DE69839224T2

DE69839224T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend cyclodextrine und taxoide

Info

Publication number: DE69839224T2
Application number: DE69839224T
Authority: DE
Inventors: Joseph M. Geczy
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2018-11-10
Also published as: IL135990A0; AU1253899A; PL199652B1; HU9701945D0; AU742036B2; JP2001522816A; WO1999024073B1; BR9814015A; US20070087999A1; KR100607391B1; EA002776B1; NO329382B1; KR20010031967A; CN1281373A; DE69839224D1; NO20002165L; NZ504098A; ZA989779B; HUP9701945A1; AR015482A1

Description

Die Erfindung betrifft neue wasserlösliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen und deren wässrige Lösungen für die parenterale Verwendung, wobei die Zusammensetzungen bzw. Lösungen Taxoide und bestimmte Cyclodextrine und keine giftigen Lösemittel und/oder Detergenzien enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung neue wasserlösliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Lösungen in wässrigen Lösemitteln, wobei die Zusammensetzungen enthalten:

a) als Wirkstoff ein Taxoid wie zum Beispiel Paclitaxel und Docetaxel, wahlweise in Form ihrer Salze oder ihrer polymorphen Hydrate oder Solvate, beispielsweise mit Ethanol gebildete Solvate; und
b) ein Acetyl-γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin von großer Oberfläche (im Folgenden als Cyclodextrin bezeichnet)
– wobei das Gewichtsverhältnis von Taxoid zu Cyclodextrin zwischen 1:25 und 1:250 liegt;
c) und wahlweise andere wasserlösliche Hilfsstoffe, die in Pharmazeutika für parenterale Zwecke üblicherweise verwendet werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung und Verwendung der besagten injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die folgenden Definitionen werden in dieser Beschreibung und den Ansprüchen durchgehend verwendet:

Paclitaxel: = Taxol A;
Docetaxel: = [N-Debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyl-paclitaxel;
"wässrige Lösemittel": = Wasser von injizierbarer Qualität oder eine wässrige Lösung, das/die ein gelöstes Isotonisierungsmittel, zum Beispiel Natriumchlorid, Glucose, in einer Menge und Konzentration enthält, welche eine die wässrige Lösung isotonisierende Wirkung hat,
"amorphisiert": = gegen Röntgenstrahlen eine amorphe Struktur zeigend;
CD: = Cyclodextrin
γ-Cyclodextrin: = Cyclomaltooctaose
β-Cyclodextrin: = Cyclomaltoheptaose
AcγCD: = Acetyl-γ-Cyclodextrin
HPβCD: = Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (etwa 2 bis etwa 8 Hydroxypropylgruppen pro CD-Einheit)
DIMEβ: = Heptakis-2,6-di-0-methyl-β-cyclodextrin

Taxoid ist der Sammelbegriff für Paclitaxel und strukturell verwandte Substanzen. Bei Paclitaxel handelt es sich um eine Verbindung, die für ihre erhebliche Anti-Krebs-Aktivität bekannt ist und die als Mitosespindel-Gift sowie als wirksamer Inhibitor der Zellreplikation wirkt. Weiterhin weist Paclitaxel bekanntlich eine schlechte Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur auf, nämlich etwa 0,0005 mg/ml, und es ist Berichten zufolge sowohl bei der Lagerung in Lösung instabil als auch als Folge der Solvolyse seiner Esterbindung, die zum Verlust der zytotoxischen Wirkung führt. Vermarktet wird Paclitaxel in Lösung in einer 1:1-Mischung von Ethanol und Cremophor EL (polyhydroxyliertes Rizinusöl).
Cremophor EL war bei intravenöser Behandlung an einigen Nebenwirkungen beteiligt (Hypersensibilität, Histaminfreisetzung), daher sind im vergangenen Jahrzehnt eine Vielzahl von Versuchen unternommen worden, um neue Wirkstoffabgabesysteme zu entwickeln.
Wenn Paclitaxel als eine Lösung in den organischen Lösemitteln Ethanol und polyethoxyliertes Rizinusöl formuliert ist, so wird es als übersättigte Öl-in-Wasser-Emulsion verabreicht und wird im Blut – einer wässrigen Umgebung, die reich an hydrophoben Domänen ist, welche durch Lipide und Proteine gestellt werden – rasch verdünnt. Paclitaxel durchdringt die hydrophobe Umgebung der Plasmamembran und dringt in Zellen ein bzw. verlässt diese durch Diffusion.
Paclitaxels Neigung zur lösungsmittel- und konzentrationsabhängigen Selbstaggregation stellte bisher ein Hindernis für die Versuche dar, dieses schwer lösliche Arzneimittel in pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln für die klinische Verabreichung zu formulieren.
Weiterhin ist bekannt, dass Docetaxel – ein semisynthetisches Taxoid – in hohem Maße lipophil und stärker wasserlöslich ist als Paclitaxel [ USP 4814470 ]. Das auf dem Markt erhältliche Docetaxel für Injektionskonzentrate ist eine sterile Lösung des Arzneistoffes in Polysorbat 80, mit einem begleitenden Verdünnungsmittel von 13% (Gew./Gew.) Ethanol in Wasser für die Injektion. Die maximale verwendbare Arzneistoffkonzentration betrug 0,3 bis 0,9 mg/ml. Werte über 0,9 mg/ml mussten wegen Ausfällungsproblemen vermieden werden. Bei auf dem Markt erhältlichen Formulierungen können die mit Polysorbat 80 verbundenen Hypersensibilitätsreaktionen zu Problemen führen.
In der Formulierung hat es eine große Bandbreite von Herangehensweisen gegeben, hierzu gehören auch Vehikel mit hydrophobem Charakter. In den meisten Vehikeln ist das Taxoid im millimolaren Konzentrationsbereich formuliert, der vergleichbar ist mit den Konzentrationen, bei denen eine zur Ausfällung führende Selbstaggregation des Taxoids beobachtet wurde.
Einige Vorschläge basierten auf der Wechselwirkung zwischen dem Taxoid und Cyclodextrinen. Aufgrund von Studien der Mobilität des Taxoids in Gegenwart von Cyclodextrinen in der Dünnschichtchromatographie (Int. J. Pharm. 1994. 108. 64–75.) schloss man zunächst, dass die Interaktion zwischen dem Taxoid und Cyclodextrin sehr gering war. Später ( AU-P-35544/93 ; 645.927) stellte man bei der Verwendung von nicht substituierten Cyclodextrinen und enzymmodifizierten verzweigten β-Cyclodextrinen eine mäßige Verbesserung der Löslichkeit des Taxoids fest.
Es wurde nahegelegt, dass wässrige parenterale Lösungen von schwach löslichen Arzneisubstanzen in Wasser in Kombination mit Cyclodextrinen die Wirkstoffausfällung an der Injekti onsstelle oder in den Organen nach parenteraler Applikation auf ein Minimum reduzieren ( USP 5 024 998 ). Hierbei wurde unter Verwendung hoher (etwa 50% Gew./Vol.) CD-Konzentrationen eine Verbesserung der Löslichkeit beobachtet, und mit einigen Produkten aus diesen Konzentraten wurden feste Komplexe erhalten, wobei betont wird, dass es bei einer CD-Konzentration unterhalb von 20% Gew./Vol. zu Ausfällungen kommen kann. Unter der enormen Anzahl von Arzneistoffen, die in dieser Beschreibung aufgezählt sind, findet sich kein Wort über Taxoide oder Acetyl-γCD.
Die Verwendung einer wässrigen Lösung von methylierten β-Cyclodextrinen als wirksame Enhancer der Löslichkeit von Paclitaxel (PCT WO 94/26728 ) und die Kombination von methyliertem β-Cyclodextrin mit Ethanol zur Herstellung von 1 bis 4 mg/ml Paclitaxel-Lösungen ( EP 788373 ) stellten weitere Verbesserungen dar. Diese Taxoid-Konzentrate fielen bei einer Verdünnung bis zu einer bestimmten Grenze nicht aus, und die Verwendung toxischer Detergenzien wurde vermieden. Außerdem wurde 2,6-Di-O-methyl-β-cyclodextrin als ein effektiverer Lösungsvermittler für Paclitaxel vorgeschlagen ( EPA 0639380 ) und detaillierte Ergebnisse zu dessen Wirksamkeit als Lösungsvermittler veröffentlicht (J. Pharm. Sci. 84. 10. 1223–1230; 1995). Aufgrund der oberflächenaktiven Eigenschaften von methylierten β-Cyclodextrinen und deren Affinität zu Cholesterin und anderen Lipidkomponenten der Zellmembran bereits bei niedrigen Konzentrationen und Dosen wurden jedoch einige Bedenken hinsichtlich der Verwendung von methylierten β-Cyclodextrinen in injizierbaren Formulierungen geäußert.
Einige veröffentlichte Studien betreffen die Verwendung von Cyclodextrinen zusammen mit wasserlöslichen Arzneistoffen, um im Falle einer Extravasation das Ausmaß der Geschwürbildung zu reduzieren – verglichen mit der gleichen Formulierung zytotoxischer Verbindungen ( WO 95/06485 ). Zwar ist Paclitaxel nicht wasserlöslich, doch findet sich in dieser Patentschrift auch ein Beispiel für "Taxol" in 50%iger Ethanollösung, um diesen Effekt für die Zugabe von "HPCD" zu zeigen. Die Ergebnisse zeigen, dass HPCD bei intradermaler Injektion eine schützende Wirkung auf die Haut ausübte, welche eine Verminderung der Läsionsgröße zur Folge hatte.
Thio- verzweigte Cyclodextrine wurden für lösungsvermittelnde Anti-Krebs-Taxoide offenbart (z. B. Docetaxel und Paclitaxel, siehe PCT WO 95/19994 ), ohne dass hierbei Einzelheiten bezüglich einer Verbesserung der Löslichkeit, der Stabilität oder der Toxizität genannt wurden. Derartige Formulierungen erzielten eine signifikante Erhöhung der Löslichkeit von Paclitaxel in Wasser. Bei Verdünnung zum Zwecke der parenteralen Anwendung (0,3 bis 1,2 mg/ml) kam es jedoch zur Ausfällung des Arzneistoffes.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung bestand in der weiteren Verbesserung sowohl der Löslichkeit von Taxoiden in injizierbaren Formulierungen als auch der Stabilität von Taxoid-Arzneimittelsystemen für die parenterale Verabreichung, wobei die Toxizität von zu Formulierungszwecken eingesetzten begleitenden Materialien möglichst vermindert werden sollte.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass sowohl acetyliertes γ-Cyclodextrin als auch Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin eine positive Wirkung hinsichtlich einer Verlängerung des übersättigten Zustandes von gelöstem Paclitaxel und Docetaxel zeigen, wobei eine vorzeitige Ausfällung, ohne die Verwendung von Ethanol als Co-Lösemittel, verhindert wird. Dies war eine überraschende Tatsache, da bekannt war, dass γ-Cyclodextrin und seine hydroxypropylierten Derivate – welche bekanntlich die CDs mit den größten Kavitäten sind – in der Vergangenheit bereits als für die Solubilisierung und Komplexierung von Paclitaxel weniger geeignet offenbart waren (Int. J. Pharm. 133. 191–201. 1996). Bestätigt wurde dies durch unsere Studien zur Erfassung der Gleichgewichtslöslichkeit von Paclitaxel in Abhängigkeit von, der Konzentration wässriger Lösungen chemisch modifizierter γ-Cyclodextrine, in denen kein für praktische Zwecke nützlicher Solubilisierungseffekt festgestellt wurde, obwohl hohe Cyclodextrin-Konzentrationen eingesetzt wurden. Siehe Tabelle 1: Löslichkeit von Paclitaxel in Abhängigkeit von der Acetyl-γ-Cyclodextrin-Konzentration.

Acetyl-γ-Cyclodextrin (%) Gew./Vol. Gelöstes Paclitaxel (μg/ml)

2 4,0

5 8,8

10 25,0

20 48,0

40 170,0
Die Löslichkeit von Paclitaxel in Wasser bei Raumtemperatur beträgt etwa 0,5 μg/ml, daher bedeutet die Konzentration von 17 μg/ml gelöstes Paclitaxel, die in einer 40%igen Acetyl-γ-Cyclodextrin-Lösung erzielt wurde, bereits eine Erhöhung der Löslichkeit um etwa das 340fache. Die obigen Werte sind jedoch niedrig im Vergleich mit bekannten Ergebnissen, denen zufolge etwa 800–1000 μg/ml Paclitaxel in einer 40%igen Gew./Vol. wässrigen Lösung von DIMEβ gelöst wurden. Ähnlich schlechte Ergebnisse wurden bei der Verwendung von HPβCD als Lösungsvermittler festgestellt. Dieser Wert ist weit entfernt von dem wünschenswerten Wert, welcher der therapeutischen Dosis von Paclitaxel entspricht, und eine Verwendung einer solchen Verabreichungsform würde die Verabreichung von mehr als 70 g Cyclodextrin mit einer Paclitaxel-Dosiseinheit von 30 mg erfordern.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung in sofort wasserlöslichem, festen Zustand sowie von Lösungen dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen in wässrigen Lösemitteln, enthaltend Acetyl-γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (im Folgenden als Cyclodextrin bezeichnet), wobei das Verfahren umfasst:

a) Auflösen eines Taxoids, vorzugsweise Paclitaxel oder Docetaxel, oder deren Salze oder Hydrate oder Solvate, in Ethanol und anschließend Durchführen eines der folgenden Schritte:
(i) Hinzufügen eines fein dispergierten Cyclodextrins von großer Oberfläche, Lösen der Mischung in einem wässrigen Lösungsmittel und Lyophilisieren, um einen Feststoff zu erhalten; oder
(ii) Hinzufügen eines festen amorphen Cyclodextrins von großer Oberfläche, Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen, um einen Feststoff zu erhalten, enthaltend
a. das Taxoid als einen Wirkstoff und
b. das Cyclodextrin wobei das Gewichtsverhältnis von Taxoid:Cyclodextrin zwischen 1:25 und 1:400 liegt, mit der Einschränkung, dass bei Verwendung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin das Taxoid nur Docetaxel mit einem Taxoid:Cyclodextrin-Gewichtsverhältnis von 1:25 bis 1:100 sein kann; und gegebenenfalls
(b) das Auflösen des Feststoffs in einem wässrigen Lösungsmittel,

Gemäß der Erfindung wird das Taxoid Paclitaxel in seiner hydrierten polymorphen Form oder in seiner solvatisierten Form, wie zum Beispiel dem Ethanolsolvat, verwendet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden in Schritt (i) oder (ii) andere lösliche Hilfsstoffe hinzugefügt, welche bei Arzneimitteln für parenterale Zwecke üblich sind.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung kann als das wässrige Lösemittel oder Verdünnungsmittel eine der folgenden Substanzen verwendet werden: Wasser von injizierbarer Qualität, eine wässrige Lösung eines isotonisierenden Zusatzes, wie z. B. Natriumchlorid, Glukose, Mannitol oder Dextrose. Die letzteren Lösungen müssen die besagten Inhaltsstoffe in einer Menge enthalten, die ausreicht, um eine effektive Isotonisierung der wässrigen Lösung unter den weiter unten genannten Bedingungen zu bewirken. Somit können sich die Konzentrationen, die für Isotonisierungsmittel in pharmazeutischen Lösungen als geeignet bekannt sind, durch die Anwesenheit der verwendeten Cyclodextrine und Taxoide in gewissem Maße verändern. Folglich müssen die in einer Größenordnung von etwa 0,9% Gew./Vol. für Natriumchlorid oder etwa 5% Gew./Vol. für Glukose liegenden Konzentrationen für die spezifische Zusammensetzung in Abhängigkeit von dem verwendeten Taxoid und von der Menge und Qualität des verwendeten CD optimiert werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als wirksame Bestandteile Produkte enthalten, welche gemäß den Verfahren der Erfindung hergestellt wurden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung sind wasserlösliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Lösungen in wässrigen Lösemitteln, welche gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Verhinderung der Selbstaggregation und vorzeitigen Ausfällung eines Taxoids wie Paclitaxel und Docetaxel und deren Salzen, Solvaten und Hydraten in wässrigen Lösungen, sowie zur Verlängerung des übersättigten gelösten Zustands der Arzneimittel durch Verwendung der Taxoide in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie oben im Einzelnen beschrieben.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produktes zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer unerwünschten Zellwucherung unter Verwendung von wirksamen Mengen pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, wie oben im Einzelnen beschrieben. Die gebrauchsfertigen Paclitaxel-Lösungen bleiben über einen angemessenen Zeitraum physikalisch stabil. Bei einer intravenösen Behandlung ist es im Allgemeinen erforderlich, Lösungen zu verwenden, die für mindestens 6 Stunden physikalisch stabil bleiben. Wenn die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in wässrigen Lösungen gelöst werden, sind die so rekonstituierten Lösungen mindestens 6 bis 8 Stunden lang stabil. Bei Lösungen von Paclitaxel/ACγCD-Kombinationen sowie von Docetaxel/AcγCD- oder -HPβCD-Kombinationen wurden physikalische Stabilitäten von mehr als 24 Stunden gemessen.
Gemäß der obigen Verwendung ist vorgesehen, dass eine parenterale Verabreichungsform, welche die pharmazeutische Zusammensetzung enthält, einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht werden kann. Dosierungseinheiten von 100 mg Taxoid können in lyophilisierter Form hergestellt werden. Diese Dosierungseinheiten werden verdünnt, um die gebrauchsfertigen Dosierungslösungen zu erhalten, welche zum Beispiel für die intravenöse Behandlung anwendbar sind. Abhängig von der Behandlung, die entsprechend den spezifischen Bedürfnissen des Patienten erforderlich ist, können mehrere 100-mg-Einheiten verabreicht werden, um die wirksame Dosis zu erreichen, welche der erwünschten Menge, im Allgemeinen in mg/m² Körperoberfläche ausgedrückt, entspricht. So kann z. B. die empfohlene Paclitaxel-Dosis von 135 bis 250 mg/m² Körperfläche erreicht werden. Das Arzneimittel kann in wirksamer Weise beispielsweise für die intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung verwendet werden; dies ist abhängig von der zu behandelnden Krebsart und des zur Anwendung ausgewählten Taxoids und Cyclodextrins. Im Vergleich zu bekannten Therapien lassen sich hierbei bessere Behandlungsresultate erzielen, und zwar aufgrund der erheblich verminderten Toxizität der Verabreichungsform, verglichen mit der Toxizität der Träger, die in den bis heute verwendeten Zusammensetzungen enthalten sind. Weiterhin ist eine Prämedikation des Patienten gegen Hypersensibilität und andere unerwünschte Nebenwirkungen, unter Verwendung von Steroiden, Antihistaminika und H₂-Rezeptor-Antagonisten, vor der Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel nicht mehr erforderlich, um schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zu verhindern.
Einzelheiten der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen genannt, welche hier zum Zwecke der Erläuterung beschrieben werden und den Schutzbereich der Erfindung nicht einschränken sollen.
I. HERSTELLUNG DER FORMULIERUNGEN
Beispiel I.1.: Herstellung von rekonstituierbaren, festen Paclitaxel/Acetyl-γ-Cyclodextrin-Kombinationen durch Trocknung.

3 mg Paclitaxel (gelöst in 0,3 ml Ethanol) werden zu 500 mg Acetyl-γ-Cyclodextrin-Pulver (gefriergetrocknet aus wässriger Lösung) hinzugegeben. Diese Mischung wird 18 Stunden lang unter Vakuum über Phosphorpentoxid gelagert, um das Ethanol zu entfernen. Teile dieser ethanolfreien Pulverkombination werden in 5, 4, 3 bzw. 2 ml einer 5%igen wässrigen Glukoselösung gelöst. Die physikalische Stabilität dieser rekonstituierten Lösungen ist in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2

	Zugabe von 5%iger Glucoselösung, in ml
	5 ml	4 ml	3 ml	2 ml
Endgehalt Paclitaxel mg/ml	0,6	0,75	1,0	1,5
Endgehalt AcγCD mg/ml	100	125	167	250
Visuell ermittelte Stabilität, in h	> 120	> 48	> 48	> 48
Visuell ermittelte Stabilität, in h	> 120	Nach 72 h setzte Ausfällung ein
Gelöstes Paclitaxel mg/ml (HPLC)	0,576

Dieser Versuch wurde mit niedrigeren Mengen Acetyl-γ-Cyclodextrin wiederholt. 3 mg Paclitaxel (gelöst in 0,3 ml Ethanol) werden in 450 mg, 400 mg oder 350 mg gefrierge trocknete Acetyl-γ-Cyclodextrin-Proben gegeben; diese werden anschließend 18 Stunden lang unter Vakuum über Phosphorpentoxid gelagert, um das Ethanol zu entfernen.

Diese Kombinationen wurden jeweils in 5, 4, 3 und 2 ml einer 5%igen wässrigen Glukoselösung gelöst. In den Tabellen 3, 4 und 5 sind die Zusammensetzungen sowie die physikalische Stabilität der rekonstituierten Paclitaxel-Lösungen, die gemäß Beispiel I.1 unter Verwendung unterschiedlicher Mengen von Acetyl-γ-Cyclodextrin hergestellt wurden, zusammengefasst. TABELLE 3

	Zugabe von 5%iger Glucoselösung, in ml
	5 ml	4 ml	3 ml	2 ml
Endgehalt Paclitaxel mg/ml	0,6	0,75	1,0	1,5
Endgehalt Acetyl-γ-Cyclodextrin	90	112,5	150	225
Visuell ermittelte Stabilität, in h	opaleszente Lösung	> 48	> 48	> 48

TABELLE 4

	Zugabe von 5%iger Glucoselösung, in ml
	5 ml	4 ml	3 ml	2 ml
Endgehalt Paclitaxel mg/ml	0,6	0,75	1,0	1,5
Endgehalt AcetylγCD mg/ml	80	100	133	200
Visuell ermittelte Stabilität, in h	< 4 geringfügige Opaleszenz			> 24 klare Lösung
Gelöstes Paclitaxel mg/ml bei Herstellung nach 22 Stunden	0,41 0,42			1,26 1,25

TABELLE 5

	Zugabe von 5%iger Glucoselösung, in ml
	5 ml	4 ml	3 ml	2 ml
Endgehalt Paclitaxel mg/ml	0,6	0,75	1,0	1,5
Endgehalt ACγCD	70	86	117	175
Visuell ermittelte Stabilität, in h		zunehmende Opaleszenz	zunehmende Opaleszenz	> 24 fast klare Lösung
Gelöstes Paclitaxel mg/ml (HPLC) bei Herstellung nach 22 Stunden				1,16 1,17

Beispiel I.2: Herstellung einer Paclitaxel-Formulierung mit einer Nominalkonzentration von Pacli taxel von 0,6 mg/ml
6,5 g amorphisiertes Acetyl-γ-Cyclodextrin werden mit 3 ml einer Paclitaxel-Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml Paclitaxel (entsprechend 30 mg Paclitaxel) benetzt. Sofort werden 50 ml einer 5%igen Dextroselösung zu der nassen Mischung hinzugegeben und die Zusammensetzung bis zur klaren Lösung geschüttelt. Die Konzentration des in dieser Lösung gelösten Paclitaxel beträgt 0,55 ± 0,05 mg/ml, bestimmt durch HPLC nach Filtration der Lösung durch einen 0,2-μm-Membranfilter. Die Lösung kann in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Lichtbedingungen über wenigstens 6 Stunden gelagert werden, ohne dass eine merkliche Opaleszenz und/oder Teilchenbildung auftritt. Die erneute Analyse des gelösten Paclitaxel nach 6 Stunden Lagerung durch HPLC zeigt, dass sich die Konzentration von gelöstem Paclitaxel nicht verminderte.
Beispiel I.3.: Herstellung einer Paclitaxel-Formulierung mit einer Nominalkonzentration von ~0,3 mg/ml
6,5 g einer vorher amorphisierten Acetyl-γ-Cyclodextrin-Lösung wird mit 3 ml einer Paclitaxel-Lösung mit einer Konzentration von Paclitaxel von 10 mg/ml (entsprechend 30 mg Paclitaxel) benetzt. Zu dieser nassen Mischung werden sofort 100 ml einer 5%igen Dextroselösung hinzugegeben und die Mischung bis zur klaren Lösung geschüttelt. Die Konzentration des gelösten Paclitaxel in dieser Lösung beträgt 0,27 ± 0,03 mg/ml, bestimmt mittels HPLC nach Filtration der Lösung durch einen 0,2-μm-Membranfilter. Die Lösung kann in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Lichtbedingungen über wenigstens 12 Stunden gelagert werden, ohne dass eine merkliche Opaleszenz und/oder Teilchenbildung auftritt. Die erneute HPLC-Analyse des gelösten Paclitaxel nach 12 Stunden Lagerung zeigt, dass sich die Konzentration von gelöstem Paclitaxel während dieser 12 Stunden nicht verminderte.
Beispiel I.4.: Herstellung einer Docetaxel-Formulierung mit einer Nominalkonzentration von Docetaxel von 0,5 und 1 mg/ml
100 mg amorphisiertes Acetyl-γ-Cyclodextrin werden mit 0,1 ml einer Docetaxel-Lösung mit einer Konzentration von Doce taxel von 20 mg/ml (entsprechend 2 mg Docetaxel) benetzt. Zu Proben dieser nassen Feststoffmischung werden sofort 1 oder 2 ml einer 5%igen Gew./Vol. wässrigen Dextrose-Lösung hinzugegeben und die Mischung bis zur klaren Lösung geschüttelt. Die Konzentrationen des gelösten Docetaxel in der Lösung gemäß Beispiel I.4. betragen 1 bzw. 0,5 mg/ml. Die Lösungen können in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Lichtbedingungen über wenigstens 24 Stunden gelagert werden, ohne dass eine merkliche Opaleszenz und/oder Teilchenbildung auftritt. Die Zusammensetzung der beiden Lösungen, bezogen auf eine 20-mg-Docetaxel-Dosiseinheit, ist wie folgt:

– 1000 mg AcγCD
– 20 mg Docetaxel
– 1 ml Ethanol
– 20 ml oder 40 ml 5%ige Dextrose.

Beispiel I.5.: Herstellung einer Docetaxel-Formulierung mit einer Nominalkonzentration von Docetaxel von 0,75 mg/ml unter Verwendung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPβCD)
200 mg HPβCD werden mit 0,15 ml Docetaxel-Lösung mit einer Konzentration von Docetaxel von 10 mg/ml benetzt (dies entspricht 1,5 mg Docetaxel). Zu dieser nassen Mischung wurden sofort 2 ml einer 5%igen wässrigen Dextrose-Lösung hinzugegeben und die Mischung bis zum Erhalt einer klaren Lösung geschüttelt. Die Konzentration an gelöstem Docetaxel in der Lösung gemäß Beispiel I.5. beträgt 0,75 mg/ml. Die Lösungen können in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Lichtbedingungen über wenigstens 24 Stunden gelagert werden, ohne dass eine merkliche Opaleszenz und/oder Teilchenbildung auftritt. Die Zusammensetzung der Lösungen, bezogen auf eine 20-mg-Docetaxel-Dosierungseinheit, ist wie folgt:

– 2670 mg HPβCD
– 20 mg Docetaxel
– 2 ml Ethanol
– 27 ml 5%ige Dextrose.

Beispiel I.6.: Herstellung von binärem Paclitaxel/Acetyl-γ-Cyclodextrin-Colyophilisat
30 mg Paclitaxel, gelöst in 3 ml Ethanol, werden zu 5,0 g amorphisiertem Acetyl-γ-Cyclodextrin hinzugegeben. Zu diesem nassen Pulver werden weitere 2 ml Ethanol hinzugefügt und das Pulver in 50 ml destilliertem Wasser gelöst, was eine klare Lösung mit einer nominellen Paclitaxel-Konzentration von 0,6 mg/ml ergibt. Diese Lösung wird in Trockeneis rasch eingefroren und gefriergetrocknet, wobei ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von 0,6 ± 0,05%/Gew. Paclitaxel erhalten wird.
Dieses Lyophilisat kann leicht zu einer Lösung mit dem ursprünglichen Volumen durch Hinzufügen von 50 ml einer 5%igen wässrigen Glukoselösung rekonstituiert werden. Das Ergebnis ist eine klare Lösung mit einer Konzentration von 0,6 mg/ml Paclitaxel.
Die rekonstituierte Lösung wird in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Bedingungen gelagert. Die Pacli taxel-Konzentration wurde unter Anwendung eines HPLC-Ver fahrens nach Filtration der Testlösung durch eine 0,2-μm-Membran untersucht. Der Gehalt an Paclitaxel betrug:

Nach der Herstellung: 0,513 ± 0,07 mg/ml*

Nach 25 h Lagerung: 0,556 ± 0,01 mg/ml

(* Die Differenz zwischen der nominellen und der gemessenen Konzentration ist auf die Expansion des Volumens des losen Lyophilisats zurückzuführen.)

Beispiel I.7: Herstellung von binärem Docetaxel/Acetyl-γ-Cyclodextrin-Colyophilisat
10 mg Docetaxel, gelöst in 0,5 ml Ethanol, werden zu 400 mg amorphisiertem Acetyl-γ-Cyclodextrin hinzugegeben. Das nasse Pulver wird in 8 ml destilliertem Wasser gelöst, was eine klare Lösung mit einer nominellen Docetaxel-Konzentration von 1,25 mg/ml ergibt. Diese Lösung wird in Trockeneis rasch eingefroren und gefriergetrocknet, wobei ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von 2,25 ± 0,1% Docetaxel erhalten wird.
50 mg des festen Lyophilisats lassen sich leicht in 1 ml einer 5%igen wässrigen Glucose-Lösung auflösen, was eine klare Lösung mit einem Gehalt von Docetaxel von 1,13 mg/ml (bestimmt durch HPLC) ergibt.
Die rekonstituierte Lösung kann in einem Glasbehälter bei Raumtemperatur unter normalen Bedingungen gelagert werden. Nach einer Lagerung von 21 Stunden wird eine Docetaxel- Konzentration von 1,15 ± 0,02 mg/ml unter Anwendung des HPLC-Verfahrens untersucht. Auch nach 72 Stunden Lagerung tritt keine visuell feststellbare Opaleszenz oder Feststoffpartikel-Bildung in der Lösung auf.
Beispiel I.8.: Herstellung von Paclitaxel/Acetyl-γ-Cyclodextrin/Giucose-Colyophilisat
30 mg Paclitaxel werden in 3 ml Ethanol gelöst und die Lösung zu 5,0 g amorphisiertem Acetyl-γ-Cyclodextrin hinzugegeben. Zu dem nassen Pulver werden weitere 2 ml Ethanol hinzugefügt und das Pulver anschließend in 50 ml einer 5%igen wässrigen Glukose-Lösung gelöst. Diese Lösung wird in Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet, was ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von Paclitaxel von 0,42 ± 0,01% ergibt.
Dieses Lyophilisat lässt sich leicht durch Zugabe von 50 ml destilliertem Wasser zu dem ursprünglichen Volumen rekonstituieren. Das Ergebnis ist eine klare Lösung mit einer nominellen Paclitaxel-Konzentration von 0,6 mg/ml.
Die rekonstituierten Lösungen werden in geschlossenen Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Bedingungen gelagert. Die Paclitaxel-Konzentration während der Lagerung wird unter Anwendung des HPLC-Verfahrens nach Filtration der Testlösungen gemessen. Ermittelte Paclitaxel-Konzentration:

Sofort bei der Herstellung: 0,530 ± 0,08 mg/ml*

Nach 25 h Lagerung: 0,541 ± 0,05 mg/ml

(* Die Differenz zwischen der nominellen und der gemessenen Konzentration von Paclitaxel ist auf die Expansion des Volumens des losen Lyophilisats zurückzuführen.)

Beispiel I.9.: Herstellung von Docetaxel/Acetyl-γ-Cyclodextrin/Glucose-Colyophilisat
8 mg Docetaxel, gelöst in 0,4 ml Ethanol werden zu 400 mg amorphisiertem Acetyl-γ-Cyclodextrin gegeben. Das nasse Pulver wird dann in 8 ml einer 5%igen Gew./Vol. wässrigen Glucoselösung gelöst. Dies ergibt eine klare Lösung mit einer nominellen Docetaxel-Konzentration von 1 mg/ml ergibt, die in Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet wird, wobei ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von 1% Docetaxel erhalten wird.
100 mg des ethanolfreien festen Lyophilisats lassen sich leicht in 1, 2 oder 4 ml destilliertem Wasser rekonstituieren, wodurch man klare Lösungen mit einer nominellen Docetaxel-Konzentration von 1, 0,5 bzw. 0,25 mg/ml erhält. In Tabelle 6 wird die physikalische Stabilität von Docetaxel-Lösungen während einer Lagerung von 21 Stunden bei Raumtemperatur in geschlossenen Glasbehältern zusammengefasst, und zwar durch Bestimmung der Konzentration des gelösten Docetaxel mittels HPLC bei unterschiedlichen nominellen Konzentrationen. TABELLE 6

Gelöstes Docetaxel mg/ml HPLC Nominelle Konzentration des gelösten Docetaxel

1 mg/ml 0,5 mg/ml 0,25 mg/ml

Bei Herstellung 0,93 0,49 0,24

Nach 21 Stunden 0,89 0,48 0,24
Beispiel I.10.: Herstellung von binärem Docetaxel/Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPβCD)-Colyophilisat
6 mg Docetaxel, gelöst in 0,3 ml Ethanol werden zu 300 mg HPβCD hinzugegeben. Das nasse Pulver wird dann in 6 ml destilliertem Wasser gelöst, was eine klare Lösung mit einer nominellen Docetaxel-Konzentration von 1 mg/ml ergibt. Diese Lösung wird in Trockeneis rasch eingefroren und gefriergetrocknet, wodurch man ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von 2% Gew./Gew. Docetaxel erhält.
50 mg des festen Lyophilisats lassen sich leicht in 1 oder 2 ml einer 5%igen Gew./Vol. wässrigen Glucose-Lösung auflösen, was eine klare Lösung mit einem Gehalt von Docetaxel von 0,97 bzw. 0,59 mg/ml, bestimmt durch HPLC, ergibt.
Die rekonstituierten Lösungen werden in Glasbehältern bei Raumtemperatur unter normalen Bedingungen gelagert. Nach 21 Stunden Lagerung werden mittels HPLC Konzentrationen von 0,95 ± 0,05 und 0,49 ± 0,005 mg/ml Docetaxel nachgewiesen.
Beispiel I.11: Verlängerung der Dauer des übersättigten gelösten Zustands von Paclitaxel durch gemeinsames Verdampfen
30 mg Paclitaxel werden in 6 ml Ethanol gelöst und die Lösung gründlich mit 5 g Acetyl-γ-Cyclodextrin gemischt. Es werden weitere 3 ml Ethanol hinzugegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ethanol-Gehalt der Mischung wird sodann im Stickstoffstrom unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum entfernt. Der resultierende weiße Feststoff wird dann in 5 ml entionisiertem Wasser gelöst, wodurch man eine geringfügig opaleszente Lösung erhält, die sofort mit Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet wird. Das erhaltene Lyophilisat ist ein sofort lösliches amorphes Pulver. Dieses Pulver wird leicht durch Zugabe von Injektionswasser oder einer 5%igen wässrigen Glucose-Lösung zu einer klaren Lösung rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung, die eine Konzentration von 0,3–0,6 mg/ml gelöstes Paclitaxel enthält, bleibt bei Raumtemperatur wenigstens 24 Stunden lang stabil.
Beispiel I.12: Parenterale Zusammensetzung für die intravenöse Verabreichung
100 mg Paclitaxel, gelöst in 10 ml Ethanol, werden zu 15,0 g amorphisiertem Acetyl-γ-Cyclodextrin von großer Oberfläche hinzugegeben. Zu dem nassen Pulver werden weitere 10 ml Ethanol hinzugefügt und das Pulver in 80 ml destilliertem Wasser gelöst, was ein klare Lösung mit einer Nominalkonzentration von Paclitaxel von 1,25 mg/ml ergibt. Diese Lösung wird in Trockeneis rasch eingefroren und gefriergetrocknet, wodurch man ein weißes Lyophilisat mit einem Gehalt von 0,7 ± 0,05 Gew.-% Paclitaxel erhält.
Dieses Lyophilisat kann mit einer 5%igen Gew./Vol. wässrigen Dextroselösung leicht auf 100 ml rekonstituiert werden. Es wird ein klare, für die intravenöse Verabreichung gebrauchsfertige Lösung mit einer Konzentration von Paclitaxel von 1,0 mg/ml erhalten.
II. BIOLOGISCHE STUDIEN
Das Ziel der Studien bestand in der Evaluierung einiger spezifischer Nebenwirkungen der intravenösen Verabreichung von Paclitaxel.
Kardiovaskuläre und respiratorische Wirkungen von Paclitaxel nach intravenöser Verabreichung wurden an insgesamt 7 Beagle-Hunden, unter α-Chloralose/Natrium-Pentobarbital-Anästhesie, untersucht.
II.1. TESTSUBSTANZEN

A. Paclitaxel, 1 ml Flüssigkeit (30 mg/ml in Ethanol), in Glasfläschchen. Gelöst in dem Träger Cremophor ELP:Ethanol 1:1 im Verlauf des Versuchs.
B. Paclitaxel/AcγCD, weißes kristallines Pulver; hergestellt gemäß Beispiel I. I.6. der vorliegenden Patentschrift. Gelöst in dem Träger 2,5% Gew./Vol. wässrige Dextrose im Verlauf des Versuchs.

II.2. VERFAHREN

Die folgenden Parameter wurden aufgenommen oder hergeleitet und dienten als Indikatoren des funktionellen Zustandes der verschiedenen Elemente des kardiovaskulären und respirato rischen Systems. Die Maßeinheiten sind in Klammern angegeben.

Systolischer, diastolischer, mittlerer Blutdruck (mmHg) Herzfrequenz (Schläge/Minute)	Genereller hämodynamischer Status
Linker systolischer Ventrikeldruck (mmHg) dp/dt max., linksventrikulär (mmHg, s^–1)	Kontraktiler Status des Herzmuskels
Elektrodiagramm (Kanal H)	Elektrischer Status des Herzmuskels
Femoraler Fluss (ml/Minute) Femoraler Widerstand (mmHg/ml/Minute)	Status und Widerstand des peripheren Gefäßsystems
Atemfrequenz (Atemzüge/Minute) Atemminutenvolumen (ml) Atemzugsvolumen (ml)	Allgemeiner respiratorischer Status

Die Anästhesie wurde durch intravenöse Injektion von Natriumthiopental hervorgerufen und intravenös mit einer Mi schung aus α-Chloralose und Pentobarbitalnatrium, verabreicht nach Bedarf, aufrecht erhalten. Die Körpertemperatur wurde aufrecht erhalten.
Die Luftröhre wurde kanüliert und die Kanüle an einen Pneu motach-Schirm angeschlossen, um die Messung des Atemzugsvolumens (ml) und der abgeleiteten Parameter der Atemfrequenz (Atemz./Minute) und des Minutenvolumens (ml) zu ermöglichen. In die rechte Oberschenkelarterie und in eine Kopfvene wurden Katheter eingeführt, um die Messung des Blutdrucks sowie die Verabreichung von Trägersubstanz, Testsubstanzen bzw. Anästhetika zu erleichtern. Die Oberschenkelarterie wurde mit einem mit Heparin/Kochsalzlösung gefüll ten Druckwandler verbunden, der an einen Grass-7E-Polygraphen angeschlossen war. Die Herzfrequenz wurde elektronisch aus dem Blutdrucksignal hergeleitet.
Eine Ultraschall-Strömungssonde wurde um die linke Oberschenkelarterie herum angebracht und mit einem Blutflussmesser verbunden, der wiederum an den Grass-Polygraphen angeschlossen war, um den femoralen Blutfluss aufzuzeichnen (ml/min).
Ein Katheter wurde in die linke Halsschlagader eingeführt und in die linke Herzkammer vorgeschoben, um die Messung des linksventrikulären systolischen Drucks (LVSP) zu erleichtern. Der Katheter wurde mit einem mit Heparin/Kochsalzlösung gefüllten Druck-Wandler verbunden und das LVSP-Signal auf dem Grass-Polygraphen dargestellt.
Subkutane Nadelelektroden wurden in die entsprechenden Glieder eingeführt, um das Elektrokardiogramm zu überwachen, das auf dem Grass-Polygraphen angezeigt wurde. Verschiedene Signale wurden von dem Grass-Polygraphen an einen Computer weitergeleitet und die aufgenommenen Daten analysiert und dargestellt.
Nach einer 30-minütigen Stabilisierungszeit, wurde der Trägerstoff intravenös mit einem Dosisvolumen von 7,0 ml/kg über eine Zeitspanne von 15 Minuten verabreicht. 45 Minuten später und danach in Intervallen von mindestens 45 Minuten wurden Arzneistoffdosen mit einem Dosisvolumen von 7,0 ml/kg intravenös verabreicht, wiederum jeweils 15 Minuten lang. Die Parameter wurden von Beginn der Infusion an we nigstens 45 Minuten lang überwacht. Alle Dosen wurden unter Verwendung einer Infusionspumpe, Modell KdS 200, verabreicht.

Es wurden die folgenden Proben untersucht:

Nr.	Tier	Träger intravenös	Wirkstoff	Wirkstoffdosis
		7 ml/kg, 15 min.		mg/m²
1.		Cremophor ELP:Ethanol	Paclitaxel	6; 60
2.		Cremophor ELP:Ethanol	Paclitaxel	6; 60
3.	2901AK	Cremophor ELP:Ethanol	ohne	-
4.	2841AK	Cremophor ELP:Ethanol	ohne	-
5.	D2515	2,5% Dextrose/in Wasser	Paclitaxel/AcγCD*	10; 20; 40; 60
6.	D2937	2,5% Dextrose/in Wasser	Paclitaxel/AcγCD*	40, 10, 60, 90
7.	D5	2,5% Dextrose/in Wasser	Paclitaxel/AcγCD*	90; 120; 240

* = Hergestellt gemäß Beispiel I.6.

Alle Parameter, einschließlich hochauflösender (50 mm/s) Aufnahmen des EKG, wurden in 5-Minuten-Intervallen während der Stabilisierungsperiode und in Post-Dosis-Intervallen von 0,5-, 1-, 2- und 5-Minuten nach Verabreichung des Trägers und des Wirkstoffes gemessen. Nach dem Ende des gesamten Überwachungszeitraums wurden die Tier mit einer Überdosis Natrium-Pentobarbital, i. v., getötet. II.3. ERGEBNISSE

Tiere	Ergebnisse
1 und 2	Verabreichung von 6 und 60 mg/m² Paclitaxel in Cremophor ELP:Ethanol 1:1 wurde wegen des Todes der Tiere abgebrochen.
3 und 4	Intravenöse Verabreichung von Cremophor ELP:Ethanol in beiden Dosierungshöhen (entsprechend den verwendeten Paclitaxel-Dosen mit 6 bzw. 60 mg/m²) führte zu einer anaphylaxeartigen Reaktion: Sofortiger Abfall des arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz, des linksventrikulären systolischen Drucks und des linksventrikulären dp/dt-Maximums in ähnlicher Größenordnung bei beiden Tieren. Nach Dosisverabreichung wurde eine geringfügige oder gar keine Erholung der kardiovaskulären Parameter beobachtet. Beide Dosisstärken führten zu ventrikulären ektopischen Schlägen, verringerten die Gesamtamplitude der EKG-Wellenform, verursachten Einkerbung der T-Welle und eine Verringerung der T-Wellen-Amplitude. Bei dem Tier 2841 AK führte das Vehikel außerdem zu einer Anhebung der S-T-Strecke. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Lösemittel-Mischung per se toxisch ist und bei intravenöser Verabreichung vermieden werden sollte.
5; 6; 7	Verabreichung von 2,5% Gew./Vol. Dextrose mit einem Dosisvolumen von 7 ml/kg führte insgesamt zu keinen offenkundigen Wirkungen auf irgend einen der kardiovaskulären oder respiratorischen Parameter bei den 3 Versuchstieren. Die Zugabe von Paclitaxel/AcγCD-Dosen bis zu 240 mg/m² führte im Allgemeinen nur zu geringfügigen Veränderungen der gemessenen kardiovaskulären und respiratorischen Parameter. Zu den geringfügigen Wirkungen gehörten geringfügige Anstiege des arteriellen Blutdrucks und des linksventrikulären systolischen Drucks, begleitet von einer Senkung der Herzfrequenz und des linksventrikulären dp/dt-Maximums. Andere, inkonsistente Veränderungen umfassten Anstiege des femoralen Blutflusses, des Atemzugsvolumens und der Atmungsfrequenz. Die Ergebnisse waren reversibel.

II.4. FIGUREN

Um einen wichtigen Parameter der Resultate zu veranschaulichen, ist die Wirkung auf den arteriellen Blutdruck nach i. v. Verabreichung an den anästhesierten Beagle in den 1 bis 6 dargestellt:
Arterieller Blutdruck gegen Zeit (Minuten):
-•-•-•- systolisch

diastolisch

Kurve	Tier	Träger	Wirkstoff
			mg/m²
Figur 1	2901 AK	Cremophor:Ethanol	Kein Wirkstoff
Figur 2	2841 AK	Cremophor:Ethanol	Kein Wirkstoff
Figur 3	D2515	2,5% Dextrose in Wasser	Paclitaxel/AcγCD Bsp. I.6.
			10, 20, 40, 60
Figur 4	D5	2,5% Dextrose in Wasser	Paclitaxel/AcγCD Bsp. I.6.
			120, 90, 240
Figur 5	D2937	2,5% Dextrose in Wasser	Paclitaxel/AcγCD Bsp. I.6.
			10, 90; 40; 60
Figur 6	D5	2,5% Dextrose in Wasser	Paclitaxel/AcγCD Bsp. I.6.
mittlerer			120; 90; 240
Druck

Claims

Verfahren zur Herstellung von sofort löslichen festen Produkten zur pharmazeutischen Verwendung und deren Lösungen in wässrigen Lösungsmitteln, gekennzeichnet durch (a) das Auflösen eines Taxoids, vorzugsweise Paclitaxel oder Docetaxel, oder eines Salzes oder Hydrats oder Solvats davon in Ethanol und danach das Durchführen des folgenden Schrittes: (i) das Hinzufügen eines fein dispergierten Cyclodextrinderivats von großer Oberfläche, nämlich von Acetyl-γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, das Auflösen der Mischung in einem wässrigen Lösungsmittel und das Lyophilisieren, um einen Feststoff zu erhalten; oder (ii) das Hinzufügen eines festen amorphen Cyclodextrinderivats von großer Oberfläche, nämlich von Acetyl-γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, das verdampfen des Lösungsmittels und das Trocknen, um einen Feststoff zu erhalten; enthaltend A. das Taxoid als einen Wirkstoff und B. das Cyclodextrinderivat wobei das Gewichtsverhältnis von Taxoid:Cyclodextrin zwischen 1:25 und 1:400 liegt; mit der Einschränkung, dass bei Verwendung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin das Taxoid nur Docetaxel mit einem Taxoid:Cyclo dextrin-Gewichtsverhältnis von 1:25 bis 1:100 sein kann; und gegebenenfalls (b) das Auflösen des Feststoffs in einem wässrigen Lösungsmittel und somit das Erhalten einer Lösung für die direkte medizinische Behandlung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Hinzufügen anderer löslicher Hilfsstoffe in Schritt (i) oder (ii), welche bei Arzneimitteln für parenterale Zwecke üblich sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch das Verwenden von einem der folgenden wässrigen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel: Wasser von injizierbarer Qualität, eine wässrige Lösung eines isotonisierenden Zusatzes, wie z. B. Natriumchlorid, Glukose oder Dextrose, welche diese Inhaltsstoffe in einer wirksamen Menge zum Isotonisieren der wässrigen Lösung umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch das Verwenden von irgendeiner der folgenden Cyclodextrin-Komponenten: Acetyl-γ-Cyclodextrin mit einem Acetylierungsgrad von etwa 2 bis etwa 12 Acetylgruppen pro Cyclodextrinring, Acetyl-γ-Cyclodextrin mit einem Acetylierungsgrad von etwa 8 Acetylgruppen pro Cyclodextrinring.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch das Verwenden von Paclitaxel in seiner hydratisierten polymorphen Form oder in seiner solvatisierten Form, wie z. B. als Ethanolsolvat.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass als die Cyclodextrin-Komponente Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin vorzugsweise irgendeine der folgenden Substanzen verwendet wird: Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von etwa 2 bis etwa 10 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinring, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von etwa 4 bis etwa 6 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinring.
Sofort lösliche feste Produkte und deren wässrige Lösungen, erhältlich gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Sofort lösliche feste Produkte zur pharmazeutischen Verwendung und deren Lösungen in wässrigen Lösungsmitteln, wobei die Zusammensetzungen irgendwelche der Produkte umfassen, die gemäß den Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 erhältlich sind.
Verfahren zur Verhinderung einer Selbstaggregation und vorzeitigen Fällung eines Taxoids aus der Gruppe von Paclitaxel und Docetaxel und deren Salzen, Solvaten und Hydraten in wässrigen Lösungen und zur Verlängerung des übersättigten gelösten Zustands des Arzneimittels durch Verwendung der Taxoide in Form von Produkten gemäß einem der Ansprüche 7 und 8.
Verwendung eines Produkts gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer unerwünschten Zellwucherung.