DE69630947T2

DE69630947T2 - Mittel zur schmerzbehandlung

Info

Publication number: DE69630947T2
Application number: DE69630947T
Authority: DE
Inventors: Sandra Reading Chaplan; Flemming Winther Bach; Tony Lee Yaksh
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 2004-12-23
Anticipated expiration: 2016-04-03
Also published as: EP0820280B1; EP0820280A4; DE69630947D1; ES2210359T3; WO1996032100A1; CA2216104A1; JPH11503452A; EP0820280A1; AU5439996A; US5849737A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Gebiete Biologie und Medizin. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf Zusammensetzungen und Verwendungen zum Behandeln von Patienten mit neuropatischen Schmerzen gerichtet.
Nach einer Verletzung eines peripheren Nervs treten beträchtliche Funktionsänderungen sowohl im peripheren als auch zentralen Nervensystem auf. Eine längere, niedrige ektopische spontane Aktivität tritt an dem Ort der Neurombildung in großen peripheren Axonen [Chabal C. u. a., Pain 38: 333–338 (1989)] sowie in dorsalen Wurzelganglionzellen [Kajander K. C. u. a., Neurosci Lett 138: 225–228 (1992)] auf. Während die Grundlage für diese spontane elektrische Aktivität nicht bekannt ist, sind Anomalien der axonalen Natriumkanalverteilung in Zusammenhang mit der Entmyelinisierung nach einer Verletzung der peripheren Nerven beschrieben worden [Devor M. u. a., J Neurosci 13: 1976–1992 (1993); Devor M. u. a., Neurosci Lett 102: 149–154 (1989)], die zu spontaner Faseraktivität führen kann [Matzner O. u. a., Brain Res 597: 92–98 (1992)]. Darüber hinaus ist das Auftreten einer ungewöhnlichen Art eines "modifizierten, sich schnell anpassenden" kutanen Mechanorezeptors nach einer Nervenverletzung festgestellt worden, der zwar nicht spontan aktiv ist, aber anomal verlängerte, schwache, unregelmäßige Entladungen auf leichte mechanische Reize zeigt [Na H. S. u. a., J Neurophysiol 70: 522–528 (1993)]. Auffallende Zunahmen sind auch bei der hervorgerufenen Aktivität von dorsalen Hornneuronen zu sehen, die supraspinal vorstehen [Lombard M. C. u. a., Pain 37: 335–345 [1989]; Palecek J. u. a., J Neurophysiol 68: 1951–1966 (1992)]. Eine ähnliche längere zentrale Aktivität kann nach der Anwendung von Glutamatagonisten vom Typ N-Methyl-D-aspartat gezeigt werden [Dickenson A. H. u. a., Brain Res 424: 402–406 (1987)], die nicht nur zu einer elektrophysiologischen Vereinfachung neuronaler Reaktionen sondern auch zu einer Verhaltensmanifestation von taktiler Allodynie [Bach F. W. u. a., Ann Neurol 36: 288A (1994)] führt. Daher ist eine fortgesetzte Aktivität der afferenten Nervenbahnen mit Verhaltenszuständen verbunden, bei denen unauffällige Reize ausgeprägte Reaktionen hervorrufen können. Diese Änderungen der elektrischen Aktivität stehen mit peripheren und zentralen Änderungen, einschließlich Änderungen der Rezeptorexpression [Sato J. u. a., Sicence 251: 1608–1610 (1991); Xie Y-K u. a., Reihe B, Chemistry, Life Sciences and Earth Sciences 36: 68–74 (1993)], der zweiten Botenfunktion [Mao J. u. a., J Neurophysiol 70: 470–481 (1993); Mao J. R. u. a., Brain Res 588: 144–149 (1992)], der Neurotransmitterproduktion [Bennett G. J. u. a., Neurochemical and anatomical changes in the dorsal horn of rats with an experimental painful peripheral neuropathy, Processing of Sensory Information in the Superficial Dorsal Horn of Spinal Cord, herausgegeben von Cervero F., Bennett G. J., Headley P., New York, Plenum, Seite 463–471 (1989)], wahrscheinlich einem neuronalen Ausfall [Sugimoto T. u. a., Pain 42: 205–213 (1990)] und möglicherweise dem geänderten Haushalt von inhibitorischen/exzitatorischen Neurotransmittern [Yaksh T., Pain 37: 111–123 (1989)] in Beziehung. Die Gesamtsumme dieser Mechanismen kann ein Szenario liefern, bei dem eine Nervenverletzung zu einem anomalen Schmerzzustand führt.
Eine Anzahl von sorgfältig durchgeführten klinischen Studien hat gezeigt, dass systemisch verabreichte Lokalanästhetika analgetische Eigenschaften haben können, die für Schmerzzustände, die aus einer Schädigung des Nervengewebes herrühren, typisch sind [Chabal C. u. a., Anesthesiology 76: 513–517 (1992); Chabal u. a. (1989), s. o.; Dejgård A. u. a., Lancet 1: 9–11 (1988); Kastrup J. u. a., Br Med J 292: 173 (1986); Kastrup J. u. a., Pain 28: 69–75 (1987); Marchettini P. u. a., Pain 48: 377–382 (1992); Rowbotham M. C. u. a., Neurology 41: 1024–1028 (1991)]. Bei solchen neuropathischen Schmerzzuständen wird eine Analgesie in Abwesenheit einer motorischen oder sensorischen Überleitungsblockade und mit Dosen ohne toxische Wirkungen erzielt. Da neuropatische Schmerzen ansonsten schwer zu behandeln und typischerweise refraktär für herkömmliche Analgetika sind, haben diese Studien ein beträchtliches Interesse erregt.
Es ist gezeigt worden, dass bei Patienten mit einer schmerzhaften diabetischen Neuropathie mehrere Tage von der intravenösen Verabreichung von Lidocain an reduzierte Schmerzen erzielt werden, ohne dass eine Änderung der thermischen Schwellwerte auftritt [Bach F. W. u. a., Pain 40: 29–34 (1990); Kastrup u. a., 1986, s. o.].
Patienten mit Schmerzen aufgrund einer peripheren Nervenverletzung berichteten ebenso von einer Verringerung der spontanen Schmerzen, wenn auch nur von kurzer Dauer, nach intravenösem Lidocain [Marchettini u. a. (1992), s. o.]. Oral verabreichte verfügbare Lidocain-Verwandte können auch wirksam sein, wie durch die analgetischen Wirkungen von Mexiletin bei einer schmerzhaften diabetischen Neuropathie [Dejgard u. a. (1988), s. o.] und einer peripheren Nervenverletzung [Chabal u. a. (1992), s. o.] und von Tocainid bei einer Trigeminusneuralgie [Lindström P. u. a., Pain 28: 45–50 (1987)] gezeigt ist.
Nach einer peripheren Nervenverletzung können Personen sowohl von einer thermalen Hyperalgesie als auch einer taktilen Allodynie berichten (d. h. einem Schmerz, der durch leichtes Berühren oder Bürsten der Haut hervorgerufen wird). Bedeutsamerweise haben psychophysikalische Studien am Menschen gezeigt, dass es sich bei den vorherrschenden, hervorgerufenen Schmerzbeschwerden von Personen, die an einer peripheren Nervenverletzung leiden, um eine Allodynie handelt [Browsher D., Sensory change in postherpetic neuralgia, Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia, herausgegeben von Watson CPN, Amsterdam, Elsevier Science Publishers B. V., Seite 97–107 (1993); Wahren, L. K. u. a., Pain 48: 237–244 (1992)].
Aufgrund seiner weithin bekannten Eigenschaften der Überleitungsblockade ist Lidocain in afferenten Systemen hauptsächlich unter Verwendung von elektrophysiologischen Auswertungen untersucht worden. In einer Anzahl von Studien sind die Wirkungen von Lidocain auf eine hervorgerufene oder spontane neurale Aktivität untersucht worden. Eine systematische Untersuchung bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie [Bach u. a. (1990), s. o.] hat aufgrund einer Unterdrückung der zentral organisierten nozizeptiven Flexionsreaktion einen spinale oder supraspinale Wirkort nahegelegt. Darüber hinaus unterstützen erhebliche Beweise aus der präklinischen Literatur einen Rückenmarks- oder supraspinalen Wirkort von intravenös verabreichtem Lidocain bei erleichternden Schmerzuständen [Dohi S. u. a., Anesthesiology 51: 123–126 (1979); Sotgiu M. L. u. a., NeuroReport 5: 873– (1994); Sotgiu M. L. u. a., Neuroreport 2: 425–428 (1991); Sotgiu M. L. u. a., Somatosensory and Motor Research 9: 227–233 (1992); Woolf C. J. u. a., Pain 23: 361–374 (1985)]. Lidocain mit einem Oktanol: Wasserverteilungskoeffizient von 110 bei 36°C, pH 7,4 [Strichartz G. R. u. a., Anesth Analg 71: 158–70 (1990)], verteilt sich nach systemischer Verabreichung sofort auf zentrale Nervensystemstrukturen [Usubiaga J. E. u. a., Br J Anaesth 39: 943–947 (1967)]. Die Wirkungen einer systemisch übermittelten Dosis scheinen in zentralen Nervenstrukturen wirksamer als in peripheren zu sein. Obwohl periphere Endigungen deutlich auf Lidocain reagieren, scheint dies nur in einer relativ hohen Konzentration der Fall zu sein.
Eine einzelne Studie hat in vitro Dosis-Reaktions-Kurven für die unterdrückende Wirkung von Lidocain auf die spontane Aktivität in akut verletzten peripheren Endigungen abgeleitet. Die berichtete ED₅₀ von 5,7 μg/ml spiegelt aber das Medikament in einem künstlichen proteinfreien System wider [Tanelian D. L. u. a., Anesthesiology 74: 934–936 (1991)]; aller Wahrscheinlichkeit nach würde in Anbetracht der Tatsache, dass Lidocain im Kreislauf weitgehend proteingebunden ist, für eine vergleichbare Untersuchung in vivo eine wesentlich höhere Plasmakonzentration erforderlich sein. Wie berichtet wurde, beträgt die ED₅₀ von intravenösem Lidocain zur Entladungsunterdrückung in Neuromen bei ganzen Tieren 6 mg/kg, während die für das dorsale Wurzelganglion niedriger liegt, nämlich bei 1 mg/kg [Devor M. u. a., Pain 48: 261–268 (1992)], eine Dosis, die auch eine Unterdrückung des polysynaptischen (Rückenmark) Nervus suralis, evoziert nach Entladungen, mit sich bringt [Woolf u. a. (1985), s. o.]. Die dosisabhängige Unterdrückung von Neuronen in Rexed Lamina V auf mechanische und schädliche thermale Reize mit hohen Schwellwerten ist bei dezerebrierenden Katzen zu sehen (Plasmakonzentration = 3–10 μg/ml) [Dohi u. a. (1979), s. o.]. i. v.-Lidocain (1–5 mg/kg) unterdrückt polysynaptische, durch C-Fasern hervorgerufene Flexorreaktionen auf Senföl und schädliche Wärme, und zwar ohne den Nachweis eines Überleitungsblocks an den peripheren Endigungen [Woolf u. a. (1985), s. o.]. i. v.-Lidocain (3–4 mg/kg) unterdrückt eine durch Schadstoffe evozierte Aktivität in Neuronen mit breitem dynamischem Bereich bei Ratten, und darüber hinaus unterdrückt es selektiv die erhöhte neuronale Aktivität mit breitem dynamischem Bereich, die ipsilateral zur chronischen peripheren Nervenverletzung gefunden wird [Sotgiu u. a. (1991), s. o.; Sotgiu u. a. (1992), s. o.]. Bis jetzt hat keine Studie speziell die Wirkungen von systemisch verabreichtem Lidocain auf supraspinale Strukturen oder deszendierende Nervenbahnen im Zusammenhang mit einer Hyperalgesie oder erhöhten evozierten Reaktionen untersucht.
Obwohl die klinische Verwendung von oral verfügbaren Lidocainverwandten, wie beispielsweise Mexiletin (Mexitil^®, Boehringer Ingelheim) [Chabal u. a. (1992), s. o.] und Tocainid (Tonocard^®, Merck Sharp & Dohme) (Lindstrom u. a. (1987), s. o.], bei neuropathischen Schmerzzuständen großes Interesse erregt hat, sind solche Therapien weit davon entfernt, universell wirksam zu sein, und werden in vielen Fällen aufgrund der Nebenwirkungen, einschließlich mancher, die lebensbedrohlich sein können, schlecht vertragen. Die Bestimmung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung ist kritisch für die Entdeckung des der Linderung zugrunde liegenden Mechanismus.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die nicht die Nachteile des Standes der Technik zeigen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, im wesentlichen bestehend aus (a) einem geeigneten Träger oder Exzipienten und (b) einer Menge, die dahingehend wirksam ist, dass sie neuropathische Schmerzen lindert, eines physiologisch aktiven Materials, wobei das physiologisch aktive Material eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die durch Konjugation angelöst ist, umfasst, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, und zwar jeweils zur Verwendung beim Lindern von neuropathischen Schmerzen bei einem Säugetier-Patienten:
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Hydroxyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹, R² und R³ Hydroxyl ist;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R⁴ und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
A NHC(=O)- ist;
B -(CR¹¹R¹²)_n- ist, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und
C NR⁶R⁷ ist, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind oder R⁶ und R⁷ zusammen eine heterocyclische Verbindung oder substituierte heterocyclische Verbindung bilden, die aus der Gruppe Piperidyl und N-Alkylpiperidyl ausgewählt ist.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung des physiologisch aktiven Materials oder physiologisch annehmbaren, oben beschriebenen Salzes zur Herstellung eines Medikaments zum Lindern von neuropathischen Schmerzen bei einem Säugetier-Patienten zur Verfügung.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Erfindung ist besser verständlich mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen:
1 veranschaulicht den fehlenden Zusammenhang zwischen Plasma-Bupivacain-Niveaus und der prozentualen, maximalen möglichen Medikamentenwirkung auf eine Allodynieunterdrückung (% MPE), die bis zu Plasmaniveaus, die den toxischen Bereich erreichen, gezeigt sind (4 Ratten, 15 Proben);
2 veranschaulicht die Wirkung einer Infusion von Lidocainmetaboliten 3-OH L mit konstantem Volumen (insgesamt 20 mg/kg), MEGX (insgesamt 20 mg/kg) und dem Träger für 3-OH, DMSO, Pfotenwegziehschwellen (Allodynie) (N = 4 Ratten pro Gruppe);
3 betrifft Daten von 2 mit überlagerten Daten für die i. v.-Verabreichung von Lidocain, 15 mg/kg (N = 6 Ratten), die Wirkungen auf Pfotenschwellen von Ratten (Allodynie) zeigen;
4 zeigt die Wirkung der intrathekalen Verabreichung von begrenzenden MEGX-Dosen (500 μg, begrenzt durch die motorische Wirkung), 3-OH L (intrathekale Injektion, 58 μg, begrenzt durch Löslichkeit) und ihrer jeweiligen Träger auf eine Allodynie, gemessen als Pfotenwegziehschwellen (N = 6 Ratten pro Gruppe);
5 zeigt die anhaltende, eine Allodynie unterdrückende Wirkung von IT 3-OH L, 58 μg, im Vergleich zum Träger über einen 5-tägigen Beobachtungszeitraum (N = 6 Ratten pro Gruppe);
6 zeigt die Ergebnisse bei SD-Ratten (N = 12) und DA-Ratten (N = 12), denen entweder eine einzelne Dosis Lidocain, 60 mg/kg i. p., (N = 6, jeder Stamm) oder eine Kochsalzlösung (N = 6, jeder Stamm) verabreicht wurde; und
7 zeigt die Ergebnisse bei SD-Ratten (N = 6) und DA-Ratten (N = 5), denen i. p. 3-OHL, 15 mg/kg, oder nur DMSO-Träger gegeben wurden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen zum Lindern von neuropathischen Schmerzen bei einem Säuger-Patienten zur Verfügung gestellt. Diese Zusammensetzungen ermöglichen eine selektive Schmerzlinderung ohne den Verlust von anderen sensorischen oder motorischen Modalitäten für eine große Gruppe von Patienten, einschließlich denen mit Schmerzen, die mit Krebs/Krebsbehandlung, AIDS, Nervenverletzungen aufgrund eines Traumas, zugrunde liegenden Krankheiten, wie beispielsweise Diabetes, Infektionen, wie beispielsweise Herpes Zoster, und degenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise eingeklemmten Bandscheiben, im Zusammenhang stehen. Darüber hinaus unterliegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht den Nachteilen von früheren Behandlungsmodalitäten, wie beispielsweise begrenzte Wirksamkeit und das Risiko ernster Nebenwirkungen, einschließlich die Entwicklung von Medikamentenabhängigkeiten.
Bevorzugte Verbindungsgruppen der allgemeinen Formel umfassen die 3-OH- und 4-OH-Derivate der bekannten Verbindungen Lidocain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain und Prilocain:
Gemäß einer bestimmten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein physiologisch annehmbares Salz von 3-Hydroxy-lidocain [d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R¹ H ist, R² OH ist, R³ H ist, R⁴ und R⁵ CH₃ sind, A -NHC(=O)- ist, B -CH₂- ist und C N(CH₂CH₃)₂ ist]. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist offensichtlich nur die freie Basenform von 3-OH-Lidocain in der Literatur beschrieben worden.
Unter "physiologisch annehmbares Salz" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu verstehen, dass die Materialien einem Säuger, einschließlich einem menschlichen Patienten, verabreicht werden können, ohne dass unerwünschte physiologische Wirkungen, einschließlich – aber nicht beschränkt auf – Neurotoxizität, Übelkeit, Schwindel, Magenverstimmung und dergleichen, erzeugt werden. Sowohl unkonjugierte Formen als auch freie Basenformen, die durch Konjugation angelöst (zum Beispiel glucuronidiert) sind, sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf Gruppen, die 1 bis ungefähr 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, umfassen.
Auf diesem Gebiet arbeitende Fachleute würden es sofort zu schätzen wissen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I routinemäßig unter Verwendung einer Vielzahl von unterschiedlichen Ansätzen synthetisiert werden können. Zum Beispiel können geeignete Modifikationen der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung beispielsweise der entsprechenden Stammverbindungen, denen eine 3-OH- oder 4-OH-Gruppe fehlt, verwendet werden. Es ist die Synthese der Beispielsverbindung 3-Hydroxy-lidocain aus Lidocainbase beschrieben worden [Keenaghan J. B. & Boyes R. N., J. Pharmacol. Exper. Therapeut. 180: 454–463 (1972)]; eine geeignete Modifikation dieses Verfahrens (zum Beispiel Auswahl von entsprechenden Ausgangsmaterialien zur Herstellung des gewünschten Produkts) ist beispielhaft für verfügbare Ansätze zur Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer 3-OH-Gruppe.
Das Schema 1 veranschaulicht einen synthetischen Ansatz für eine beispielhafte 4-OH-Verbindung; ähnlich veranschaulicht das Schema 2 einen synthetischen Ansatz für eine beispielhafte 3-OH-Verbindung. Für beide Verbindungsarten sind natürlich verschiedene Alternativen verfügbar, die den Fachleuten sofort offensichtlich wären.
Schema 1
Schema 1
Die freien Basenformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nicht wasserlöslich; zum Beispiel war es notwendig, die freie Base von 3-Hydroxylidocain in einem Träger, der ein empirisch bestimmtes Gemisch von Ethanol, Dimethylsulfoxid, Propylenglycol und Kochsalzlösung zur Anwendung auf das Rückenmark von Ratten enthält, aufzulösen. Die physiologisch annehmbaren Salzformen der allgemeinen Formel I, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind dagegen allgemein zumindest bis zu einem gewissen Grad wasserlöslich, und ihre Löslichkeitseigenschaften können in vielen Fällen durch Konjugation verbessert werden. Anders als die freien Basenformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Salzformen auf eine Vielzahl von bekannten Wegen [zum Beispiel oral, intravenös, intrathekal, örtlich (z. B. intraneuromal), epidural, transdermal usw.] verabreicht werden, was Fachleute sofort begrüßen würden. Es ist gängige Praxis auf dem Fachgebiet, den Wirkstoff der allgemeinen Formel I typischerweise in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten (z. B. einer Kochsalzlösung) zu verabreichen.
Die Herstellung einer pharmakologischen Zusammensetzung, die Wirkstoffe enthält, welche darin aufgelöst oder dispergiert sind, wird in diesem Gebiet verstanden. Typischerweise werden solche Zusammensetzungen zur Injektion als flüssige Lösungen oder Suspensionen hergestellt; allerdings können auch feste Formen, die zum Lösen oder Suspendieren in einer Flüssigkeit vor ihrer Verwendung geeignet sind, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Träger sind auf dem Fachgebiet weithin bekannt. Beispielhafte flüssige Träger zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind sterile wässrige Lösungen, die keine anderen Materialien als den Wirkstoff und Wasser enthalten oder einen Puffer, wie beispielsweise Natriumphosphat mit physiologischem pH-Wert, eine physiologische Kochsalzlösung oder beides (d. h. eine phosphatgepufferte Kochsalzlösung) enthalten können. Geeignete wässrige Träger können weiter mehr als ein Puffersalz sowie andere Salze (wie beispielsweise Natrium- und Kaliumchloride) und/oder andere gelöste Stoffe umfassen.
Der Wirkstoff kann weiter in Mengen, die zur Verwendung bei den hier beschriebenen, therapeutischen Verfahren geeignet sind, mit einem oder mehreren Exzipienten, die mit dem Wirkstoff pharmazeutisch annehmbar und verträglich sind, gemischt werden. Geeignete Exzipienten umfassen Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen und Kombinationen von einem oder mehreren davon mit pflanzlichen Ölen, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Benzylalkohol und dergleichen, um eine geeignete injizierbare Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus kann gewünschtenfalls die Zusammensetzung Netzmittel oder Emulgatoren, isotonische Mittel, pH-Puffermittel, lösungsfördernde Mittel, Stabilisatoren, antiseptische Mittel und andere typische Hilfszusätze enthalten, die bei der Formulierung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. In einer anderen Variation können die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung in liposomalen Vesikeln aufgenommen sein [siehe beispielsweise das US-Patent 5,104,661; US-Patent 5,013,556; und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 92/06192, deren gesamte Offenbarungen hier durch Bezug aufgenommen werden]. Andere geeignete Formulierungen zur Verabreichung eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel I wären den Fachleuten auf dem Fachgebiet sofort offensichtlich. Typischerweise umfassen die Zusammensetzungen mindestens ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 90 Gew.-% therapeutisches Mittel pro Gewicht der gesamten therapeutischen Zusammensetzung.
Das Bestimmen der geeigneten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verabreichung an jeden gegebenen Patienten kann routinemäßig empirisch für die Kombination Patient und Wirkstoff bestimmt werden. Im allgemeinen liegt eine Menge, die dahingehend wirksam ist, dass sie die gewünschte Wirkung erreicht, im Bereich von ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg/kg.
Im Laufe der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurde die Wirkung von Lidocain mit einem anderen Natriumkanalblocker und mit zwei Lidocainmetaboliten auf eine taktile Allodynie verglichen, wie in einem Versuchsmodell für Neuropathie bei Ratten gemessen. Intravenöses Bupivacain war gegenüber Allodynie unwirksam; dies untermauert frühere ähnliche Beobachtungen im Hinblick auf die fehlende Wirkung von Bupivacain auf eine zentral vereinfachte nozizeptive Verarbeitung [Biella G. u. a., Brain Res 603: 201–206 (1992)]. Eine spinale Natriumkanalblockade schien ebenso nicht auszureichen, um eine Allodynie umzukehren; bei Verabreichen i. t. hatte Lidocain keine nach dem Beenden der motorischen Blockierung antiallodyne Wirkung [Chaplan S. R. u. a., Anesthesiology 79: A910 (1993)]. Zusammen stellen diese Beobachtungen sofort die Annahme in Frage, dass die Wirkungen von systemisch verabreichtem Lidocain den am meisten auffallenden pharmakologischen Eigenschaften zugeschrieben werden können, nämlich der Natriumkanalblockade. 3-OH L bewirkte in einer wirksamen anti-allodynen Dosis keine motorische Blockierung.
Wie zuvor gezeigt wurde, ist Lidocain über die intravenösen, nicht aber die intrathekalen/regionalen Wege gegenüber Allodynie wirksam [Chaplan u. a. (1993), s. o.]. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist gezeigt worden, dass 3-OH L Lidocain, nicht aber MEGX, im Hinblick auf eine Allodynieunterdrückung einen aktiven Lidocainmetabolit darstellt. 3-OH L war äußerst wirksam, wenn es intravenös gegeben wurde; die Allodynieunterdrückung trat bei einer niedrigen gesamten i. v.-Infusionsdosis als die früheren Ergebnisse unter Verwendung der Stammverbindung auf, was dafür spricht, dass IV 3-OH L im Hinblick auf diese Wirkung potenter ist. Eine Allodynieunterdrückung setzte mit 3-OH L auch viel schneller ein, was die Hypothese untermauert, dass der Metabolit spezifisch wirksamer als die Stammverbindung ist. Bei MEGX hingegen fehlte, obwohl es sich dabei um ein wirksames antiarrhythmisches Mittel handelt [Narrang P. K. u. a., Clin Pharm Ther 24: 654–662 (1978)], völlig eine antiallodyne Wirkung über den intravenösen Weg bei einer exogen verabreichten Dosis, die so konzipiert war, dass ihr Auftreten durch Biotransformation einer wirksamen Dosis systemisch verabreichten Lidocains in hohem Maße überstieg.
3-OH L und nicht MEGX unterdrückte eine Allodynie nach einer i. t.-Verabreichung. MEGX wurde im Überschuss verabreicht, mit einer Dosis, die ausreicht, um eine große Medikamentenwirkung hervorzurufen, wie die motorische Blockade zeigt. 3-OH L wurde in 10 × niedrigerer Konzentration gegeben und unterdrückte trotzdem eine Allodynie, und zwar ohne ein Anzeichen von motorischen Auswirkungen.
Wie berichtet wurde, hat systemisches Lidocain durch den i. v.-Weg eine lang anhaltende Wirkung [Abram S. E. u. a., Anesthesiology 80: 383–391 (1994); Bach u. a. (1990), s. o.; Chaplan u. a. (1993), s. o.]. Bei den vorliegenden Beobachtungen hatte 3-OH L durch den i. t.-Weg aber nicht durch den i. v.-Weg eine lang anhaltende Wirkung. Diese Beobachtungen stimmen mit der Hypothese überein, dass 3-OH L oder ein nahe verwandtes hepatisches Biotransformationsprodukt der Wirkstoff bei der Allodynieunterdrückung ist, und der Wirkort für diesen Metaboliten tatsächlich im Rückenmark liegt. Dies liefert eine Erklärung für die verlängerte Wirkung von IT 3-OH L und nicht von Lidocain nach Anwendung auf das Mark, obwohl der Wirkmechanismus unbekannt bleibt.
Die Wirksamkeit von 3-OH L aber nicht von MEGX kann die sporadische Natur von lang anhaltenden Wirkungen beim Menschen erklären. Ein Vorherrschen von einem oder dem anderen Metaboliten ist das Ergebnis der relativen Aktivität unterschiedlicher hepatischer Enzyme im P-450-System: 3-OH-L wird durch das Enzym P450 PA(P450IA2) erzeugt, während MEGX durch das Enzym P450NF(menschlich)(P-450 PB-1(Ratte)(IIIA4) hergestellt wird [Imaoka S. u. a., J. Pharmacol Exp Ther 255: 1385–1391 (1990)]. Pharmakogenetische oder umweltbedingte, enzyminduzierende/-unterdrückende Faktoren können bestimmen, welche Patienten relevante Niveaus an aktiven Metaboliten gegenüber dem vorherrschenden Metaboliten MEGX produzieren.
Einige Rattenarten produzieren überwiegend 3-OH L. Daher können Patienten, die von Natur aus etwas 3-OH L produzieren oder die Faktoren unterliegen (wie beispielsweise Krankheit oder medikamentösen Behandlungen), die sie für diesen hepatischen P40-Weg empfänglich machen, lang andauernde Wirkungen zeigen. Darüber hinaus kann, da Menschen in der Tat etwas 3-OH L produzieren, durch ein Ausgesetztsein gegenüber hohen Dosen an Stammverbindung die Produktion von pharmakologisch wirksamen Mengen an 3-OH erzwungen werden, was zu dem gewünschten Ergebnis führt (daher rührt also die klinische Popularität von subkonvulsiven Lidocaindosen, die als einzelne wiederholte Infusionen gegeben werden).
Systemisches Lidocain hatte eine längere Wirkung auf die taktile Allodynie bei SD-Ratten, zeigte aber in dieser Hinsicht keine Wirkung auf DA-Ratten. Der Grund für die mangelnde anhaltende Wirkung von Lidocain bei DA-Ratten stimmt mit dem dokumentierten Fehlen der 3-Hydroxylierung bei diesem Stamm überein, da eine niedrigere Dosis des Metaboliten 3-OHL dauerhaft bei beiden Stämmen eine Allodynie reduzierte. Offensichtliche Gründe für das Fehlen dieses Effekts bei der klinischen Anwendung von Lidocain beim Menschen sind, dass diese einzigartige Eigenschaft keine Eigenschaft der Stammverbindung an sich ist und dass Menschen bekanntermaßen nur sehr geringe Mengen an 3-OHL produzieren.
Die Erfindung ist besser verständlich mit Bezug auf die beigefügten Beispiele, die nur zur Veranschaulichung dienen sollen und nicht in irgendeinem Sinn als den Umfang der Erfindung, wie er in den hier angehängten Ansprüchen definiert ist, einschränkend aufgefasst werden.
Beispiele
Beispiel 1
Es wurden männliche Ratten von Harlan Sprague-Dawley verwendet (100–200 g). Die Ratten wurden zu 2–3 in einem Käfig mit Maiskolbenstreu und Purina Rattenfutter und Wasser nach Belieben in einer Standardeinrichtung mit einem 12 h/12 h Tag/Nacht-Zyklus untergebracht. Nach operativen Verfahren, zu denen eine chronische Verweilkathetereinführung gehörte, wurden die Tiere einzeln untergebracht, um einen Schaden am Katheter zu verhindern.
Um eine Neuropathie zu induzieren, wurden die Ratten mit Halothan/Sauerstoff anästhetisiert und die linken L5/L6-Spinalnerven wurden über einen dorsalen Mittellinienschnitt freigelegt und fest mit einer 6-0 Seidennaht gemäß dem berichteten Verfahren ligiert [Kim S. H. u. a., Pain 50: 355–363 (1992)]. Die Ratten konnten sich, bevor weitere Tests oder Operationen durchgeführt wurden, 5–7 Tage erholen.
Inthratekale PE-10-Katheter wurden unter Halothan/Sauerstoff-Anästhesie implantiert [Yaksh T. L. u. a., Physiol Behav 17: 1031–1036 (1976)]. Die Katheter maßen 9 cm in intrathekaler Länge und endeten nahe der lumbalen Erweiterung. Die rostralen 3 cm des Katheters verliefen unter der Haut, um zwischen den Ohren nach außen zu treten. Die Ratten mit neurologischen Defiziten wurden ausgesondert.
Für den intravaskulären Zugang wurden Jugularkatheter aus PE-50-Röhrenmaterial geformt und unter Halothan/Sauerstoff-Anästhesie in eine äußere Jugularvene eingeführt. Arterienkatheter wurden auch aus PE-50 mit einem kleinen Knopf geformt, der sich zur Sicherheit für die Naht 1 cm von dem intravaskulären Ende entfernt befand; sie wurden in die eine Karotis eingeführt, wobei darauf geachtet wurde, dass die umliegenden Nerven nicht beeinträchtigt wurden. Alle Katheter wurden mit heparinisierter Kochsalzlösung gespült (10 U/ml) und subkutan geführt, um an der hinteren Nackenbasis wieder aufzutauchen, und bei Nichtverwendung verschlossen.
Monoethylglycinxylidid (MEGX) wurde in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst; 3-Hydroxylidocain (3-OH L) wurde für die intravenöse Verabreichung in DMSO gelöst. Für die intrakthekale Verabreichung wurde 3-OH L in einem Träger gelöst, der aus 10% DMSO, 25% Propylenglycol, 25% Ethanol und 40% physiologische Kochsalzlösung bestand, was sich als weniger störend als DMSO erwies.
Intravenöse Medikamente wurden gegeben, um nicht eingeschränkte Ratten durch langsame Infusion unter Verwendung einer Spritzenpumpe (Harvard Einrichtung 22) aufzuwecken. Intrathekale Medikamente wurden gegeben, um die kurz eingeschränkten Ratten in einem Volumen von 10 μl und anschließend 10 μl Trägerspülung unter Verwendung einer kalibrierten Röhrenerweiterung mit einem 30-Gauge-Adaptor aufzuwecken, der mit dem implantierten intrathekalen Katheter abgestimmt ist, der an einer angepassten 100 μl Hamilton-Glasspritze angebracht war. Die i. t.-Medikamentenzuführung wurde durch Beobachten des Vorankommens einer kleinen Luftblase die Röhre hinab überwacht.
Für Bupivacain-Untersuchungen wurden Proben durch Entnahme und Aussonderung von ungefähr 0,3 cm³ Blut aus Arterienkanülen und dann durch die Entnahme von Proben mit ungefähr 0,5 cm³ Volumen erhalten. Diese Proben wurden zentrifugiert, und der Plasmaüberstand wurde bei –20°C bis zu Analyse eingefroren.
Bupivacain wurde aus den aufgetauten Proben durch Feststoffextraktionschromatographie extrahiert [Chen Y. u. a., Therapeut Drug Monitor 14: 317–321 (1992)]. Sep-Pak C-18 (300 mg) Cartridges wurden mit 4 ml Methanol und dann mit 4 ml Wasser vorbehandelt. Ein interner Standard (50 μl wässriges Lidocain-HCl, entspricht 2 ng/μl Serum) wurde zu 200 μl Serum gegeben, und das Gemisch wurde 30 Sekunden lang verwirbelt. Die Probe wurde auf die Patrone gegeben und aufeinanderfolgend mit 2 ml Wasser, dann mit 2 ml 25%igem Methanol in Wasser gespült. Methanol (2 × 200 μl) wurde dazu verwendet, um Bupivacain aus den Patronen zu eluieren, und es wurde mittels atmosphärischer Verdampfung bei 45°C entfernt. Die getrockneten Extrakte wurden in 100 μl wasserfreiem Ethanol direkt vor der Gaschromatographie(GC)-Analyse zur ursprünglichen Konzentration verdünnt.
Bupivacain wurde durch Kapillar-Gaschromatographie mit Stickstoff-Phosphor-Detektion quantifiziert [Bjork M. u. a., Journal of Chromatography 533: 229–234 (1990)]. Ein Hewlett Packard 5890 II GC wurde mit einer (HP-1) Kapillarsäule aus Methyl-Silikongummi (25 M × 0,2 mm × 0,33 μM) ausgestattet, die mit Injektor- und Detektortemperaturen von 265°C programmiert war. Es wurden aufgeteilte Injektionen (1,5 : 1) mit einem automatischen Hewlett Packard 7673A Probenahmegerät durchgeführt und die Chromatogramme wurden aufgezeichnet und mit der H-P Chemstation (MSDOS) Software analysiert. Die Heliumträgergasströmungsrate betrug 0,9 ml/min (32 psi). Die Wasserstoff- und Luftströmungsraten in dem Detektor betrugen 3 bzw. 120 ml/min. Die Ofentemperatur wurde auf 240°C für 1 Minute programmiert, 1 Minute lang bis zu einer Endtemperatur von 270°C erhöht und bei 270°C 4 Minuten lang gehalten. Die Gesamtlaufzeit betrug 5 min.; Lidocain und Bupivacain bei 2,4 bzw. 4,0 Minuten eluiert.
Die Ratten wurden in einen Kunststoffkäfig mit einem offenen Gitterboden gesetzt und konnten sich für etwa 15 Minuten akkomodieren. Eine Reihe von 8 von-Frey-Filamenten mit logarithmisch inkrementaler Steifheit (0,41, 0,70, 1,20, 2,00, 3,63, 5,50, 8,50 und 15,10 g) (Stoelting, Wood Dale, IL) wurde verwendet, um den 50%igen Schwellwert für das Pfotenwegziehen auf leichte mechanische Reize (PWT) hin zu bestimmen. Kurz gesagt, wurden von Frey-Haare unter Verwendung eines Oben-und-unten-Paradigmas aufeinanderfolgend auf die linke mittelplantare Hinterpfote mit ausreichender Kraft angewendet, um ein leichtes Verbiegen der Filamente zu bewirken. Positive Reaktionen wurden notiert, wenn die Pfote stark weggezogen wurde. Vorangegangene Beobachtungen hatten gezeigt, dass normale oder vorgetäuscht operierte Ratten einen PWT von > 15 g haben. In den Fällen, in denen Schwellwerte außerhalb des Detektionsbereichs lagen, d. h. es wurden kontinuierlich positive oder negative Reaktionen auf die Grenze des Reizbereichs beobachtet, wurden Werte von 15,00 g (normal) bzw. 0,25 (maximal neuropathisch) zugewiesen. Ansonsten wurden die PWT durch Notieren des Reizniveaus berechnet, bei dem die erste Verhaltensänderung auftrat, wobei vier zusätzliche Reaktionen auf die fortgesetzte Hoch-und-Tief-Schwingung der Reizdarbietung um die Reaktionsschwelle herum gesammelt und die 50%ige Reaktionsschwelle interpoliert wurde. Für einige Vergleiche wurden die rohen Schwellenwerte in Prozent maximaler möglicher Effekt (% MPE) umgewandelt, wobei die Vorbehandlung PWT (Ausgangslinien) als 0% Wirkung angegeben wurde und ein Grenzwert von 100% Wirkung den Schwellen > 15 g zugeordnet wurde: Daher zeigen % MPE-Werte nahe 100 normale mechanische Schwellen an (d. h. bei oder um 15 g), während Werte um 0 eine Allodynie anzeigen. Die folgende Gleichung wurde dazu verwendet, um %MPE zu berechnen:
Plasmamedikamentenniveaus und PWT waren unter Verwendung von linearer Regression miteinander in Beziehung gesetzt. Seriell gemessene PWT und % MPE wurden unter Verwendung von wiederholten Maßnahmen ANOVA verglichen.
Die intravenöse Infusion von Bupivacain hatte bis zu Plasmakonzentrationen, die eine deutliche Toxizität bewirkten, wie sie durch Ataxie und Lethargie sichtbar wird, keine Wirkung auf die Allodynie (15 Proben von 4 Ratten, P = 0,11, lineare Regression). Höhere Dosen führten zu einem Anfall (mittleres Plasmaniveau, 7,4 ± 0,7), N = 4). Die 1 zeigt die fehlende Korrelation zwischen Plasma-Bupivacain-Niveaus und % MPE auf PWT.
Durch i. v.-Zuführung war 3-OH L (in DMSO) sowohl potent als auch wirksam beim Unterdrücken der Allodynie (N = 4). Die maximale Wirkung auf PWT war eine vollständige Normalisierung (15 ± 0 g nach der Infusion, verglichen mit 1,57 ± 0,5 g bei der Ausgangslinie, P = < 0,0001, wiederholte Maßnahmen ANOVA). MEGX hatte keinerlei Wirkung bei einer Dosis von 20 mg/kg, infundiert über 60 Minuten (Ausgangslinie, 1,7 ± 0,6 g; nach der Infusion 1,96 ± 0,4 g). Die 2 zeigt die Wirkung auf PWT zu Zeitpunkten nach der Infusion der jeweiligen Metaboliten/Träger. Zum Vergleich mit Lidocain zeigt die 3 die Daten aus 2 mit der zusätzlichen Überlagerung eines Datensatzes für die intravenöse Infusion einer ungefähr vergleichbaren Lidocaindosis, 15 mg/kg.
Die i. t.-Zuführung von Lidocain, 500 μg, führte zu dem akuten Beginn von Hinterteilschlaffheit von ungefähr 10 Minuten Dauer. Während dieser Zeit war es nicht möglich, den PWT zu messen. Nach der Wiedererlangung der motorischen Funktion blieben die Allodynie-Schwellwerte von der vormedikamentösen Ausganslinie ununterscheidbar (d. h. es wurde keine Wirkung auf die Allodynie festgestellt). Die i. t.-Verabreichung von 500 μg MEGX führte zu einer transienten motorischen Dysfunktion (5–10 Minuten), die sich als Hinterteilschwäche zeigte; nachdem sich diese Schwäche aufgelöst hatte, erschien das Rattenverhalten als normal. MEGX zeigte, ähnlich zu den mit Lidocain gemachten Beobachtungen, in dieser begrenzten Dosis keinen Effekt auf PWT. Im Gegensatz dazu wurde nach einer 3-OH L-Injektion in der höchsten, im Träger löslichen Dosis, 58 μg, keine motorische Dysfunktion festgestellt. 3-OH L Lidocain war beim Unterdrücken von Allodynie deutlich wirksam: die Ausgangslinienschwellwerte betrugen 2,3 ± 0,39 g im Vergleich zu 10,66 ± 2,3 g 60 Minuten nach der Behandlung (P < 0,0001). Die 4 zeigt die Wirkung der i. t.-Verabreichung von MEGX, 3-OH L und des Kombinationsträgers für 3-OH L auf PWT zu Zeitpunkten nach einer akuten Behandlung.
Die Langzeitwirkungen von IT 3-OH L wurden bestimmt. Die Allodynieunterdrückung durch 3-OH L, 58 μg Einzeldosis (verabreicht in dem oben beschriebenen Kombinationsträger) hielten für die nachfolgende Dauer von 5 Tagen an, ohne dass Zeichen einer motorischen oder verhaltensorientierten Toxizität auftraten. Die Schwellwerte 5 Tage nach der Behandlung (N = 6) betrugen 9,3 ± 2,5, was deutlich mehr als die Ausgangslinie (2,7 ± 0,2) und gleichzeitige Trägerkontrollen ist (N = 6) (2,2 ± 0,5) (P = 0,0008, wiederholte Maßnahmen ANOVA). Die 5 zeigt den PWT während der 5 Tage dauernden anschließenden Periode für 3-OH L gegenüber Träger.
Beispiel 2
12 SD-Ratten (140–170 g) und 12 DA-Ratten (120–145 g) erlitten eine feste Ligation der linken L5- und L6-Spinalnerven, wie oben beschrieben, unter allgemeiner Anästhesie, die aus Barbiturat/Benzodiazepin i. p. bestand. Den Ratten wurde eine Erholungsphase von 7 Tagen zugestanden. Nach der Operation wurde jede gezeigte mechanische Allodynie, die als linke Hinterpfotenwegziehschwellwerte von < 4 g definiert war, mit von Frey-Haaren quantifiziert. 2% Lidocain-HCl (Astra) wurde im Handel erhalten und in physiologischer Kochsalzlösung verdünnt; 3-OHL wurde in DMSO verdünnt.
Sechs Ratten jedes Stamms erhielten eine Einzeldosis Lidocain 60 mg/kg i. p. und die anderen 6 ein äquivalentes Volumen an Kochsalzlösung. Es wurden mechanische Schwellen wiederholt getestet und 20 Tage lang nach der Medikamentendosierung verglichen.
Sechs Wochen nach der Lidocainverabreichung waren alle Schwellwerte zur Ausgangslinie zurückgekehrt. Wir untersuchten 10 DA-Ratten und 12 SD-Ratten, die Hälfte jeder Gruppe erhielt 3-OHL 15 mg/kg i. p. und die restlichen erhielten nur ein äquivalentes Volumen an DMSO. Die Schwellwerte wurden 7 Tage lang verfolgt.
Lidocain linderte die taktile Allodynie für über 16 Tage bei SD-Ratten. Es gab eine transiente Wirkung bei 30 Minuten aber keinerlei anhaltende Wirkung bei DA-Ratten. Der Unterschied für den Stamm war signifikant (P < 0,002). Nach einer operativen Neuropathieentwicklung und Ausgangslinien-Allodyniemessungen wurde SD-Ratten (N = 12) und DA-Ratten (N = 12) entweder eine Einzeldosis Lidocain 60 mg/kg i. p. (N = 6, jeder Stamm) oder eine Kochsalzlösung (N = 6, jeder Stamm) gegeben. Die Pfotenwegziehschwellen (g) wurden zu den dargestellten Zeitpunkten bis 20 Tage nach der Medikamentenverabreichung gemessen. Es gab einen deutlichen Zwischenstamm-Unterschied bei den SD-Ratten, die dauerhafte Wirkungen von Lidocain gegenüber Allodynie zeigten (P < 0,002, ANOVA) (6).
Während es keine anhaltende Wirkung von Lidocain bei DA-Ratten gab, hatte 3-OHL eine deutliche Wirkung auf die Allodynie bis zu 7 Tage lang sowohl bei den SD- als auch den DA-Ratten. SD-Ratten (N = 6) und DA-Ratten (N = 5) wurde i. p. 3-OHL 15 mg/kg gegeben; gleichen Zahlen von jedem Stamm wurde nur DMSO-Träger verabreicht. Die Pfotenwegziehschwellen (g) wurden 7 Tage lang verfolgt. Beide Stämme zeigten eine deutliche (P < 0,05 SD; P < 0.002 DA) andauernde Unterdrückung der Allodynie (ANOVA, wiederholte Maßnahmen). Die Höhe der Wirkung von 15 mg/kg 3-OHL war ähnlich dem Effekt von 60 mg/kg Lidocain bei SD- Ratten (7) von offensichtlich kürzerer Dauer. Es wurden in Bezug auf die Medikamente keine motorischen oder anderen offensichtlichen toxischen Wirkungen festgestellt.

Claims

Zusammensetzung, im wesentlichen bestehend aus (a) einem geeigneten Träger oder Excipienten und (b) einer Menge, die dahingehend wirksam ist, dass sie neuropathische Schmerzen lindert, eines physiologisch aktiven Materials, wobei das physiologisch aktive Material eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die durch Konjugation angelöst ist, umfasst, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I, und zwar jeweils zur Verwendung beim Lindern von neuropathischen Schmerzen bei einem Säugetier-Patienten:
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Hydroxyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹, R² und R³ Hydroxyl ist; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R⁴ und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A NHC(=O)- ist; B -(CR¹¹R¹²)_n- ist, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und C NR⁶R⁷ ist, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind oder R⁶ und R⁷ zusammen eine heterocyclische Verbindung oder substituierte heterocyclische Verbindung bilden, die aus der Gruppe Piperidyl und N-Alkylpiperidyl ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R¹ H ist, R² OH ist, R³ H ist, R⁴ CH₃ ist, R⁵ CH₃ ist, A -NHC(=O)- ist, B -CH₂- darstellt und C N(CH₂CH₃)₂ ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung glucuronidiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur intravenösen Verabreichung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur intrathekalen Verabreichung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Allodynie.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Dosiseinheitsform.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R¹ H ist, R² OH ist, R³ H ist, R⁴ CH₃ ist, R⁵ CH₃ ist, A NHC(=O)- ist, B -(CHR¹²)- ist, wobei R¹² Ethyl ist, und C -NR⁶R⁷ ist, worin R⁶ und R⁷ Ethyl sind, oder B -(CHR¹²)- ist, worin R¹² Methyl ist, und C -NR⁶R⁷ ist, worin R⁶ Wasserstoff darstellt und R⁷ -C₃H₇ ist.
Verwendung eines physiologisch aktiven Materials, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die durch Konjugation angelöst ist, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zum Lindern von neuropathischen Schmerzen bei einem Säugetier-Patienten:
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Hydroxyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹, R² und R³ Hydroxyl ist; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R⁴ oder R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A NHC(=O)- ist; B -(CR¹¹R¹²)_n- ist, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt; und C NR⁶R⁷ ist, worin R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind oder R⁶ und R⁷ zusammen eine heterocyclische Verbindung oder substituierte heterocyclische Verbindung bilden, die aus der Gruppe Piperidyl und N-Alkylpiperidyl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R¹ H ist, R² OH ist, R³ H ist, R⁴ CH₃ ist, R⁵ CH₃ ist, A -NHC(=O)- ist, B -CN₂- ist und C N(CH₂CH₃)₂ ist.
Verwendung nach Anspruch 10 zur Verabreichung in einem Verhältnis von etwa 1 μg bis 100 mg der Verbindung oder des Salzes pro kg Körpergewicht des Patienten.
Verwendung nach Anspruch 12, zur Verabreichung in einem Verhältnis von etwa 1–10 mg der Verbindung oder des Salzes pro kg Körpergewicht des Patienten.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung glucuronidiert ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament zur intravenösen Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament zur intrathekalen Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Medikament zur Behandlung von Allodynie bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Medikament in Dosiseinheitsform vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R¹ H ist, R² OH ist, R³ H ist, R⁴ CH₃ ist, R⁵ CH₃ ist, A NHC(=O)- ist, B -(CHR¹²) ist, worin R¹² [aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl und] Ethyl [ausgewählt] ist, und C -NR⁶R⁷ ist, worin R⁶ und R⁷ Ethyl sind, oder B -(CHR¹²)- ist, worin R¹² Methyl ist, und C -NR⁶R⁷ ist, worin R⁶ Wasserstoff ist und R⁷ -C₃H₇ darstellt.