CN101080232A - 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一种用于心血管疾病或病症的新的联合疗法，包括施用至少一种中性肽链内切酶的抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的协同性组合。

Description

包含NEP-抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于心血管病症或疾病的至少一种中性肽链内切酶(＝NEP)的抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的协同性组合的新的联合疗法。因此，本发明也涉及包含NEP-抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的新的药物组合物，和所述药物组合物在哺乳动物和人中预防或治疗心血管和/或代谢性病症或疾病中的应用。
背景技术
从文献EP 0 254 032 A2(＝US 4,749,688)中，已知NEP抑制剂可以在血管紧张素转换酶(＝ACE)抑制剂作为单一治疗剂相对无效的情况中降低血压。此外，该文献披露了NEP抑制剂可以与其他药物联合用于治疗高血压，例如ACE抑制剂，以增强那些药物的作用。同时，描述了包含NEP抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物。
尽管当前抑制NEP的化合物在治疗或预防心血管疾病，特别是原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭中的益处是众所周知的，但它们作为单一治疗剂的活性谱仍然有一定的固有的缺陷。
在充血性心力衰竭中，作为心输出量减少和外周阻力增加的结果，在肺循环和心脏本身中发生血液的反压现象。结果，在心房和心室中发生心肌的管壁张力增加。在这种情况中，心脏发挥内分泌器官的功能，将特别是心房利钠肽(＝ANP)分泌到血液中。由于显著的血管舒张和促尿钠排泄/利尿活性，ANP引起了外周阻力降低和循环血容量减少。结果导致前和后负荷显著降低。这构成了内源性心脏保护机制。该积极的内源性机制的局限性在于，ANP在血浆中的半衰期非常短。其原因在于NEP将该激素非常快地分解。因此，药理学上NEP的抑制作用升高了ANP水平，因此促进了心脏保护机制。
在充血性心力衰竭中，由于与疾病有关的心脏输出量降低，导致外周血管阻力的反射性增强。结果，心肌必须开始对抗后负荷的增加而泵入。在恶性循环中，这导致心脏的劳损增加，进一步恶化了这种情况。这一外周阻力的增加特别是被血管活性肽内皮素所介导。内皮素(＝ET)是现在已知的最强的内源性血管收缩性(vasoconstrictory)物质，是在内皮素转化酶(＝ECE)的参与下由前体巨内皮素(＝bigET)形成的。NEP不仅与ANP的分解有关，而且也与ET的分解有关。
由于这些原因，具有NEP-抑制活性的化合物与能够抑制内源性内皮素产生系统的化合物的组合或对NEP和内源性内皮素产生系统具有双重抑制活性的化合物似乎在心血管疾病例如原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭的治疗中提供了相加的治疗价值。作为抑制内皮素产生系统的结果，阻止了内皮素产生，并因此抵消了外周阻力的增加，使得心肌劳损减轻。因此，抑制ANP降解酶NEP可以导致更高的ANP水平，并延长ANP作用的持续时间。这导致ANP-介导的内源性心脏保护机理的作用得以强化。但是，由于NEP也与ET降解有关，纯的NEP抑制除了希望的提高ANP水平外，也会导致不利的ET水平提高。由于该原因，具有抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用的混合模式被认为是特别有利的，因为它阻止了促尿钠排泄/利尿作用的ANP的降解(通过NEP阻滞)，同时抑制了ET的产生。结果，不再具有纯NEP-抑制剂伴随的不利作用(增加内皮素水平)。
HMG CoA还原酶抑制剂是一类药理学活性药物化合物，能选择性地抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(＝HMG-CoA)还原酶，该酶负责催化HMG CoA向甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成途径中的早期和限速步骤。因此，已知HMG CoA还原酶抑制剂具有降低胆固醇的性质，这使得它们在治疗血管疾病或病症中是有价值的治疗剂。数个临床研究已经确认，不论患者具有高于通常水平的循环胆固醇还是具有通常水平的胆固醇，降低哺乳动物中某些形式的胆固醇都是治疗和预防心脏病发作、猝死和心绞痛的有效方法。因此，今天，通过施用HMG CoA还原酶抑制剂降低低密度脂蛋白(＝LDL)胆固醇是治疗患有、或有心血管疾病发展危险的患者的主要目标，其中心血管疾病是例如动脉粥样硬化；脑梗塞；冠状动脉性心脏病；心肌梗塞；再狭窄，例如气囊血管成形术后再狭窄；和/或中风。
但是，心血管疾病特别是高血压血管疾病的性质是多因子的。例如，高血压经常与高脂血症共存，两者都被认为是发展成心脏病最终导致严重心脏意外的主要危险因素。危险因子的聚集可能是由于共同的机制。已知冠状动脉性心脏病是多因子的疾病，其中脂类的情况、糖尿病的存在和患者的性别都会影响发病率和严重度。发病率也受到吸烟和在心室肥大的影响，其中后者是高血压的次要因素。因此为了显著地降低冠状动脉性心脏病的危险，重要的是处理全部的危险因子谱。例如，高血压介入研究不能使冠状动脉性心脏病导致的心血管死亡恢复到完全正常。在患或不患冠心病的患者中用胆固醇合成抑制剂治疗降低了心血管疾病发病率和死亡率。此外，使用固定的，优选低剂量的组合剂也可能提供比单一治疗所必需更低剂量的每种组分。因此，降低了剂量依赖性的不利事件和相关的顺应性问题。进一步，控制高血压的患者顺应性通常要好于高脂血症的患者顺应性。因此，使用组合的，优选单次的疗法治疗这两种情况对于患者是有利的。
对NEP和内皮素产生系统具有双重活性的组合抑制作用的化合物，即苯并氮杂-、苯并氧氮杂-和苯并硫氮杂-N-乙酸衍生物在文献EP 0 733 642 A1(＝US 5,677,297)中是已知的。落入EP 0 733 642 A1结构范围内的具有进一步良好药理学性质的化合物在文献EP 0 830 863A1(＝US 5,783,573)、WO 00/48601 A1(＝US 6,482,820)和WO 01/03699A1(＝US-2003-0040512-A1)中是已知的。
具有组合的NEP和内源性内皮素产生系统抑制效果的膦酸取代的苯并氮杂酮-N-酸性酸衍生物披露于文献EP 0 916 679 A1(＝US5,952,327)中。
氨甲基-取代的1-(羧烷基)-环戊基羧基氨基-苯并氮杂-N-乙酸衍生物披露于文献WO 2005/030795 A1中，其在例如预防和/或治疗心血管病症或疾病中是有用的。
从文献WO 02/094176 A2中，已知某些化合物，包括在文献EP 0 733642 A1和文献EP 0 916 679 A1中公开的那些，可以通过抑制金属蛋白酶IGS5来抑制内源性内皮素产生系统。也已知金属蛋白酶IGS5是人可溶性的内肽酶(＝hSEP)，例如在文献WO 02/094176 A2中进行了描述。此外，WO 02/094176 A2公开了具有联合的NEP/hSEP抑制活性的化合物在预防或治疗特别是心血管疾病中的应用。
文献WO 99/47138 A1提供了一种药物组合物，包含基质金属蛋白酶抑制剂和他汀类，用于治疗血管疾病。
国际专利申请WO 2004/082636教导了一种醛固酮受体拮抗剂和中性肽链内切酶抑制剂的组合，用于i.a.治疗心血管疾病。
US专利申请No.2004/0092573公开了某些HMG CoA还原酶抑制剂和与其他活性剂的组合。
国际专利申请WO 02/092622公开了一些二肽衍生物，其可以作为ACE和NEP的双重抑制剂，以及内皮素转化酶的抑制剂(＝ECE)。同时也披露了所述二肽衍生物和i.a.HMG CoA还原酶抑制剂的组合。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的联合疗法来治疗或改善心血管病症或疾病，特别是心绞痛；腹绞痛；心律不齐；动脉粥样硬化；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；充血性心力衰竭；冠状动脉性心脏病；高血压，特别是原发性高血压、肺动脉高压、肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压；心肌梗塞；再狭窄和/或中风，具有增强的效力和良好的安全性。本发明的一个进一步的目的是提供一种新的联合疗法来治疗或改善代谢紊乱或疾病例如代谢综合征或综合征X，特别是但不限于代谢紊乱或与肥胖有关的疾病。
现在，令人惊奇地发现，至少一种NEP-抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合，为治疗或改善心血管病症或疾病例如心绞痛；腹绞痛；心律不齐；动脉粥样硬化；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；充血性心力衰竭；冠状动脉性心脏病；高血压，特别是原发性高血压、肺动脉高压、肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压；心肌梗塞；再狭窄和/或中风提供了进一步增强的效力和良好的安全性。进而，至少一种NEP-抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的所述组合为治疗或改善代谢性病症或疾病，例如代谢综合征或综合征X，特别是但不限于代谢紊乱或与肥胖有关的疾病提供了增强的效力。
因此，本发明在第一个方面涉及一种药物组合物，包含各自药理学有效量的
a)至少一种NEP-抑制剂作为第一活性剂，
b)至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂作为第二活性剂和
c)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂作为第三活性剂。
根据本发明的药物组合物可以进一步和优选地包含常规的药学上可接受的辅料和/或载体。
在根据本发明的药物组合物中，至少一种NEP-抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合可以优选通过通式I的双重活性的化合物来实现，
其中
R1是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团
A代表选自亚基(a)的基团
其中
R2是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团和
R3是可以任选在苯环上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或选自亚基(b)的基团，
Figure A20058004326100141
其中
R4是氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团和
R5是氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团；
或选自亚基(c)的基团，
其中
R6是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，其中羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二羟基取代，每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-环烷基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧烷基；苯基羰甲基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次，或2-氧代氮杂环庚烷基，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，其中亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫置换1-2次，任选被羟基(其羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、C1-4-烷基、C1-4-羟烷基。(其羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、苯基或苄基取代1次，
和/或通式I生理上相容的盐和/或通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成盐。
当在通式I的化合物中取代基是或包含C1-4-烷基时，它们可以是直链或支链的。当在通式I的化合物中生物不稳定的酯形成基团是或包含低级烷基时，它们可以是直链或支链的，并且通常包含1到4个碳原子。当该取代基包含卤素时，氟、氯或溴是特别适合的，优选氟或氯。当取代基包含C2-4-烷酰基时，它们可以是直链或支链的。优选的C2-4-烷酰基是乙酰基。
当取代基是生物不稳定的酯形成基团时，它们通常代表活性药物成分的前药。前药是本身没有活性但会转变成一种或多种活性代谢产物的治疗剂。前药是药物分子的生物可逆的衍生物，用于克服母体药物分子使用中的一些障碍。这些障碍包括但不限于，溶解性、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向作用的局限性(参见，例如Medicinal Chemistry：Principles和Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents， 14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessonslearned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。
通式I的游离酸或部分酯的适当的生理上相容的盐包括它们的碱金属、碱土金属或铵盐，例如，钠或钙盐或生理上相容、药理学中性的有机胺的盐例如，二乙胺或叔丁胺。
优选通式Ia的化合物，
Figure A20058004326100151
其中R1、R2和R3具有上述含义，及通式Ia的酸的生理上相容的盐。通式Ia的化合物的优选的盐，例如在文献WO 03/059939 A1中公开，将该文献通过参考以整体引入本文。通式Ia的化合物包含两个手性碳原子，即在环骨架3位(＝3-位)并连接酰胺侧链的碳原子，另一个手性碳原子是连接基团R3(＝2’-位)的酰胺侧链上的碳原子。因此，该化合物可以存在数种的光学活性立体异构体形式或作为外消旋体。根据本发明，可以使用通式Ia的外消旋混合物和异构纯的化合物。
通式Ia的化合物是任选酯化的二羧酸衍生物。根据给药的形式，优选生物不稳定的单酯，特别是其中R2是形成生物不稳定酯的基团并且R1是氢的化合物，或二羧酸，后者特别适合i.v.给药。可以在体内生理条件下断裂释放出通式Ia的化合物的生物可利用的衍生物的基团，作为形成生物不稳定的羧酸酯的基团R1和R2是适当的。其适当的例子是C1-4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和异丙基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特别是甲氧乙氧甲基；C3-7-环烷基，特别是环己基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基；N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基；任选在苯环上被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基1次或2次取代或任选在苯环上被C1-4-亚烷基链连接相邻的两个碳原子的苯基或苯基-C1-4-烷基；任选在二氧戊烷环上被C1-4-烷基取代的二氧戊环基甲基；任选在氧-C1-4-烷基上被C1-4-烷基取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基；双酯，例如1-[[(C1-4-烷基)羰基]氧]C1-4-烷基酯，例如(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧]乙基或(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧]-2-甲基丙基(其制备参见F.W.Sum等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 9(1999)1921-1926或Y.Yoshimura等人，The Journal of Antibiotics  39/9(1986)1329-1342)；碳酸酯，例如1-[[(C4-7环烷氧基)羰基]氧]C1-4-烷基酯，优选(RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基(＝cilexetil；其制备参见例如K.Kubo等人，J.Med.Chem. 36(1993)2343-2349，下文引作“Kubo等人”))或任选在二氧戊烷中包含一个双键的2-氧-1，3-二氧戊环-4-基-C1-4-烷基酯，优选5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环烯-4-基-甲基(＝medoxomil，其制备参见例如Kubo等人)或2-氧-1，3-二氧戊环-4-基-甲基(＝(甲基)碳酸亚乙酯)。当形成生物不稳定酯的基团代表任选取代的苯基-C1-4-烷基时，它们可以是具有1到3，优选1个碳原子的亚烷基链，优选代表任选取代的苄基，特别是2-氯苄基或4-氯苄基。当形成生物不稳定酯的基团代表任选取代的苯基时，其中苯环是被低级亚烷基链取代的，该链可以包含3到4，任选3个碳原子，特别是茚满基。当形成生物不稳定酯的基团代表任选取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基时，C2-6-烷酰基可以是直链或支链的。
R1优选是氢、C1-4-烷基、对-甲氧基苄基、N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]-氧]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环烯-4-基-甲基、2-氧-1，3-二氧戊环-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧]乙基。
R2优选是氢、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基、2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧]乙基。
更优选是选自下列的化合物：通式II的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯[另名：3-[1-{2’-(乙氧基羰基)}-4’-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸]
Figure A20058004326100171
通式III的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[另名：3-[1-{2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基}环戊基]羰基]氨基]-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基}乙酸]，
Figure A20058004326100172
通式IV的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸，
Figure A20058004326100181
通式V的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸，
Figure A20058004326100182
通式II、III、IV和/或V的酸的生理上相容的盐。通式II、III、IV和V的化合物特别适合地是它们的3S，2’R形式。最优选的是3S，2’R形式的通式II的化合物，也称作“daglutril”或“SLV306”。通式Ia的化合物也是已知的，例如从文献EP 0 733 642 A1，将其通过参考以整体引入本文，可以根据该文献公开或参考该文献的方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
进一步地，通式Ib的化合物
Figure A20058004326100183
其中R1、R4和R5具有上述给定的含义，或通式Ib的酸的生理上相容的盐可以用作能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物。通式Ib的化合物是已知的，例如从文献EP 0 916 679 A1，将其通过参考以整体引入本文，可以根据该文献公开或参考该文献的方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
在通式Ib中形成生物不稳定的羧酸酯的适当的基团R1是特别用于在上述Ia的化合物中的那些。
适合作为形成生物不稳定膦酸酯的基团R4和R5是在体内生理条件下可以除去并释放各自的膦酸官能团的那些基团。例如，适合该目的的基团是低级烷基、任选在氧甲基上任选被低级烷基、或苯基或苯基-低级烷基(其中苯环任选被低级烷基、低级烷氧基取代，或被低级亚烷基链连接相邻的两个碳原子)取代的C2-C6-烷酰氧基甲基。如果形成生物不稳定酯的基团R4和/或R5是或包含低级烷基时，其可以是支链或非支链，可以包含1到4个碳原子。如果R4和/或R5是任选取代的烷酰氧基甲基时，其可以包含优选的具有2到6，优选3到5个碳原子的支链烷酰氧基，可以例如是特戊酰氧甲基(＝叔丁基羰氧基甲基)。如果R4和/或R5是任选取代的苯基-低级烷基时，其可以包含具有1到3，优选1个碳原子的亚烷基链。如果苯环被低级亚烷基链取代，其可以包含3到4，特别是3个碳原子，并且取代的苯环特别是茚满基。
通式Ib的化合物包含手性碳原子，即在苯并氮杂结构的3-位连接酰胺侧链的碳原子。因此，该化合物可以存在两种光学活性立体异构体形式或作为外消旋化合物。本发明包括这些通式Ib的外消旋混合物和异构体纯的化合物。如果通式Ib的化合物中R4和R5不是氢并在每种情况中具有不同的含义的，膦酸基的磷原子也可以是手性的。本发明也涉及由于手性磷原子而产生的通式Ib的外消旋混合物和异构体纯的化合物。
当根据本发明使用通式Ib的化合物时，(3-{[1-(苄氧基-乙氧-磷酰基甲基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-氧-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酸叔丁基酯和异丁酸1-[[1-(-1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-(1-异丁酰氧基-乙氧基)-膦酰氧]-乙酯是优选的。当手性碳原子的立体化学(见上)是“S”，即它们是“3S”构型时，这两种所述化合物是特别优选的。通式Ib的化合物是已知的，例如从文献EP 0 916 679 A1，将其通过参考以整体引入本文，可以根据该文献公开或参考该文献的方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
同时，优选通式Ic的化合物，
Figure A20058004326100201
其中R1、R6、R7和R8具有上述含义，及通式Ic的酸的生理上相容的盐和/或通式Ic的化合物的酸加成盐，在根据本发明的药物组合物中用作能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性化合物。通式Ic的化合物是已知的，例如从文献WO 2005/030795 A1，将其通过参考以整体引入本文，可以根据该文献公开或参考该文献的方法或与所述制备方法类似的方法来制备。
当在通式Ic的化合物中，取代基R7和/或R8包含碱性基团特别是氮时，通式Ic的化合物也可以是酸加成盐的形式。通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成盐是与无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸，优选盐酸，或与有机酸例如低级脂肪一元羧酸、二羧酸或三羧酸例如马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸，或与磺酸例如低级烷烃磺酸例如甲磺酸的常规的盐。
在通式Ic的化合物中，形成羧酸酯的适当基团R1是在上述通式Ia中指定的那些。在通式Ic的化合物中，形成羧酸酯的适当基团R6与在上述通式Ia中基团R2指定的那些相同。
R7优选是氢、甲基、乙基、2-羟基乙基或3-羟基丙基，每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化。
当R8是(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基时，一个或两个C0-4-烷基可以各自独立地存在。更具体地，“(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基”清楚地包含“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”、“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”和“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”。“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名与C1-6-(亚)烷基连接的未取代的伯氨基(＝-NH2)；“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名与C1-6-(亚)烷基连接并且被(C1-4)-烷基取代的仲氨基；“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名与C1-6-(亚)烷基连接并且被(C1-4)-烷基二取代的叔氨基。R8优选是异丙基；甲氧基乙基；2-羟基乙基或3-羟基丙基，每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；1-萘基甲基；3-氧-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基；3-(2-氧代氮杂环庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特别是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。
当R7和R8一起是C4-7-亚基时，其亚甲基被基团任选置换或任选取代，各情况下优选吗啉；哌啶；4-酮哌啶；4-羟基哌啶，任选在羟基上与C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；哌嗪或吡咯烷。
当通式Ic的化合物的羟基与氨基酸残基酯化时，这些氨基酸残基可以来自天然或非天然的，α-或β-氨基酸。可以使用的适当的氨基酸是例如选自丙氨酸、2-氨基己酸(＝正亮氨酸)、2-氨基戊酸(＝正缬氨酸)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、3，4-二羟基苯基丙氨酸(＝多巴)、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸(＝2，5-二氨基戊酸)、5-氧-2-吡咯烷碳酸(＝焦谷氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。优选是来自丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和缬氨酸的氨基酸残基。
通式Ic的化合物包含2个手性碳原子，即在苯并氮杂骨架的3-位具有连接侧链的碳原子(＝Cb *)，和连接基团″-COOR6″的碳原子(＝Ca *)。因此，该化合物可以存在总共四种的立体异构体形式。本发明包括这些通式Ic的立体异构体和对映体的混合物，以及异构体纯的化合物。特别优选的通式Ic的化合物，其中在苯并氮杂骨架的3-位具有酰胺侧链的碳原子是“S”构型。至于连接基团″-COOR6″的碳原子″*Ca″，在本发明的全文中根据本发明优选的通式I的化合物的构型是临时命名的构型名″rel1″。它可以是通过适当的已知构型的化合物的类似的观察而得到，其中手性中心″*Ca″的构型″rel1″可能与″S″构型相同。
通式Ic特别优选的化合物是选自有下列物质组成的组：
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[异丙基(甲基)氨基]-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二甲基氨基)-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二乙基氨基)-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(3-羟基丙基)(甲基)氨基]-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧-4-[4-(L-缬氨酰氧)哌啶-1-基]丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-吗啉-4-基-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧-4-(4-氧哌啶-1-基)丁酸；
4-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨基}-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-4-氧丁酸；
4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧丁酸，
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-4-氧丁酸；
4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧丁酸，和
2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸
与它们生物不稳定的酯和通式Ic的化合物的生理上相容的盐和/或通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成盐。2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸是所述组中突出的成员。
内源性内皮素产生系统的抑制剂可以选自ECE的抑制剂、hSEP的抑制剂和能够抑制ECE和hSEP的双重活性的化合物。
可以根据本发明使用的HMG CoA还原酶抑制剂应当理解为包含其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯，可以选自阿伐他汀、berivastatin、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格仑伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、tempostatin或其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯。阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、和/或辛伐他汀是优选的HMG CoA还原酶抑制剂。最优选是阿伐他汀、普伐他汀和/或辛伐他汀。HMG CoA还原酶抑制剂本身是已知的，例如参见文献US 4,681,893；US5,082,859；US 5,006,530；US 5,134,157；US 4,739,073；US 4,925,852；US 4,231,938；US 4,049,495；US 5,011,930；US 4,346,227；US5,260,440；US 4,444,784和US 6,028,075，将所述文献的内容通过参考引入本文。
可以在治疗和/或预防心血管病症或疾病中有利地使用的进一步的药物组合物包含各自药学有效量的
a)至少一种NEP-抑制剂作为第一活性剂，
b)至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂作为第二活性剂和
c)至少一种钙通道阻滞剂作为第三或另外的活性剂。
NEP-抑制剂和内源性内皮素产生系统的抑制剂或它们的组合与上文所述相同。适当的钙通道阻滞剂(＝钙拮抗剂)可以选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平；戈洛帕米、维拉帕米；地尔硫和芬地林；和它们任意生理上相容的盐。优选地，钙通道阻滞剂可以与下列的药物一起给药，其中所述药物选自2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸；
2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；和它们生理上相容的盐。更优选地，钙通道阻滞剂可以与daglutril或其生理上相容的盐一起给药。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含或与一种或多种其他的心血管活性剂特别是抗高血压剂和/或利尿剂联合给药。根据本发明的药物组合物可以以本身已知的方式来制备，因此可以得到适合肠内例如口腔或直肠，或胃肠外给药于哺乳动物或人的制剂，包含治疗有效量的药理活性剂，单独或与一种或多种药学上可接受的特别适合肠内或胃肠外应用的辅料和/或载体组合。肠外或胃肠外给药的药物组合物是，例如单位剂型，例如包衣片、片剂、胶囊或栓剂，以及安瓿剂。这些是以本身已知的方式制备的，例如常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。典型的口服制剂包括包衣片、片剂、胶囊、糖浆、酏剂和混悬剂。胶囊可以包含活性剂，例如粉末、颗粒、药丸、小珠或微片的形式。例如，根据本发明的药物组合物包含约0.1％到90％，优选约1％到约80％的活性剂，剩余部分由药学上可接受的辅料和/或载体构成。因此，口服使用的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合来获得，如果需要将获得的混合物制粒，如果需要或必要则加入适当的辅料物质后将混合物或颗粒处理成片剂或包衣片芯。典型的可注射制剂包括溶液或混悬液。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，活性剂(a)、(b)和(c)可以在一个组合的单位剂型例如一个片剂或胶囊中，即在一个物理组合中获得并一起给药。在该组合的单位剂型中，不同的活性剂(a)、(b)和(c)可以彼此分离，例如在所述片剂中不同层的方法，例如通过使用本领域已知的惰性中间层；或者通过在所述胶囊中不同室的方法。当能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性化合物是作为活性剂(a)和(b)的实施方案时，在药物组合物中活性剂[(a)+(b)]和(c)有利地可以以两个分离的剂型存在，例如作为两个不同的片剂或胶囊，通常进一步包含药学上可接受的辅料和/或载体，或在一个胶囊的不同室中。因此，在该实施方案中，至少一种HMG CoA还原酶抑制剂是以与另外的一种或多种活性剂物理分离的单位剂型存在的。相应的活性剂或其药学上可接受的盐可以是以它们水合物的形式使用的，或包括其他的溶剂以进行结晶。单位剂型可以是固定的组合。单位剂型，特别是活性剂(a)、(b)和(c)的固定组合是该实施方案的优选供选方案。
在另一个实施方案中，活性剂(a)、(b)和(c)可以在两个或更多分离的单位剂型中获得并给药，例如在两个或更多片剂或胶囊中，其中片剂或胶囊是彼此物理分离的。两个或更多分离的单位剂型可以同时或分步(分别地)给药，例如，以任何顺序一个在另一个给药后连续给药。因此，该活性剂可以以任何顺序同时或在一天中的不同时间给药，通常通过医生的处方确定最佳的剂量方案。
在上述的制剂中使用的典型的药学上可接受的辅料和/或载体是例如：糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；淀粉例如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸的碱土金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇；和水解的谷类固体，以及其他非毒性的相容的填充剂、粘合剂、崩解剂，例如滑石；缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂和药物制剂中常用的类似物质。
在所述第一个方面的一个特定实施方案中，本发明也涉及包含在用于联合使用的单个包装药物剂型的分离的容器中的一种试剂盒，包含
i1)在一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种中性肽链内切酶抑制剂，在第二个分离的容器中，药物剂型包含至少一种内皮素产生系统的抑制剂或
i2)在一个分离的容器中，药物剂型包含能够抑制中性肽链内切酶和内皮素产生系统的双重活性的化合物，和
ii)在另一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
当分离的组分必须以不同的剂型给药或以不同的间隔给药时，试剂盒形式是特别有利的，但并不只限于这种形式。该剂型可以有利地是口服制剂例如片剂或胶囊。分离的容器可以是，例如泡罩包装，特别是口服制剂是片剂或包衣片时，通常使用盒或其他容器来包装该药物剂型。优选地，试剂盒的供选方案包含在一个分离容器中药物剂型包含能够抑制中性肽链内切酶和内皮素产生系统的双重活性的化合物，在另一个分离的容器中药物剂型包含至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
在第二个方面，本发明涉及至少一种NEP-抑制剂与至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂组合在制备预防或治疗心血管疾病，特别是心绞痛；腹绞痛；心律不齐；动脉粥样硬化；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；充血性心力衰竭；冠状动脉性心脏病；高血压，特别是原发性高血压，肺动脉高压，肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压；心肌梗塞；再狭窄和/或中风的药物组合物或药物中的应用。在所述第二个方面的另一个实施方案中，本发明也涉及至少一种NEP-抑制剂与至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂组合在制备用于预防或治疗代谢性病症或疾病例如代谢综合征或综合征X，特别是但不限于代谢紊乱或与肥胖有关的疾病的药物组合物或药物中的应用。
在本申请中使用的术语“代谢综合征”是指涵盖下列临床现象的复合性疾病，这些临床现象—除了向心性肥胖外—主要包含高血压，特别是动脉高血压；胰岛素耐受性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血症，特别是高甘油三酯血症，其伴随有由HDL-胆固醇降低导致的异常脂蛋白血症和会导致痛风的高尿酸血症。
在第三个方面，本发明涉及一种在哺乳动物和人中治疗或预防心血管疾病的方法，包括给需要的患者施用有效量的至少一种NEP-抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合。需要这样治疗的患者特别是患有或对心血管疾病，特别是心绞痛；腹绞痛；心律不齐；动脉粥样硬化；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；充血性心力衰竭；冠状动脉性心脏病；高血压，特别是原发性高血压，肺动脉高压，肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压；心肌梗塞；再狭窄和/或中风敏感的哺乳动物或人。
在所述第三方面的另一个实施方案中，本发明也涉及一种在哺乳动物和人中治疗或预防代谢性病症或疾病例如代谢综合征或综合征X，特别是但不限于代谢紊乱或与肥胖有关的疾病的方法，包括给需要的患者施用有效量的至少一种NEP-抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合。需要这样治疗的患者特别是患有或对胰岛素耐受性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血症，特别是高甘油三酯血症，其伴随有由HDL-胆固醇降低导致的异常脂蛋白血症和高尿酸血症敏感的哺乳动物或人。
在所述第三方面的一个特定的实施方案中，可以使用能够抑制中性肽链内切酶和内皮素产生系统的双重活性的化合物和HMG CoA还原酶抑制剂的固定组合。包含daglutril和普伐他汀、daglutril和辛伐他汀或daglutril和阿伐他汀的固定组合是该特定实施方案的优选供选方案。更优选的供选方案是包含daglutril和辛伐他汀或daglutril和阿伐他汀的固定组合。
具体实施方式
对实验方法的描述
根据本发明的联合治疗的有益效果可以，例如在临床试验设计和大鼠的药理学试验模型中显示出来。
临床试验设计
在患有充血性心力衰竭(＝CHF)的人类对象中在12小时的右心导管插入期间进行随机的、安慰剂对照的、平行组的、多中心的口服daglutril(见上)的单剂量研究。每名对象接受1剂量的daglutril或安慰剂。该研究包括三次访问(或当包括非对象时的研究日)。卧床的对象住院一天两夜。
评价效力的标准是全身血管阻力(＝SVR)、肺毛细血管楔压(＝PCWP)、心输出量(＝CO)、心率(＝HR)、肺和全身的收缩、舒张和平均压；肺血管阻力(＝PVR)；心搏量指数(＝SVI)；心脏指数(＝CI)；经肺梯度和神经激素。
第一级的效力指数是SVR在6小时里从基线的最大降低，并用协方差分析用基线值作为协同变量，中心和NYHA分类作为因子在治疗组之间进行比较。以α＝0.05的总显著性水平单向进行试验。通过使用Dunnett’s程序控制多变量的调整。此外，通过研究线性、二次方和三次方对照来评估daglutril是否存在剂量依赖性关系。第二级的效力参数是PCWP在6小时里从基线的最大改变，并用与主要变量相同的方法分析。对于感兴趣的主要参数。用类似的统计方法分析SVR和PCWP在12小时里从基线的最大降低，在6和12小时后每个间隔时间点的变化和曲线下面积(＝AUC)。对于主要参数，使用相同的统计方法分析所有其他的第三级的效力参数，但其是以双向5％的显著性水平。
评价安全性的标准是实验室变量；心电图(＝ECG)；体格检查；生命征象和不利事件(＝AEs)。
包括对象的标准包括雄性或雌性(非怀孕)的对象，年龄≥18至≤85岁，有至少三个月的慢性、征兆性、轻度到重度(NYHA分类II-IV)CHF病史，具有经证明的心脏收缩障碍(通过超声心动图分析，左心室射血分数(＝LVEF)≤35％)，在登记研究前一周接受了至少一周稳定剂量的各自最优的药物给药方案。
筛选(96)个个体，(75)个体随机化并分析，(18)个体在200mgdaglutril组，(20)个体在400mg daglutril组，(19)个体在800mgdaglutril组，和(18)个体在安慰剂组。在亚组分析中，研究中75名随机的患者分成亚组，即安慰剂组或用存在或不存在标准治疗。采用标准判断是否在随机化前或后继续采用HMG CoA还原酶抑制剂的伴随性药物。在安慰剂组中，6名患者服用HMG CoA还原酶抑制剂(2阿伐他汀，1阿伐他汀钙，3辛伐他汀)。在200mg daglutril组中，6名患者服用HMG CoA还原酶抑制剂(1阿伐他汀钙，1普伐他汀，4辛伐他汀)。在400mg daglutril组中，11名患者服用HMG CoA还原酶抑制剂(3阿伐他汀，1阿伐他汀钙，1普伐他汀钠，6辛伐他汀)。在800mg daglutril组中，6名患者服用HMG CoA还原酶抑制剂(2阿伐他汀，1阿伐他汀钙，3辛伐他汀)。
给出第一个6小时平均数的简要统计(0.5，6小时；如果没有时间点漏失数据仅计算即可)(平均数，标准差(＝SD)，n)。对于标准存在和不存在的亚组，给出安慰剂修正平均值和简要统计(平均改变，改变的标准差(＝SE)和标准平均改变(＝平均数/SE))。
在该试验模型中，除了与HMG CoA还原酶抑制剂(即阿伐他汀，阿伐他汀钙、普伐他汀、普伐他汀钠或辛伐他汀)在随机化前和后分别将daglutril给药，显示了如表1所述给出的肺动脉平均压(＝MPAP；0.5-6小时)的安慰剂修正的平均改变：
表1：对MPAP联合给药daglutril和HMG CoA还原酶抑制剂的药理学结果
  Daglutril并且无HMG CoA还原酶抑制剂[mm Hg](SE)   Daglutril和HMG CoA还原酶抑制剂[mm Hg](SE)
  MPAP的安慰剂修正平均改变(平均0.5-6小时)   -2.26(1.05)   -5.65(2.12)
试验结果表明，当与能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物作为单一治疗剂的给药相比时，除了能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物外还给药HMG CoA还原酶抑制剂导致了通过MPAP测定的肺部血压的额外的和有益的降低。除了HMG CoA还原酶抑制剂，能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物即daglutril对肺部血压的有益影响显著地大于单独给药能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物即daglutril导致的影响。
动物试验模型
雄性自发性高血压大鼠(＝SHR；来自Charles River的胰岛素耐受株；6个月大)配备有同时监测血压和心率的遥测传感器(TA11PA-C40，DSI，USA)。同时监测血压、心率和活动能力的遥测传感器((TA11PA-C40，Data Sciences，USA)在吸入氟烷麻醉下腹内植入。进行正中线的剖腹术，通过除去腹膜后的脂肪和结缔组织使腹主动脉可见。结扎线位于肾动脉的尾部，用22G针头穿刺大动脉，将导管插入到大动脉中。用组织粘合剂(Vetbond，3M，USA)封闭入口点，除去结扎线，关闭剖腹伤口。以500Hz的样本率每5分钟(＝min)中进行4秒(＝s)的大动脉压测定，并校正响应的环境压力(环境压力监测器，C11PR，Data Sciences，USA)。
在第一个试验中，在基线(未治疗)情况下监测3天后，动物接受经饮用水给予的daglutril。预期的每日剂量是100mg/kg/日的daglutril。在饮用水中的浓度每周调整1次，使得平均药物摄取为98mg/kg/日。
在第二个试验中，大鼠分成两个组，接受HMG CoA还原酶抑制剂辛伐他汀或辛伐他汀+daglutril的组合。化合物通过饮用水给药，通过测定水瓶的重量每周3次测定每日的药物摄取。预期的每日剂量是40mg/kg/日的辛伐他汀，在组合组中，再上100mg/kg/日的daglutril。
每周调整1次饮用水中辛伐他汀和daglutril的浓度，以确保预期的每日摄取分别是40和100mg/kg。在辛伐他汀和辛伐他汀+daglutril组中平均每日水摄取量分别是33和36ml/kg，使得在辛伐他汀组中摄取了36mg/kg/日的辛伐他汀，在组合组中摄取了37mg/kg/日的辛伐他汀和93mg/kg/日的daglutril。
使用通过Dataquest系统以5分钟的间隔取样血压、心率和活动值来评价各自在24小时(＝h)的平均值。将24小时的平均值输出到Excel中，每日计算组平均收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、和活动能力(ACT)。为进行统计分析，通过每只动物从第23天(即治疗期的倒数第二天)的测定值减去应用化合物前的最后一天(第3天)测定的基线值(预值)来计算辛伐他汀和辛伐他汀+daglutril的效果。通过在P＜0.05的误差水平上使用单变量的ANOVA进行统计比较。
在第三个试验模型中，daglutril与HMG CoA还原酶抑制剂(辛伐他汀)联合给药并与仅给药辛伐他汀和仅给药daglutril进行比较，其结果在下表2中给出：
表2：在自发性高血压大鼠中daglutril和HMG CoA还原酶抑制剂(辛伐他汀)对于心血管参数的效果
参数   仅给药辛伐他汀平均值       SEM   仅给药Daglutril平均值        SEM   辛伐他汀+daglutril平均值        SEM   统计ANOVA
  DBP[mmHg]SBP[mmHg]HR[l/分钟]   4.7          0.54.2          2.4-4.2         -6.2   2.0*         0.5-0.3*        0.9-6.0          2.1   -3.2*#       3.7-9.5*#       1.6-5.5          8.0   P＜0.01P＜0.001n.s.
n＝4-5只动物/组；SEM＝平均值的标准差；*P＜0.05与仅给药辛伐他汀比较；#P＜0.05组合与仅给药daglutril的比较；二尾Student’s检验；n.s.＝非显著性
仅给药辛伐他汀导致血压稍微升高，仅给药daglutril对于血压没有影响，而组合组辛伐他汀+daglutril明显地降低了血压。各组之间对血压作用的差异是统计学显著的(ANOVA，至少P＜0.01)。
在用装配有上述的遥测感应器的新批次的SHR进行的进一步研究中，动物分成了两组，接受HMG CoA还原酶抑制剂阿伐他汀或阿伐他汀+daglutril的组合。将化合物混入到食物中，通过每周4次测定未消耗的食物的量测定每日的药物摄取。预期的每日剂量是40mg/kg/日的阿伐他汀，除此以外I，在组合组中，还有100mg/kg/日的daglutril。
每周调整1次食物中阿伐他汀和daglutril的浓度。在阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril组中平均每日食物摄取分别是60和58g/kg，导致在阿伐他汀组中摄取32.6mg/kg/日的阿伐他汀，在组合组中摄取31.3mg/kg/日的阿伐他汀和78.3mg/kg/日的daglutril。
取样血压、心率和活动值，如上述辛伐他汀的研究进行计算。为进行统计分析，通过每只动物从第25天(即治疗期的倒数第二天)的测定值减去应用化合物前的最后一天(第3天)测定的基线值(预值)来计算阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril的效果。通过使用两端不配对Student’st-检验进行统计比较。
在该试验模型中，daglutril与HMG CoA还原酶抑制剂(阿伐他汀)联合给药并与仅给药阿伐他汀和仅给药daglutril(见上)进行比较，其结果在下表3中给出：
表3：在自发性高血压大鼠中daglutril和HMG CoA还原酶抑制剂(阿辛伐他汀)对于心血管参数的效果
参数   仅给药阿伐他汀平均值       SEM   阿伐他汀+daglutril平均值       SEM
  DBP[mmHg]SBP[mmHg]HR[l/分钟]   3.2          1.93.5          2.2-25.3        3.0   -1.4*       1.1-3.1**      0.8-21.6        2.3
n＝6只动物/组；*P＜0.05，**P＜0.01与仅给药辛伐他汀比较(二尾Student’s检验)
如使用辛伐他汀类似，仅给药阿伐他汀治疗的组升高了血压(SBP和DBP)，而在组合组中，观测到血压降低，给药阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril的值之间的差异是统计学显著的。
活性剂的剂量可以取决于各种因素，例如给药方式、种类、年龄和/或个体情况。根据本发明的药物组合的活性剂的适当剂量是治疗有效剂量，例如是商业可用的。正常地，在口服的情况中，据评估每种活性剂约4mg到约600mg的适当每日剂量适合例如约75kg体重的患者。例如，根据本发明的药物组合物可以优选包含5-600mg范围的daglutril作为能够抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物。可以用于根据本发明的药物组合物的HMG CoA还原酶抑制剂的每日剂量可以根据所使用的物质而大不相同，可以是(每一种都是以其纯活性物质，而不是其盐或溶剂化物计算)，例如，阿伐他汀为10-80mg，氟伐他汀为40-80mg，洛伐他汀为20-80mg，普伐他汀为10-40mg或辛伐他汀为10-80mg。该药物组合物的给药可以是高达每日3次。优选每日1次的给药方式。
实施例I：
包含daglutril和辛伐他汀的胶囊；
制备每个胶囊中具有下列组分的胶囊：
Daglutril钙盐                           200mg
辛伐他汀                                50mg
玉米淀粉                            50mg
乳糖                                80mg
乙酸乙酯                            q.s.
用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖处理成均匀的糊状混合物。研磨该糊剂，将所得到的颗粒放置在适当的盘子上并在45℃下干燥除去溶剂。将该干燥的颗粒通过粉碎机并在混合器中与下列其他的辅料混合：
滑石                                5mg
硬脂酸镁                            5mg
玉米淀粉                            10mg
然后装入到400mg胶囊(＝0号胶囊)中。

Claims (29)

1.一种药物组合物，包含各自药理学有效量的
a)至少一种中性肽链内切酶-抑制剂，
b)至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和
c)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的辅料和/或载体。
3.根据权利要求1的药物组合物，其适合口服。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中活性剂存在于一种或多种选自片剂、包衣片、胶囊、糖浆、酏剂和混悬剂的剂型中。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中至少所述HMG CoA还原酶抑制剂存在于与中性肽链内切酶-抑制剂和/或内源性内皮素产生系统的抑制剂物理分离的单位单一剂型中。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中内源性内皮素产生系统的抑制剂选自内皮素转化酶的抑制剂、人可溶性内肽酶的抑制剂和能够抑制内皮素转化酶和人可溶性内肽酶的双重活性的化合物。
7.根据权利要求1的药物组合物，包含能够抑制中性肽链内切酶和内皮素产生系统的双重活性的化合物作为至少一种中性肽链内切酶抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合。
8.根据权利要求7的药物组合物，包含能够抑制中性肽链内切酶和人可溶性内肽酶的双重活性的化合物作为至少一种中性肽链内切酶抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物是通式I的化合物，
Figure A2005800432610003C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团
A代表选自亚基(a)的基团
Figure A2005800432610003C2
其中
R2是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团和
R3是可以任选在苯环上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或
选自亚基(b)的基团，
其中
R4是氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团和
R5是氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团；或
选自亚基(c)的基团，
Figure A2005800432610003C4
其中
R6是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，其羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二羟基取代，所述的每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-环烷基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰甲基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次，或2-氧代氮杂环庚烷基，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，其中亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫置换1-2次，并任选被羟基(其任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、C1-4-烷基、C1-4-羟烷基，(其任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、苯基或苄基取代1次，
或其生理上相容的盐。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物是通式Ia的化合物，
Figure A2005800432610004C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，
R2是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，和
R3是苯基-C1-4-烷基，其任选在苯环上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或卤素取代；或萘基-C1-4-烷基，
或其生理上相容的盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述能够抑制中性肽链内切酶和内皮素产生系统的双重活性的化合物选自
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯，
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基-氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯，
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸，
2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸，
和上述任一化合物的生理上相容的盐。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物是daglutril。
13.根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物是通式Ic的化合物，
Figure A2005800432610005C1
其中
R1是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团
R6是氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，
R7是氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，其羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化，和
R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟烷基，其任选被第二羟基取代，所述的每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-环烷基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰甲基，其苯基任选被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次，或2-氧代氮杂环庚烷基，或
R7和R8一起是C4-7-亚烷基，其中亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或硫置换1-2次，并任选被羟基(其任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、C1-4-烷基、C1-4-羟烷基。(其任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化)、苯基或苄基取代1次，
或其生理上相容的盐。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中，R7是氢、甲基、乙基、2-羟基乙基或3-羟基丙基，其每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中，R8是异丙基；甲氧基乙基；2-羟基乙基或3-羟基丙基，其每个羟基任选被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮杂环庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特别是二甲基氨基-正丙基，(甲基)氨基乙基，氨基-正丙基，氨基-正丁基或氨基-正戊基。
16.根据权利要求13的药物组合物，其中通式Ic的化合物是2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸。
17.根据权利要求1的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂选自阿伐他汀、berivastatin、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格仑伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂选自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和tempostatin，或其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯。
19.根据权利要求17的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂选自阿伐他汀、普伐他汀、和辛伐他汀或其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯。
20.根据权利要求17的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂是阿伐他汀、辛伐他汀或其任意生理上相容的盐、溶剂化物、前药或酯。
21.至少一种中性肽链内切酶抑制剂与至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合在制备用于在哺乳动物和人中预防或治疗心血管病症或疾病的药物中的应用。
22.根据权利要求21的应用，其中所述的心血管病症或疾病选自心绞痛；腹绞痛；心律不齐；动脉粥样硬化；心脏肥大；脑梗塞；脑缺血；充血性心力衰竭；冠状动脉性心脏病；高血压，特别是原发性高血压、肺动脉高压、肾性高血压和/或与肥胖有关的高血压；心肌梗塞；再狭窄和/或中风。
23.至少一种中性肽链内切酶抑制剂与至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合在制备用于在哺乳动物和人中预防或治疗代谢性病症或疾病的药物中的应用。
24.根据权利要求23的应用，其中所述的代谢性病症或疾病选自胰岛素耐受性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血症，特别是伴随有随降低的HDL-胆固醇出现的异常脂蛋白血症的高甘油三酯血症；和高尿酸血症。
25.权利要求21或23任一项的应用，其中使用固定的组合。
26.包含在用于联合使用的单个包装药物剂型的分离的容器中的一种试剂盒，其包含
i1)在一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种中性肽链内切酶抑制剂，并在第二个分离的容器中，药物剂型包含至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂，或
i2)在一个分离的容器中，药物剂型包含能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物，和
ii)在另一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种HMG CoA还原酶抑制剂，
该药物剂型适合同时、分别或分步给药。
27.根据权利要求26的试剂盒，包含在用于联合使用的单个包装药物剂型的分离的容器中，包含
i)在一个分离的容器中，药物剂型包含能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物，和
ii)在另一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
28.根据权利要求27的试剂盒，包含
i)在一个分离的容器中，药物剂型包含能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物，该化合物是daglutril或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸，和
ii)  在另一个分离的容器中，药物剂型包含至少一种HMG CoA还原酶抑制剂，其是辛伐他汀或阿伐他汀。
29.根据权利要求26的试剂盒，进一步包含用于指示至少一种中性肽链内切酶抑制剂和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂或能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮素产生系统的双重活性的化合物可以与至少一种HMG CoA还原酶抑制剂同时、分步(分别地)或在物理组合中联合给药的印刷品。
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