CN1222321C - 含有环糊精和紫杉醇类物质的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可溶于水的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述组合物含有a)作为活性组分的微细地分散的、大表面积的、非晶形的、优选为冷冻干燥的紫杉醇类物质，如紫杉醇或docetaxel，其盐类或其多晶型水合物或溶剂合物诸如与乙醇形成的溶剂合物，和b)微细地分散的、大表面积的、非晶形的、优选冷冻干燥的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精(环糊精)，其中所述紫杉醇类物质：所述环糊精的重量比为1∶25和1∶400；c)和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性助剂。

Description

含有环糊精和紫杉醇类物质的药物组合物
                 技术领域及背景技术
本发明涉及新的、非肠道应用的、含有紫杉醇类物质和某些环糊精而不含有有害溶剂和/或去污剂的可溶于水的固态药物组合物及其含水溶液。更具体而言，本发明涉及新的可溶于水的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述组合物包括
a)活性成分紫杉醇类物质(taxoid)，如紫杉醇和docetaxel，任选地是它们的盐或它们的多晶型水合物或溶剂合物(如，与乙醇形成的溶剂合物)形式；和
b)大表面积的乙酰-γ-糊精或羟-丙基-β-糊精(下称环糊精)
-所述紫杉醇类物质与所述环糊精的重量比范围为1∶25～1∶250；
c)和任选地在非肠道应用药物中所使用的其它水溶性助剂。
本发明也涉及所述可注射药物组合物的制备和应用。
下列定义适用于整个说明书和权利要求书：
紫杉醇＝紫杉醇(taxol)A
docetaxel＝[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇；
“含水溶剂”＝注射质量级的水或含有以一定量和一定浓度溶解的有效地使所述含水溶液等渗的等渗物(如，氯化钠，葡萄糖)的含水溶液；
“无晶形的”＝X-线显示非晶型结构
CD＝环糊精
γ-环糊精＝环麦芽辛糖
β-环糊精＝环麦芽庚糖
AcγCD＝乙酰-γ-环糊精
        HPβCD＝羟丙基-β-环糊精(每一个CD单位有约
        2～约8个羟丙基基团)
DIMEβ＝七(heptakis)-2，6-二-o-甲基-β-环糊精
紫杉醇类物质是紫杉醇和结构相关物质的统称。紫杉醇是已知具有显著抗癌活性的化合物，对有丝分裂纺锤体具有毒性并且是强的细胞增殖抑制剂。也已知它在室温下具有约0.0005mg/ml的很小的水溶解度，据报道，在贮放溶液中和作为其键合酯的溶剂分解产物均不稳定，从而导致对细胞毒性丧失。市售的是乙醇和Cremophor EL(多羟基化的蓖麻油)1∶1的混合物。
Cremophor EL在静脉治疗中已经显示出一些副作用(过敏、释放组织胺)，因此，在过去的十年内进行了不懈的努力以开发新的药物释放系统。
紫杉醇在有机溶剂乙醇和多羟基化蓖麻油中被配制成溶液后，以超饱和的水包油乳液形式给药，并在血液中迅速稀释，血液是富含脂类和蛋白质提供的疏水区域的含水环境。紫杉醇通过扩散作用穿经质膜的疏水环境而进出细胞。
紫杉醇的溶剂依赖性和浓度依赖性自聚集倾向，妨碍了将此水溶性极差的药物用可药用赋形剂配制成适于临床给药的努力。
也已知，docetaxel(半合成紫杉醇类物质)高度亲水并且较紫杉醇具有更大亲脂性(lipophylic)(美国专利4814470)。市售的docetaxel是药物在吐温80中的无菌溶液的注射浓缩液，附带注射时使用的13％(w/w)乙醇水稀释液。可以使用的最大药物浓度是0.3～0.9mg/ml。由于析出问题，所以应当避免浓度高于0.9mg/ml。与吐温80有关的过敏反应可能引起市售制剂的有关副作用。
在制剂方面已经进行了广大范围的研究，包括具有疏水特性的赋形剂。在大多数赋形剂中，紫杉醇类物质配制成毫摩尔浓度范围，该浓度范围相当于能够观察到导致析出的紫杉醇类物质自聚集作用的浓度。
基于紫杉醇类物质和环糊精之间的相互作用，得到了一些提示。在存在环糊精时研究紫杉醇类物质的薄层色谱迁移率(国际药学杂志(Int.J.Pharm.)1994.108.64-75.)，首次得到紫杉醇类物质和环糊精之间的相互作用非常微弱的结论。随后发现(澳大利亚专利35544/93；645927)，使用不饱和环糊精和酶修饰的支链-β-环糊精能够适度增加紫杉醇类物质的溶解度。
与环糊精结合的少量地溶解在水中的药物的含水非肠道溶液，被建议用于减少非肠道应用后注射部位或器官处的药物析出(美国专利5024998)。因而，使用高(50％w/v左右)CD浓度观察到溶解增强作用，并且由这些浓缩液的一些产物得到固态复合物，所述浓缩液强调低于20％w/v CD浓度时才发生析出。在说明书所列举的大量药物中，既只字未提紫杉醇类物质，也只字未提乙酰-γCD。
进一步的改进是，使用甲基化的β-环糊精的含水溶液作为紫杉醇的有效溶解增强剂(PCT WO94/26728)并且甲基化的β-环糊精与乙醇组合配制1～4mg/ml的紫杉醇溶液(欧洲专利788373)。这些紫杉醇类物质浓缩液在稀释到一定限度时不发生析出并且避免了有毒去污剂的使用。也建议使用2，6-二-O-甲基-β-环糊精作为紫杉醇的更为有效的增溶剂(欧洲专利0639380A)，并且公开了其增溶效力的详细结果(药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)84.10.1223-1230；1995)。然而，由于环糊精的表面活性剂特性、在已经是低浓度和低剂量的情况下对于胆固醇和其它细胞膜脂成分的亲和性，因此，对于甲基化β-环糊精在注射液中的使用也表露出一些忧虑。
一些研究公布：环糊精与水溶性药物一起使用时与相同的细胞毒化合物制剂比较，在外渗时前者形成的溃疡较小(WO95/06485)。尽管紫杉醇不溶于水，但是该专利说明书也包括一个“紫杉醇”50％乙醇溶液的实施例，以描述加入“HPCD”的效果。该结果显示，当紫杉醇沉积在真皮部位时，HPCD发挥保护皮肤而导致损伤尺寸减少的作用。
硫代-支链环糊精增溶抗肿瘤剂紫杉醇类物质(例如，docetaxel和紫杉醇，参见PCT WO95/19994)已被披露，但是没有有关溶解度、稳定性或毒性改善的细节。该制剂为紫杉醇提供了显著增加的水溶解度。然而，在非肠道应用的稀释液中(0.3～1.2mg/ml)出现药物析出。
                      发明内容
本发明目的是进一步改进紫杉醇类物质在注射制剂中的溶解度和非肠道给药的紫杉醇类物质药物系统的稳定性同时尽可能地降低为配制目的所使用的辅助材料的毒性。
本发明是基于这样的认识：乙酰化-γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精显示出确定的延长溶解的紫杉醇和docetaxel的过饱和状态、防止过早析出的作用而不使用乙醇作为共-溶剂。令人惊奇的事实是，以前的公开告知γ-环糊精和其羟丙基衍生物(已知在CDs中具有最大尺寸)极少适于紫杉醇增溶和络合(国际药物学杂志(Int.J.Pharm.)133.191-201.1996)。这也得到了本研究的证实：记录紫杉醇的平衡溶解度对化学改性的γ-环糊精含水溶液浓度的函数，尽管使用了高环糊精浓度，但是没有发现有效的增溶效果。见表1：紫杉醇的溶解度作为乙酰-γ-环糊精浓度的函数
                       表1
 乙酰-γ-环糊精(％)w/v    溶解的紫杉醇(μg/ml)
           2            4.0
           5            8.8
           10            25.0
20 48.0
40 170.0
紫杉醇在室温下的水溶解度是约0.5μg/ml，因此，紫杉醇在40％乙酰-γ-环糊精溶液中达到的170μg/ml的溶解浓度已经意谓着溶解度增加了约340倍。然而，与40％(w/v)DIMEβ含水溶液中紫杉醇溶解约800-1000μl/ml的已知结果相比，上述数据很差。使用HPβCD作为增溶剂也得到相似的差的溶解度。该数值与治疗量紫杉醇对应的所需数值相距甚远，并且该剂型的使用将需要大于70克的环糊精与30mg剂量单位的紫杉醇一起施用。
本发明目的是制备非肠道使用的药物组合物的方法，所述组合物可以是含有乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精(在下面称为环糊精)的即刻溶于水的固体，也可以是其在含水溶剂中的溶液，所述方法包括
a)将紫杉醇类物质，优选紫杉醇或者docetaxel，或它们的盐或水合物溶于乙醇，然后进行下列步骤中的任一步骤：
i)加入固态环糊精和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂，在含水溶剂中溶解混合物并冷冻干燥得到固体，或者
ii)加入固态的、大表面积的非晶形(优选冷冻干燥的)环糊精和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂，蒸发溶剂并干燥得到固体，或者
iii)将溶液与固态的大表面积的非晶形(优选为冷冻干燥的)环糊精(和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂)混合，然后任选地在有效量的等渗添加剂存在的条件下，使用含水溶剂溶解，得到溶液；
其中含有
a)作为活性组分的所述紫杉醇类物质，和
b)所述的环糊精，和
c)任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂
其中紫杉醇类物质：环糊精的重量比范围为1∶25～1∶400；和任选地
b)当使用步骤i)或ii)时，将固体溶解于含水溶剂中以得到可随时直接用于医疗的非肠道用溶液。
根据本发明，紫杉醇类物质紫杉醇是使用其水合的多晶型物形式或其溶剂合物形式(如乙醇溶剂合物)。
本发明一个优选的实施方案是，紫杉醇作为活性组分，与乙酰-γ-环糊精按照1∶100～1∶250的重量比一起使用。另一优选的实施方案是使用1∶25～1∶100重量比的docetaxel与HPβCD。
当实施本发明的方法时，下述的任何一个溶剂可以用作含水溶剂或稀释剂：注射质量级的水、等渗添加剂如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖的含水溶液。后一溶液在本文所述条件下必需含有使所述含水溶液等渗的有效量的所述成分。因此，在有环糊精和紫杉醇类物质存在时，适宜于使药物溶液等渗的等渗剂的已知浓度发生一些变化。于是，氯化钠约0.9％w/v或者葡萄糖约5％w/v的浓度值将不得不依据特定组合物中所用的紫杉醇类物质与CD的量和质量而进行优化。
本发明另一目的是含有按照本发明方法制备的任一产品作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的是水溶性固体药物组合物和其在含水溶剂中的溶液，所述组合物含有
a)作为活性成分微细地分散的大表面积的紫杉醇类物质，如紫杉醇或docetaxel，任选地是它们的盐或它们的多晶型水合物或溶剂合物(如与乙醇形成的溶剂合物)
和
b)微细地分散的、大表面积的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精(环糊精)
所述紫杉醇类物质：所述环糊精的重量比为1∶25～1∶250；
c)和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂。
本发明优选的组合物含有紫杉醇作为活性成分和环糊精是乙酰-γ-环糊精，二者的重量比是1∶100～1∶250。更优选的组合物是docetaxel和羟基-丙基-β-环糊精以1∶25～1∶100的重量比组合。
本发明另一目的是防止紫杉醇类物质(如紫杉醇和docetaxel及它们的盐、溶剂合物和含水溶液中水合物)的自-聚集和过早析出，并且延长药物的过饱和溶解状态，其手段是通过使用上述本发明药物组合物形式的紫杉醇类物质。
本发明还有一目的是通过使用有效量的上述本发明药物组合物治疗不需要的细胞增殖的方法。待用的紫杉醇溶液在适当的期限内保持物理稳定性。静脉治疗通常需要所用溶液在至少6小时内是物理稳定的。当本发明化合物溶解于含水溶液中时，重新配制的溶液在至少6～8小时内稳定。当溶液是紫杉醇/AcγCD或者docetaxel/AcγCD或HPβCD组合时，测得超过24小时的物理稳定性。
本发明方法向需要治疗的患者提供含有药物组合物的非肠道剂型。100mg剂量单位的紫杉醇类物质可以制备成冷冻干燥形式。将药物稀释得到随时可用的配药溶液，例如，用于静脉治疗。根据患者特定需要的所需治疗应用，可以使用数个100mg单位以便达到相应的通常用mg/m2体表面积表示的所需有效剂量。这样例如可达到紫杉醇的135～250mg/m2体表面积的推荐剂量。取决于所治疗的癌症类型和所选用的紫杉醇类物质与环糊精，药物可以按照例如静脉内、腹膜内、肌内途径而有效地使用。由于与迄今已知组合物中所含载体的毒性相比，在很大程度上降低了剂型的毒性，因此，与已知的疗法相比，可以取得改进的治疗效果。也不再需要让患者在紫杉醇或docetaxel给药之前前期服用预防过敏和其它不希望的副作用的类固醇、抗组胺药和H2-受体拮抗剂来防止严重的过敏反应。
                    具体实施方式
以例证性方式在下面的实施例中给出本发明的细节，而不是旨在限定发明的保护范围。
I.制剂的制备
实施例I.1.：干燥法制备可重新配制的、固态紫杉醇/乙酰-γ-环糊精组合。
3mg紫杉醇(溶在0.3ml乙醇中)加入到500mg乙酰-γ-环糊精粉末(由含水溶液冷冻干燥制得)中。该混合物在真空下保持18小时，用五氧化二磷除去乙醇。得到的不含乙醇的粉末组合部分分别溶于5ml、4ml、3ml和2ml的5％葡萄糖水溶液中。这些重新配制的溶液的物理稳定性示于表2。
                         表2
       加入的5％葡萄糖溶液的ml数
    5ml     4ml     3ml     2ml
紫杉醇终浓度mg/ml     0.6     0.75     1.0     1.5
AcγCD终浓度mg/ml     100     125     167     250
凭视觉评价稳定性，以小时计     ＞120      ＞48＞48＞4872小时后出现析出
溶解的紫杉醇mg/ml(HPLC)     0.576
使用低剂量乙酰-γ-环糊精重复了该试验。3mg紫杉醇(溶在0.3ml乙醇中)加入到450mg、400mg或350mg冷冻干燥的乙酰-γ-环糊精样品中。然后在真空下保持18小时，用五氧化二磷除去乙醇。
得到的组合部分分别溶于5ml、4ml、3ml和2ml的5％葡萄糖水溶液中。使用不同量乙酰-γ-环糊精根据实施例I.1制备的组合物和这些重新配制的紫杉醇溶液的物理稳定性总结于表3、4、5。
                         表3
加入的5％葡萄糖溶液的ml数
5ml 4ml 3ml 2ml
紫杉醇终浓度mg/ml 0.6 0.75 1.0 1.5
AcγCD终浓度mg/ml   90   112.5   150   225
凭视觉评价稳定性，以小时计 乳白色溶液   ＞48   ＞48   ＞48
                          表4
       加入的5％葡萄糖溶液的ml数
   5ml    4ml    3ml    2ml
紫杉醇终浓度mg/ml    0.6    0.75    1.0    1.5
AcγCD终浓度mg/ml    80    100    133    200
凭视觉评价稳定性，以小时计    ＜4轻度乳浊    ＞24澄清溶液
溶解的紫杉醇mg/ml配制后22小时后 0.410.42 1.261.25
                              表5
        加入的5％葡萄糖溶液的ml数
   5ml    4ml    3ml    2ml
紫杉醇终浓度mg/ml    0.6    0.75    1.0    1.5
AcγCD终浓度mg/ml    70    86    117    175
凭视觉评价稳定性，以小时计 乳浊度增加 乳浊度增加 ＞24几乎澄清溶液
溶解的紫杉醇mg/ml(HPLG)配制时22小时后 1.161.17
实施例I.2.：制备紫杉醇的标称浓度为0.6mg/ml的制剂
用3ml浓度为10mg/ml的紫杉醇(相当于30mg紫杉醇)将6.5g非晶形乙酰-γ-环糊精润湿。立即向湿的混合物中加入50ml 5％右旋糖溶液，摇荡组合物直至得到澄清溶液。0.2μm滤膜过滤溶液后，用HPLC检测，溶液中溶解的紫杉醇的浓度达0.55±0.05mg/ml。该溶液可盛放在玻璃容器中于正常光线下室温贮放至少6小时而没有可察觉的乳浊和/或颗粒形成。贮放6小时后再用HPLC分析溶解的紫杉醇，证实溶解的紫杉醇浓度没有降低。
实施例I.3.：制备紫杉醇的标称浓度为0.3mg/ml的制剂
先用3ml浓度为10mg/ml的紫杉醇(相当于30mg紫杉醇)将6.5g非晶形乙酰-γ-环糊精润湿。立即向湿的混合物中加入100ml5％右旋糖溶液，摇荡混合物直至得到澄清溶液。0.2μm滤膜过滤溶液后，用HPLC检测，溶液中溶解的紫杉醇的浓度达0.27±0.03mg/ml。该溶液可盛放在玻璃容器中于正常光线下室温贮放至少12小时而没有可察觉的乳浊和/或颗粒形成。贮放12小时后再用HPLC分析溶解的紫杉醇，证实溶解的紫杉醇浓度没有降低。
实施例I.4.：制备docetaxel的标称浓度为0.5mg/ml和1mg/ml的制剂
用0.1ml浓度为20mg/ml的docetaxel(相当于2mgdocetaxel)将100mg非晶形乙酰-γ-环糊精润湿。立即向湿的固态混合物样本中加入1ml或2ml 5％w/v右旋糖水溶液，摇荡混合物直至得到澄清溶液。按照实施例I.4.的方法，溶液中溶解的docetaxel的浓度分别达1mg/ml和0.5mg/ml。该溶液可盛放在玻璃容器中于正常光线下室温贮放至少24小时而没有可察觉的乳浊和/或颗粒形成。提到的20mg docetaxel剂量单位的两种溶液组合物如下：
-AcγCD：1000mg
-docetaxel：20mg
-乙醇：1ml
-5％右旋糖：20ml或40ml
实施例I.5.：用羟丙基-β-环糊精(HPβCD)制备docetaxel的标称浓度为0.75mg/ml的制剂
用0.15ml浓度为10mg/ml的docetaxel(相当于1.5mgdocetaxel)将200mgHPβCD润湿。立即向湿的混合物中加入2ml 5％右旋糖水溶液，摇荡混合物直至得到澄清溶液。按照实施例I.5.的方法，溶液中溶解的docetaxel的浓度达0.75mg/ml。该溶液可盛放在玻璃容器中于正常光线下室温贮放至少24小时而没有可察觉的乳浊和/或颗粒形成。提到的20mg docetaxel剂量单位的溶液组合物如下：
-HPβCD：2670mg
-docetaxel：20mg
-乙醇：2ml
-5％右旋糖：27ml
实施例I.6.：制备二元紫杉醇/乙酰-γ-环糊精的共-冻干物
将溶于3ml乙醇的30mg紫杉醇加入到5.0g非晶形乙酰-γ-环糊精中。向该湿的粉末中再加入2ml乙醇并将粉末溶于50ml蒸馏水，得到标称浓度为0.6mg/ml紫杉醇的澄清溶液。在干冰中迅速冷冻溶液并且冷冻干燥，得到紫杉醇含量为0.6±0.05％/w的白色冻干物。
通过加入50ml 5％葡萄糖水溶液，可以很方便地将该冻干物重新配制成其原始体积的溶液。得到浓度为0.6mg/ml的紫杉醇澄清溶液。
重新配制的溶液盛放在玻璃容器中于室温下常态贮放。0.2μm滤膜过滤测试溶液后，HPLC法分析紫杉醇浓度。紫杉醇的含量为
制备后：          0.513±0.07mg/mL*
贮放25小时后：    0.556±0.01mg/mL
(*标称和实测紫杉醇浓度的差异是由于冻干物的体积膨胀的缘故)
实施例I.7.：制备二元docetaxel/乙酰-γ-环糊精的共-冻干物
将溶于0.5ml乙醇的10mg docetaxel加入到400mg非晶形乙酰-γ-环糊精中。将该湿粉末溶于8ml蒸馏水，得到标称浓度为1.25mg/ml docetaxel的澄清溶液。在干冰中迅速冷冻溶液并且冷冻干燥，得到docetaxel含量为2.25±0.1％的白色冻干物。
50mg的固态冻干物可以很容易地溶于1ml 5％葡萄糖水溶液中，得到浓度为1.13mg/ml(HPLC测定)的docetaxel澄清溶液。
重新组配的溶液盛放在玻璃容器中于室温下常态贮放。使用HPLC法测得贮放21小时后docetaxel的浓度为1.15±0.02mg/ml。甚至在贮放72小时后，溶液中仍没有视觉可察觉的乳浊或固体颗粒形成。
实施例I.8.：制备紫杉醇/乙酰-γ-环糊精/葡萄糖的共-冻干物
将30mg紫杉醇溶于3ml乙醇并将溶液加入到5.0g非晶形乙酰-γ-环糊精中。向该湿的粉末中再加入2ml乙醇，然后将粉末溶于50ml 5％葡萄糖水溶液。在于冰中迅速冷冻溶液并且冷冻干燥，得到紫杉醇含量为0.42±0.01％的白色冻干物。
通过加入50ml蒸馏水，可以很容易地将该冻干物重新配制成其原始体积的溶液。得到标称浓度为0.6mg/ml的紫杉醇澄清溶液。
重新组配的溶液盛放在密封的玻璃容器中于室温下常态贮放。0.2μm滤膜过滤测试溶液后，HPLC法测定贮放期间的紫杉醇浓度。
测得紫杉醇的含量为
制备后即刻：      0.530±0.08mg/mL*
贮放25小时后：    0.541±0.05mg/mL
(*标称和实测紫杉醇浓度的差异是由于冻干物的体积膨胀的缘故)
实施例I.9.：制备docetaxel/乙酰-γ-环糊精/葡萄糖的共-冻干物
将溶于0.4ml乙醇的8mg docetaxel加入到400mg非晶形乙酰-γ-环糊精中，然后将该湿粉末溶于8ml 5％w/v葡萄糖水溶液中。得到标称浓度为1mg/ml的docetaxel澄清溶液，在干冰中迅速冷冻该溶液并且冷冻干燥，得到docetaxel含量为1％的白色冻干物。
通过加入1、2或4ml蒸馏水，可以很容易地将100mg不含乙醇的固态冻干物重新配制成标称浓度分别为1、0.5或0.25mg/ml的docetaxel澄清溶液。表6总结了用HPLC测定不同标称浓度时溶解的docetaxel浓度在密封的玻璃容器中于室温下贮放21小时的docetaxel溶液的物理稳定性。
                        表6
溶解的docetaxel mg/mlHPLC       标称的溶解的docetaxel浓度
    1mg/ml     0.5mg/ml     0.25mg/ml
        制备时     0.93     0.49     0.24
        21小时后     0.89     0.48     0.24
实施例I.10.：制备二元docetaxel/羟丙基-β-环糊精(HPβCD)共-冻干物
将溶于0.3ml乙醇的6mg docetaxel加入到300mg HPβCD中。将该湿粉末溶于6ml蒸馏水得到标称浓度为1mg/ml的docetaxel澄清溶液，在干冰中迅速冷冻该溶液并且冷冻干燥，得到docetaxel含量为2％w/v的白色冻干物。
可以很容易地将50mg固态冻干物溶于1或2ml 5％葡萄糖含水溶液中，得到docetaxel含量分别为0.97mg/ml和0.59mg/ml(经HPLC测定)的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于室温下常态贮放。贮放21小时后HPLC分析，docetaxel的浓度为0.95±0.05mg/ml和0.49±0.05mg/ml。
实施例I.11.：通过共同-蒸发方式延长紫杉醇的过饱和溶解状态
将30mg紫杉醇溶解于6ml乙醇中，并将该溶液与5g乙酰-γ-环糊精充分混合。再加入3ml乙醇，并于室温下搅拌混合物5分钟。使用真空旋转蒸发器在氮气流中除去混合物中的乙醇。然后将得到的白色固体溶于5ml去离子水中，得到轻度浑浊的溶液，立即用干冰冷冻溶液并且冷冻干燥。得到的冻干物是速溶的非晶形粉末。通过加入注射水或5％葡萄糖水溶液，可以很方便地将冻干物重新配制成澄清溶液。重新配制的溶解浓度为0.3-0.6mg/ml的紫杉醇溶液在室温下保持稳定至少24小时。
实施例I.12.：静脉内应用的非肠道组合物
溶于10ml乙醇的100mg紫杉醇加入到15.0g非晶形大表面积的乙酰-γ-环糊精中。向该湿粉末中再加入10ml乙醇，并将粉末溶于80ml蒸馏水中，得到标称浓度为1.25mg/ml的紫杉醇澄清溶液。在干冰中迅速冷冻溶液并且冷冻干燥，得到紫杉醇含量为0.7±0.05％w的白色冻干物。
用5％w/v右旋糖水溶液可以很容易地将该冻干物配制成100ml。得到随时可用于静脉应用的浓度为1.0mg/ml的紫杉醇澄清溶液。
II.生物学研究
该研究的目标是评价紫杉醇静脉给药后的某些特异副作用。
在α-氯醛糖/戊巴比妥钠维持麻醉下的总共7只比哥猎犬(beagle)身上检测了紫杉醇静脉给药后的心血管和呼吸系统的作用。
II.1.测试物质
A.1ml液态紫杉醇(30mg/ml，乙醇溶解)装在小瓶中供用。在测试过程中溶于载体1∶1的Cremophor ELP∶乙醇中。
B.紫杉醇/AcγCD白色结晶粉末；根据本发明说明书实施例I.I.6.制备。在测试过程中溶于载体2.5％w/v右旋糖水溶液中。
II.2.方法
记录或导出下列参数，参数用作心血管系统和呼吸系统内各种要素功能状态的指标。圆括号中表示的是测量单位。
收缩压、舒张压、平均动脉压(mmHg)心率(搏动次数/分钟)     总的血液动力学状态
左室收缩压(mmHg)左室最大收缩速度(dp/dt max)(mmHg.sec-1)        心肌收缩状态
心电图(H导联) 心肌电状态
股动脉流量(ml/min)股动脉阻力(mmHg/ml/min) 外周血管系统的状态和阻力
呼吸频率(次/分钟)1分钟呼吸容积(ml)潮式呼吸容积(ml) 总的呼吸系统状态
静脉注射硫喷妥钠诱导麻醉，需要量的α-氯醛糖和戊巴比妥钠混合物维持麻醉。注意保持体温。
进行气管插管，插管连接呼吸速度描记器的屏幕以便测量潮式呼吸容积(ml)和导出参数-呼吸频率(次/分钟)和1分钟呼吸容积(ml)。将导管插入右侧股动脉和头静脉以方便分别进行血压测量和静脉给予载体、测试物质和麻醉药。股动脉连接充有肝素/生理盐水的压力传感器，后者与Grass 7E多种波动描记仪联接。心率则由血压的电信号读出。
将一超声测流探针置于左股动脉附近并连接在耦联了Grass多种波动描记仪的血流计上，以记录股动脉流量(ml/min)。
将一导管插入左颈动脉并继续进入左心室，以便测量左室收缩压(LVSP)。导管连接在充有肝素/生理盐水的压力传感器上，并在Grass多种波动描记仪上显示出LVSP信号。
皮下针状电极插入适当的肢体中，以便监视心电图，后者显示在Grass多波描记仪上。来自Grass多波描记仪的各种信号传入计算机，捕获的数据得到分析和显示。
30分钟的稳定期后，用15分钟期间按照7.0ml/KG的剂量容积静脉注入载体。45分钟后和此后按最小为45分钟的间隔静脉给药，每次给药剂量为7.0ml/KG，给药时间为15分钟。从开始输注起，对于参数至少要监测45分钟。所有剂量均是通过KdS 200型输注泵而给予的。
检测了下列样品：
编号  动物      静脉注射           药物            药物剂量
             7ml/KG，15min                          mg/m2
1.           Cremophor ELP∶乙醇  紫杉醇            6；60
2.           Cremophor ELP∶乙醇  紫杉醇            6；60
3.  2901AK   Cremophor ELP∶乙醇  无                -
4.  2841AK   Cremophor ELP∶乙醇  无                -
5.  D2515    2.5％右旋糖/在水中   紫杉醇/AcγCD*10；20；40；60
6.  D2937    2.5％右旋糖/在水中   紫杉醇/AcγCD*40；10；60；90
7.  D5       2.5％右旋糖/在水中   紫杉醇/AcγCD*90；120；240
*＝按照实施例I.6.制备的
所有的参数包括高图形分辨率(50mm/秒)记录的ECG，在稳定期均按照5分钟的间隔进行测定，在给予载体和药物后按照0.5、1、2和5分钟的间隔测定。在整个观察期结束时，静脉注射过量戊巴比妥钠杀死动物。
II.3.结果
动物                        结果
1和2        由于动物死亡，在1∶1 Cremophor ELP∶乙醇
        中的紫杉醇按6和60mg/m2给药没能继续。
3和4        在Cremophor ELP∶乙醇中以两种剂量水平(所
        用剂量分别相当于6和60mg/m2的紫杉醇)静脉给
        药均引发过敏反应，：迅速降低动脉血压、心率、
    左室收缩压和左室最大收缩速率(dp/dt max)，下
    降幅度在两个动物是相似的。给药后很少或没有观
    察到任何心血管参数的恢复。两个剂量水平均诱导
    室性异位搏动，EGG波形的振幅全部降低，T-波下
    凹，振幅下降。在动物2841AK，载体诱导S-T段
    抬高。
        这些发现导致这样的结论：溶剂-混合物本身具
    有毒性，应当避免静脉给药。
5；6；7   按7ml/KG的剂量容积给予2.5％w/v的右旋
    糖，对3只试验动物的心血管系统或呼吸系统没有
    引发任何明显的作用。紫杉醇/AcγCD总剂量增至
    240mg/m2，仅引起测量的心血管和呼吸系统参数
    微小变化。轻度作用包括动脉血压和左室收缩压轻
    度升高，伴随有心率和左室最大dp/dt下降。其它
    不一致的变化包括股动脉血流、潮式容积和呼吸频
    率增加。这些发现是可逆的。
II.4.附图
为描述结果中的一个重要参数，用图1～6表示静脉给药对麻醉比哥犬动脉血压的影响：
动脉血压(mmHg)对时间(分钟)作图：
●-●-●-收缩压 ▲-▲-▲-舒张压
图     动物           载体                药物 mg/m2
图1   2901AK      Cremophor∶乙醇              无
图2   2841AK      Cremophor∶乙醇              无
图3   D2515       2.5％右旋糖水溶液   紫杉醇/AcγCD实施例I.6.
                                          10，20，40，60
图4   D5          2.5％右旋糖水溶液   紫杉醇/AcγCD实施例I.6.
                                          120，90，240
图5   D2937       2.5％右旋糖水溶液   紫杉醇/AcγCD实施例I.6.
                                          10，90；40；60
图6   D5          2.5％右旋糖水溶液   紫杉醇/AcγCD实施例I.6.
                                          120；90；240
平均动
脉压
II.5.小结
静脉给予载体1∶1的Cremophor ELP∶乙醇或者紫杉醇与载体一起给药，均引起过敏反应，因此不适于施用。以含水右旋糖溶液作为载体给予紫杉醇/乙酰-γ-CD(从20mg直到240mg/m2)，在所有试验动物中对任何参数均没能产生显著的和持久的心血管作用。

Claims (5)

1.制备药用的即刻溶解的固态产品制剂和其在含水溶剂中的溶液的方法，其特征在于
a)将紫杉醇或[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇，或它们的盐或水合物或溶剂合物溶于乙醇，然后进行下列步骤中的任一步骤：
i)加入固态的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精和非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂，在含水溶剂中溶解混合物并冷冻干燥得到固体；或者
ii)加入冷冻干燥固态的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精和非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂，蒸发溶剂并干燥得到固体，或者
iii)将溶液与固态的大表面积的冷冻干燥的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精，和在非肠道应用药物中使用的其它水溶性辅剂进行混合，然后在有效量的等渗添加剂存在的条件下用含水溶剂溶解，得到溶液；
其中含有
A.作为活性组分的所述紫杉醇或[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇，和
B.所述的乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精，和
C.非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂
其中紫杉醇或[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇∶乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精重量比范围为1∶25～1∶400；
-条件是：当使用羟基-丙基-β-环糊精时，紫杉醇或[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇只可能是[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇，而且[N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基]-10-脱乙酰基-紫杉醇∶羟基-丙基-β-环糊精的重量比为1∶25～1∶100
和
b)当使用步骤i)或ii)时，将固体溶解于含水溶剂中由此得到直接用于医疗的溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用下列任一物质作为含水溶剂或稀释剂：注射质量级的水、含有有效量的能够使含水溶液等渗的氯化钠、葡萄糖或右旋糖等渗添加剂的含水溶液。
3.根据权利要求1和2任一所述的方法，其特征在于使用下列任一物质作为环糊精组分：乙酰化程度为每个环糊精环具有2～12个乙酰基的乙酰-γ-环糊精，乙酰化程度为每个环糊精环具有8个乙酰基的乙酰-γ-环糊精。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用紫杉醇的水合多晶型物形式或其与乙醇的溶剂合物形式。
5.根据权利要求1和2中任一所述的方法，其特征在于使用羟基-丙基-β-环糊精作为环糊精组分，选自下列任一物质：取代程度为每个环糊精环具有2～10个羟丙基的羟基-丙基-β-环糊精，取代程度为每个环糊精环具有4～6个羟丙基的羟基-丙基-β-环糊精。
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