JP2008522955A - リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法 - Google Patents

リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物１と表記する）、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤に関する。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防方法に関する。

Description

本発明は、粥状動脈硬化病変部におけるリピド・リッチ・プラーク（ｌｉｐｉｄ ｒｉｃｈ ｐｌａｑｕｅ）の縮小、安定化及び破裂予防方法に関する。詳細には、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することに基づく、プラーク病変部におけるプラーク面積の縮小という量的変化に加え、マクロファージ集簇抑制及びコラーゲン増加等の質的変化による、リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法に関する。
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、運動不足、肥満、社会の複雑化によるストレス、人口の高齢化等により動脈硬化性疾患が急増している。これら動脈硬化性疾患のリスクファクター（危険因子）は、喫煙、肥満、高血圧、高尿酸血症、糖尿病、高脂血症などと幾つかに分類されるが、中でも高トリグリセリド、低ＨＤＬ（ＨＤＬ：高比重リポタンパク質）、高ＬＤＬ（ＬＤＬ：低比重リポタンパク質）等の高脂血症の改善に関心が集まり、特に高コレステロールの低下は薬物療法の対象として重点が置かれ、これまでに様々な治療がなされている。とりわけ、高コレステロール血症に対して最も大きな成果をあげている治療薬としては、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ：３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）還元酵素を阻害する薬剤（スタチン）が挙げられる。スタチンを用いたコレステロール低下療法は、高脂血症に起因する種々の動脈硬化性疾患、例えば、心筋梗塞及び脳梗塞等に具体的な成果を挙げている。特に急性心筋梗塞を始めとする冠動脈疾患については４Ｓ（Scandinavian Simvastatin Survival Study）や ＷＯＳ（ＣＯＰＳ）（West of Scotland Coronary Prevention Study）などの大規模臨床試験の成績が発表され、５年間にわたる生存率の改善において、その有効性が実証されている（Circulation,96(12):4424-4430,1997； N.Engl.J.Med.,317(20):1301-1307,1995； Lancet,344(19):1383-1389,1994）。しかしながら、これらシンバスタチン（Simvastatin：米国特許第４,４４４,７８４号公報）、プラバスタチン（Pravastatin：米国特許第４,３４６,２２７号公報）に代表されるスタチン製剤は効果があると言っても、その冠動脈疾患イベントの発症率に対する抑制率はせいぜい３０％程度に過ぎず、医療の現場では決して満足できる状況にはない。更にスタチンによる薬効発現機序として、体内のコレステロール生合成阻害と共にもたらされる肝臓におけるコレステロールの低下に伴うＬＤＬレセプターの発現増強の結果、増加したＬＤＬレセプターが血中ＬＤＬの取り込みを促進し、血漿中総コレステロール（ＴＣ）の低下をもたらすことが知られている。それ故に、家族性コレステロール血症（familial hypercholesterolemia：ＦＨ）のようにＬＤＬレセプターが欠損したホモ及びヘテロ患者では、ＬＤＬコレステロールの低下は充分に期待できないという問題がある。また、高トリグリセリド血症を合併する患者に対し、フィブレート系薬剤とスタチンとの併用投与が横紋筋融解を誘発することが知られ、最近、それが深刻な副作用として販売中止に至ったセリバスタチン（Cerivastatin：米国特許第５,１７７,０８０号公報）の例もある。このような背景から、ＴＣの低下に連動した抗動脈硬化作用ではなく、動脈硬化病変部位に対して直接作用し治癒に至らしめる薬剤がより魅力的であり、期待も寄せられている。
一方、粥状動脈硬化病巣の主病変であるプラークは、コレステロールとそのエステルで満たされた脂質コアと、細胞外マトリックスと呼ばれる線維性物質で構成されている。それらプラークの中でも、脂質やマクロファージ等の炎症性細胞が豊富で薄い線維性被膜に覆われているリピド・リッチ・プラークは「不安定なプラーク」とも呼ばれ、破裂しやすく、破裂するとプラーク内容物が血流に暴露され血栓形成を促進する。その結果、不安定狭心症、急性心筋梗塞、虚血性突然死などの急性冠状動脈症候群（Acute coronary syndrome：ＡＣＳ）等に至るとされており（N.Engl.J.Med.,326(4):242-250,1992）、実際、ＡＣＳでの死亡症例の責任病変を検討した結果、その約７５％はプラークの破裂に伴う血栓形成によるものであったことが知られている（Circulation,92(3):657-671,1995）。血管の狭窄度、即ち、プラークの大きさに着目すると、心筋梗塞の責任病変となっていたのは、多くが狭窄率５０％未満の血管部位であったことが明らかとなった（Circulation,92(3):657-671,1995）。この事実は、プラーク破裂に至る原因はプラークの大きさではなく質に依存していることを示唆している。
プラーク破裂の直接的な原因としては、多量に集簇したマクロファージが分泌するマトリックス・メタロプロテアーゼ（matrix metalloprotease：ＭＭＰ）の関与が疑われ、ＭＭＰが線維性コラーゲンを分解し線維性被膜を菲薄化・脆弱化すると考えられている（Nature Med.,8(11):1257-1262,2002）。更にマクロファージは、組織因子の発現を通じ破裂部位での血栓形成を促進することも報告されている（Ann.N.Y.Acad.Sci.,902:140-152,2000）。
従って、ＡＣＳへの対処としては「不安定なプラーク」の破裂を防ぐことが重要と考えられる。そのためにはマクロファージの機能阻害、又は、マクロファージの集簇そのものを阻害する、又は、線維性コラーゲンの分解阻止、又は、コラーゲン含量増加により線維性被膜を強化する方法が挙げられる。故にＡＣＳの予防・治療には、ＴＣの低下に伴うプラークの退縮効果もさることながら、むしろマクロファージの集簇を阻害しコラーゲンを増加させ、その結果、リピド・リッチ・プラークを安定化させる薬剤治療がより望ましいことになる。
懸かる事情を鑑み、スタチンとは異なる作用機序を有するコレステロール低下薬として、アシルコエンザイム Ａ：コレステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤が注目されている。
これまでにＡＣＡＴ阻害剤を用いてプラークの退縮効果を見ている報告は多数あるが、いずれも著しいＴＣの低下を伴っており、果たして直接的なプラーク縮小作用を有していたのか否か定かではなく、それらのデータの解釈には混乱をもたらしてきた（Exp.Opin.Invest.Drugs,4(5):353-387,1995； Drug Discovery Today,3:19-25,1998）。
しかし、最近、ＴＣに影響を与えずにプラーク退縮効果を示すＡＣＡＴ阻害剤が幾つか報告されている。例えば、日本国特許出願公開２００２−２５５８０８号公報ではプラーク退縮剤としてのＡＣＡＴ阻害剤が開示されており、国際公開第ＷＯ０１／０３４１２７号パンフレットではプラーク中のマクロファージ蓄積抑制並びにＭＭＰの発現低下をもたらすＡＣＡＴ阻害剤が開示されている。しかし、これらの報告はいずれもプラーク縮小作用という量的変化については言及しているものの、プラークの安定化に寄与する重要な因子の一つである線維性コラーゲン（Circ.Res.,86(1):101-108,2000）の増減という質的変化については何ら触れられていない。この中で検討されている化合物（アバシミブ（avasimibe）、以下ＣＩ−１０１１と表記する。）はプラークの縮小作用は示すものの、線維性コラーゲンを増加させるような質的変化としての安定化を示唆する記載はない。
以上からも明らかなように、従来のＡＣＡＴ阻害剤とは異なり、ＴＣの変動に影響を与えることなく独立にプラークにおけるマクロファージの占有率を減少せしめ且つコラーゲンの占有率を増加させる作用を有することでプラークの破裂を防止できるＡＣＡＴ阻害剤は、未だ知られていない。
ところで、最近、作用機序が異なる脂質低下剤を併用することにより相加相乗的に血中脂質を低下させたり、血中リポタンパク質の構成を変化させることにより動脈硬化病巣の改善を目指したり、脂質沈着面積の縮小を図る報告があるものの、プラークの安定化を具体的に示すには至っていない（国際公開第ＷＯ９７／１６１８４号パンフレット、国際公開第ＷＯ０１／２２９６２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／２０００９号パンフレット、日本国特許出願公表平１１−５１５０２５号公報）。また、大規模臨床試験の登録者のＴＣ値を精査すると、ＣＡＲＥ（Cholesterol And Recurrent Events trial； N.Engl.J.Med., 335(14):1001-1009,1996）では平均２０９ｍｇ／ｄＬ、ＬＩＰＩＤ（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease； N.Engl.J.Med., 339(19):1349-1357,1998）では平均２１８ｍｇ／ｄＬとそれ程高い値を示していない。このような患者を対象とした臨床試験からは、単一薬剤でのＴＣ低下療法による効果発現の限界が示唆され、よって、他剤との組合せによる更なる効果を期待する動きにも繋がっている。これは、あくまでも不安定プラークに対し、ＴＣの低下によるプラーク面積の縮小、又は、更にマクロファージの減少及びそれに伴うコラーゲン線維の増加によるプラークの安定化への間接効果を期待するものである（Circulation,97(24):2433-2444,1998）。従って、プラークの安定化を直接的に引き起こしうる薬剤の組合せが望まれている。
上記実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果、国際公開第ＷＯ９８／５４１５３号公報の実施例３２として開示されているＡＣＡＴ阻害剤、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物１と表記する）、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物が、ＴＣの変動に著しい影響を与えることなくプラークにおけるマクロファージの占有率を減少させてコラーゲンの占有率を増加させる血管壁直接作用、即ち、リピド・リッチ・プラークを安定化させ、そして、リピド・リッチ・プラークの破裂を予防することができることを見出した。更にその効果がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるピタバスタチンとの併用により相乗的に増強することを見出し、本発明を完成した。なお、ここで化合物１についてのマクロファージ選択的なＡＣＡＴ阻害剤及びそれらを調製する方法は、国際公開第ＷＯ９８／５４１５３号パンフレットに開示されており、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。開示されている化合物の用途は、高コレステロール血症及び粥状動脈硬化症の治療であり、更にはマクロファージ（選択的）泡沫化抑制剤について記載されているが、プラーク安定化作用については何ら記載されていない。また、ピタバスタチンについては、日本国特許第２５６９７４６号公報、米国特許第５８５６３３６号公報、欧州特許第３０４０６３号公報に開示されている。なおピタバスタチンは、生体利用率が著しく高く且つＴＣを強力に低下させる作用を有することが知られている。
従って、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークを縮小させる方法、当該リピド・リッチ・プラークを安定化させる方法、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークを縮小させる方法、当該リピド・リッチ・プラークを安定化させる方法、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防用医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防用医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するためのリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するためのリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止するための医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止するための医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するためのリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するためのリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療のための医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療のための医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するための急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を製造するための、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤としてのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤を製造するためのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークを縮小する方法、当該リピド・リッチ・プラークを安定化する方法、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤としてのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を製造するためのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止する方法を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療を増強するための増強剤を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤としてのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤を製造するためのスタチン類、好ましくはピタバスタチンの使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物による急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量を、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物による急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強することによる、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防方法、及び／又は、治療方法を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤としての、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用の増強剤を製造するための化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの縮小作用、当該リピド・リッチ・プラークの安定化作用、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークを縮小する方法、当該リピド・リッチ・プラークを安定化する方法、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤としての化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を製造するための化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止する方法を提供するものである。
本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療を増強するための増強剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強するための医薬組成物を提供するものである。
本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤としての化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
また、本発明は、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤を製造するための化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによる急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強する方法を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、スタチン類、好ましくはピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによる急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強することによる、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防方法、及び／又は、治療方法を提供するものである。
本発明者らは、ＷＨＨＬウサギを用い、スタチンとＡＣＡＴ阻害薬の併用によるプラーク安定化に与える影響について検討した。
血漿中総コレステロール（ＴＣ）に与える影響の検討では、ＷＨＨＬウサギに化合物１(１０ｍｇ／ｋｇ)、ピタバスタチン(０．５ｍｇ／ｋｇ)、又は、両薬剤を１６週間飲水投与し、ＴＣを測定した。その結果を表１に示す。
ピタバスタチンの単独投与群はＴＣを１９．０％低下させたが、化合物１投与群におけるＴＣは対照群とほぼ同程度であり、化合物１の単独投与ではＴＣに影響を与えなかった。またピタバスタチンと化合物１との併用投与群のＴＣは、ピタバスタチンの単独投与群とほぼ同程度であった。
次に、大動脈プラーク面積率に対する作用を検討した。その結果を表２に示す。
大動脈プラーク面積率は、ピタバスタチンの単独投与群、化合物１の単独投与群においてそれぞれ５．０％、１１．９％低下させた。これに対しピタバスタチンと化合物１との併用投与群では、３３．３％と著明にプラーク面積率を低下させた。
更に、ＴＣの評価と同時に大動脈を摘出し病理組織学的検査を実施した。大動脈弓部は、測定終了後更に４％パラホルムアルデヒドで一晩浸漬固定し、定法に従いパラフィン包埋後パラフィン切片を作製し、アザン染色を行った。このプレパラートを顕微鏡観察し、更にその画像を画像解析装置（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ，Ｖｅｒ５．０；三谷商事）を用いて解析し、プラークにおけるマクロファージ占有率及びコラーゲン占有率を算出した。ＷＨＨＬウサギの大動脈弓部におけるアザン染色の顕微鏡写真を図１に、また、図１の画像を解析した結果をグラフ化して図２に示す。図１Ａは薬物未投与の対照群のものを示し、図１Ｂはピタバスタチンの単独投与群のものを示し、図１Ｃは化合物１の単独投与群を示し、図１Ｄはピタバスタチン及び化合物１の併用投与群のものを示す。
薬物未投与の対照群では、肥厚した内膜病変の表層から病変の中心部にかけて泡沫化したマクロファージの集簇とわずかなコラーゲンが認められ（図１Ａ）、マクロファージの占有率は２９．５％であった。コラーゲンは、病変の中心部からより深い下層にかけてとマクロファージの周囲に認められ（図１Ａ）、コラーゲンの占有率は２６．５％であった。ピタバスタチンの単独投与群及び化合物１の単独投与群では、対照群に比べマクロファージの泡沫化は抑制され（それぞれ図１Ｂ及びＣ）、マクロファージの占有率は減少し、それぞれ１７．１％及び１４．９％であった。また、ピタバスタチンの単独投与群及び化合物１の単独投与群では、プラークにおいてコラーゲンの増生が認められ、コラーゲンの占有率はそれぞれ３４．７％及び４４．８％であった。更に、ピタバスタチンと化合物１の併用投与群では、それぞれの単独投与に比べて、より顕著にマクロファージの泡沫化抑制が認められ、マクロファージの占有率は僅か５．３％であった。また、コラーゲンの占有率も、５６．１％と顕著に増大した。顕微鏡写真においても、併用投与群で認められたプラークは、それぞれの単独投与に比べより顕著な安定化が認められたことがわかる（図１Ｄ）。
図２は、前記してきた図１の画像をもとにして、マクロファージ（図２Ａ）及びコラーゲン（図２Ｂ）の動脈硬化病変部におけるこれらの占有率を解析した結果をグラフ化して示したものである。図２Ａ及びＢにおける「Control(対照)群」は薬物未投与の対照群のものを示し、「ピタバスタチン(０．５ｍｇ／ｋｇ)投与群」はピタバスタチンの単独投与群のものを示し、「化合物１(１０ｍｇ／ｋｇ)投与群」は化合物１の単独投与群を示し、「両薬剤併用投与群」はピタバスタチン及び化合物１の併用投与群のものを示す。対照群では、他の３群に比べ、マクロファージの占める割合が最も多く、又コラーゲンの割合は最も少なかった。ピタバスタチンの単独投与群及び化合物１の単独投与群では、対照群と比較してマクロファージの占有率は減少し、コラーゲンの占有率が増加する傾向が認められ、プラークのある程度の安定化が認められた。ピタバスタチンと化合物１の併用投与群では、マクロファージの占有率の減少及びコラーゲンの占有率の増加は、更に顕著になり、プラークの顕著な安定化が認められた。
以上のように、ピタバスタチンはＷＨＨＬウサギにおいて、ＴＣを低下させ、軽度にプラークを縮小させただけでなく、プラーク中のマクロファージを減少させコラーゲンを増加させ、プラーク安定化作用を示した。化合物１もプラークを縮小させ、マクロファージの減少とコラーゲンの増加を示した。この際にＴＣに低下がなかったことより、化合物１はプラーク中のマクロファージに直接作用してＡＣＡＴを阻害し、その泡沫化を抑制したものと考えられる。そして、ピタバスタチンと化合物１の併用投与は、プラークをより顕著に縮小させただけでなく、マクロファージの占有率減少及びコラーゲン占有率の増加が単独投与群と比較して、その効果がより著明であった。このことは、ピタバスタチンと化合物１の併用投与は、更に顕著なプラークの安定化増強作用が発現されることを示している。
従って、本発明は、リピド・リッチ・プラークを縮小する方法、リピド・リッチ・プラークを安定化する方法、及び／又は、リピド・リッチ・プラークの破裂予防方法に関する。本発明のこれらの方法はそれぞれを単独で使用することも可能であるが、これらの方法の２種、又は、３種を適宜組み合わせて使用することもできる。
また、リピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法は、リピド・リッチ・プラークを安定化させることにより達成されることが多いことから、リピド・リッチ・プラークを安定化させる方法とリピド・リッチ・プラークの破裂予防方法を組み合わせて使用することが好ましい。本明細書では、これらの方法をそれぞれ単独で使用する方法、又は、２種、又は、３種を適宜組み合わせて使用する方法、例えば（１）リピド・リッチ・プラークを縮小する方法、（２）リピド・リッチ・プラークを安定化する方法、若しくは、（３）リピド・リッチ・プラークの破裂予防方法、（４）リピド・リッチ・プラークを縮小し、リピド・リッチ・プラークを安定化させる方法、（５）リピド・リッチ・プラークを縮小し、リピド・リッチ・プラークの破裂予防する方法、（６）リピド・リッチ・プラークを安定化し、リピド・リッチ・プラークの破裂予防する方法、又は、（７）リピド・リッチ・プラークを縮小し、リピド・リッチ・プラークを安定化し且つリピド・リッチ・プラークの破裂を予防する方法に関する、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物や、ピタバスタチンなどのスタチン類の使用を、単にリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防と表記することがある。
詳細には、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の１種、又は、２種以上からなる有効成分を含有してなる医薬組成物の有効量をピタバスタチンと併用して用いることによる、リピド・リッチ・プラークを有する患者に投与することを特徴とする、リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防方法を提供するものである。また、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の１種、又は、２種以上からなる有効成分及びピタバスタチン並びに薬学上許容される担体を含有してなる、リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防の増強作用を有する医薬組成物を提供するものである。
本発明の化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物とピタバスタチンとの併用投与は、これらの成分を単独で投与したときよりも、リピド・リッチ・プラークの顕著な縮小及びコラーゲンを増加させマクロファージの占有率を顕著に減少させることから、リピド・リッチ・プラークの安定化を増強させ、その破裂を防止し、同時に血栓形成の防止効果を増強することができる。従って、本発明は、血栓形成による血栓症、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などの各種の血栓関連疾患の予防剤、及び／又は、治療剤、その医薬組成物、それを用いた予防、及び／又は、治療方法、その製造のための使用を提供するものである。
更に、本発明は、ピタバスタチンなどのスタチン類が、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有するリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防などの作用を顕著に増強することから、スタチン類、好ましくはピタバスタチンからなる、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防などの薬理作用の増強剤を提供する。
更に、本発明は、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物が、ピタバスタチンなどのスタチン類の有するリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防などの作用を顕著に増強することから、化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、スタチン類、好ましくはピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防などの薬理作用の増強剤を提供する。
本発明に用いる化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンは、以下に示す方法等でそれぞれ単独に製剤化したものを同時に、又は、間隔を空けて別々に使用することができる。また、それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したものを用いてもよい。懸かる製剤としては、経口剤、又は、非経口剤、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤などとして、投与形態に適した組成物として、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。また本発明では化合物１の製薬上許容される塩、又は、化合物１、若しくは、その製薬上許容される塩の水和物を用いることもでき、製薬上許容される塩及び水和物は常法により得ることができる。ここで、製薬上許容される塩、例えば酸付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベシル酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。本発明の化合物１、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物は、その１種を有効成分として使用することができるが、これらのなかの２種以上を混合して有効成分として使用することもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、例えば、前記化合物１、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物、及び／又は、ピタバスタチンに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、例えば、前記化合物１、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物、及び／又は、ピタバスタチンに、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、例えば、前記化合物１、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物、及び／又は、ピタバスタチンに、必要に応じてｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。他の剤型においても公知の方法に準じて同様に製剤化することができる。
また、このようにして製剤化された医薬品を、それぞれ別個にパッケージして、投与にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用することもできる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
かくして得られる本発明のリピド・リッチ・プラークの顕著な縮小、安定化、破裂防止などの作用を有する医薬組成物は、粥状動脈効果病変部におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、破裂などの予防薬、及び／又は、治療薬として使用されるだけでなく、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止のための予防薬、及び／又は、治療薬や、急性冠動脈症候群の予防薬、及び／又は、治療薬、急性心筋梗塞の予防薬、及び／又は、治療薬、不安定狭心症の予防薬、及び／又は、治療薬、末梢動脈閉塞症の予防薬、及び／又は、治療薬として有効である。
本発明のプラークの安定化増強作用を有する医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、前記化合物１、その製薬上許容される塩、又は、これらの水和物として１日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１回、又は、数回に分けて経口投与、又は、非経口投与、ピタバスタチンの場合は、１日０．０１〜１６ｍｇ、好ましくは０．０５〜４ｍｇ、更に好ましくは０．１〜２ｍｇを１回、又は、数回に分けて経口投与するのが好ましい。それぞれ単独の製剤を用いる場合は、同時に投与してもよいし、１５分から２４時間の間隔を空けて投与してもよい。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＷＨＨＬウサギは1973年に神戸大学医学部の渡辺嘉雄前教授によって発見され、系統として確立された高コレステロール血症と動脈硬化症を自然発症するモデル動物である。このＷＨＨＬウサギを用い、以下の方法に従って薬物のプラーク安定化作用を検討した。
（１）試験方法
１．供試動物
雄性ホモ接合体ＷＨＨＬウサギ（北山ラベス, 長野）をオリエンタル酵母（東京）より購入して、約４ヶ月齢から実験に用いた。対照群８例、ピタバスタチン群７例、化合物１群３例、ピタバスタチンと化合物１併用群は、４例とした。
２．供試薬物とその調製及び投与方法・期間
ピタバスタチンは日産化学工業（株）（東京）で合成され、供給された。ピタバスタチンは０．５ｍｇ／ｋｇに相当するようにウサギの平均１日飲水量（４００ｍＬ）に溶解し与えた。化合物１はイオン交換水に遊離塩基換算として１０ｍｇ／ｋｇになるように同じく平均１日飲水量（４００ｍＬ）に溶解し与えた。投与期間は１６週間とした。
３．観察及び検査方法
Ａ．血漿中総コレステロール（ＴＣ）濃度
最終投与翌日の午前中に、ウサギを保定箱に入れ、耳介をアルコール消毒し、耳介静脈より約１ｍＬをＥＤＴＡ採血した。採取した血液を４２００×ｇで５分遠心して血漿を分取し、ＴＣは、コレステロールＥ−テストワコー（コレステロールオキシダーゼ・ＤＡＯＳ法）を用いて測定した。
Ｂ．大動脈プラーク面積率の測定及び病理学的検討
心尖部より、生理食塩液を１２０ｍｍＨ２Ｏの灌流圧で約５分間灌流した。更に、４％パラホルムアルデヒドを同様に灌流して大動脈を固定した。大動脈を摘出して、それに付着している脂肪及び結合組織を剥離した。そして、大動脈の小弯に沿って切開をし、更に大弯の一部にも切開を加え、大動脈の内膜側が観察できるようにプラスチック製フィルムで挟み、マクロ像を撮影した（ＣＡＭＥＤＩＡ，Ｅ−１０；オリンパス））。その画像を元に、プラーク部の面積（脂質沈着面積）及び内腔表面の面積を画像解析装置（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ，Ｖｅｒ５．０；三谷商事）により解析した。各例の
プラーク部の面積／内腔表面の面積×１００
を求め、大動脈プラーク面積率とした。
大動脈弓部は、測定終了後更に４％パラホルムアルデヒドで一晩浸漬固定し、定法に従いパラフィン包埋後パラフィン切片を作製し、アザン染色を行った。このプレパラートを顕微鏡観察し、更にその画像を元にして、マクロファージ及びコラーゲンのプラークにおける占有率を画像解析装置（Ｗｉｎ Ｒｏｏｆ，Ｖｅｒ５．０；三谷商事）により解析した。
４．統計学的解析及びデータ処理法
ＴＣ及び大動脈プラーク面積率の結果は、平均値±標準誤差で示した。対照群と薬物投与群間の有意差検定は、ダンネット検定で行った。病理組織所見については、マクロファージ及びコラーゲンのプラークにおける占有率を数値で示した。
（２）結果
Ａ．ＴＣ濃度
ＴＣに対する作用を表１に示した。ピタバスタチンは、ＴＣを１９．０％低下させたが、化合物１はＴＣに影響を与えなかった。またピタバスタチンと化合物１併用群のＴＣは、ピタバスタチン単独群と同程度であった。
Ｂ．大動脈プラーク面積率
大動脈プラーク面積率に対する作用を表２に示した。大動脈プラーク面積率をピタバスタチンと化合物１はそれぞれ５．０及び１１．９％低下させた。ピタバスタチンと化合物１の併用群では、３３．３％と著明に大動脈プラーク面積率を低下させた。
Ｃ．病理組織所見
ＷＨＨＬウサギの大動脈弓部におけるアザン染色の顕微鏡写真を図１に、またその画像を解析した結果をグラフ化したものを図２に示した。
対照群（図１Ａ）では、肥厚した内膜病変の表層から病変の中心部にかけて泡沫化したマクロファージの集簇が認められた。マクロファージの占有率は２９．５％であり、他の群に比べ最も多く認められた。コラーゲンは、病変の中心部からより深い下層にかけてとマクロファージの周囲に認められた。コラーゲンの占有率は２６．５％であり、他の群に比べ最も少なかった。対照群のプラークは、線維成分に乏しく、泡沫化したマクロファージに富む不安定なプラークであった。ピタバスタチン群（図１Ｂ）及び化合物１投与群（図１Ｃ）では、対照群に比べマクロファージの泡沫化は抑制され、マクロファージの占有率は減少し、それぞれ１７．１％及び１４．９％であった。一方、ピタバスタチン群及び化合物１投与群では、プラークにおいてコラーゲンの増生が認められた。コラーゲンの占有率はそれぞれ３４．７％及び４４．８％であり、両群とも対照群の値より高値であった。プラークの性状としては、安定化を示していた。ピタバスタチンと化合物１の併用群（図１Ｄ）では、それぞれの単独投与に比べて、より顕著にマクロファージの泡沫化抑制が認められ、マクロファージの占有率は僅か５．３％であった。コラーゲンの占有率は５６．１％であり、他の群に比べ最も高値を示した。プラークは、それぞれの単独投与に比べて、より安定化が認められた。
以上のようにＷＨＨＬウサギにおいて、ピタバスタチンは、ＴＣを低下させ且つプラーク面積を縮小させただけでなく、プラーク中のマクロファージを減少と共にコラーゲンを増加させ、プラーク安定化作用を示した。化合物１もプラーク面積の縮小並びにマクロファージの減少とコラーゲンの増加を示した。この際にＴＣに低下がなかったことより、化合物１はプラーク中のマクロファージに直接作用してＡＣＡＴを阻害し、その泡沫化を抑制したものと考えられた。よって、ピタバスタチンと化合物１の併用は、プラーク面積をより縮小させるという量的変化だけではなく、マクロファージの減少及びコラーゲンの増加という質的な変化を単独群と比較して、より著明に発現させ且つ強いプラーク安定化増強作用が認められた。
本発明は、粥状動脈硬化病変部におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止するための医薬組成物、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の予防、及び／又は、治療や、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防薬、及び／又は、治療薬などを提供するものであり、産業上の利用性を有する。詳細には、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンとを併用投与することに基づく、プラーク病変部におけるプラーク面積の縮小並びにマクロファージ集簇抑制及びコラーゲン増加による、リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止のための作用が増強された、又は、それらの作用を増強するための薬剤、医薬製剤、又は、医薬組成物を提供するものであり、産業上の利用性を有する。
ＷＨＨＬ（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｈｅｒｉｔａｂｌｅ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）ウサギのアザン染色による病理組織画像である（対照群）。 ＷＨＨＬウサギのアザン染色による病理組織画像である（ピタバスタチン ０．５ｍｇ／ｋｇ）。 ＷＨＨＬウサギのアザン染色による病理組織画像である（化合物１ １０ｍｇ／ｋｇ）。 ＷＨＨＬウサギのアザン染色による病理組織画像である（ピタバスタチン ０．５ｍｇ／ｋｇ、及び、化合物１ １０ｍｇ／ｋｇ）。 図１Ａから１Ｄを画像解析し、動脈硬化病変部におけるマクロファージの占有率を算出した結果である。 図１Ａから１Ｄを画像解析し、動脈硬化病変部におけるコラーゲンの占有率を算出した結果である。

Claims (60)

  1. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防方法。
  2. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防方法。
  3. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防用医薬組成物。
  4. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂予防用医薬組成物。
  5. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤。
  6. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤。
  7. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するためのリピド・リッチ・プラークの縮小剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  8. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するためのリピド・リッチ・プラークの縮小化剤、安定化剤、及び／又は、破裂予防剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  9. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止方法。
  10. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止方法。
  11. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止するための医薬組成物。
  12. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止するための医薬組成物。
  13. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤。
  14. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤。
  15. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するためのリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  16. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するためのリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止・予防剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  17. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療方法。
  18. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量とピタバスタチンの有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療方法。
  19. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療のための医薬組成物。
  20. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療のための医薬組成物。
  21. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤。
  22. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの有効量並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤。
  23. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を同時に、又は、間隔を空けて別々に投与するための急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  24. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量及びピタバスタチンの有効量を単一製剤として投与するための急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤を製造するための、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及びピタバスタチンの使用。
  25. ピタバスタチンからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用の増強剤。
  26. ピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用を増強するための医薬組成物。
  27. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、破裂防止作用の増強剤としてのピタバスタチンの使用。
  28. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用の増強剤を製造するためのピタバスタチンの使用。
  29. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用を増強する方法。
  30. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークを縮小、安定化、及び／又は、破裂を予防する方法。
  31. ピタバスタチンからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤。
  32. ピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強するための医薬組成物。
  33. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤としてのピタバスタチンの使用。
  34. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を製造するためのピタバスタチンの使用。
  35. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強する方法。
  36. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物によるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止する方法。
  37. ピタバスタチンからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療を増強するための増強剤。
  38. ピタバスタチン及び薬学的に許容される担体からなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強するための医薬組成物。
  39. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤としてのピタバスタチンの使用。
  40. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤を製造するためのピタバスタチンの使用。
  41. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物による急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強する方法。
  42. ピタバスタチンの有効量を、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量が投与されている患者に投与することからなる、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物による急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強することによる、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防方法、及び／又は、治療方法。
  43. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用の増強剤。
  44. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用を増強するための医薬組成物。
  45. ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用の増強剤としての、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  46. ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用の増強剤を製造するための２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  47. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、当該リピド・リッチ・プラークの破裂防止作用を増強する方法。
  48. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの縮小、安定化、及び／又は、破裂防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークを縮小、安定化、及び／又は、破裂を予防する方法。
  49. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤。
  50. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強するための医薬組成物。
  51. ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤としての２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  52. ピタバスタチンの粥状動脈硬化病巣におけるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用の増強剤を製造するための２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  53. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強する方法。
  54. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによるリピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成の防止作用を増強することによる、リピド・リッチ・プラークの破裂に伴う血栓形成を防止する方法。
  55. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物からなる、ピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防、及び／又は、治療を増強するための増強剤。
  56. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物及び薬学的に許容される担体からなる、ピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強するための医薬組成物。
  57. ピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤としての２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  58. ピタバスタチンの急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用の増強剤を製造するための２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の使用。
  59. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによる急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強する方法。
  60. ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド、又は、その製薬上許容される塩、若しくは、これらの水和物の有効量を、ピタバスタチンの有効量が投与されている患者に投与することからなる、ピタバスタチンによる急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防剤、及び／又は、治療剤としての作用を増強することによる、急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、及び／又は、末梢動脈閉塞症の予防方法、及び／又は、治療方法。
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