NO329382B1 - Fremgangsmate for fremstilling av umiddelbart loselige, faste produkter, selve produktet samt anvendelse derav og fremgangsmate for forebyggelse av selvaggregering og prematur utfelling av et taksoid - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av umiddelbart loselige, faste produkter, selve produktet samt anvendelse derav og fremgangsmate for forebyggelse av selvaggregering og prematur utfelling av et taksoid Download PDFInfo
- Publication number
- NO329382B1 NO329382B1 NO20002165A NO20002165A NO329382B1 NO 329382 B1 NO329382 B1 NO 329382B1 NO 20002165 A NO20002165 A NO 20002165A NO 20002165 A NO20002165 A NO 20002165A NO 329382 B1 NO329382 B1 NO 329382B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- paclitaxel
- taxoid
- docetaxel
- acetyl
- Prior art date
Links
- 239000000047 product Substances 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title claims description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title claims description 5
- 230000002028 premature Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 85
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 85
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 79
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 50
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 claims description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- -1 hydroxypropyl groups Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000396922 Pontia daplidice Species 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av umiddelbart løselige, faste produkter, selve produktene samt anvendelse derav og fremgangsmåte for forebyggelse av selv-aggregering og prematur utfelling av et taksoid.
De nye, vannløselige, faste, farmasøytiske produktene og deres vandige løsninger for parenteral anvendelse inneholdende taksoider og bestemte cyklodekstriner uten skadelige løsningsmidler og/eller detergenter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av umiddelbart løselige, faste produkter for farmasøytisk anvendelse og deres løsninger i vandige løsningsmidler, kjennetegnet ved å
(a) løse opp i etanol et taksoid, fortrinnsvis paklitaxel eller docetaxel, eller et salt eller hydrat eller solvat derav, og deretter utføre følgende trinn: (i) tilsette et fint dispergert, stort overflateområde cyklodekstrinderivat, nemlig acetyl-gamma-cyklodekstrin eller hydroksypropyl-p-cyklodekstrin, oppløsning av blandingen i et vandig løsningsmiddel og frysetørke for å oppnå et faststoff; eller (ii) tilsette et fast, stort overflateområde amorf cyklodekstrinderivat, nemlig acetyl^y-cyklodekstrin eller hydroksypropyl-P-cyklodekstrin, inndampe løsningsmiddelet og tørke for å oppnå et faststoff;
inneholdende
A. som en aktiv bestanddel nevnte taksoid og
B. nevnte cyklodekstrinderivat
der vektforholdet mellom taksoid : cyklodekstrin varierer mellom 1 : 25 og 1 :400;
med den begrensningen at når hydroksypropyl-P-cyklodekstrin anvendes kan taksoidet bare være docetaxel i et vektforhold av taksoid :
cyklodekstran på 1 : 25 til 1 : 100; og eventuelt
(b) løse opp det faste stoffet i et vandig løsningsmiddel for derved å oppnå en løsning for direkte medisinsk behandling.
Det er videre beskrevet umiddelbart løselige, faste produkter og deres vandige løsningsmidler oppnåbare ifølge fremgangsmåten ifølge et hvert av kravene 1 til 6.
Oppfinnelsen vedrører også umiddelbart løselige, faste produkter for farmasøytisk anvendelse og deres løsninger i vandige løsningsmidler, der nevnte blandinger omfatter hvilke som helst av produktene som kan oppnås ifølge fremgangsmåtene i ethvert av kravene 1 til 6.
Foreliggende oppfinnelse beskriver også en fremgangsmåte for forebyggelse av selv-aggregering og prematur utfelling av et taksoid fra gruppen med paclitaxel og docetaxel og deres salter, løsningsmidler og hydrater i vandige løsninger og til å forlenge den overmettede, oppløste tilstanden av legemidlet med å anvende taksoidet i form av produkter ifølge et hvert av kravene 7 og 8.
Det er videre beskrevet anvendelse av et produkt ifølge krav 7 eller 8 for fremstilling av et medikament for behandling av uønsket celleproliferasjon.
De følgende definisjonene anvendes i hele beskrivelsen og kravene:
paklitaxel = taxol A;
docetaxel = (N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl)-l O-deacetyl-paklitaxel; "vandige løsningsmidler" = vann med injiserbar kvalitet eller en vandig løsning inneholdende en oppløst isotonierende forbindelse, f.eks. natriumklorid eller glukose, i en mengde og konsentrasjon som
er effektiv til å gjøre nevnte vandige løsning isotonisk;
"amortisert" = som har amorf struktur mot røntgenstråler;
CD = cyklodekstrin
y-cyklodekstrin = syklomaltooktaose
P-cyklodekstrin = syklomaltoheptaose
AcyCD = acetyl^y-cyklodekstrin
HPpCD = hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (ca. 2 til ca. 8
hydroksypropylgrupper per CD-enhet)
DIMEp = heptakis-2,6-di-0-metyl-p-cyklodekstrin
Taksoid er fellesbetegnelsen for paklitaxel og strukturelt beslektede substanser. Paklitaxel er en forbindelse som er kjent for sin betydelige antikreft-aktivitet ved å virke som en gift mot mitotisk spindel og som en potent inhibitor av cellereplikasjon. Den er også kjent for å ha dårlig vannløselighet på ca. 0,0005 mg/ml ved romtemperatur og er rapportert å være ustabil både i løsning ved lagring og som en konsekvens av solvolyse av esterbindingen sin som fører til tap av cytotoksisk aktivitet. Den er til salgs i løsning av en 1:1 blanding med etanol og Kremofor EL (polyhydroksylert lakserolje).
Kremofor EL har blitt indikert i noen ugunstige reaksjoner (hypersensitivitet, histaminfrigjøring) i løpet av intravenøs behandling, og derfor har det blitt gjort mange forsøk det siste tiåret på å utvikle nye avleveringssystemer for legemidler.
Når paklitaxel formuleres som en løsning i de organiske løsningsmidlene etanol og polyetoksylert lakserolje, administreres den som en overmettet olje-i-vann emulsjon og fortynnes raskt i blodet, et vandig miljø rikt på hydrofobe domener tilveiebragt av lipider og proteiner. Paklitaxel passerer gjennom det hydrofobe miljøet til plasmamembranen mens den ankommer og forlater celler ved diffusjon.
Tilbøyeligheten av paklitaxel til å gjennomgå løsningsmiddel- og
konsentrasjonsavhengig selv-aggregering har vanskeliggjort forsøk på å formulere dette lite løselige legemidlet i farmasøytisk godkjente bindemidler for klinisk administrering.
Det er også kjent at docetaxel, et halvsyntetisk taksoid, er sterkt lipofilt og mer vannløselig enn paklitaxel [USP 4814470]. Kommersielt tilgjengelig docetaxel for injeksjonskonsentrater er en steril løsning av legemidlet i polysorbat 80, med et medfølgende fortynningsmiddel på 13 % (vekt/vekt) etanol i vann for injeksjon. Den maksimale legemiddelkonsentrasjonen som kunne bli anvendt var 0,3 til 0,9 mg/ml. Høyere enn 0,9 mg/ml måtte bli unngått pga. utfellingsproblemer. Hypersensitivitetsreaksjoner assosiert med polysorbat 80 kan forårsake problemer med kommersielt tilgjengelige formuleringer.
Et bredt område av tilnærminger har blitt gjort i formulering, innbefattende bindemidler med hydrofobe karakteristika. I de fleste bindemidlene formuleres taksoidet i millimolar-konsentrasjonsområdet, som er sammenlignbart med konsentrasjonene der taksoidet ble observert til å selv-aggregere og resulterte i utfelling.
Basert på interaksjonen mellom taksoidet og cyklodekstrinene ble mange flere forslag laget. Ved å studere tynnsjiktskromatografisk mobilitet av taksoidet i nærvær av cyklodekstriner (Int. J. Pharm. 1994. 108. 64-75) ble det først konkludert at interaksjonen mellom taksoid og cyklodekstrin var veldig svak. Senere (AU-P-35544/93; 645,927) ble en beskjeden økning av løseligheten av taksoidet funnet ved å anvende usubstituerte cyklodekstriner og enzymmodifiserte forgreinede (5-cyklodekstriner.
Vandige, parenterale løsninger av lite løselige legemidler i vann kombinert med cyklodekstriner ble antydet å begrense legemiddelutfelling på injeksjonsseter eller organer etter parenteral anvendelse (USP 5 024 998). Økning i løselighet ble observert deri ved anvendelse av høy (ca. 50 vekt/volum-prosent) CD-konsentrasjon og faste komplekser ble fremskaffet med noen produkter fra disse konsentratene, hvilket fremhevet at utfelling kan forekomme under en 20 vekt/vol um-prosent CD-konsentrasjon. Blant den store mengden av legemidler som er oppgitt i denne spesifiseringen er det ikke et eneste ord om hverken taksoider eller acetyl-(CD.
Anvendelse av en vandig løsning med metylerte p-cyklodekstrinersom effektive løselighetsfremmende forbindelser av paklitaxel (PCT WO 94/26728) og kombinasjon av metylert (3-cyklodekstrin og etanol for fremstilling av løsninger med paklitaxel ved 1 til 4 mg/ml (EP 788373) representerte ytterligere forbedringer. Disse taksoidkonsentratene felte ikke ut ved fortynning opp til et bestemt nivå og gjorde anvendelse av toksiske detergenter unødvendig. Også anvendelsen av 2,6-di-O-metyl- p -cyklodekstrin ble antydet som et mer effektivt løsningsmiddel for paklitaxel (EPA 0639380), og detaljerte resultater på dets løselighetsstyrke ble publisert (J. Pharm. Sei. 84. 10. 1223-1230; 1995). Imidlertid ble det gitt uttrykt for bekymring angående anvendelsen av metylerte p-cyklodekstriner i injeksjonsformuleringer pga. deres egenskaper som overflateaktive midler, deres affinitet for kolesterol og andre lipidkomponenter i cellemembranen allerede ved lav konsentrasjon og små doser.
Noen studier ble publisert på anvendelsen av cyklodekstriner sammen med vannløselige legemidler for å oppnå mindre uleerasjon sammenlignet med cytotoksiske forbindelser i den samme formuleringen når de blir tatt opp av kroppen (WO 95/06485). Selv om paklitaxel ikke er vannløselig, innbefatter denne patentspesifiseringen også et eksempel på "Taxol" i 50 % etanolløsning for å illustrere denne effekten ved å tilsette "HPCD." Resultatene viser at HPCD utøvde en beskyttende effekt på hud når Taxol ble avsatt i et intradermalt sete ved å redusere lesjonsstørrelsen.
Tio-forgreinede cyklodekstriner ble beskrevet som løsningsmidler for antikreft-taksoider (f.eks. docetaxel og paklitaxel, se PCT WO 95/19994) uten detaljer vedrørende bedring av løselighet, stabilitet eller toksisitet. Slike formuleringer tilveiebragte en betydelig økning av vannløselighet for paklitaxel. Utfelling av legemidlet forekom imidlertid ved fortynning for parenteral anvendelse (0,3 til 1,2 mg/ml).
Formålet med den foreliggende oppfinnelsen var å ytterligere forbedre både løselighet av taksoider i injiserbare formuleringer og stabilitet av taksoidlegemiddelsystemer for parenteral administrering, mens man muligens reduserte toksisitet av medfølgende materialer anvendt for formuleringsformålene.
Grunnlaget for den foreliggende oppfinnelsen er erkjennelsen av at både acetylert y-cyklodekstrin og hydroksypropyl- p-cyklodekstrin har en positiv effekt på forlengelsen av den overmettede tilstanden av oppløst paklitaxel og docetaxel, som forebygger prematur utfelling uten anvendelse av etanol som et løsningsmiddel samtidig. Dette var et overraskende faktum siden det var kjent at y-cyklodekstrin og dets hydroksypropylerte derivater - som er kjent for å ha de største størrelseskavitetene blant CD'ene - tidligere har blitt beskrevet å være mindre egnet for paklitaxeloppløsning og kompleksdannelse (Int. J. Pharm. 133.191-201. 1996). Dette ble bekreftet med våre studier som registrerte løselighetslikevekten av paklitaxel i funksjon av konsentrasjonen av vandige løsninger med kjemisk modifiserte y-cyklodekstriner, der praktisk talt ingen egnet løselighetseffekt ble funnet selv om høye cyklodekstrinkonsentrasjoner ble anvendt. Se Tabell 1: Løselighet av paklitaxel som en funksjon av acetyl-y-cyklodekstrinkonsentrasjon.
Løseligheten av paklitaxel i vann ved romtemperatur er ca. 0,5 (g/ml, derfor betyr den 170 (g/ml oppløste paklitaxelkonsentrasjonen oppnådd i 40 % acetyl-y-cyklodekstrinløsning allerede en ca. 340-fold økning i løselighet. Resultatene ovenfor er imidlertid dårlige sammenlignet med de kjente resultatene der ca. 800 -1000 (g/ml med paklitaxel ble oppløst i en vandig 40 vekt/volum-prosent løsning av DIME(3. Tilsvarende dårlige resultater ble funnet ved å anvende HPpCD som et løsningsmiddel. Denne verdien er langt fra den fordelaktige verdien som tilsvarer den terapeutiske dosen av paklitaxel, og anvendelsen av en slik doseform vil kreve administrering av mer enn 70 gram cyklodekstrin med paklitaxeldoseringsenheten på 30 mg.
I henhold til oppfinnelsen anvendes taksoidet paklitaxel i dets hydratiserte, polymorfe form eller i dets løste form som etanolløsningsmidlet.
En foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelsen er å anvende paklitaxel som den aktive bestanddelen sammen med acetyl-P-cyklodekstrin i et vektforhold på 1:100 til 1:250. En annen foretrukket utførelse er anvendelsen av docetaxel med HPpCD med et vektforhold på 1:25 til 1:100.
Når fremgangsmåten blir utført i henhold til oppfinnelsen kan enhver av følgende bli anvendt som det vandige løsningsmidlet eller fortynningsmidlet: vann med injiserbar kvalitet, en vandig løsning med et isotonisk additiv som natriumklorid, glukose, mannitol og dekstrose. De siste løsningene må inneholde nevnte bestanddeler i en mengde som er effektiv for å gjøre den vandige løsningen isotonisk under betingelsene heri. Konsentrasjonene som er kjent for å være isotoniske i farmasøytiske løsninger kan derfor bli noe forandret ved nærværet av de anvendte cyklodekstrinene og taksoidene. Derfor må konsentrasjonene i størrelsen på ca. 0,9 vekt/vol um-prosent av natriumklorid eller ca. 5 vekt/vol um-prosent av glukose bli optimalisert for den spesifikke blandingen avhengig av det anvendte taksoidet og mengden og kvaliteten av det anvendte CD'et.
Foretrukne blandinger i henhold til oppfinnelsen inneholder paklitaxel som den aktive bestanddelen og acetyl-y-cyklodekstrin som cyklodekstrinet i et vektforhold på 1:100 til 1:250. Videre foretrukne blandinger er kombinasjoner av docetaxel og hydroksypropyl-p
-cyklodekstrin i et vektforhold på 1:25 til 1:100.
Uønsket celleproliferasjon kan følgelig bli behandlet ved å benytte effektive mengder av de farmasøytiske produktene i henhold til oppfinnelsen som er beskrevet i detalj ovenfor. Paklitaxelløsningene som er ferdig til anvendelse forblir fysisk stabile rimelig lenge.
Intravenøs behandling krever generelt at løsninger som skal bli anvendt er fysisk stabile
i minst 6 timer. Når forbindelsene løses opp i henhold til den foreliggende oppfinnelsen i vandige løsninger, er de dermed rekonstituerte løsningene stabile i minst 6 til 8 timer. I tilfellet med løsninger av kombinasjonene paklitaxel/Ac (CD så vel som docetaxel/Ac (CD eller HP(CD ble mer enn 24 timer med fysiske stabiliteter målt.
Den parenterale doseformen inneholdende den farmasøytiske blandingen kan bli administrert til en pasient med behov av slik behandling. Doseenheter av 100 mg taksoid kan bli fremstilt i frysetørket form. Disse fortynnes for å gi doseløsningene som er klare til anvendelse f.eks. for intravenøs behandling. Avhengig av den nødvendige behandlingen som er egnet for de spesifikke behovene til pasienten kan flere 100 mg-enheter bli anvendt for å oppnå den effektive dosen som tilsvarer den ønskede mengden uttrykt generelt i mg/m2 kroppsoverflate. Således kan f.eks. den anbefalte dosen av paklitaxel som varierer fra 135 til 250 mg/m2 kroppsoverflate bli oppnådd. Legemidlet kan f.eks. bli anvendt effektivt i form av intravenøs-, intraperitoneal- og intramuskulær administrering avhengig av kreftformen som skal bli behandlet og taksoidet og cyklodekstrinet som er selektert for anvendelse. Forbedrede behandlingsresultater sammenlignet med kjente terapier kan bli oppnådd pga. den betydelig nedsatte toksisiteten til doseformen sammenlignet med toksisiteten til bindemidlene som er del av de kjente blandingene anvendt til dags dato. Det er heller ikke nødvendig å lenger utsette pasienten for medisinering på forhånd mot hypersensitivitet og andre uønskede bivirkninger ved å anvende steroider, antihistaminer og H2-reseptorantagonister før administrering av paklitaxel eller docetaxel til å forebygge alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner.
Detaljer i den foreliggende oppfinnelsen er gitt i Eksemplene nedenfor for å illustrere omfanget av beskyttelsen.
I. Fremstilling av formuleringer
Eksempel I.1.: Fremstilling av rekonstituerbare, faste paklitaxel/acetyl-y-cyklodekstrin-kombinasjoner ved tørking.
3 mg paklitaxel (oppløst i 0,3 ml etanol) settes til 500 mg acetyl-y-cyklodekstrinpulver (frysetørket fra vandig løsning). Denne blandingen holdes under vakuum i 18 timer over fosforpentoksid for å fjerne etanolen. Deler av denne etanolfrie pulverkombinasjonen oppløses i henholdsvis 5, 4, 3 og 2 ml av 5 % vandige glukoseløsninger. Den fysiske stabiliteten til disse rekonstituerte løsningene er vist i Tabell 2.
Dette forsøket har blitt repetert med mindre mengder av acetyl-y-cyklodekstrin. 3 mg paklitaxel (oppløst i 0,3 ml etanol) settes til 450 mg, 400 mg eller 350 mg av frysetørkede acetyl-y-cyklodekstrinprøver, deretter holdes de under vakuum i 18 timer over fosforpentoksid for å fjerne etanolen.
Disse kombinasjonene har blitt løst opp i 5, 4, 3 og 2 ml hver av en 5 % vandig glukoseløsning. I Tabell 3, 4 og 5 er sammensetningen så vel som den fysiske stabiliteten til disse rekonstituerte paklitaxelløsningene fremstilt i henhold til Eksempel 1.1 ved anvendelse av ulike mengder av acetyl-y-cyklodekstrin oppsummert.
Eksempel 1.2.: Fremstilling av en paklitaxelformulering med 0,6 mg/ml nominal paklitaxelkonsentrasjon
6,5 g amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin fuktes med 3 ml av en paklitaxelløsning med
paklitaxelkonsentrasjon på 10 mg/ml (som tilsvarer 30 mg paklitaxel). Umiddelbart settes 50 ml av en 5 % dekstroseløsning til den våte blandingen og blandingen ristes til en klar løsning fremskaffes. Den oppløste paklitaxelkonsentrasjonen i løsning er mellom 0,55 ±
0,05 mg/ml, som er bestemt med HPLC etter filtrering av løsningen gjennom et 0,2 (m membranfilter. Løsningen kan bli lagret ved romtemperatur under normale lysforhold i glassbeholdere i minst 6 timer uten bemerkelsesverdig opalisering og/eller partikkeldannelse. Reanalyseringen med HPLC av oppløst paklitaxel etter 6 timer ved lagring viser at ingen reduksjon av oppløst paklitaxelkonsentrasjon skjedde.
Eksempel I.3.: Fremstilling av en paklitaxelformulering med ~ 0,3 mg/ml nominal paklitaxelkonsentrasjon
6,5 g av tidligere amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin fuktes med 3 ml av en paklitaxelløsning med paklitaxelkonsentrasjon på 10 mg/ml (som tilsvarer 30 mg paklitaxel). 100 ml av en 5 % dekstroseløsning settes umiddelbart til denne våte blandingen og blandingen ristes til en klar løsning fremskaffes. Den oppløste paklitaxelkonsentrasjonen i denne løsningen er 0,27 ± 0,03 mg/ml, bestemt med HPLC etter filtrering av løsningen over et 0,2 (m membranfilter. Løsningen kan bli lagret ved romtemperatur under normale lysforhold i glassbeholdere i minst 12 timer uten bemerkelsesverdig opalisering og/eller partikkeldannelse. HPLC-reanalyseringen av oppløst paklitaxel etter 12 timer med lagring viser at ingen reduksjon av oppløst paklitaxelkonsentrasjon skjedde i løpet av 12 timer.
Eksempel I.4.: Fremstilling av docetaxelformulering med 0,5 og 1 mg/ml nominal docetaxel konsentrasjon
100 mg amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin fuktes med 0,1 ml av en docetaxelløsning med docetaxel konsentrasjon på 20 mg/ml (dette tilsvarer 2 mg docetaxel). 1 eller 2 ml av en 5 vekt/vol um-prosent vandig dekstroseløsning settes umiddelbart til prøver av denne
våte, faste blandingen og blandingen ristes til en klar løsning fremskaffes. De oppløste docetaxel konsentrasjonene i løsning i henhold til Eksempel I.4. er henholdsvis 1 og 0,5 mg/ml. Løsningene kan bli lagret ved romtemperatur under normale lysforhold i glassbeholdere i minst 24 timer uten bemerkelsesverdig opalisering og/eller partikkeldannelse. Sammensetningen av begge løsningene henvist til som 20 mg
docetaxeldoseringsenhet er som følger:
- 1000 mg AcyCD
- 20 mg docetaxel
-1 ml etanol
- 20 ml eller 40 ml med 5 % dekstrose
Eksempel I.5.: Fremstilling av en docetaxelformulering med 0,75 mg/ml nominal docetaxel konsentrasjon ved å anvende hydroksypropyl- y-cyklodekstrin (HPpCD)
200 mg HPpCD fuktes med 0,15 ml av en docetaxelløsning med
docetaxel konsentrasjon på 10 mg/ml (som tilsvarer 1,5 mg docetaxel). 2 ml av en 5 % vandig dekstroseløsning settes umiddelbart til denne våte blandingen og blandingen ristes til en klar løsning fremskaffes. Den oppløste docetaxelkonsentrasjonen i løsning i henhold til Eksempel 1.5. er 0,75 mg/ml. Løsningene kan bli lagret ved romtemperatur under normale lysforhold i glassbeholdere i minst 24 timer uten bemerkelsesverdig opalisering og/eller partikkeldannelse. Sammensetningen av løsninger henvist til som 20 mg docetaxeldoseringsenhet er som følger:
- 2670 mg HPØCD
- 20 mg docetaxel
- 2 ml etanol
- 27 ml med 5 % dekstrose
Eksempel I.6.: Fremstilling av frysetørket, binært paklitaxel/acetyl-y-cyklodekstrin produkt. 30 mg paklitaxel oppløst i 3 ml etanol settes til 5,0 g amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin . Ytterligere 2 ml etanol settes til det våte pulveret og pulveret oppløses i 50 ml destillert vann resulterende i en klar løsning med 0,6 mg/ml nominal paklitaxelkonsentrasjon. Denne løsningen blir raskt nedfryst i tørris og frysetørket for å oppnå et hvitt, frysetørket
produkt med 0,6 ± 0,05 vektprosent paklitaxelinnhold.
Dette frysetørkede produktet kan lett bli rekonstituert inn i det opprinnelige løsningsvolumet ved å tilsette 50 ml av en 5 % vandig glukoseløsning. Resultatet er en klar løsning med paklitaxelkonsentrasjon på 0,6 mg/ml.
Den rekonstituerte løsningen lagres ved romtemperatur under normale betingelser i glassbeholdere. Paklitaxelkonsentrasjonen ble undersøkt ved å anvende HPLC-fremgangsmåten etter filtrering av testløsningene gjennom en 0,2 (m membran. Paklitaxelinnholdet:
(<*> Forskjellen mellom nominal og målt paklitaxelkonsentrasjon skyldes volumøkningen av det samlede frysetørkede produktet). ;Eksempel I.7.: Fremstilling av frysetørket, binært docetaxel/acetyl-y-cyklodekstrin produkt. 10 mg docetaxel oppløst i 0,5 ml etanol settes til 400 mg amorfisert acetyl y-cyklodekstrin. Det våte pulveret oppløses i 8 ml destillert vann resulterende i en klar løsning med 1,25 mg/ml nominal docetaxelkonsentrasjon. Denne løsningen blir raskt nedfryst i tørris og frysetørket for å oppnå et hvitt, frysetørket produkt med 2,25 ± 0,1 % docetaxelinnhold. 50 mg av det faste, frysetørkede produktet kan lett bli oppløst i 1 ml av en 5 % vandig glukoseløsning resulterende i en klar løsning med et docetaxelinnhold på 1,13 mg/ml (bestemt med HPLC). ;Den rekonstituerte løsningen kan bli lagret ved romtemperatur under normale betingelser i en glassbeholder. Etter 21 timer med lagring undersøkes docetaxel konsentrasjon på 1,15 ± 0,02 mg/ml ved å anvende HPLC-fremgangsmåten. Selv etter 72 timer med lagring er det ingen visuell observerbar opalisering eller dannelse av faste partikler i løsningen. ;Eksempel I.8.: Fremstilling av frysetørket paklitaxel/acetyl-y-cyklodekstrin /glukose produkt 30 mg paklitaxel oppløses i 3 ml etanol og løsningen settes til 5,0 g amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin . Ytterligere 2 ml etanol settes til det våte pulveret og pulveret oppløses deretter i 50 ml av en 5 % vandig glukoseløsning. Denne løsningen er nedfryst i tørris og frysetørket for å gi et hvitt, frysetørket produkt med 0,42 ± 0,01 % paklitaxelinnhold. ;Dette frysetørkede produktet kan lett bli rekonstituert i det opprinnelige volumet ved tilsetning av 50 ml destillert vann. Resultatet er en klar løsning med 0,6 mg/ml nominal paklitaxelkonsentrasjon. ;De rekonstituerte løsningene lagres ved romtemperatur under normale betingelser i lukkede glassbeholdere. Paklitaxelkonsentrasjonen under lagring måles ved å anvende HPLC-fremgangsmåten etter filtrering av testløsningene. ;Paklitaxelinnhold funnet: ;(<*> Forskjellen mellom nominal og målt paklitaxelkonsentrasjon skyldes volumøkningen av det samlede frysetørkede produktet). Eksempel I.9.: Fremstilling av frysetørket docetaxel/acetyl-y-cyklodekstrin/glukose produkt 8 mg docetaxel oppløst i 0,4 ml etanol settes til 400 mg amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin . Det våte pulveret oppløses deretter i 8 ml av en 5 vekt/volum-prosent vandig glukoseløsning. Dette resulterer i en klar løsning med 1 mg/ml nominal docetaxel konsentrasjon som er nedfryst i tørris og frysetørket, for å gi et hvitt, frysetørket produkt med 1 % docetaxelinnhold. 100 mg etanolfritt, fast, frysetørket produkt kan lett bli rekonstituert i 1, 2 eller 4 ml destillert vann, hvilket gir klare løsninger med henholdsvis 1, 0,5 eller 0,25 mg/ml nominale docetaxelkonsentrasjoner. I Tabell 6 er fysisk stabilitet av docetaxelløsninger i løpet av 21 timer med lagring ved romtemperatur i lukkede glassbeholdere oppsummert med bestemmelse av den oppløste docetaxelkonsentrasjonen med HPLC ved ulike nominale konsentrasjoner.
Eksempel 1.10.: Fremstilling av frysetørket, binært docetaxel/hydroksypropyl-B-cyklodekstrin (HPBCD) produkt. 6 mg docetaxel oppløst i 0,3 ml etanol settes til 300 mg HPBCD. Det våte pulveret oppløses i 6 ml destillert vann resulterende i en klar løsning med 1 mg/ml nominal docetaxelkonsentrasjon. Denne løsningen blir raskt nedfryst i tørris og frysetørket, for å oppnå et hvitt, frysetørket produkt med 2 vekt/vekt-prosent docetaxelinnhold. 50 mg av det faste, frysetørkede produktet kan lett bli oppløst i 1 eller 2 ml av en 5 vekt/volum-prosent vandig glukoseløsning, hvilket gir en klar løsning med henholdsvis 0,97 og 0,59 mg/ml docetaxelinnhold, som er bestemt med HPLC.
De rekonstituerte løsningene lagres ved romtemperatur under normale betingelser i glassbeholdere. Etter 21 timer med lagring undersøkes 0,95 ± 0,05 og 0,49 ± 0,005 mg/ml docetaxel konsentrasjoner med HPLC.
Eksempel 1.11: Forlengelse av den overmettede, oppløste tilstanden av paklitaxel i form av samtidig inndamping
30 mg paklitaxel oppløses i 6 ml etanol og løsningen blandes godt med 5 g acetyl-y-cyklodekstrin . Ytterligere 3 ml etanol tilsettes og blandingen røres i 5 minutter ved romtemperatur. Etanolinnholdet i blandingen fjernes deretter i
nitrogengjennomstrømning ved å anvende et roterende avdampingsapparat i vakuum. Det resulterende hvite, faste stoffet oppløses deretter i 5 ml avionisert vann, som resulterer i en dårlig opaliserende løsning som umiddelbart nedfryses med tørris og frysetørkes. Det resulterende frysetørkede produktet er et umiddelbart løselig, amorft pulver. Dette rekonstitueres passende til en klar løsning ved tilsetning av injiserbart vann eller en 5 % vandig glukoseløsning. Den rekonstituerte løsningen med 0,3-0,6 mg/ml oppløst paklitaxelkonsentrasjon forblir stabil i minst 24 timer ved romtemperatur.
Eksempel 1.12: Parenteral blanding for intravenøs anvendelse
100 mg paklitaxel oppløst i 10 ml etanol settes til 15,0 g amorfisert acetyl-y-cyklodekstrin med stort overflateområde. Ytterligere 10 ml etanol settes til det våte pulveret og pulveret oppløses i 80 ml destillert vann, som resulterer i en klar løsning med 1,25 mg/ml nominal paklitaxelkonsentrasjon. Denne løsningen blir raskt nedfryst i tørris og frysetørket for å gi et hvitt, frysetørket produkt med 0,7 ± 0,05 vektprosent paklitaxelinnhold.
Dette frysetørkede produktet kan lett bli rekonstituert til 100 ml ved å anvende en 5 vekt/volum-prosent vandig dekstroseløsning. En klar løsning med en paklitaxelkonsentrasjon på 1,0 mg/ml fremskaffes lett for å bli benyttet til intravenøs
anvendelse.
II. Biologiske studier
Målet med studiene var å evaluere noen spesifikke bivirkninger av intravenøs administrering av paklitaxel. Kardiovaskulære- og respiratoriske effekter av paklitaxel etter intravenøs administrering ble undersøkt på totalt 7 beagle-hunder under a-kloralose/natriumpentobarbiton-anestesi.
11.1. Testsubstanser
A. 1 ml paklitaxelløsning (30 mg/ml i etanol) fremskaffet i rør. Oppløst i bindemiddel Kremofor ELP:etanol 1:1 i løpet av testen.
B. Hvitt, krystallinsk paklitaxel/Ac(CD-pulver; fremstilt i henhold til Eksempel I. 1.6. i den foreliggende patentspesifiseringen. Oppløst i bindemidlet 2,5 vekt/volum-prosent vandig dekstrose i løpet av testen.
11.2. Fremgangsmåter
De følgende parametrene ble registrert eller utledet og fungerte som indikatorer på den funksjonelle statusen til de ulike elementene i de kardiovaskulære- og respiratoriske-systemene. Målenhetene er gitt i parentes:
Anestesi ble indusert ved i.v.-injeksjon av natriumtiopenton og opprettholdt i.v. med en blanding av (-kloralose og pentobarbitonnatrium gitt som nødvendig. Kroppstemperatur ble opprettholdt.
En kanyle ble introdusert i luftrøret og forbundet til en pneumotach-skjerm for å måle tidevolum (ml) og de avledede parametrene til respirasjonsfrekvens (innånding/min) og minuttvolum (ml). Katetere ble introdusert inn i den høyre femorale arterien og en kefalisk vene for å lette blodtrykksmålinger og administreringen av henholdsvis bindemiddel, testsubstanser og anestetikum. Den femorale arterien var koblet til en trykkoverfører fylt med heparin/saltvann, koblet til en Grass 7E-polygraf. Hjertefrekvens ble utledet elektronisk fra blodtrykksignalet.
En ultrasonisk gjennomstrømningsprobe ble plassert rundt den venstre femorale arterien og forbundet til en blodstrømsmåler koblet til Grass-polygrafen for å registrere femoral blodstrøm (ml/min).
Et kateter ble introdusert inn i den venstre karotidarterien og videre inn i den venstre ventrikkelen for å muliggjøre målingen av det venstre ventrikulære systoliske trykket (LVSP). Kateteret var forbundet til en trykkoverfører fylt med heparin/saltvann og LVSP-signalet ble vist på Grass-polygrafen.
Subkutane nålelektroder ble satt inn i de passende lemmene for å overvåke elektrokardiogrammet som ble vist på Grass-polygrafen. Ulike signaler ble overført fra Grass-polygrafen til en datamaskin og de registrerte dataene ble analysert og vist.
Etter en 30 minutters stabiliseringsperiode, ble bindemidlet administrert i.v. med et dosevolum på 7,0 ml/kg i løpet av en periode på 15 minutter. 45 minutter senere og et minimum av 45 minutters intervaller deretter ble doser av legemidlene igjen administrert i.v. med et dosevolum på 7,0 ml/kg i løpet av 15 minutter hver. Parametrene ble overvåket i minst 45 minutter fra infusjonsstart. Alle doser ble administrert ved å anvende en KdS-modell 200 infusjonspumpe.
Følgende prøver ble testet:
Alle parametre innbefattende høy oppløsningsmålinger (50 mm/sek) av EKG ble målt med 5 minutters intervaller i løpet av stabiliseringsperioden og med 0,5, 1, 2 og 5 minutters intervaller post-dose etter bindemiddel- og legemiddeladministrering. På slutten av den fullstendige observasjonsperioden ble dyrene drept med en overdose av pentobarbitonnatrium i.v.
11.3. Resultater
11.4. Figurer
For å illustrere en viktig parameter av resultatene er effekten på arterielt blodtrykk etter i.v. administrering i den bedøvde beagle-hunden vist i Figurene 1 til 6:
Arterielt blodtrykk (mmHg) versus tid (minutter):
systolisk diastolisk
II.5. Oppsummering
Intravenøs administrering av Kremofor ELP:etanol 1:1 bindemidlet så vel som paklitaxel sammen med dette bindemidlet forårsaket en anafylaktisk reaksjonstype og er dermed inadekvat til å bli administrert. Administrering av paklitaxel/acetyl-(-CD (fra 20 mg opp til 240 mg/m2) i vandig dekstrose som bindemiddel klarte ikke å produsere betydelige og vedvarende åpenbare kardiovaskulære effekter på noen av parametrene i noen av dyrene som ble testet.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av umiddelbart løselige, faste produkter for farmasøytisk anvendelse og deres løsninger i vandige løsningsmidler, karakterisert ved(a) løse opp i etanol et taksoid, fortrinnsvis paklitaxel eller docetaxel, eller et salt eller hydrat eller solvat derav, og deretter utføre følgende trinn: (i) tilsette et fint dispergert, stort overflateområde cyklodekstrinderivat, nemlig acetyl-gamma-cyklodekstrin eller hydroksypropyl-B-cyklodekstrin, oppløsning av blandingen i et vandig løsningsmiddel og frysetørke for å oppnå et faststoff; eller (ii) tilsette et fast, stort overflateområde amorf cyklodekstrinderivat, nemlig acetyl-y-cyklodekstrin eller hydroksypropyl-B-cyklodekstrin, inndampe løsningsmiddelet og tørke for å oppnå et faststoff;
inneholdende A. som en aktiv bestanddel nevnte taksoid og B. nevnte cyklodekstrinderivat
der vektforholdet mellom taksoid : cyklodekstrin varierer mellom 1 : 25 og 1 :400;
med den begrensningen at når hydroksypropyl-B-cyklodekstrin anvendes kan taksoidet bare være docetaxel i et vektforhold av taksoid : cyklodekstran på 1 : 25 til 1 : 100; og eventuelt (b) løse opp det faste stoffet i et vandig løsningsmiddel for derved å oppnå en løsning for direkte medisinsk behandling.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved å tilsette andre oppløselige hjelpematerialer som er vanlige innen farmasøytiske preparater for parenterale formål i trinn (i) eller (ii).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved å anvende som det vandige løsningsmidlet eller fortynningsmidlet hvilke som helst av de følgende: vann med injiserbar kvalitet, en vandig løsning av isotonerende additiv som natriumklorid, glukose eller dextrose, innbefattende disse bestanddelene i en effektiv mengde for å gjøre den vandige løsningen isotonisk.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved å anvende som cyklodekstrinkomponenten hvilken som helst av de følgende: acetyl-y-cyklodekstrin med en acetyleringsgrad mellom 2 til 12 acetylgrupper per cyklodekstrinring, acetyl-y-cyklodekstrin med en acetyleringsgrad på 8 acetylgrupper per cyklodekstrinring.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved å anvende paclitaxel i dets hydratiserte, polymorfe form eller i oppløst form som etanoløsningsmiddelet.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 3 og 5, karakterisert ved å anvende som cyklodekstrinkomponent hydroksypropyl-B-cyklodekstrin, fortrinnsvis enhver av de følgende: hydroksy-propyl-B-cyklodekstrin med en substitusjonsgrad mellom 2 til 10 hydroksypropylgrupper per cyklodekstrinring, hydroksypropyl-B-cyklodekstrin med en substitusjonsgrad mellom 4 til 6 hydroksypropylgrupper per cyklodekstrinring.
7. Umiddelbart løselige, faste produkter og deres vandige løsningsmidler oppnåbare ifølge fremgangsmåten ifølge et hvert av kravene 1 til 6.
8. Umiddelbart løselige, faste produkter for farmasøytisk anvendelse og deres løsninger i vandige løsningsmidler, der nevnte blandinger omfatter hvilke som helst av produktene som kan oppnås ifølge fremgangsmåtene i ethvert av kravene 1 til 6.
9. Fremgangsmåte for forebyggelse av selv-aggregering og prematur utfelling av et taksoid fra gruppen med paclitaxel og docetaxel og deres salter, løsningsmidler og hydrater i vandige løsninger og til å forlenge den overmettede, oppløste tilstanden av legemidlet med å anvende taksoidet i form av produkter ifølge et hvert av kravene 7 og 8.
10. Anvendelse av et produkt ifølge krav 7 eller 8 for fremstilling av et medikament for behandling av uønsket celleproliferasjon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9701945A HUP9701945A3 (en) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids |
PCT/HU1998/000097 WO1999024073A1 (en) | 1997-11-10 | 1998-11-09 | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002165D0 NO20002165D0 (no) | 2000-04-27 |
NO20002165L NO20002165L (no) | 2000-07-07 |
NO329382B1 true NO329382B1 (no) | 2010-10-04 |
Family
ID=89995733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002165A NO329382B1 (no) | 1997-11-10 | 2000-04-27 | Fremgangsmate for fremstilling av umiddelbart loselige, faste produkter, selve produktet samt anvendelse derav og fremgangsmate for forebyggelse av selvaggregering og prematur utfelling av et taksoid |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7671042B2 (no) |
EP (1) | EP1059942B1 (no) |
JP (1) | JP3656550B2 (no) |
KR (1) | KR100607391B1 (no) |
CN (1) | CN1222321C (no) |
AR (1) | AR015482A1 (no) |
AT (1) | ATE387916T1 (no) |
AU (1) | AU742036B2 (no) |
BR (1) | BR9814015A (no) |
CA (1) | CA2309326C (no) |
DE (1) | DE69839224T2 (no) |
EA (1) | EA002776B1 (no) |
HU (1) | HUP9701945A3 (no) |
IL (1) | IL135990A0 (no) |
NO (1) | NO329382B1 (no) |
NZ (1) | NZ504098A (no) |
PL (1) | PL199652B1 (no) |
WO (1) | WO1999024073A1 (no) |
ZA (1) | ZA989779B (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20020300A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
CA2454913A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-¬4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl|-urea and a cyclodextrin |
CN100384865C (zh) * | 2001-11-02 | 2008-04-30 | 嵌入治疗公司 | 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物 |
CA2495899A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-03-18 | Yunqing Liu | Solid nano pharmaceutical formulation and preparation method thereof |
AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
CN101020059B (zh) * | 2006-02-15 | 2011-01-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法 |
KR100917809B1 (ko) * | 2006-05-22 | 2009-09-18 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 |
WO2007142440A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition containing paclitaxel and a method of manufacturing the same |
KR100917810B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2009-09-18 | 에스케이케미칼주식회사 | 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물 |
CN100486645C (zh) | 2006-09-12 | 2009-05-13 | 南京师范大学 | 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
CN100411688C (zh) * | 2006-09-12 | 2008-08-20 | 南京师范大学 | 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
US20090022727A1 (en) | 2007-01-26 | 2009-01-22 | Alza Corp. | Injectable, nonaqueous suspension with high concentration of therapeutic agent |
CN102014918A (zh) * | 2007-04-20 | 2011-04-13 | 太阳医药工业有限公司 | 由微量沉淀产生的药学组合物 |
US20080319048A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel without tween 80 |
US20090087460A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Hamamatsu Photonics K.K. | Solid composition, microparticles, microparticle dispersion liquid, and manufacturing methods for these |
AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
KR101502533B1 (ko) * | 2007-11-22 | 2015-03-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101478779B1 (ko) * | 2007-11-22 | 2015-01-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법 |
EP2106786A1 (de) * | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. | Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin |
US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
KR20120130740A (ko) * | 2011-05-23 | 2012-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물 |
US11406595B2 (en) * | 2012-05-21 | 2022-08-09 | University Of Maryland, College Park | Highly stable colloid from aqueous solutions of small organic molecules |
US9925274B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-27 | Sapiotec Gmbh | Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient |
CA2893881C (en) | 2012-12-11 | 2020-09-22 | Sapiotec Gmbh | Delphinidin for combating melanoma cells |
CN105823810A (zh) * | 2016-01-04 | 2016-08-03 | 杭州电子科技大学 | 紫杉醇化疗效果检测装置及检测方法 |
KR101829705B1 (ko) * | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
KR102262743B1 (ko) | 2017-07-07 | 2021-06-09 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 주사용 조성물 |
JP7274785B2 (ja) | 2018-07-25 | 2023-05-17 | ビカ バイオテクノロジー (グアンジョウ) カンパニー リミテッド | 注射用ドセタキセル組成物およびそのための調製法 |
CA3217204A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | New formulation for injection comprising 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine |
CN115960834B (zh) * | 2023-03-07 | 2023-06-09 | 浙江省肿瘤医院 | 一种pd-1/ptx联合pd-1耐药模型建立的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
JPH06157330A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物,その製造法と用途 |
JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物,その製造法および用途 |
HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
DE4414138A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Consortium Elektrochem Ind | Acylierte gamma-Cyclodextrine |
HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
IL161372A0 (en) * | 2001-11-30 | 2004-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline solvates of paclitaxel |
-
1997
- 1997-11-10 HU HU9701945A patent/HUP9701945A3/hu unknown
-
1998
- 1998-10-27 ZA ZA989779A patent/ZA989779B/xx unknown
- 1998-11-06 AR ARP980105607A patent/AR015482A1/es unknown
- 1998-11-09 IL IL13599098A patent/IL135990A0/xx unknown
- 1998-11-09 CN CNB988110105A patent/CN1222321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 JP JP2000520158A patent/JP3656550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 CA CA2309326A patent/CA2309326C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 AU AU12538/99A patent/AU742036B2/en not_active Ceased
- 1998-11-09 EP EP98955818A patent/EP1059942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-09 BR BR9814015-9A patent/BR9814015A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 PL PL340505A patent/PL199652B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 KR KR1020007005076A patent/KR100607391B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 NZ NZ504098A patent/NZ504098A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 WO PCT/HU1998/000097 patent/WO1999024073A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-09 AT AT98955818T patent/ATE387916T1/de active
- 1998-11-09 EA EA200000494A patent/EA002776B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 DE DE69839224T patent/DE69839224T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-27 NO NO20002165A patent/NO329382B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-04 US US11/542,797 patent/US7671042B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200000494A1 (ru) | 2000-10-30 |
NO20002165D0 (no) | 2000-04-27 |
EP1059942B1 (en) | 2008-03-05 |
AU1253899A (en) | 1999-05-31 |
CA2309326A1 (en) | 1999-05-20 |
US20070087999A1 (en) | 2007-04-19 |
DE69839224D1 (de) | 2008-04-17 |
PL340505A1 (en) | 2001-02-12 |
NZ504098A (en) | 2003-06-30 |
WO1999024073B1 (en) | 1999-07-08 |
DE69839224T2 (de) | 2009-04-16 |
HUP9701945A3 (en) | 2000-04-28 |
CN1222321C (zh) | 2005-10-12 |
IL135990A0 (en) | 2001-05-20 |
CN1281373A (zh) | 2001-01-24 |
HUP9701945A1 (hu) | 1999-09-28 |
AU742036B2 (en) | 2001-12-13 |
US7671042B2 (en) | 2010-03-02 |
CA2309326C (en) | 2010-12-21 |
AR015482A1 (es) | 2001-05-02 |
JP3656550B2 (ja) | 2005-06-08 |
ATE387916T1 (de) | 2008-03-15 |
ZA989779B (en) | 1999-04-28 |
PL199652B1 (pl) | 2008-10-31 |
EA002776B1 (ru) | 2002-08-29 |
WO1999024073A1 (en) | 1999-05-20 |
NO20002165L (no) | 2000-07-07 |
HU9701945D0 (en) | 1998-01-28 |
BR9814015A (pt) | 2000-09-26 |
KR100607391B1 (ko) | 2006-08-02 |
JP2001522816A (ja) | 2001-11-20 |
KR20010031967A (ko) | 2001-04-16 |
EP1059942A2 (en) | 2000-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329382B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av umiddelbart loselige, faste produkter, selve produktet samt anvendelse derav og fremgangsmate for forebyggelse av selvaggregering og prematur utfelling av et taksoid | |
JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
JP5369332B2 (ja) | 安定性を有するドセタキセル含有医薬組成物、及びその製造方法 | |
CN111093674B (zh) | 一种磺酰脲类药物的药物组合物及其制备方法 | |
HU217839B (hu) | Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására | |
Duchêne et al. | Pharmaceutical and medical applications of cyclodextrins | |
EP2525798A1 (en) | Anaesthetic formulation | |
US20100267817A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
JPS59152320A (ja) | 水性製剤 | |
DK162510B (da) | Toerstoffer til fremstilling af stabile suspensioner indeholdende 4-hydroxy- eller 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling af toersofferne samt suspensioner fremstillet ud fra toerstofferne | |
EP2649035A1 (en) | A complex of garcinol, cyclodextrin and method thereof | |
HU206261B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating pulmonary hypertension caused by neutralization by heparin protemin, and comprising 7-oxabicyclo/2.2.1/-5-heptanoic acid derivative as active ingredient | |
CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy | |
JPH0429924A (ja) | 脂溶性薬物含有注射用製剤 | |
JPH07316065A (ja) | Fr901469物質製剤 | |
JP2008509141A (ja) | 非経口製剤の組織刺激を軽減させる方法及び組成物 | |
CN114641505A (zh) | 用于治疗脑癌的环糊精基γ-亚麻酸制剂 | |
MXPA00004456A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application | ||
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |