが証明されてきたため、麻酔剤への関心は、麻酔の必
要とする条件の減少に集中してきた。催眠反応は青斑核（locus coeruleus）に
おけるα２アドレナリン受容体の活性化によって媒介されると考えられるが、他
方、鎮痛は脊髄の背角のレベル、およびまだ完全には特徴付けられていない他の
部位での侵害受容経路の調節によって誘導される（Ｇｕｏ Ｔら、上記の箇所を
参照）。

【００２７】 従って、術前期におけるα２アドレナリン作用薬は揮発性（Ａｈｏ Ｍら、Ａ
ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９１；７４：９９７−１００２）、オピオイ
ド（Ｇｈｉｇｎｏｎｅ Ｍら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９８６；６４
：３６−４２）、および催眠剤（Ａａｎｔａａ Ｒら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ
ｏｇｙ １９９０；７３：２３０−５）に対する麻酔の必要条件を減少させるた
めに有効である。さらに、α２アドレナリン作用薬は術前期における不安解消（
Ｕｈｄｅ ＴＷら、Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９；４６
：１７０−７）および術前鎮静（Ｆｌａｃｋｅ ＪＷら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ
ｌｏｇｙ １９８７；６７：１１−９）のためにも有効である。

【００２８】 より詳細には、例えばデクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ
）のような外生α２作用薬は脳幹の離散的部位においてα２Ａアドレナリン受容
体サブタイプ（Ｌａｋｈｌａｎｉ ＰＰら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．１９９７；９４：９９５０−９９５５）を活性化することによって実験動物
において意識消失を誘導する（Ｃｏｒｒｅａ−Ｓａｌｅｓ Ｃら、Ａｎｅｓｔｈ
ｅｓｉｏｌ １９９２ｃ；７６：９４８−５２）。その作用薬によって活性化さ
れると、この同一受容体のサブタイプもまた同様に不安（不安解消）（Ｓａｌｏ
ｎｅｎ Ｍら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９２；１０８：２
２９−２３４）および交換神経系における活性（交換神経遮断）を低下させる。
α２作用薬は、さらに一部のタイプのてんかんを誘発するパラダイムにおいて、
抗痙攣性であり（Ｈａｌｏｎｅｎ Ｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５；６９
３２：１７−２４）、虚血性発作中には神経保護性である（Ｍａｉｅｒ Ｃら、
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９３；７９：３０６−１２）。α２作用薬
に誘発される催眠状態は、選択性α２アドレナリン拮抗薬（例えば、ヨヒンビン
）を用いると即時に逆転させることができる。α２作用薬は揮発性麻酔剤によっ
て作り出される麻酔状態からの覚醒に関連する興奮を和らげる（Ｂｒｕａｎｄｅ
ｔ Ｎら、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．１９９８；８６：２４０−５）。

【００２９】 現在までに、全身麻酔の実践におけるα２アドレナリン受容体作用薬の使用は
麻酔の効力の不足および副作用プロフィールによって阻まれてきた。それらの効
力不足は非α２Ａアドレナリン受容体を活性化できる極めて高用量の使用を必要
とするが、これは血圧の上昇（Ｂｌｏｏｒ ＢＣら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏ
ｇｙ １９９２；７７：１１３４−１１４２）および組織潅流低下を伴う末梢血
管収縮を生じさせる。さらにその上、α２作用薬は一部のてんかんモデル（「ペ
ンチレンテトラゾール」［ＰＴＺ］発作）では前痙攣性でもある（Ｍｉｒｓｋｉ
ＭＡら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９４；８１：１４２２−８）。

【００３０】 当分野においては、全身性および脳脊髄幹性（neuraxially）のどちらで投与
されてもクロニジンおよびデクスメデトミジンのようなα２作用薬がヒトおよび
動物モデルにおいて疼痛を緩和することはよく知られている。α２作用薬は棘上
作用（Ｇｕｏ ＴＺら、上記の箇所を参照）並びに局所的脊髄作用（Ｅｉｓｅｎ
ａｃｈ Ｊら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．１９９３：２７７−８７）によって鎮
痛を生じさせる。局所麻酔剤とは異なり、α２作用薬が運動もしくは感覚機能を
変化させることはなく、さらにアヘン剤とは異なり、呼吸抑制を引き起こしたり
（Ｊａｒｖｉｓ ＤＡら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９２；７６：８
９９−９０５）、薬物追求行動（例えば、嗜癖）を誘発したりすることがない。
これらの特徴の結果として、α２アドレナリン作用薬は疼痛の管理のための魅力
的な候補薬であり、術後の疼痛の低下（Ｂｏｎｎｅｔ Ｆら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａ
ｅｓｔｈ １９８９；６３：４６５−９）および分娩中および分娩後の疼痛緩和
（Ｅｉｓｅｎａｃｈ ＪＣら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９８９；７１
：６４０−６；Ｆｉｌｏｓ ＫＳら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９２
；７７：２６７−７４）のために効果的である。

【００３１】 慢性疼痛状態に対するα２作用薬による長期療法の可能性については小規模な
試験が実施されているが（Ｅｉｓｅｎａｃｈ ＪＣら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ
ｏｇｙ １９８９；７１：６４７−５２）、極めて前途有望であると思われる（
Ｅｉｓｅｎａｃｈ ＪＣら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９６；８５：
６５５−７４）。長期間の投与後に行われたα２作用薬の硬膜外投与の鎮痛作用
の持続時間を取り扱った臨床試験はまだ実施されていない。しかし、現在、α２
作用薬を長期間投与することが提案されており（Ｓｅｇａｌ ＩＳら、Ａｎｅｓ
ｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９１；７４：２２０−５）、これは外科患者の術前
ケアにおける早期段階において有益である可能性があるためである。しかし、α
２作用薬の即時的な効果に対する生物学的に重要な適応性のために、経時的に薬
物作用の減退をもたらす可能性がある。これは一般に耐性と呼ばれている。クロ
ニジンの鎮静作用に対する耐性は急速に発生して高血圧の治療においては望まし
いと考えられているが、これは集中治療（ＩＣＵ）環境における慢性疼痛の緩和
および長期間の鎮静についてはα２作用薬の臨床有用性を低下させる可能性があ
る（Ｍａｚｅ Ｍ，Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ ｓｅｄａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，ｅｄｉｔｅｄ
ｂｙ Ｍａｚｅ Ｍ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｐ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｔｈｅ Ｒｏｙ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｒｅｓｓ，１９９８，ｐｐ
３−１１）。クロニジンの長期の硬膜外投与は治療の経過を通して慢性疼痛の治
療のために臨床的に有用な鎮痛をもたらし、脊髄に投与されたα２作用薬の鎮静
作用に対する耐性はわずかである可能性がある（Ｅｉｓｅｎａｃｈ ＪＣら、Ａ
ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９８９；７１：６４０−６）。

【００３２】 本発明の製剤は、一以上のα２アドレナリン作用薬を含むことができる。

【００３３】 本発明のα２作用薬は、クロニジン（カタプレス（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ）（登
録商標）、ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌ
ｈｅｉｍ）社製、デュラクロン（Ｄｕｒａｃｌｏｎ）（登録商標）、ロクサーヌ
（Ｒｏｘａｎｎｅ）社製として販売されている可能性がある）であってよい。

【００３４】 α２アドレナリン作用薬のプロトタイプであるクロニジンは、交感神経遮断特
性があるために１９７０年代初期以降抗高血圧薬として使用されている。これら
の交感神経遮断並びに不安解消の特性は、薬物／アルコールからの離脱を容易に
する目的でのクロニジンの使用において活用されてきた（Ｇｏｌｄ ＭＳら、Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９９３；１６：６１−７３
）。より近年では、クロニジンは術前状況における鎮痛薬および鎮静薬として（
Ｋａｍｉｂａｙａｓｈｉ Ｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎ
ａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９６；９：３２３：３２７）および例えば注
意欠陥多動障害のような精神状態の管理のために（ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒｅ
Ｊら、Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９；
４０：２９１−８）使用されている。特に、クロニジンを局所麻酔剤に追加して
使用すると、クロニジンは同程度の用量を全身性投与したときによりもはるかに
大きく麻酔作用を増加させることが証明されている（Ｂｅｒｎａｒｄ ＪＭら、
Ｃａｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ １９９４；４２［２］：２２３−８）。こ
の作用は、おそらく局所クロニジン濃度の結果である。さらにその上、クロニジ
ンの硬膜外投与は、少なくとも高用量を注射した場合には全身性投与より一層は
るかに有効である。

【００３５】 さらに、あるいはそれに替えて、本発明のα２作用薬はデトミジン、メデトミ
ジン、デクスメデトミジン（プリマデックス（Ｐｒｉｍａｄｅｘ）、アボット（
Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ．）社製として販売されている）、ブリモニジン（ｂｒ
ｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）（アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ）、アラガン（Ａｌｌ
ｅｒｇａｎ）として販売されている可能性がある）、チザニジン、ミバゼロール
（ＵＣＢ−ファルマ社製、ベルギー）、グアナベンズ（ワイテンシン（Ｗｙｔｅ
ｎｓｉｎ）（登録商標）、ワイエス（Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）社製として販
売されている）、グアンファシン（テネックス（Ｔｅｎｅｘ）（登録商標）、Ａ
Ｈロビンズ（Ｒｏｂｉｎｓ）社製として販売されている可能性がある）またはそ
れらの誘導体もしくは構造類似体であってよい。

【００３６】 好ましいα２アドレナリン作用薬は、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔ
ｏｍｉｄｉｎｅ）である。

【００３７】 ここで先行技術はそれに関連する驚くべき特性はもちろんのこと、特に麻酔剤
として使用するための広汎な適用性を有する製剤中におけるＮＭＤＡ受容体拮抗
薬とのα２アドレナリン作用薬の使用について開示しても提案してもいないこと
を述べておかなければならない。

【００３８】 このため、本発明はα２アドレナリン作用薬とＮＭＤＡ受容体拮抗薬とを含む
製剤に関する。ここで、α２アドレナリン作用薬はＮＭＤＡ拮抗薬の後帯状束／
板状筋後方（ＰＣ／ＲＳ）の皮質神経毒性副作用を防止することができる（Ｊｅ
ｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ Ｖら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９８，Ｊ
ａｎ １９；７８１［１−２］：２０２−１１）。特に、例えばクロニジンおよ
び／またはデクスメデトミジンのような特別には神経障害性の疼痛を緩和しない
α２アドレナリン作用薬は例えばＭＫ−８０１のようなＮＭＤＡ拮抗薬の神経障
害性疼痛緩和作用を増強させることができるが、他方さらにＮＭＤＡ拮抗薬の神
経毒性および活動亢進性副作用に対する保護も提供できる。さらにまた経口クロ
ニジン前投与は、ヒトにおけるケタミンによる麻酔誘導に結び付いた血液動態作
用を和らげることも証明されている（Ｄｏａｋ ＪＧら、Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａｅ
ｓｔｈ．１９９３ Ｊｕｌ；４０［７］６１２−８）。

【００３９】 好ましくは、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はケタミンではない。

【００４０】 好ましくは、α２アドレナリン作用薬はキシラジンではない。

【００４１】 より好ましくは、本発明の製剤はケタミンおよびキシラジンの組合せを含まな
い。この点に関して、獣医学的な麻酔実践では、ＮＭＤＡ拮抗薬であるケタミン
が比較的弱いα２作用薬であるキシラジンの存在下で使用されてきた（Ｒａｄｄ
ｅ ＧＲら、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．１９９６ｌ３０：２２０−７）。しかし、これ
らの薬剤は、直接的な心筋抑制効果および高血圧を含むそれらの副作用があると
いう側面を有するために、麻酔を生じさせるために十分な高用量で使用すること
ができない。他のＴＩＶＡ処方と同様に、これらの薬剤の投与には作用を終了さ
せて覚醒を容易にするための薬物動態機序が必要とされる。さらにその上、ヒト
患者における全身麻酔を容易にするための補外法は不随意運動および精神異常の
ような状態を引き起こす作用によって複雑になる。

【００４２】 本発明の製剤の成分は、連続的、逐次的もしくは同時に、またはそれらの組合
せで投与することができる。

【００４３】 好ましくは、本発明の製剤の成分は例えば単一製剤におけるように同時に投与
される。

【００４４】 従って、本発明の好ましい態様に従うと、単一製剤（単一療法）を用いて全身
麻酔を誘導して維持することができる。これは薬物送達または呼吸補助のいずれ
かのための高価な装置を使用する必要がないという長所を有している。本発明の
好ましい薬物動態プロフィールは、所望の作用についての容易かつ迅速な力価測
定の可能性並びに全身麻酔からの円滑かつ迅速な覚醒の両方を可能にする。特に
、全身麻酔が治療（例えば、アルコールおよび／または薬物嗜癖からの離脱、破
傷風）として使用される場合、本発明は交感神経系における機能亢進を低下させ
、並びに全身麻酔によって提供されるその他すべての特徴を提供する。

【００４５】 本発明に従うと、薬物送達または呼吸のモニタリングのどちらかのための高額
な装置を必要とせずに単一療法で意識鎮静を誘導かつ維持することができる。さ
らに嗜癖の可能性も呼吸抑制も全く伴わず、単一療法によって慢性疼痛緩和を提
供することができる。さらに、単一療法を用いて神経保護を提供することができ
、さらに心血管および呼吸蘇生法を必要とする程度の呼吸循環抑制を生じさせな
い。神経保護作用は、２種の成分の相補的な作用の結果としてより有効である。

【００４６】 好ましくは、本発明の製剤は液剤形である。非経口投与については、本製剤は
例えば溶液を血液と等張性とするために十分な塩類または単糖類のような他の物
質を含むことのできる無菌水溶液の形状で使用できる。

【００４７】 より好ましくは、本製剤は脂質エマルジョンの形態である。キセノンのような
揮発性麻酔剤が使用される場合、静脈内投与用製剤は典型的には所望の臨床作用
を達成するためにガスもしくは揮発性麻酔剤の溶解性を十分に上昇させるために
脂質エマルジョン（例えば、市販で入手可能なイントラリピド（Ｉｎｔｒａｌｉ
ｐｉｄ）（登録商標）１０、イントラリピド（登録商標）２０、イントラファッ
ト（Ｉｎｔｒａｆａｔ）（登録商標）、リポフンジン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ）
（登録商標）Ｓもしくはリポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ）（登録商標）エマルジョン
、または溶解性を最高化するために特別に処方されたエマルジョン）を含有して
いる。この種類の脂質エマルジョンに関する詳細な情報はＧ．Ｋｌｅｉｎｂｅｒ
ｇｅｒおよびＨ．Ｐａｍｐｅｒｌ，Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓｔｈｅｒａｐｉｅ，１０
８−１１７（１９８３）３の中に見出すことができる。

【００４８】 ガスに溶解または分散する本発明の脂質層は、典型的には８〜３０個の炭素原
子を含有する飽和および不飽和長鎖および中鎖脂肪酸エステルである。これらの
脂質は水溶液中でリポソームを形成する。例としては、魚油、および例えば大豆
油、紅花油または綿実油のような植物油が含まれる。本発明の脂質エマルジョン
は、典型的にはオイルインウォーター（oil in water）エマルジョンであるが、
このときエマルジョン中の脂肪の比率は従来的には重量で５〜３０％、および好
ましくは重量で１０〜２０％である。この種類の水中油型エマルジョンはしばし
ば例えば大豆ホスファチドのような乳化剤の存在下で調製される。

【００４９】 本発明のリポソームを形成する脂質は、天然または合成であってよく、コレス
テロール、グリコリピド類、スフィンゴミエリン、グルコリピド類、グリコスフ
ィンゴリピド類、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトー
ルを含んでいる。

【００５０】 本発明の脂質エマルジョンはさらに追加の成分を含むこともできる。これらに
は、酸化防止剤、脂質相を取り囲む水相の浸透圧濃度を血液と等張性にする添加
剤、またはリポソームの表面を修飾するポリマーが含まれる。

【００５１】 脂質エマルジョンに認識可能な量のキセノンを添加できることは確認されてい
る。最も単純な手段によってさえ、２０℃および標準圧力下で、キセノンはエマ
ルジョン１ｍｌ当たり０．２〜１０ｍｌ以上の濃度で溶解または分散させること
ができる。溶解ガスの濃度は温度、圧力および脂質の濃度のような多数の要素に
左右される。

【００５２】 本発明の脂質エマルジョンにはガス状または揮発性の麻酔剤を加えることがで
きる。一般に、装置にはエマルジョンおよびエマルジョン中に浸漬された焼結ガ
ラス製気泡管を通過させたガスまたは蒸気としての麻酔剤が充填される。エマル
ジョンは選択された分圧で麻酔ガスまたは蒸気と平衡化させられる。気密容器中
に保存すると、これらの脂質エマルジョンは麻酔剤が一般的な貯蔵期間に渡って
ガスとして放出されないために十分な安定性を示す。

【００５３】 本発明の脂質エマルジョンは、キセノンの飽和含量であるように加えることが
できる。あるいはまた、キセノンは例えばエマルジョンの投与（α２作用薬と組
み合わせたときに）が所望の製薬学的活性を生じさせることを前提に低い濃度で
存在していてもよい。

【００５４】 本発明はさらにまた、本発明の製剤および製薬学的に容認可能な希釈剤、賦形
剤もしくは担体を含む医薬組成物に関する。一例として、本発明の医薬組成物中
では本発明の製剤は予定投与経路および標準の製薬学的実践を考慮して選択され
た何らかの適切な１種以上の結合剤、１種以上の潤滑剤、１種以上の懸濁剤、１
種以上のコーティング剤、１種以上の溶解剤と混合することができる。

【００５５】 ある場合には、本発明の製剤は、さらに例えば一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ
阻害剤のような他の任意の成分を含むことができる。

【００５６】 ＮＯシンターゼ阻害剤が存在することは好ましい態様であることもある。この
とき、α２アドレナリン作用薬の鎮静および鎮痛作用は経時的に減少することが
確証されており、これは耐性と呼ばれるシナプス柔軟性（plasticity）の１つの
形である（Ｒｅｉｄ Ｋら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ
．１９９４；４７：１７１−１７５）。

【００５７】 例えば長期における増強（ＬＴＰ）、中枢神経感作（「ｗｉｎｄ−ｕｐ」）お
よび耐性のようなＣＮＳにおける生物学的反応性における変化は、まとめてシナ
プス柔軟性と呼ばれており、誘発状況は様々であるにもかかわらずそれらの分子
機序は類似する可能性がある。以前に実施された試験は、ＮＭＤＡ受容体複合体
（Ａｓｚｔｅｌｙ Ｆら、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ １９９６；１２：１−
１１）および一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）（Ｍｅｌｌｅｒ ＳＴら、Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７；１７：２６４５−５１；Ｂｏｘａｌｌ ＡＲら、Ｅ
ｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９６；８：２２０９−１２）の両方がシナプ
ス柔軟性の一部の形態にとって極めて重要であることを解明している。以前に実
施された試験はさらにまた、鎮痛薬耐性を達成するよりも、催眠耐性を達成する
ために必要なα２作用薬への暴露の方が少ないことも証明しており（Ｈａｙａｓ
ｈｉ Ｙら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９５；８２：９５４−６２）
、これはこれら２種の形態の耐性が相違する生物学的基質を有する可能性を示唆
している。

【００５８】 詳細には、以前に実施された試験は、デクスメデトミジンの催眠作用に対する
耐性の誘発がジゾルシピンまたはＮＯＳ阻害剤であるＮＯ₂−アルギニンのどち
らかを併用投与することによって遮断されることを解明している。しかし、耐性
が発生した後では、ジゾルシピンまたはＮＯ₂−アルギニンの緊急投与は耐性の
発現を防止しない。つまりＮＭＤＡ受容体もＮＯＳ阻害剤も催眠および鎮痛耐性
の発現に影響を及ぼすことができず、これはα２作用薬への行動耐性が誘導およ
び維持される機序が複数あることを示唆している。

【００５９】 薬理学的プローブであるＭＫ−８０１、ケタミンおよびＮＯ₂−アルギニンを
使用したまた別の試験は、シナプス柔軟性（例えば、ＬＴＤ）の他の形態でみら
れるように耐性には少なくとも２つの別個の段階（誘導期および発現期）がある
こと、そしてシグナル経路の成分が規則的に時間的順序をたどることを示唆して
いる。

【００６０】 以前に実施された研究は、α２作用薬の催眠および鎮痛作用にとって重要な部
位を明らかにしている。青斑核（ＬＣ）はα２作用薬に誘発される催眠を産生す
るための極めて重要な部位であると思われる（Ｃｏｒｒｅａ−Ｓａｌｅｓ Ｃら
、上記の箇所を参照）。しかし、α２作用薬の鎮痛作用は脊髄および脊柱上の両
方により媒介される。ＬＣへ直接注射されたデクスメデトミジンの鎮痛作用は脊
髄におけるα２アドレナリン受容体の活性化の結果として生じるが、それはこの
鎮痛がα２拮抗薬であるアチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）のクモ膜下
注射によっても、および明確な種のＧタンパク質をリボシル化し、それによって
不活性化する百日咳毒素（Ｇｕｏ ＴＺら、上記の箇所を参照）のクモ膜下投与
によっても遮断できるからである。例えばクロニジン（Ｐｏｓｔ Ｃら、Ｊ．Ａ
ｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ １９８７；６６：３１７−２４；Ｏｓｓｉｐｏｖ Ｍ
Ｈら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９０；２５５：１１０
７−１６）またはデクスメデトミジン（Ｇｕｏ ＴＺら、上記の箇所を参照；Ｆ
ｉｓｈｅｒ Ｂら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１；１９２：２２
１−５）のようなα２作用薬のクモ膜下投与もまた鎮痛を生じさせる。これらの
データは、侵害受容における「最終一般経路」としての脊髄α２アドレナリン受
容体を指し示している。

【００６１】 当初は、α２アドレナリン受容体系はＬＣ（Ａｇｈａｊａｎｉａｎ ＧＫら、
Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｏｌ １９８７；２６：７９３−９；Ｗｉｌｌｉａｍｓ
ＪＴら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９８８；８：４２９９−３０６）および脊
髄（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ １９８３；３０５：５２９−３
０；Ｎｏｒｔｈ ＲＡら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）１９８４；３４９：
４３−５５）におけるそれらの生理学的作用、および脊髄における侵害受容プロ
セシングへのそれらの作用（Ｋｅｎｄｉｇ ＪＪら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ １９９１；１９２：２９３−３００；Ｆｅｎｇ Ｊら、Ｐａｉｎ １９
９６；６６３４３−９）における類似性に基づいてアヘン剤受容体系と多数の類
似性を有すると考えられていた。しかしα２作用薬の鎮痛耐性とは対照的に、ア
ヘン剤鎮痛耐性の発生はＮＭＤＡ受容体拮抗薬（Ｍａｒｅｋ Ｐら、Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ １９９１；５５８：１６３−５；Ｂｅｎ−Ｅｌｉｙａｈｕ Ｓら、Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９２；５７５：３０４−８；Ｔｉｓｅｏ ＰＪら、Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６４：１０９０−６；Ｔ
ｒｕｊｉｌｌｏ ＫＡら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１；２５１：８５−７）およ
びＮＯＳ阻害剤（Ｋｕｍａｒ Ｓら、Ｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９７；
２９：２２３−７；Ｈｉｇｈｆｉｅｌｄ ＤＡら、Ｓｙｎａｐｓｅ １９９８；
２９：２３３−９；Ｂｈａｒｇａｖａ ＨＮ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９
９４；４８：２３４−４１）に対して感受性である。このためα２鎮痛耐性にお
けるＮＭＤＡおよびＮＯＳ阻害剤の作用の欠如は、α２およびアヘン剤耐性の基
礎にある機序が相違することを強力に示唆している。

【００６２】 本発明の医薬組成物はさらにまた他の活性成分を含むことができる。そのよう
な他の成分の例には、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬、Ｎ型カルシウムチャン
ネル遮断薬、サブスタンスＰ拮抗薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、プリン受容
体遮断薬、またはそれらの組合せが含まれる。

【００６３】 好ましくは、本発明の製剤（またはそれの医薬組成物）は静脈内（ボーラス投
与または点滴のいずれかで）、神経軸内（硬膜下またはクモ膜下のいずれかで）
または経皮的に送達することができる。

【００６４】 本発明の製剤はさらにまた経皮的に塗布される軟膏剤またはクリーム剤（脂質
エマルジョンまたはリポソーム）の剤形で投与することもできる。例えば、本発
明の製剤はポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンか
ら構成されるクリーム剤に組み込むことができる。あるいはまた、本発明の製剤
は重量で１〜１０％の濃度で必要とされる安定剤および保存料とともに白蝋もし
くは白色軟質パラフィンから構成される軟膏剤の中に組み込むこともできる。こ
れらの軟膏剤またはクリーム剤は疼痛の局所的緩和に適しており、しばしば気密
性の創傷被覆剤と共に、任意選択的に損傷組織へ直接的に塗布することができる
。

【００６５】 本製剤で使用される濃度は、所望の臨床作用を達成するために必要なごく低い
濃度であってよい。典型的には、両方の薬剤（ＮＭＤＡ受容体拮抗薬およびα２
アドレナリン作用薬）の濃度は、これらの薬剤の各々を個別に使用する場合に必
要な濃度より低く、ある場合には実質的に低いであろう。個々の患者のために最
も適切である実際的用量は、通常、医師が決定するが、この用量は特定患者の年
齢、体重および反応に伴って変動するであろう。当然ながら、個々の例ではより
高用量およびより低用量の範囲が有益である可能性があり、それらは本発明の範
囲内に含まれる。

【００６６】 本発明の製剤はヒトに適用するためであっても、動物に適用するためであって
もよい。

【００６７】 従って、本発明の製剤は動物用薬剤として使用することもできる。この点に関
して、本発明はさらにまた本発明の製剤および獣医学的に容認可能な希釈剤、賦
形剤または担体を含む獣医学的組成物にも関する。

【００６８】 獣医学的な使用のためには、本発明の製剤、または本発明の獣医学的に容認可
能な製剤は、典型的には標準的な獣医学実践に従って適用され、獣医が特定動物
のために最も適切な投与処方および投与経路を決定しうる。

【００６９】 幅広い態様において、本発明はＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬との
組合せを含む医薬組成物を提供する。

【００７０】 ここで、本発明の医薬組成物は下記のいずれか１種以上を目的とするものであ
ってもよい。ａ）卒中（例えば脳への血液供給量の低下から生じる卒中）の有害
な作用を低下させるため、ｂ）外傷後の神経保護を提供するため、ｃ）例えば慢
性疼痛のような疼痛を緩和するため、ｄ）鎮静および／または全身麻酔を生じさ
せるため、ｅ）嗜癖患者における離脱症状を改善するため、ｆ）例えばパニック
症候群障害のような不安を低下させるため、ｇ）破傷風患者における痙攣および
交感神経機能亢進を防止するため。

【００７１】 従って、本発明はさらにまた薬剤製造業者における以下を目的とする本発明の
製剤の使用を含んでいる。ａ）卒中（例えば脳への血液供給量の低下から生じる
卒中）の有害な作用を低下させるため、および／またはｂ）外傷後の神経保護を
提供するため、および／またはｃ）例えば慢性痛のような疼痛を緩和するため、
および／またはｄ）鎮静および／または全身麻酔を生じさせるため、および／ま
たはｅ）嗜癖患者における離脱症状を改善するため、および／またはｆ）例えば
パニック症候群障害のような不安を低下させるため、および／またはｇ）破傷風
患者における痙攣および交感神経機能亢進状態を防止するため。

【００７２】 ある好ましい実施形態では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬とα２アドレナ
リン作用薬とが好ましくは静脈内投与のために適切な剤形で組み合わされた麻酔
剤において使用するための改良製剤を提供する。

【００７３】 本発明はさらにまた麻酔の誘導および／または維持のための本発明の麻酔剤（
またはそれの医薬組成物）の使用に関する。

【００７４】 本発明の製剤はさらにまた、手術、薬物／アルコールからの離脱、破傷風の治
療、およびその他の診断的／治療的関与を容易にするための全身麻酔のために使
用することもできる。特に、本発明は薬物および／またはアルコール離脱が起こ
されている間の嗜癖患者において長期間（２４〜４８時間）に渡って全身麻酔を
維持するために使用することができる。本発明はさらにまた、破傷風患者の管理
において長期間（数日間〜数週間）に渡って全身麻酔を維持するために使用する
ことができる。本発明の麻酔剤は、さらに、意識消失は必要とされない（意識の
鎮静）手術およびその他の治療的関与（機械的な気管内の通気、熱傷を有する患
者における創傷包帯交換を含む）または診断手技（内視鏡検査および画像化方法
を含む）を容易にするために患者を鎮静かつ無痛にするために使用することもで
きる。

【００７５】 さらにその上、本発明の製剤は神経系への傷害（虚血性および外傷性を含む）
の結果を防止および／または治療するためにも使用することができる。当分野に
おいては静脈内薬剤の組み合わせはグルタミン酸塩を含む興奮性のアミノ酸を媒
介する毒性作用に拮抗するために使用されてきたことが知られている。しかし、
ＮＭＤＡ受容体の遮断は動物モデルにおいて有効であることは証明されているが
、ヒトを対象とした臨床試験ではこのクラスの化合物と関連して、重大な神経毒
性が存在することを解明している。この神経毒性は本発明に使用されたα２作用
薬の神経保護作用を通して防止できる可能性がある。

【００７６】 本発明の製剤はさらにまた慢性的な疼痛状態を治療するために使用することも
できる。当分野においては、多数の薬物クラスの薬剤（オピオイド系および非オ
ピオイド系）が単独または組み合わせてのいずれかで数種の投与経路によって使
用されてきたことが知られている。しかし、本発明のＮＭＤＡ拮抗薬とα２作用
薬の間の相乗的な相互作用は耐性の発現を防止することによって用量を制限して
長期有効性を維持する可能性がある。

【００７７】 本発明の製剤はさらにまた急性緑内障によって誘発された視神経損傷の治療に
おいても使用できる。ＮＭＤＡ拮抗薬のニューロン傷害の保護作用と組み合わせ
たα２作用薬による眼内圧を低下させる作用は高度に有益な治療を導く可能性が
ある。

【００７８】 強力なα２作用薬と迅速に排泄されるＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、キセノン）と
の組み合せは他の幾つかの理由からも有益な可能性がある。第１に、麻酔のため
の分子機序上へ、同一または相違するニューロン上の２つの異なる膜貫通シグナ
ル経路（α２アドレナリン受容体およびＮＭＤＡ受容体）を集中させることは有
効性の倍数的増加を生じさせる可能性がある。例えば、α２作用薬はカリウムチ
ャンネルの開口およびカルシウムチャンネルの閉鎖を介して膜の興奮性を直接的
に低下させることにより（Ｎａｃｉｆ−Ｃｏｅｌｈｏ Ｃら、Ａｎｅｓｔｈｅｓ
ｉｏｌｏｇｙ １９９４；８１：１５２７−１５３４）、およびさらにアドレナ
リン受容体に誘発される過剰な分極の結果として、グルタミン酸塩放出がＮＭＤ
Ａ受容体活性化による活動電位を刺激する可能性を一層低下させることにより、
これらの両方での二重作用を有している。同様に、ＮＭＤＡ拮抗薬によるＮＭＤ
Ａ受容体の阻害は直接的にもＮＭＤＡ受容体チャンネルを介しての脱分極を阻害
することによっても興奮性を低下させ、およびさらに、ＮＭＤＡ受容体の基礎活
性化の遮断は膜コンダクタンスにおける低下を誘発するであろうから、α２作用
薬作用を原因とする過分極が増強されるであろう。さらに、ＮＭＤＡシナプスで
のグルタミン酸塩の放出はα２作用薬の前シナプス作用によって阻害され、さら
に相乗作用を与えるであろう。最後に、これらの２つのクラスの物質は神経筋接
合部でのグルタミン酸塩の放出作用（α２作用薬）および調節作用（ＮＭＤＡ拮
抗薬）を阻害することによって筋肉弛緩への相乗作用を発揮できるであろう（Ｅ
ｌ Ｔａｍｅｒ Ａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６；６７：６３６−４
４；Ｋｏｙｕｎｃｕｏｇｌｕ Ｈら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８；
３７：４８５−９１）。

【００７９】 各々（ＮＭＤＡ拮抗薬およびα２作用薬）の有害作用は、他方によって拮抗さ
れる可能性がある。従って、一方の薬物の抗痙攣および前痙攣作用は他方によっ
て相殺される可能性がある。α２作用薬の血管収縮作用は、α２Ａアドレナリン
受容体サブタイプによって媒介される有益な麻酔作用の導入において存在するシ
グナル経路と正反対のシグナル経路を有する可能性があるα２Ｂアドレナリン受
容体サブタイプを介して導入される（Ｌｉｎｋ ＲＥら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９
９６；２７３：８０３−５）。従ってα２Ｂアドレナリン受容体を介してのシグ
ナリングはＮＭＤＡ拮抗薬によって中断され、それによってサブタイプの非選択
性α２作用薬の活性化によって血管平滑筋細胞において緊張弛緩が発生する（Ｋ
ａｙｅ ＡＤら、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．１９９８；８７：９５６−６２）
。α２作用薬の麻酔作用に対する耐性の発生にはＮＭＤＡ受容体の関与が必要と
される可能性があり、これが同時に阻害されると、この生物学的プロセスが中断
されることがある。キセノンは反応速度論的に不活性であるためにα２作用薬の
薬物動態プロフィールに有害な影響を及ぼすことはなく、従って麻酔からの覚醒
は予測可能、円滑かつ迅速となるであろう。

【００８０】 以下に、例示のみの目的で下記の添付の図面を参照しながら本発明について説
明する。

【００８１】 より詳細には、図１Ａでは、ラットにデクスメデトミジン（５μｇ／ｋｇ／ｈ
ｒ）が７日間に渡って投与され、その後、対抗要領（challenge dose）のデクス
メデトミジンが注射され、立ち直り反射の持続期間が記録された。全ての数値は
４〜１１匹のラットの平均値±標準誤差である。図１Ｂでは、ラットにデクスメ
デトミジン（１０μｇ／ｈｇ／ｈｒ）が１４日間に渡って投与され、その後鎮痛
試験３０分前に対抗要領のデクスメデトミジンが注射された。全ての数値は５〜
１４匹のラットの平均値±標準誤差である。

【００８２】 より詳細には、図２Ａはデクスメデトミジンの緊急投与（１００μｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．（腹腔内投与））によって誘発された睡眠時間にＭＫ−８０１の緊急投
与（１０〜２００μｇ／ｋｇ）が及ぼした作用を示している。＊＝ｐ＜０．０５
、生理食塩水群から有意差あり、ｎ＝６。図２ＢはＭＫ−８０１の緊急投与がデ
クスメデトミジンの催眠作用に対するデクスメデトミジン誘発性耐性を遮断しな
いことを示している。＊＝ｐ＜０．０５、対照生理食塩水群から有意差あり、ｎ
＝６〜７。図２ＣはＭＫ−８０１の併用投与（１００および４００μｇ／ｋｇ／
ｈｒ）がデクスメデトミジンの対抗要領（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の催眠
作用への耐性を遮断することを示している。＊＝ｐ＜０．０５、対照群から有意
差あり、ｎ＝６〜８。全ての数値は７〜８匹のラットの平均値±標準誤差である
。

【００８３】 より詳細には、図３Ａは、デクスメデトミジンの緊急投与（１５０μｇ／ｋｇ
、ｉ．ｐ．）によって誘発された睡眠時間にケタミンの緊急投与が何の作用も及
ぼさないことを示している。図３Ｂはケタミンの緊急投与（１０および２０ｍｇ
／ｋｇ）がデクスメデトミジンの催眠作用に対するデクスメデトミジン誘発性耐
性を遮断しないことを示している。＊＝ｐ＜０．０５、ケタミン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）群から偽処置動物への有意差、＊＊＊＝ｐ＜０．００１、ケタミン（２０ｍ
ｇ／ｋｇ）群から偽処置動物への有意差。図３Ｃは、単独で投与したときにデク
スメデトミジン鎮静への作用を示すことのないケタミンの併用投与（４００μｇ
／ｋｇ／ｈｒ）が対抗要領（１５０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）のデクスメデトミジ
ンの催眠作用に対する耐性を逆転させることを示している。＊＝ｐ＜０．０５、
偽処置動物からの統計的有意差、Ｎ＝６〜８。全ての数値は７〜８匹のラットの
平均値±標準誤差である。

【００８４】 より詳細には、図４Ａは、実験に未使用のラットにおけるデクスメデトミジン
の催眠作用にＭＫ−８０１の緊急投与が及ぼす作用を示している。ＭＫ−８０１
は５０μｇ／ｋｇのデクスメデトミジンの投与１５分前に投与され、４０分後に
テールフリック試験が実施された。＊＊＝ｐ＜０．０１、ｎ＝６〜７であった。
図４ＢはＭＫ−８０１の緊急投与が耐性の発生を防止しないことを証明している
。１４日間に渡ってデクスメデトミジン（１０μｇ／ｋｇ／ｈｒ）を送達するミ
ニポンプの植え込みによって耐性が付与されたラットにおいて、ＭＫ−８０１（
５０μｇ／ｋｇ）は耐性の発現を防止しない。ＭＫ−８０１のこの用量が選択さ
れたのは、それがデクスメデトミジン誘発性の睡眠時間に作用を及ぼさないため
である。＊＊＊＝ｐ＜０．００１、ｎ＝６〜７。図４Ｃは、１４日間に渡るＭＫ
−８０１（０．４μｇ／ｋｇ／ｈｒ）とデクスメデトミジン（１０μｇ／ｋｇ／
ｈｒ）の併用投与が耐性の発生を防止しないことを例示している。ＭＫ−８０１
単独の場合のこの用量はデクスメデトミジンの鎮痛作用に影響を及ぼさない。＊
＊＊＝ｐ＜０．００１、対照群から有意差あり。全ての数値は７〜８匹のラット
の平均値±標準誤差である。

【００８５】 より詳細には、図５ＡはＮＯ₂−アルギニンが薬剤未使用ラットのデクスメデ
トミジン誘発性睡眠時間を用量に依存して増加させることを示している。ＮＯ₂
−アルギニンはデクスメデトミジン（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の投与１５
分前に投与された。＊＝ｐ＜０．０１、ｎ＝８。図５Ｂはデクスメデトミジン誘
発性睡眠時間に影響を及ぼさない用量のＮＯ₂−アルギニンの緊急投与がデクス
メデトミジン（１００μｇ／ｋｇ）の催眠作用に対する耐性を逆転させないこと
を示している。＊＝ｐ＜０．０５対照群から有意差あり、ｎ＝８。図５Ｃは７日
間に渡るＮＯ₂−アルギニン（０．４〜４μｇ／ｋｇ／ｈｒ）とデクスメデトミ
ジン（５μｇ／ｋｇ／ｈｒ）の併用投与が、デクスメデトミジンの催眠作用に対
する耐性の発生を阻害することを示している。＊＝ｐ＜０．０５、対照群から有
意差あり、＃＝ｐ＜０．０５、対照群およびデクスメデトミジン耐性群の両方か
ら有意差あり、ｎ＝７〜８。ＮＯ₂−アルギニン（１．２５μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
だけを用いての治療（最終列）を用いた治療はデクスメデトミジン誘発性睡眠時
間に影響を及ぼさない。ｎ＝８。全ての数値は７〜８匹のラットの平均値±標準
誤差である。

【００８６】 より詳細には、図６ＡはＮＯ₂−アルギニンの緊急投与が実験未使用ラットの
デクスメデトミジンの鎮痛作用に影響を及ぼさないことを示している。ＮＯ₂−
アルギニンはデクスメデトミジン（５０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の投与１５分前
に投与され、４０分後にテールフリック試験が実施された。全ての数値は６匹の
ラットの平均値±標準誤差である。図６Ｂは、ＮＯ₂−アルギニン（１および２
０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）がデクスメデトミジン耐性ラットにおけるデクスメデ
トミジン（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の鎮痛作用に対するデクスメデトミジ
ン耐性を逆転しないことを示している。＊＝ｐ＜０．０５対照群から有意差あり
、ｎ＝７〜８。図６Ｃは催眠耐性（図５Ｃを参照。）に効果的に拮抗する用量の
ＮＯ₂−アルギニン（４μｇ／ｋｇ／ｈｒ）がデクスメデトミジン（１０μｇ／
ｋｇ／ｈｒ、１４日間）によってもたらされた鎮痛耐性に影響を及ぼさないこと
を示している。ＮＯ₂−アルギニンの用量を８μｇ／ｋｇ／ｈｒへ増加させても
効果はなかった。全ての数値は７〜８匹のラットの平均値±標準誤差である。＊
＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、対照群から有意差あり。

【００８７】 ［実施例］ 製剤の実施例 本発明の典型的な製剤は、１０〜２０％イントラリピド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉ
ｄ）（登録商標）エマルジョン中に５〜３０ｍＭのキセノンと７〜７０μＭのデ
クスメデトミジンとを含む。下記の実施例の各々では、キセノンガスは脂質エマ
ルジョン中に溶解している。

【００８８】 実施例１ 全身麻酔を誘導するために、成人患者に５〜２０ｍｌのキセノンガスおよび１
５〜３００μｇのデクスメデトミジンを含有する製剤が２分間かけて静脈内注射
される。麻酔の誘導は、［ａ］手術、［ｂ］薬物および／またはアルコール嗜癖
からの離脱、［ｃ］破傷風の管理を容易にする可能性がある。

【００８９】 実施例２ 全身麻酔を維持するために（［ａ］手術、［ｂ］薬物および／またはアルコー
ル嗜癖からの離脱、［ｃ］破傷風の管理を容易にするため）、成人患者に１時間
につき１０〜５０ｍｌのキセノンガスおよび１０〜１５０μｇのデクスメデトミ
ジンを送達するように調整されている製剤の静脈内注入が実施される。

【００９０】 実施例３ 意識鎮静を生じさせるために、成人患者に１〜１０ｍｌのキセノンガスおよび
５〜１００μｇのデクスメデトミジンを含有する製剤が１０分間かけて静脈内注
射され、さらに１時間につき５〜２０ｍｌのキセノンガスおよび２〜３０μｇの
デクスメデトミジンを送達するように調整されている製剤の静脈内注入が実施さ
れる。意識鎮静は診断的、または治療的（外科的または非外科的）手技を容易に
する可能性がある。

【００９１】 実施例４ 外傷または虚血からの進行性の神経損傷に対する保護を行うために、成人患者
に５〜２０ｍｌのキセノンガスおよび１５〜３００μｇのデクスメデトミジンを
含有する製剤が１０分間かけて静脈内注射される。この後に１時間につき１０〜
５０ｍｌのキセノンガスおよび１０〜１５０μｇのデクスメデトミジンを送達す
るように調整されている製剤が連続的に注入される。

【００９２】 実施例５ 慢性疼痛の治療において、成人患者に１〜１０ｍｌのキセノンガスおよび５〜
６０μｇのデクスメデトミジンを含有する製剤が１０分間かけて硬膜外注射され
る。この後に１時間につき２〜２０ｍｌのキセノンガスおよび１〜２０μｇのデ
クスメデトミジンを送達するように調整されている製剤が連続注入される。

【００９３】 実施例６ 成人患者における慢性疼痛のまた別の治療においては、製剤は経皮的に適用さ
れ、１時間につき５〜２０ｍｌのキセノンガスおよび２〜３０μｇのデクスメデ
トミジンを送達するように調整されている。

【００９４】 ＮＭＤＡ受容体阻害薬がα２作用薬耐性に及ぼす作用 本実験プロトコルは、復員軍人援護局パロアルト・ヘルスケアシステム（Ｖｅ
ｔｅｒａｎｓ Ａｆｆａｉｒｓ Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ
Ｓｙｓｔｅｍ）の動物の飼育管理および使用委員会によって承認された。体重
が２５０〜３５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（Ｂ＆Ｋ社、
フレモント、ＣＡ）が使用された。ラットは群間の体重分布ができる限り近く適
合するように層別化された。全試験は、午前１０時から午後４時までの間に実施
された。各実験についての動物数は凡例に記載されている。

【００９５】 耐性の発生 ラットは、Ｒｅｉｄ Ｋら（上記の箇所を参照）が記載しているようにα２作
用薬の麻酔作用に対して耐性が付与された。手短には、ラットには０．４８±０
．０２μｌ／ｈの平均ポンピング速度で内容物を送り出すアルゼット（Ａｌｚｅ
ｔ）（登録商標）浸透圧ミニポンプ（２００２または１００７Ｄ型、アルザ社製
、パロアルト、ＣＡ）を使用してデクスメデトミジンが長期的に投与された。ポ
ンプは、背側胸郭領域でのイソフルラン麻酔中に皮下へ挿入され、催眠耐性を誘
発するためには７日間に渡って５μｇ／ｋｇ／ｈを送達するように、および鎮痛
耐性を誘発するためには１４日間に渡って１０μｇ／ｋｇ／ｈを送達するように
装填された。これらの投与スケジュールは催眠または鎮痛耐性状態を生成させる
ために最適であることが発見されている（Ｈａｙａｓｈｉ Ｙら、上記の箇所を
参照）。ＭＫ−８０１またはＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＮＯ₂−アルギニ
ン）をデクスメデトミジンと併用投与する場合は、ＭＫ−８０１を同一ポンプ内
に含めた。以前の試験（Ｈａｙａｓｈｉ Ｙら、上記の箇所を参照）は偽手術動
物において測定された行動反応が生理食塩水を含有するポンプが植え込まれたラ
ットと変わらなかったと報告していたので、前者が使用された。ＭＫ−８０１お
よびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＮＯ₂−アルギニン）催眠実験のためには
、ポンプは行動試験の１日前に抜去された。その他の全実験では、ポンプは試験
前に抜去されなかった。

【００９６】 立ち直り反射の消失 デクスメデトミジンに対する催眠反応は、ラットの立ち直り反射の消失（ＬＯ
ＲＲ）によって定義され、その持続時間が分単位で測定されて睡眠時間と呼ばれ
た。ＬＯＲＲの時間は、ラットが仰向けに置かれたときに自分で立ち直ることが
できない時点からラットが自発的に完全に腹位に戻る時点までの時間として評価
された。催眠反応試験は、Ｒｅｉｄら、１９９４が記載しているように午前１０
時から午後６時までの間に実施された。

【００９７】 侵害受容試験の手順 侵害受容反応は、デクスメデトミジンの対抗要領の投与の４０分後に有害性の
熱刺激へのテールフリック反応によって評価された。尾の上に高強度光ビームが
照射され、ラットが光線外へ尾を動かす時間がテールフリック潜伏時間として記
録された。この方法は以前に文献（Ｇｕｏ ＴＺら、上記の箇所を参照）に記載
されている。尾の上の３ヵ所の部位からの潜伏時間が平均化された。組織損傷を
防止するために、あらかじめ１０秒間のカットオフ時間が決定された。ベースラ
イン時測定値は、２分間隔での３回のテールフリック測定値のセットから構成さ
れる。ベースライン時のテールフリック潜伏時間は３〜４秒間であった。

【００９８】 薬物の調製 ＮＯＳ阻害剤であるＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＮＯ₂−アルギニン）（
シグマ社）およびＮＭＤＡ拮抗薬であるＭＫ−８０１（ＲＢＩ社）およびケタミ
ン（シグマ社）が生理食塩水中に希釈され、腹腔内投与またはアルゼット（登録
商標）浸透圧ミニポンプ（２００２または１００７Ｄ型、アルザ社製、パロアル
ト、ＣＡ）によって持続的に投与された。これらの化合物は１つのポンプに両方
の製剤を含めることによってデクスメデトミジンと併用投与された。

【００９９】 統計的解析 ＬＯＲＲおよびテールフリック試験データとしては、分散の分析（ＡＮＯＶＡ
）を用い、その後に適切な場合にはポストホックボンフェローニ（Ｐｏｓｔ ｈ
ｏｃ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）検定またはデュネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の多重
比較検定またはｔ検定のいずれかを使用して解析された。

【０１００】 偽治療および長期治療された動物におけるデクスメデトミジンについての用量 応答関係 デクスメデトミジンの催眠作用および鎮痛作用についての用量応答関係は図１
に示されている。デクスメデトミジンの催眠作用は偽治療動物においては用量に
依存的に増加したが、７日間に渡って長期的に治療されたラットにおいては高用
量が投与された場合でさえほぼ完全に欠如していた（図１Ａ）。約３００μｇ／
ｋｇで最高有効性を有するデクスメデトミジンのこの作用についての二相性用量
応答曲線は、以前に説明されており、α₁受容体の活性化によって媒介されるデ
クスメデトミジンの促進作用を原因とするものであることが示されている（Ｇｕ
ｏ ＴＺら、上記の箇所を参照）。

【０１０１】 １４日間に渡るデクスメデトミジンへの慢性的な暴露はデクスメデトミジンに
ついての鎮痛作用の応答曲線を約２倍変化させ、最高の効果を減少させた（図１
Ｂ）。

【０１０２】 ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＭＫ−８０１およびケタミンを用いてのデクスメ デトミジンの催眠作用に対する耐性の誘発の防止 実験未使用動物へのＭＫ−８０１の緊急投与は睡眠時間に影響を及ぼさなかっ
た（図２Ａ）。耐性がいったん発生すると、ＭＫ−８０１の緊急投与は耐性の発
現に影響を及ぼさなかった（図２Ｂ）。しかしＭＫ−８０１とデクスメデトミジ
ンとの併用投与は耐性の発生を防止することができなかった（図２Ｃ）。この実
験で、浸透圧ポンプは行動試験の１日前に抜去された。

【０１０３】 ケタミンは、これを緊急投与したときにデクスメデトミジンの急性注射によっ
て誘発された睡眠時間に影響を与えないという同様のプロフィールを有した（図
３Ａ）。１０または２０ｍｇ／ｋｇのケタミンの緊急投与は以前に確立された耐
性を逆転できなかったが（図３Ｂ）、ケタミンを同時に投与したときにはデクス
メデトミジンの鎮静作用に対する耐性を逆転した（図３Ｃ）。これと同一用量の
ケタミンは単独では作用を有していなかった。この実験では、アルゼットポンプ
は行動試験のためにその場所に残されていた。

【０１０４】 ＭＫ−８０１を用いてのデクスメデトミジンの鎮痛作用に対する耐性の誘発の 防止の欠如 デクスメデトミジンの挑戦投与１５分前のＭＫ−８０１の緊急投与は２つの最
高用量で鎮痛作用を抑制した（図４Ａ）。ＭＫ−８０１が耐性の発現に影響を及
ぼすことができるかどうかを判定するために、ＭＫ−８０１は対照群および耐性
群動物へ緊急投与された。単独ではデクスメデトミジン誘発性鎮痛に影響を及ぼ
さなかった低用量のＭＫ−８０１は、耐性の発現を逆転しなかった（図４Ｂ）。
対照群動物においてデクスメデトミジンの鎮痛作用を拮抗した高用量のＭＫ−８
０１（４００μｇ／ｋｇ）もまた耐性を逆転することができなかった。デクスメ
デトミジンの催眠作用に対する耐性の発生を防止し、ラットによって忍容された
最高用量であった用量のＭＫ−８０１の併用投与は鎮痛耐性の発生に全く影響を
及ぼさなかった（図４Ｃ）。この用量のＭＫ−８０１は単独で投与したときにテ
ールフリック潜伏時間に全く作用を有していなかった。

【０１０５】 ＮＯシンターゼ阻害剤を用いたデクスメデトミジンの催眠作用に対する耐性の 誘発の防止 実験未使用動物に投与したときにＮＯ₂−アルギニンは高用量でのみ睡眠時間
を増加させた（図５Ａ）。７日間のデクスメデトミジンの投与によって耐性がい
ったん発生すると、実験未使用動物において睡眠時間に影響を及ぼさなかった低
用量のＮＯ₂−アルギニンの緊急投与は、その耐性の発現を逆転しなかった（図
５Ｂ）。ＮＯ₂−アルギニンをデクスメデトミジンと併用投与したときには、デ
クスメデトミジンの睡眠作用に対する耐性の誘導は弱められた（図５Ｃ）。１．
２５μｇ／ｋｇ／ｈｒだけを用いての治療（最終列）はデクスメデトミジン誘発
性の睡眠時間に影響を及ぼさなかった。

【０１０６】 ＮＯ₂−アルギニンを用いてのデクスメデトミジンの鎮痛作用に対する耐性の
誘発の防止の欠如 ＮＯ₂−アルギニンの緊急投与はデクスメデトミジン（５０μｇ／ｋｇ、ｉ．
ｐ．）の鎮痛作用に影響を及ぼさなかった（図６Ａ）。ＮＯ₂−アルギニンが耐
性の発現に影響を及ぼすことができるかどうかを判定するために、対照群および
耐性群動物に緊急投与された。ＮＯ₂−アルギニン（１および２０ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）は耐性の発現を逆転しなかった（図６Ｂ）。デクスメデトミジンの催
眠作用に対する耐性の発生を防止した用量のＮＯ₂−アルギニン（４μｇ／ｋｇ
／ｈｒ）の併用投与は対照群動物においてデクスメデトミジン誘発性鎮痛に影響
を及ぼさず、さらに鎮痛耐性にも作用を有していなかった（図６Ｃ）。この用量
のＮＯ₂−アルギニンは単独で投与したときにテールフリック潜伏時間に影響を
及ぼさなかった（データは示されていない）。ＮＯ₂−アルギニンの用量を８μ
ｇ／ｋｇ／ｈｒへ増加させても、耐性を逆転させることにおいて無効であった。

【０１０７】 本発明のここに記載した方法の様々な修飾および変形は本発明の範囲および精
神から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明を特定の好ましい実施
形態と結び付けて説明してきたが、関連分野における当業者には明白である本発
明を実施するための記載の形態の様々な修飾は、請求の範囲内に含まれることが
意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 偽手術で治療された、またはデクスメデトミジンを用いて長期的に治療された
ラットにおけるデクスメデトミジンの催眠作用および鎮痛作用についての用量応
答関係の図である。

【図２】 デクスメデトミジンによって誘発された睡眠時間へＭＫ−８０１投与が及ぼし
た結果を示した図である。

【図３】 デクスメデトミジンによって誘発された睡眠時間へケタミン投与が及ぼした結
果を示した図である。

【図４】 デクスメデトミジンによって誘発された鎮痛作用へＭＫ−８０１投与が及ぼし
た結果を示した図である。

【図５】 デクスメデトミジンによって誘発された睡眠時間へＮＯ₂−アルギニン投与が
及ぼした結果を示した図である。

【図６】 デクスメデトミジンによって誘発された鎮痛作用へＮＯ₂−アルギニン投与が
及ぼした結果を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フランクス，ニコラス・ピーター イギリス国、エスダブリュー７ ２ビーゼ ット ロンドン、プリンス・コンソート・ ロード、インペリアル・カレッジ・オブ・ サイエンス，テクノロジー・アンド・メデ ィシン、ブラケット・ラボラトリー (72)発明者 メイズ，メルヴィン イギリス国、エスダブリュー10 ９エヌエ イチ ロンドン、フルハム・ロード 369、 チェルシー・アンド・ウェストミンスタ ー・ホスピタル、インペリアル・カレッ ジ・スクール・オブ・メディシン、サー・ イヴァン・マジル・デパートメント・オ ブ・アネスセティクス Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA19 BB13 BB16 BB21 CC01 DD63F FF43 4C084 AA18 MA02 MA17 MA24 MA66 MA67 NA05 NA14 ZA042 ZC412 ZC422 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC38 HA13 MA02 MA04 MA17 MA24 MA66 MA67 NA05 NA14 ZA04 ZC41 ZC42 ZC75

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む麻酔製剤
   。
2. 【請求項２】 前記ＮＭＤＡ拮抗薬がキセノンである請求項１に記載の麻酔
   剤。
3. 【請求項３】 前記α２アドレナリン作用薬がデクスメデトミジンである請
   求項１または２に記載の麻酔剤。
4. 【請求項４】 前記麻酔剤が液体の形状である請求項１〜３のいずれか１項
   に記載の麻酔剤。
5. 【請求項５】 前記麻酔剤が脂質エマルジョンの形状である請求項４に記載
   の麻酔剤。
6. 【請求項６】 前記製剤が薬剤学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体
   を含む請求項１〜５のいずれかに記載の麻酔剤。
7. 【請求項７】 麻酔を誘導または維持するため或いはそれらの両方のための
   医薬組成物の製造における請求項１〜６のいずれかに記載の製剤の使用。
8. 【請求項８】 前記製剤が静脈内、中枢神経軸内または経皮的に送達される
   請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 麻酔を必要とする対象において麻酔を誘導する方法であって
   、麻酔を誘導する用量で請求項１〜６のいずれかに記載の製剤を前記対象に投与
   するステップを含む方法。
10. 【請求項１０】 ＮＭＤＡ拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む製剤を
    含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＮＭＤＡ
    拮抗薬とα２アドレナリン作用薬とを含む製剤を前記対象に投与するステップを
    含む方法。