ES2210359T3

ES2210359T3 - Composiciones para el tratamiento del dolor.

Info

Publication number: ES2210359T3
Application number: ES96911538T
Authority: ES
Inventors: Sandra Reading Chaplan; Flemming Winther Bach; Tony Lee Yaksh
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2016-04-02
Also published as: AU5439996A; DE69630947T2; EP0820280A4; WO1996032100A1; CA2216104A1; EP0820280A1; JPH11503452A; DE69630947D1; EP0820280B1; US5849737A

Abstract

COMPOSICIONES Y METODOS PARA ALIVIAR EL DOLOR, EN PARTICULAR DOLOR NEUROPATICO, EN UN PACIENTE MAMIFERO, EN EL QUE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA GENERAL (I) SE ADMINISTRA EN UN VEHICULO O EXCIPIENTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Composiciones para el tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere de manera general a los campos de la biología y la medicina. En particular, la presente invención se refiere a composiciones y usos para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático.

Después de una lesión en el nervio periférico, se producen alteraciones funcionales esenciales tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. La actividad ectópica espontánea, de bajo nivel, prolongada, se origina en el lugar de formación de neuroma en axones periféricos grandes [Chabal, C. et al., Pain 38: 333-338 (1.989)] así como en las células de los ganglios de la raíz dorsal [Kajander, K. C. et al., Neurosci. Lett. 138: 225-228 (1.992)]. Aunque no se conocen las bases de esta actividad eléctrica espontánea, se han descrito anormalidades en la distribución del canal del sodio axonal en asociación con la desmielinación después de la lesión en el nervio periférico [Devor M. et al., J. Neurosci. 13: 1.976-1.992 (1.993); Devor M. et al., Neurosci. Lett. 102: 149-154 (1.989)] que pueden llevar a actividad espontánea de la fibra [Matzner O. et al., Brain Res. 597: 92-98 (1.992)]. Además, se ha identificado la aparición de un tipo de mecanorreceptor cutáneo "modificado de adaptación rápida" no habitual después de la lesión del nervio que, aunque no es activo espontáneamente, presenta descargas irregulares, débiles y anormalmente prolongadas por estímulos mecánicos ligeros [Na H. S. et al., J. Neurophysiol. 70: 522-528 (1.993)]. También se han observado aumentos destacados en la actividad producida en las neuronas del cuerno dorsal que se proyectan supraespinalmente [Lombard M. C. et al., Pain 37: 335-345 (1.989)]; Palecek J. et al., J. Neurophysiol. 68: 1.951-1.966 (1.992)]. Una actividad central prolongada similar es demostrable después de la aplicación de agonístas del glutamato tipo N-metil-D-aspartato [Dickenson A. H. et al., Brain Res. 424: 402-406 (1.987)] que lleva no solo a la facilitación electrofisiológica de las respuestas neuronales, sino también a la manifestación de comportamiento de la alodinia táctil [Bach F. W. et al., Ann. Neurol. 36: 228A (1.994)]. Por lo tanto, la actividad continuada de la vía aferente está unida a estados de comportamiento en los que estímulos pequeños pueden producir respuestas pronunciadas. Estos cambios en la actividad eléctrica están asociados con cambios periféricos y centrales incluyendo alteraciones en la expresión del receptor [Sato J. et al., Science 251: 1.608-1.610 (1.991)]; Xie Y.-K. et al., Series B, Chemistry, Life Sciences and Earth Sciences 36: 68-74 (1.993)], función de segundo mensajero [Mao J. et al., J. Neurophysiol. 70: 470-484 (1.993); Mao J. R. et al., Brain Res. 588: 144-149 (1.992)], producción de neurotránsmisores [Bennet G. J. et al., "Neurochemical and anatomical changes in the dorsal horn of rats with an experimental painful peripheral neuropathy", Processing of Sensory Information in the Superficial Dorsal Horn of Spinal Cord, editado por Cervero F., Bennet G. J., Headley P., Nueva York, Plenum, págs. 463-471 (1.989)], probablemente perturbación neuronal [Sugimoto T. et al., Pain 42: 205-213 (1.990)], y posiblemente equilibrio alterado de los neurotránsmisores inhíbidores/excitadores [Yaksh T., Pain 37: 111-123 (1.989)]. La suma total de estos mecanismos puede proporcionar un escenario en el que la lesión del nervio conduce a un estado de dolor anómalo.

Varios estudios clínicos ejecutados cuidadosamente han demostrado que los anestésicos locales administrados sistémicamente pueden tener propiedades analgésicas que son específicas para los estados de dolor que resultan del daño en el tejido del nervio [Chabal C. et al., Anesthesiology 76: 513-517 (1.992)]; Chabal C. et al., (1.989) citado anteriormente; Dejgard A. et al., Lancet 1: 9-11 (1.989); Kastrup J. et al., Br. Med. J. 292: 173 (1.986); Kastrup J. et al., Pain 28: 69-75 (1.987); Marchettini P. et al., Pain 48: 377-382 (1.992); Rowbotham M. C. et al., Neurology 41: 1.024-1.028 (1.991)]. La analgesia en tales estados de dolor neuropático se alcanza con ausencia de bloqueo de la conducción motora o sensorial y en dosis sin efectos tóxicos. Como el dolor neuropático es difícil de tratar de otra manera y es típicamente resistente a los agentes analgésicos convencionales, estos estudios han generado un considerable interés.

Los pacientes con neuropatía diabética dolorosa han mostrado obtener provecho con resultados de dolor disminuido durante varios días mediante la administración intravenosa de lidocaína, sin alteración en los umbrales térmicos [Bach F. W. et al., Pain 40: 29-34 (1.990); Kastrup et al., (1.986) citado anteriormente]. Los pacientes con dolor debido a lesiones en el nervio periférico informaron asimismo de disminución del dolor espontáneo, aunque de corta duración, después de lidocaína intravenosa [Marchettini et al., (1.992), citado anteriormente]. También pueden ser efectivos análogos disponibles de la lidocaína administrados oralmente, como se ha demostrado por los efectos analgésicos de la mexiletina en la neuropatía diabética dolorosa [Dejgard et al. (1.988) citado anteriormente] y la lesión del nervio periférico [Chabal et al. (1.992) citado anteriormente], y de la tocainida en la neuralgia trigerminal [Lindström P. et al., Pain 28: 45-50 (1.987)].

Después de la lesión en el nervio periférico, los humanos pueden quejarse tanto de hiperalgesia térmica como de alodinia táctil (es decir: dolor producido por toques ligeros o roce de la piel). De manera importante, los estudios psicofísicos en humanos han probado que la queja predominante de dolor producida en pacientes con lesión en el nervio periférico es la alodinia [Bowsher D., Sensory Change in Postherpetic Neuralgia, Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia, Editado por Watson C. P. N., Amsterdam, Elsevier Science Publishers B. V., págs. 97-107 (1.994); Wahren L. K. et al., Pain 48: 237-244 (1.992)].

Debido a sus bien conocidas propiedades de bloqueo de la conducción, se ha ensayado la lidocaína en sistemas aferentes utilizando principalmente evaluaciones electrofisiológicas. Varias investigaciones han examinado los efectos de la lidocaína sobre la actividad neural provocada o espontánea. Un examen sistemático en pacientes con neuropatía diabética dolorosa [Bach et al. (1.990) citado anteriormente] ha sugerido un lugar efectivo espinal o supraespinal debido a la supresión de la respuesta de flexión nociceptiva organizada centralmente. Además, una evidencia considerable de la bibliografía preclínica sostiene un lugar de acción en la médula espinal o supraespinal de la lidocaína administrada intravenosamente en estados de dolor favorecidos [Dohi S. et al., Anesthesiology 51: 123-126 (1.979); Sotgiu M. L. et al., NeuroReport 5: 873- (1.994); Sotgiu M. L. et al., Neuroreport 2: 425-428 (1.991); Sotgiu M. L. et al,. Somatosensory and Motor Research 9: 227-233 (1.992); Woolf C. J. et al., Pain 23: 361-374 (1.985)]. La lidocaína, con un coeficiente de distribución octanol:agua de 110 a 36ºC, pH 7,4 [Strichartz G. R. et al., Anesth. Analg. 71: 158-170 (1.990)] se distribuye rápidamente en las estructuras del sistema nervioso central después de su administración sistémica [Usubiaga J. E. et al., Br. J. Anaesth. 39: 943-947 (1.967)]. Los efectos de una dosis administrada sistémicamente aparecen más potentes en las estructuras nerviosas centrales que en las periféricas. Aunque las terminales periféricas responden claramente a la lidocaína, parece que lo hacen solo a una concentración relativamente alta.

Un único estudio ha obtenido las curvas dosis-respuesta in vitro para el efecto supresor de la lidocaína sobre la actividad espontánea en terminales periféricas dañadas de forma aguda. La ED_{50} publicada de 5,7 \mug/mL, sin embargo, refleja fármaco en un sistema artificial sin proteínas [Tanelian D. L. et al., Anesthesiology 74: 934-936 (1.991)]; una concentración en plasma esencialmente más elevada sería necesaria con toda probabilidad para una investigación comparable in vivo, considerando que la lidocaína está extensamente enlazada a las proteínas en circulación. En animales sanos, se ha descrito que la ED_{50} de la lidocaína intravenosa para la supresión de la descarga en neuroma es 6 mg/kg, mientras que para el ganglio de la raíz dorsal es más baja, de 1 mg/kg [Devor M. et al., Pain 48: 261-268 (1.992)], una dosis que lleva también a la supresión del nervio sural polisináptico (médula espinal) producida después de las descargas [Woolf et al. (1.985) citado anteriormente]. Se ha observado la supresión de neuronas relacionada con la dosis en láminas V de Rexed por estímulos térmicos nocivos y mecánicos de alto umbral en gatos descerebrados (concentración en plasma = 3-10 \mug/mL) [Dohi et al. (1.979) citado anteriormente]. La lidocaína i.v. (1-5 mg/kg) suprime las respuestas flexoras polisinápticas producidas por la fibra C sin evidencia de bloqueo de conducción en la terminal periférica [Woolf et al. (1.985) citado anteriormente]. La lidocaína i.v. (3-4 mg/kg) suprime la actividad producida por agentes nocivos en las neuronas de intervalo dinámico amplio en ratas y, además, suprime selectivamente la actividad neuronal de intervalo dinámico aumentado, observada isolateralmente a la lesión crónica del nervio periférico [Sotgiu et al. (1.991); Sotgiu et al. (1.992) citados anteriormente]. Hasta ahora, ningún estudio ha examinado específicamente los efectos de la lidocaína administrada sistémicamente sobre las estructuras supraespinales o las vías descendentes en el contexto de la hiperalgesia o de respuestas producidas aumentadas.

Aunque se ha producido un gran interés por la utilización clínica de análogos de la lidocaína disponibles oralmente en estados de dolor neuropático, tales como mexiletina (Mexitil®, Boehringer Ingelheim) [Chabal et al. (1.992), citado anteriormente] y tocainida (Toconard®, Merck Sharp & Dohme) [Lindstrom et al. (1.987), citado anteriormente], tales terapias están lejos de ser efectivas universalmente y en muchos casos se toleran de forma pobre debido a los efectos colaterales, incluyendo algunos que pueden ser amenazadores para la vida. La determinación de la relación estructura-actividad es crítica para descubrir el mecanismo subyacente al alivio.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones que no presentan todos los inconvenientes de la técnica anterior.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se proporciona una composición que consta esencialmente de (a) un vehículo o excipiente adecuado y (b) una cantidad efectiva para aliviar el dolor neuropático de un material activo fisiológicamente, comprendiendo dicho material activo fisiológicamente un compuesto de fórmula general I solubilizado por conjugación, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general I, cada uno de ellos para su utilización para aliviar el dolor neuropático en un paciente mamífero:

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en la que cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se elige independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno e hidroxilo, con la condición de que al menos uno de los R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidroxilo;

cada R^{4} y R^{5} se elige independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y un grupo alquilo de uno a cinco átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de los R^{4} y R^{5} es un grupo alquilo de uno a cinco átomos de carbono;

A es NHC(=O)-;

B es -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en la que cada R^{11} y R^{12} se elige independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo, y n es un número entero de 1 a 5; y

C es NR^{6}R^{7}, en la que cada R^{6} y R^{7} se elige independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y alquilo, o R^{6} y R^{7} juntos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido elegido entre el grupo que consta de piperidilo y N-alquilpiperidilo.

La invención también proporciona la utilización del material fisiológicamente activo o de la sal fisiológicamente aceptable descrita anteriormente para la fabricación de un medicamento para aliviar el dolor neuropático en un paciente mamífero.

Breve descripción de los dibujos

La invención se puede entender mejor con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

- La figura 1 ilustra la falta de correlación de los niveles de bipuvacaína en plasma con el porcentaje del efecto máximo posible del fármaco (%MPE) en la supresión de la alodinia ilustrado hasta los niveles en plasma que entran en el intervalo tóxico (4 ratas, 15 muestras);

- la figura 2 ilustra el efecto de una infusión a velocidad constante de metabolitos de la lidocaína 3-OH L (20 mg/kg en total), MEGX (20 mg/kg en total) y el vehículo para la 3-OH, DMSO, sobre los umbrales de retirada de la pata (alodinia) (N = 4 ratas por grupo);

- la figura 3 son los datos de la figura 2 con los datos sobrepuestos de la administración i.v. de lidocaína, 15 mg/kg (N = 6 ratas) mostrando los efectos sobre el umbral de retirada de la pata (alodinia) en ratas;

- la figura 4 muestra el efecto de la administración intratecal de dosis limitantes de MEGX (500 \mug, limitados por efecto motor), 3-OH L (inyección intratecal, 58 \mug, limitados por solubilidad) y sus respectivos vehículos sobre la alodinia, medido como umbrales de retirada de la pata (N = 6 ratas por grupo);

- la figura 5 muestra la persistencia del efecto supresor de la alodinia de la 3-OH L i.v., 58 \mug, comparada con la del vehículo durante un periodo de observación de 5 días (N = 6 ratas por grupo);

- la figura 6 muestra los resultados en ratas SD (N = 12) y ratas DA (N = 12) a las que se les administra bien una dosis única de lidocaína de 60 mg/kg, i.p. (N = 6, cada línea) o bien disolución salina (N = 6, cada línea); y

- la figura 7 muestra los resultados en ratas SD (N = 6) y ratas DA (N = 5) a las que se les administra i.p. 3-OHL 15 mg/kg o vehículo de DMSO sólo.

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, se proporcionan composiciones para aliviar el dolor neuropático en un paciente mamífero. Estas composiciones proporcionan alivio selectivo del dolor sin pérdida de otras modalidades sensoriales o motoras para un tipo amplio de pacientes, incluyendo aquellos con dolor relacionado con cáncer/tratamientos del cáncer, SIDA, lesiones en nervios resultantes de traumatismos, enfermedades subyacentes tal como diabetes, infecciones tales como herpes zoster y trastornos degenerativos tales como discos herniados. Además, las composiciones de la invención no presentan los inconvenientes de las modalidades de tratamiento previas, tales como eficacia limitada y riesgos de efectos colaterales serios, incluyendo el desarrollo de fármacodependencia.

Los tipos preferidos de compuestos de fórmula general I incluyen derivados 3-OH y 4-OH de los compuestos conocidos lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína y prilocaína:

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Según un modo de realización particularmente preferido, el agente activo es una sal fisiológicamente aceptable de la 3-hidroxi-lidocaína [es decir, el compuesto de fórmula general I en la que R^{1} es H, R^{2} es OH, R^{3} es H, R^{4} y R^{5} son CH_{3}, A es NHC(C=O), B es -CH_{2}- y C es N(CH_{2}CH_{3})_{2}]. De los compuestos de fórmula general I, aparentemente solo se ha informado en la bibliografía de la forma de base libre de la 3-OH lidocaína.

Por "sal fisiológicamente aceptable" para los objetivos de la presente invención se considera que los materiales son capaces de administración a o sobre un mamífero, incluyendo un paciente humano, sin la producción de efectos fisiológicos no deseados, incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, neurotoxicidad, nausea, vértigo, trastorno gástrico y similares. Tanto las formas conjugadas como las formas de base libre solubilizadas por conjugación (por ejemplo, glucuronada) son adecuadas para su uso según la presente invención.

Para los objetivos de la presente invención, el término "alquilo" se refiere a grupos que comprenden de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono.

Como se apreciará fácilmente por aquellos que trabajan en el campo, los compuestos de fórmula general I puede sintetizarse de forma rutinaria utilizando varias aproximaciones diferentes. Por ejemplo, se pueden emplear modificaciones apropiadas de los métodos de preparación conocidos hasta este momento de, por ejemplo, los compuestos precursores correspondientes a los que les falta un grupo 3-OH o 4-OH. Se ha informado de la síntesis del compuesto de plomo con 3-hidroxi-lidocaína a partir de la lidocaína base [Keenaghan J. B. y Boyes R. N., J. Pharmacol. Exper. Therapeut. 180: 454-463 (1.972)]; una modificación apropiada de este método (por ejemplo, la selección de los materiales iniciales correspondientes para obtener el producto deseado) es un ejemplo de las aproximaciones disponibles para la síntesis de un compuesto de fórmula general I con un grupo 3-OH.

El esquema 1 ilustra una aproximación de síntesis para un ejemplo de un compuesto con 4-OH; de forma similar, el esquema 2 ilustra una aproximación de síntesis para un ejemplo de un compuesto con 3-OH. Para ambos tipos de compuestos, por supuesto, se dispone de varias alternativas y serán evidentes de forma inmediata para aquellos que trabajan en el campo.

Esquema 1

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Esquema 2

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Las formas de base libre de los compuestos de fórmula general I no son solubles en agua; por ejemplo, fue necesario disolver la base libre de la 3-hidroxi-lidocaína en un vehículo que contenía una mezcla determinada empíricamente de etanol, dimetilsulfóxido, propilenglicol y disolución salina para su aplicación en la médula espinal de ratas. Las formas de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general I empleados según la presente invención, por el contrario, son generalmente solubles en agua al menos hasta un cierto punto, y sus propiedades de solubilidad pueden mejorarse en muchos casos por conjugación. A diferencia de las formas de base libre de los compuestos de fórmula general I, las formas de sal se pueden administrar por varias vías conocidas [por ejemplo, oral, intravenosa, intratecal, local (por ejemplo intraneuronal), epidural, transdérmica, etc.] como será fácilmente apreciado por aquellos expertos en la técnica. Como es práctica convencional en la técnica, el agente activo de fórmula general I se administra típicamente en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, disolución salina).

La preparación de una composición farmacológica que contiene ingredientes activos disueltos o dispersos en ella se comprende bien en la técnica. Típicamente, tales composiciones se preparan con propósitos de inyección como disoluciones líquidas o suspensiones; sin embargo, también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de su utilización.

Los vehículos fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Vehículos líquidos que pueden servir de ejemplo para su utilización según la presente invención son disoluciones acuosas estériles que no contienen materiales distintos del ingrediente activo y agua, o que pueden contener una disolución amortiguadora de pH, tal como fosfato de sodio a pH fisiológico, disolución salina fisiológica o ambos (es decir, disolución salina tamponada con fosfato). Los vehículos acuosos adecuados pueden comprender adicionalmente más de una sal amortiguadora del pH, así como otras sales (tales como cloruro de sodio y de potasio) y/u otros solutos.

El ingrediente activo puede mezclarse además en cantidades adecuadas para su utilización en los métodos terapéuticos descritos en este texto con uno o más excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Excipientes adecuados incluyen dextrosa, glicerol, etanol y similares, y combinaciones de uno o más de ellos con aceites vegetales, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico y similares para proporcionar una composición inyectable adecuada. Además, si se desea, la composición puede contener agentes humectantes o emulsionantes, agentes isotónicos, agentes amortiguadores de pH, agentes favorecedores de la disolución, estabilizadores, agentes antisépticos y otros aditivos auxiliares típicos empleados en la formulación de preparaciones farmacéuticas. En otra variación, los agentes activos de la presente invención pueden incorporarse en vesículas liposómicas [Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 5.104.661; la patente estadounidense 5.013.556; y la solicitud PCT publicada WO 92/06.192, cuyas descripciones completas se incorporan en este texto como referencia]. Otras formulaciones adecuadas para la administración de un agente activo de la fórmula general I serán evidentes inmediatamente a aquellos que trabajan en el campo. Típicamente, las composiciones comprenden al menos de aproximadamente 0,1 por ciento en peso a aproximadamente 90 por ciento en peso del agente terapéutico por peso de la composición terapéutica total.

La determinación de una cantidad apropiada de un compuesto de la fórmula general I para administrar a cualquier paciente dado puede determinarse empíricamente de forma rutinaria mediante la combinación de paciente y agente activo. En general, una cantidad efectiva para obtener los efectos deseados está en el intervalo de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del paciente, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 mg/kg.

Durante el transcurso del desarrollo de la presente invención, la actividad de la lidocaína se comparó con otro bloqueador del canal de sodio y con dos metabolitos de la lidocaína sobre la alodinia táctil medida en un modelo experimental para la neuropatía en ratas. La bupicavina intravenosa fue inactiva frente a la alodinia; esto justifica observaciones similares previas con respecto a la falta de efecto de la bupivacaína sobre el procesamiento nociceptivo facilitado centralmente [Biella G. et al., Brain Res. 603: 201-206 (1.992)]. De forma similar, el bloqueo del canal del sodio espinal parece no ser suficiente para revertir la alodinia; cuando se administra i.t., la lidocaína no presentó efecto antialodínico después de la terminación del bloqueo motor [Chaplan S. R. et al., Anesthesiology 79: A910 (1.993)]. Juntas, estas observaciones plantean inmediatamente la cuestión de la suposición de que los efectos de la lidocaína administrada sistémicamente sean atribuibles a la propiedad faramacológica más sobresaliente de la lidocaína, a saber: el bloqueo del canal del sodio. La 3-OH L no produjo bloqueo motor a una dosis antialodínica efectiva.

La lidocaína ha mostrado previamente que es efectiva contra la alodinia por vía intravenosa, pero no por las vías intratecal/regional [Chaplan et al. (1.993), citado anteriormente]. Según la presente invención, se demuestra que la lidocaína 3-OH L, pero no la MEGX, es un metabolito activo de la lidocaína con respecto a la supresión de la alodinia. La 3-OH L fue altamente activa cuando se administró de forma intravenosa; la supresión de la alodinia apareció a una dosis total administrada por vía i.v. más pequeña que los resultados previos utilizando el compuesto precursor. Por el contrario, la MEGX, aunque es un agente activo anti-arrítmico [Narang P. K. et al., Clin. Pharm. Ther. 24: 654-662 (1.978)], estuvo desprovista completamente de actividad antialodínica por vía intravenosa a una dosis administrada exógenamente diseñada para exceder ampliamente su aparición mediante biotransformación de una dosis efectiva de lidocaína administrada sistémicamente.

La 3-OH L, y no la MEGX, suprimió la alodinia después de su administración i.t.. La MEGX se administró en exceso a una dosis suficiente para producir un efecto farmacológico amplio como evidenció el bloqueo motor. La 3-OH L se administró a concentración 10 veces más baja y todavía suprimió eficazmente la alodinia, sin evidencia de efectos motores.

Se ha informado de que la lidocaína sistémica presenta efectos de larga duración por vía i.v. [Abram S. E. et al., Anesthesiology 80: 383-391 (1.994); Bach et al., (1.990), citado anteriormente; Chaplan et al. (1.993), citado anteriormente]. En las presentes observaciones, la 3-OH L presentó un efecto de larga duración por vía i.t., pero no por vía i.v. Estas observaciones son consistentes con la hipótesis de que la 3-OH L, o un producto de biotransformación hepática estrechamente relacionado, es el agente activo en la supresión de la alodinia, y el lugar activo para este metabolito es, de hecho, la médula espinal. Esto proporciona una explicación para la actividad prolongada que presenta la 3-OH L i.t. y no la lidocaína después de aplicación en la médula, aunque el mecanismo del efecto permanece desconocido.

La eficacia de la 3-OH L, pero no de la MEGX, puede explicar la naturaleza esporádica de los efectos de larga duración en humanos. La predominancia de uno o del otro metabolito es el resultado de la actividad relativa de diferenciar las enzimas hepáticas en el sistema P-450: la 3-OH L se produce por la enzima P450 PA (P45OIA2), mientras que la MEGX se produce por la enzima p450 MF (humanos) (P-450 PB-1 (ratas) (IIIA4) [Imaoka S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 255: 1.385-1.391 (1.990)]. Los factores, farmacogenéticos o ambientales, de inducción/supresión enzimática pueden determinar qué pacientes producen niveles significativos de metabolitos activos frente al metabolito predominante, MEGX.

Algunas especies de ratas producen predominantemente 3-OH L. Por lo tanto, los pacientes que producen inherentemente algo de 3-OH L, o que están sometidos a factores (tales como enfermedad u otras medicaciones) que les predisponen a esta vía hepática P40, pueden presentar efectos de larga duración. Además, como los humanos producen algo de 3-OH L, la exposición a dosis elevadas del compuesto precursor puede forzar la producción de cantidades farmacológicamente activas de 3-OH L que llevan al resultado deseado (de ahí, la popularidad clínica de dosis subconvulsivas de lidocaína administrada como infusiones aisladas repetidas).

La lidocaína sistémica presentó un efecto prolongado sobre la alodinia táctil en ratas SD pero no fue efectiva en este aspecto en ratas DA. La razón para esta falta de efecto prolongado de la lidocaína en ratas DA es consistente con la falta documentada de hidroxilación en 3 en esta línea, ya que una dosis más baja de metabolito 3-OH L redujo persistentemente la alodinia en ambas líneas. Razones obvias para la ausencia de este efecto en la utilización clínica de la lidocaína en humanos son que esta propiedad única no es una propiedad del compuesto precursor por sí mismo, y que se sabe que los humanos producen solo cantidades muy pequeñas de 3-OH L.

La invención se puede comprender mejor con referencia a los ejemplos anexos, los cuales se pretende que tengan propósitos solamente de ilustración y no deberían interpretarse como limitantes en ningún sentido del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas a este texto.

Ejemplos Ejemplo 1

Se utilizaron ratas Harlan Sprague-Dawley macho (100-200 g). Las ratas se guardaron en grupos de 2-3 en una jaula con alimentación con pan de maíz y comida de ratas Purina y agua ad libitum, en una instalación estándar con un ciclo de 12 horas día/12 horas noche. Después de los procedimientos quirúrgicos que implican la inserción de un catéter permanente crónico, los animales se guardaron individualmente para evitar daños en el catéter.

Para inducir la neuropatía, se anestesiaron las ratas con halótano/oxígeno, y los nervios espinales izquierdos L5/L6 se expusieron con una incisión central dorsal y se unieron firmemente con seda de sutura 6-0 según el método publicado [Kim S. H. et al., Pain 50: 355-363 (1.992)]. Se permitió que las ratas se recuperaran durante 5-7 días antes de ensayos o cirugías posteriores.

Se implantaron catéteres PE-10 intratecales bajo anestesia con halótano/oxígeno [Yaksh T. L. et al., Physiol. Bebav. 17: 1.031-1.036 (1.976)]. Los catéteres tenían 9 cm de longitud intratecal y terminaban cerca del alargamiento lumbar. Los 3 cm nasales del catéter se insertaron bajo la piel para salir al exterior entre las orejas. Se desecharon las ratas con deficiencias neurológicas.

Para el acceso intravascular, se moldearon catéteres yugulares externos a partir de tubo PE-50 y se insertaron en la vena yugular externa bajo anestesia de halótano/oxígeno. También se moldearon catéteres arteriales de PE-50 con un botón pequeño a 1 cm del extremo intravascular para asegurar la sutura; se insertaron en una arteria carótida, teniendo cuidado de evitar los nervios circundantes. Todos los catéteres se lavaron a presión con disolución salina heparinizada (10 U/mL) y se insertaron subcutáneamente para salir en la base posterior del cuello, y se taponaron cuando no estaban en uso.

La monoetilglicinexilidida (MEGX) se disolvió en disolución salina fisiológica; la 3-hidroxi-lidocaína (3-OH L) se disolvió en DMSO para la administración intravenosa. Para administración intratecal, la 3-OH L se disolvió en un vehículo que constaba de 10% de DMSO, 25% de propilenglicol, 25% de etanol y 40% de disolución salina fisiológica, que se encontró que era menos irritante que la DMSO.

Los fármacos intravenosos se administraron a ratas despiertas, sin restricciones, mediante infusión lenta utilizando una bomba de jeringa (Harvard Apparatus 22). Los fármacos intratecales se administraron a ratas despiertas, ligeramente restringidas, en un volumen de 10 \muL, seguido por lavado a presión con 10 \muL de vehículo, utilizando una extensión de tubo calibrada con adaptador de calibre 30 acoplado al catéter intratecal implantado, unido a una jeringa de vidrio Hamilton de 100 \muL guiada. La administración i.t. del fármaco se siguió observando el avance de una burbuja de aire pequeña a lo largo del tubo.

Para los ensayos con bupivacaína, las muestras se obtuvieron retirando y desechando aproximadamente 0,3 cc de sangre de la cánula arterial, y tomando entonces muestras de aproximadamente 0,5 cc de volumen. Estas muestras se centrifugaron y el plasma sobrenadante se congeló a -20ºC hasta el análisis.

La bupivacaína se extrajo de las muestras descongeladas mediante cromatografía con extracción en fase sólida [Chen Y. et al., Therapeut Drug Monitor 14: 317-321 (1.992)]. Se acondicionaron previamente cartuchos Sep-Pak C-18 (300 mg) con 4 mL de metanol y luego 4 mL de agua. Se añadió un patrón interno (50 \muL de lidocaína HCl acuosa, equivalente a 2 ng/\muL de suero) a 200 \muL de suero y la mezcla se centrifugó durante 30 segundos. La muestra se aplicó al cartucho y se lavó secuencialmente con 2 mL de agua y luego 2 mL de metanol al 25% en agua. Se utilizó metanol (2 x 200 \muL) para eluir la bupivacaína de los cartuchos, y se eliminó por evaporación atmosférica a 45ºC. Los extractos secos se reconstituyeron en 100 \muL de etanol anhidro inmediatamente antes del análisis por cromatografía de gases (GC).

La bupivacaína se cuantificó por GC capilar con detección por nitrógeno-fósforo [Bjork M. et al., Journal of Chromatography 533: 229-234 (1.990)]. Se equipó un GC Hewlett-Packard 5890 II con una columna capilar (25 M x 0,2 mm x 0,33 \muM) de goma de metil-silicona (HP-1), se programó con temperaturas del inyector y del detector de 265ºC. Las inyecciones en modo fraccionado (1:5:1) se realizaron con un aparato de muestreo automático Hewlett Packard 7673A, y los cromatogramas se registraron y se analizaron mediante el programa H-P Chemstation (MSDOS). El caudal del vehículo gaseoso de helio fue de 0,9 mL/min (2,25 kg/cm^{2}). Los caudales de hidrógeno y de aire en el detector fueron de 3 y 120 mL/min, respectivamente. La temperatura del horno se programó a 240ºC durante 1 minuto, se aumentó durante 1 minuto a la temperatura final de 270ºC y se mantuvo a 270ºC durante 4 minutos. El tiempo total de medida fue de 5 minutos; la lidocaína y la bupivacaína eluyeron a 2,4 y 4,0 minutos, respectivamente.

Las ratas se colocaron en una jaula de plástico con un fondo abierto con rejilla de alambre y se permitió que se acomodaran durante aproximadamente quince minutos. Se utilizó una serie de 8 filamentos von Frey con presión aumentada logarítmicamente (0,41, 0,70, 1,20, 2,00, 3,63, 5,50, 8,50 y 15,10 g) (Stoelting, Wood Dale, IL) para determinar el umbral del 50% de retirada de la pata (denominada generalmente PWT por sus iniciales en inglés: Paw Withdrawal Thresold) por estímulos mecánicos ligeros. De forma breve, los capilares von Frei se aplicaron secuencialmente utilizando un paradigma vertical en la mitad izquierda de la planta de una de las patas traseras con suficiente fuerza para producir un ligero combamiento del filamento. Se anotaron las respuestas positivas si retiraba claramente la pata. Observaciones previas habían determinado que ratas normales o con operación simulada presentan un PWT \geq 15 g. En los casos en los que los umbrales se encontraron fuera del intervalo de detección, es decir se observaron respuestas positivas o negativas continuas en el límite del intervalo de los estímulos, se asignaron valores de 15,00 g (normal) o 0,25 g (neuropático al máximo) respectivamente. Por otra parte, se calcularon los valores de PWT anotando el nivel de estímulo en el que se produjo el primer cambio en el comportamiento, recogiendo cuatro respuestas adicionales de la oscilación vertical continuada de la presentación del estímulo en torno al umbral de respuesta, e interpolando el umbral de respuesta del 50%. Para algunas comparaciones, los umbrales brutos se convirtieron en el porcentaje del efecto máximo posible (%MPE), designando el pretratamiento PWT (línea base) como 0% del efecto y asignando un valor de corte de 100% del efecto a los umbrales \geq15 g: por lo tanto, los valores de %MPE próximos a 100 indican umbrales mecánicos normales (es decir: a 15 g o cerca de 15 g), mientras que los valores próximos a 0 indican alodinia. La siguiente ecuación se utiliza para calcular el %MPE:

%MPE = \frac{\text{umbral nuevo(g) - umbral de la línea base (g)}}{\text{15 gramos - umbral de la línea base}} x 100

Se correlacionaron los niveles de fármaco en el plasma y el PWT utilizando una regresión lineal. Los valores de PWT y del %MPE medidos en serie se compararon utilizando medidas de ANOVA repetidas.

La infusión intravenosa de bupivacaína no tuvo efecto sobre la alodinia (15 muestras de 4 ratas, P = 0,11, regresión lineal), hasta concentraciones en plasma que causaron evidente toxicidad manifestada por ataxia y letargia. Dosis más altas produjeron convulsiones (nivel medio en el plasma, 7,4 \pm 0,7, N = 4). La figura 1 describe la falta de correlación entre los niveles de bupivacaína en plasma y el %MPE sobre el PWT.

Mediante administración i.v., la 3-OH L (en DMSO) fue tanto potente como eficaz en la supresión de la alodinia (N = 4). El efecto máximo sobre el PWT fue la normalización completa (15 \pm 0 g después de la infusión, comparado con 1,57 \pm 0,5 g en la línea base, P = <0,0001, medidas repetidas de ANOVA). La MEGX no tuvo efecto en absoluto a una dosis de 20 mg/kg, administrada por vía i.v. durante 60 minutos (línea base, 1,7 \pm 0,6 g, después de la infusión 1,9 \pm 0,4 g). La figura 2 muestra el efecto sobre el PWT en los puntos temporales después de la infusión de los metabolitos/vehículos respectivos. Para el objetivo de comparación con la lidocaína, la figura 3 muestra los datos de la figura 2 con la superposición adicional de una serie de datos de la infusión intravenosa de una dosis aproximadamente comparable de lidocaína, 15 mg/kg.

La administración i.t. de lidocaína, 500 \mug, produjo un ataque agudo de la flacidez en los cuartos traseros de aproximadamente 10 minutos de duración, tiempo durante el que no fue posible medir el PWT. Después de recuperar la función motora, los umbrales de alodinia siguieron siendo indistinguibles de la línea de base anterior a la administración del fármaco (es decir: no se observó ningún efecto sobre la alodinia). La administración i.t. de 500 \mug de MEGX produjo una disfunción motora transitoria (5-10 minutos), que se manifestó como debilidad de los cuartos traseros; después de que se resolvió esta debilidad, el comportamiento de la rata pareció normal. La MEGX no mostró ningún efecto sobre el PWT a esta dosis limitante, similar a las observaciones hechas con la lidocaína. Por el contrario, no se observó ninguna disfunción motora después de la inyección de 3-OH L a la dosis más alta soluble en el vehículo, 58 \mug. La lidocaína 3-OH L fue significativamente eficaz en la supresión de la alodinia: los umbrales de la línea base fueron de 2,3 \pm 0,39 g, comparados con los 10,66 \pm 2,3 g 60 minutos después del tratamiento (P < 0,0001). La figura 4 muestra el efecto sobre el PWT de la administración i.t. de MEGX, 3-OH L y el vehículo de combinación para la 3-OH L, en los puntos temporales después del tratamiento agudo.

Se determinaron los efectos a largo plazo de la 3-OH L i.t. La supresión de la alodinia por la 3-OH L, dosis única de 50 \mug (administrada en el vehículo de combinación descrito anteriormente) persistieron durante el periodo de seguimiento de 5 días, sin señales de toxicidad motora o sobre el comportamiento. Los umbrales en los 5 días después del tratamiento (N = 6) fueron 9,3 \pm 2,5, significativamente mayores que la línea base (2,7 \pm 0,2) y los controles del vehículo concurrente (N = 6) (2,2 \pm 0,5) (P = 0,0008, medidas de ANOVA repetidas). La figura 5 muestra el PWT durante el periodo de seguimiento de 5 días para la 3-OH L frente al vehículo.

Ejemplo 2

12 ratas SD (140-170 g) y 12 ratas DA (120-145 g) sufrieron una ligadura firme de los nervios espinales L5 y L6 izquierdos como se ha descrito anteriormente bajo anestesia general que constaba de barbiturano/benzodiazepina i.p. Se permitió que las ratas se recuperaran durante 7 días. Después de la operación, todas mostraron alodinia mecánica, definida como umbrales de retirada de la pata trasera izquierda de < 4 g cuantificada mediante filamentos de von Frei. Se obtuvo comercialmente HCl lidocaína al 2% (Astra) y se diluyó en disolución salina fisiológica; la 3-OH L se diluyó en DMSO.

Seis ratas de cada línea recibieron una dosis única de lidocaína de 60 mg/kg, i.p., y las otras 6 un volumen equivalente de disolución salina. Los umbrales mecánicos se ensayaron repetidamente y se compararon durante 20 días después de la dosificación del fármaco.

Seis semanas después de la administración de lidocaína, todos los umbrales habían vuelto a la línea base. Se estudiaron 10 ratas DA y 12 ratas SD: la mitad de cada grupo recibió 3-OH L, 15 mg/kg i.p. y el resto recibió un volumen equivalente de DMSO sólo. Los umbrales se siguieron durante 7 días.

La lidocaína alivió la alodinia táctil durante más de 16 días en ratas SD. Se produjo un efecto transitorio a los 30 minutos, pero ningún efecto prolongado en absoluto, en ratas DA. La diferencia por línea fue significativa (P < 0,002). Después de la creación neuropática quirúrgica y las medidas de alodinia de línea base, se suministró a ratas SD (N = 12) y ratas DA (N =12) bien una dosis única de lidocaína de 60 mg/kg, i.p. (N = 6, de cada línea) o bien disolución salina (N = 6, de cada línea). Los umbrales de retirada de la pata (g) se midieron en los puntos temporales representados hasta 20 días después de la administración del fármaco. No hubo una diferencia significativa dentro de cada línea, mostrando las ratas SD los efectos persistentes de la lidocaína frente a la alodina (P < 0,002, ANOVA) (figura 6).

Aunque no se produjo efecto prolongado de la lidocaína en las ratas DA, la 3-OH L tuvo un efecto significativo sobre la alodinia durante hasta 7 días tanto en ratas SD como en ratas DA. Se suministró a las ratas SD (N = 6) y las ratas DA (N = 5) 3-OH L i.p. 15 mg/kg, a cantidades iguales de cada línea se les suministró vehículo de DMSO sólo. Los umbrales de retirada de la pata (g) se siguieron durante 7 días. Ambas líneas mostraron supresión persistente de la alodinia (ANOVA, medidas repetidas) significativas (P < 0,05 para las ratas SD; P < 0,002 para las ratas DA). La magnitud del efecto de 15 mg/kg de 3-OH L fue similar al efecto de 60 mg/kg de lidocaína en ratas SD (figura 7) con una duración aparentemente más corta. No se observó ningún efecto tóxico motor ni otros efectos tóxicos evidentes con ninguno de los fármacos.

Claims

1. Una composición que consta esencialmente de (a) un vehículo o excipiente adecuados y (b) una cantidad efectiva para aliviar el dolor neuropático de un material fisiológicamente activo, comprendiendo dicho material fisiológicamente activo un compuesto de fórmula general I solubilizado por conjugación, o de una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula general I, cada uno de ellos para su utilización en aliviar el dolor neuropático en un paciente mamífero:

9

cada R^{4} y R^{5} se elige independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno y un grupo alquilo de uno a cinco átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de los R^{4} o R^{5} es un grupo alquilo de uno a cinco átomos de carbono;

A es NHC(=O)-;

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} es H, R^{2} es OH, R^{3} es H, R^{4} es CH_{3}, R^{5} es CH_{3}, A es -NHC(=O)-, B es -CH_{2}-y C es N(CH_{2}CH_{3})_{2}.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto está glucuronado.

4. Una composición según la reivindicación 1, para administración oral.

5. Una composición según la reivindicación 1, para administración intravenosa.

6. Una composición según la reivindicación 1, para administración intratecal.

7. Una composición según la reivindicación 1, para el tratamiento de la alodinia.

8. Una composición según la reivindicación 1, en forma de dosificación unitaria.

9. Una composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} es H, R^{2} es OH, R^{3} es H, R^{4} es CH_{3}, R^{5} es CH_{3}, A es NHC(=O)-, B es -(CHR^{12})-, en la que R^{12} es etilo, y C es -NR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son etilo, o B es -(CHR^{12})-, en la que R^{12} es metilo y C es -NR^{6}R^{7}, en la que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es -C_{3}H_{7}.

10. Utilización de un material fisiológicamente activo que comprende un compuesto de fórmula general I solubilizado por conjugación, o de una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula general I, para la fabricación de un medicamento para aliviar el dolor neuropático en un paciente mamífero:

10

A es NHC(=O)-;

11. La utilización según la reivindicación 10, en la que R^{1} es H, R^{2} es OH, R^{3} es H, R^{4} es CH_{3}, R^{5} es CH_{3}, A es -NHC(=O)-, B es -CH_{2}- y C es N(CH_{2}CH_{3})_{2}.

12. La utilización según la reivindicación 10, para administración con una tasa de aproximadamente 1 \mug a 100 mg de dicho compuesto o sal por kg de peso corporal del paciente.

13. La utilización según la reivindicación 12, para administración con una tasa de aproximadamente 1-10 mg de dicho compuesto o sal por kg de peso corporal del paciente.

14. La utilización según la reivindicación 10, en la que dicho compuesto está glucuronado.

15. La utilización según la reivindicación 10, en la que el medicamento es para administración oral.

16. La utilización según la reivindicación 10, en la que el medicamento es para administración intravenosa.

17. La utilización según la reivindicación 10, en la que el medicamento es para administración intratecal.

18. La utilización según la reivindicación 12, en la que el medicamento es para el tratamiento de la alodinia.

19. La utilización según la reivindicación 12, en la que el medicamento está en forma de dosificación unitaria.

20. La utilización según la reivindicación 10, en la que R^{1} es H, R^{2} es OH, R^{3} es H, R^{4} es CH_{3}, R^{5} es CH_{3}, A es NHC(=O)-, B es -(CHR^{12})-, en la que R^{12} es [elegido entre el grupo que consta de hidrógeno, metilo y] etilo, y C es -NR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son etilo o B es -(CHR^{12})-, en la que R^{12} es metilo y C es -NR^{6}R^{7}, en la que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es -C_{3}H_{7}.