KR20060111898A - 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법 - Google Patents
지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060111898A KR20060111898A KR1020067000314A KR20067000314A KR20060111898A KR 20060111898 A KR20060111898 A KR 20060111898A KR 1020067000314 A KR1020067000314 A KR 1020067000314A KR 20067000314 A KR20067000314 A KR 20067000314A KR 20060111898 A KR20060111898 A KR 20060111898A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- plaque
- acid addition
- lipid
- rich
- ylthio
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- -1 benzimidazol-2-ylthio Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 48
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 31
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 31
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 31
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 7
- VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CC1 VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 72
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 66
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 39
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000013258 ApoE Receptor knockout mouse model Methods 0.000 description 12
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000003703 image analysis method Methods 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 4
- JEVGKYBUANQAKG-UHFFFAOYSA-N victoria blue R Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C(=[NH+]CC)C=CC1=C(C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 JEVGKYBUANQAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000021098 high calorie intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000020975 high cholesterol intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003291 sinus of valsalva Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HDARHUHTZKLJET-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3,5-dimethoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 HDARHUHTZKLJET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 방지방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, 죽상 동맥경화 병소의 병변인 플라크 중에서도, 불안정하여 파열되기 쉬운 지질-풍부-플라크 중의 마크로파지의 점유율을 감소시키고, 동시에, 콜라겐의 점유율을 증가시키는 것에 의해, 플라크의 파열을 방지하여 안정화시키는 것이 가능하다.
Description
본 발명은 죽상 동맥경화 병변부에 있어서의 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법에 관한 것이다. 상세하게는, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 투여하는 것에 의한 플라크 병변부에 있어서의 마크로파지 집족(集簇) 억제 및, 콜라겐 증가에 의한 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법에 관한 것이다.
최근, 생활수준의 향상에 따른 라이프 스타일의 변화, 즉 고칼로리, 고콜레스테롤 식사의 섭취, 운동부족, 비만, 사회의 복잡화에 의한 스트레스, 인구의 고령화 등에 의해 동맥 경화성 질병이 급증하고 있다. 이들 동맥 경화성 질병의 리스크팩터(위험인자)는 흡연, 비만, 고혈압, 고 요산혈증, 당뇨병, 고지혈증 등으로 몇 가지로 분류되지만, 그 중에서도 고 트리글리세리드, 저HDL(HDL: 고비중 리포 단백질), 고LDL(LDL: 저비중 리포 단백질) 등의 고지혈증에 관심이 집중되고 있는데, 특히 고 콜레스테롤의 저하는 약물요법의 대상으로서 중점을 두고, 지금까지 여러 가지 치료가 이루어지고 있다. 특히, 고 콜레스테롤혈증에 대해서 가장 큰 성 과를 올리고 있는 치료약으로서는, 콜레스테롤 생합성의 율속효소인 HMG-CoA(HMG-CoA: 3-하이드록시-3-메틸글리타릴-코엔자임A) 환원효소를 저해하는 약제(스타틴)을 들 수 있다. 스타틴을 이용한 콜레스테롤 저하 요법은 고지혈증에 기인하는 여러 가지의 동맥 경화성 질병, 예를 들면 심근경색 및 뇌경색 등에 구체적인 성과를 올리고 있다. 특히 급성 심근경색을 비롯한 관동맥질환에 대해서는 4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)나 WOS(COPS)(West of Scotland Coronary Prevention Study) 등의 대규모 역학시험 성적이 발표되어, 5년간에 걸친 생존률 개선에 있어서, 그 유효성이 실증되고 있다. 그러나, 이들 심바스타틴(Simvastatin: 특허문헌1), 프라바스타틴(Pravastatin: 특허문헌2)로 대표되는 스타틴 제제는 효과가 있다고 해도 그 관동맥 질환 이벤트의 발병율에 대한 개선율은 기껏 30% 정도에 지나지 않고, 의료의 현장에서는 결코 만족할 수 있는 상황은 아니다. 또한 스타틴에 의한 약효 발현 메커니즘으로서, 체내의 콜레스테롤 생합성 저해와 동시에, 간장에서의 콜레스테롤 저하에 따른 LDL 리셉터의 발현증강의 결과로서 증가된 LDL 리셉터가 혈중 LDL의 도입을 촉진하여, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 저하를 가져오는 것으로 알려져 있다. 그렇기 때문에, 가족성 콜레스테롤 혈증(FH)과 같이 LDL 리셉터가 결손된 호모(homo) 및 헤테로 환자에서는 LDL 콜레스테롤의 저하는 충분히 기대할 수 없다는 문제가 있다. 또한 고 트리글리세리드혈증 의 합병증 환자에 대해서, 파이브레이트계 약제와 스타틴의 병용 투여는 횡문근 융해 현상이 일어나는 것으로 알려지고, 최근, 그것이 심각한 부작용으로 인해서 판매 중지에 이른 세리바스타틴(Cerivastatin: 특허문헌3)의 예도 있다. 이러한 배경 으로 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 저하에 연동한 항동맥경화 작용이 아니라, 동맥경화 병변부위에 대해 직접 작용하여 치유할 수 있는 약제가 매력적이며, 기대가 모아지고 있다.
한편, 죽상 동맥경화 병소의 주 병변인 플라크는 콜레스테롤과 그 에스테르로 충족된 지질 코어와, 세포외 매트릭스라고 불리는 섬유성 물질로 구성되어 있다. 그것들 플라크 중에서도 지질이나 마크로파지 등의 염증성 세포가 풍부하고 엷은 섬유성 피막으로 덮어져 있는 지질-풍부-플라크는 「불안정한 플라크」 라고도 불리며, 파열되기 쉽고, 파열되면 플라크 내용물이 혈류에 폭로되어 혈전 형성을 촉진한다. 그 결과, 불안정 협심증, 급성심근경색, 허혈성 돌연사 등의 급성 관상동맥 증후군(Acute coronary syndrome: ACS) 등에 이른다고 되어 있고(비특허문헌 1), 실제로, ACS에서의 사망증례의 책임 병변을 검토한 결과, 그 약 75%는 플라크의 파열에 따른 혈전 형성에 의한 것이었던 사실이 알려지고 있다(비특허문헌 2). 혈관의 협착도, 즉 플라크의 크기에 착안하면, 심근 경색의 책임 병변이 되어 있었던 것은, 대부분이 협착율 50% 미만의 혈관부위이었던 것이 확실하게 되었다(비특허문헌 2). 이 사실은 플라크 파열에 이르게 되는 원인은 플라크의 크기가 아니라 질에 의존하고 있는 것을 시사하고 있다.
플라크 파열의 직접적인 원인으로서는, 다량으로 집족한 마크로파지가 분비되는 매트릭스ㆍ메탈로프로테아제(MMP)의 관여가 의심되며, MMP가 섬유성 콜라겐을 분해하여 섬유성 피막을 비박화(菲薄化)ㆍ취약화시킨다고 생각되고 있다. 또한 마크로파지가 조직인자의 발현을 통해 파열 부위에서의 혈전 형성을 촉진시키는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 3).
따라서, ACS에의 대처로서는 「불안정한 플라크」의 파열을 방지하는 것이 중요하다고 생각된다. 그것을 위해서는 마크로파지의 기능 저해 또는 마크로파지의 집족 그 자체를 저해하는, 또는 섬유성 콜라겐의 분해 저지 또는 콜라겐 함량 증가에 의해 섬유성 피막을 강화하는 방법이 생각된다. 따라서, 급성관증후군의 예방ㆍ치료에는 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 저하에 따른 플라크의 퇴축효과도 물론이거니와, 오히려 마크로파지의 집족을 저해하여 콜라겐을 증가시키고, 그 결과 지질-풍부-플라크를 안정화시키는 약제가 더 바람직하게 된다.
이러한 사정을 감안하여, 스타틴과는 다른 작용 메커니즘을 가지는 콜레스테롤 저하약으로서, 아실 코엔자임A: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제(ACAT) 저해제가 주목받고 있다.
지금까지 ACAT 저해제를 이용해서 플라크의 퇴축효과를 보고 있다는 보고는 다수 있지만, 대부분 현저한 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 저하를 동반하고 있으며, 말 그대로 직접적인 플라크 축소 작용을 가지고 있었는지 아닌지가 분명하지 않아, 그것들의 데이터의 해석에는 혼란을 가져 왔다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5).
그러나, 최근 혈장 중 총 콜레스테롤 농도에 영향을 주지 않고 플라크 퇴축효과를 나타내는 ACAT 저해제가 몇 가지 보고되어 있다. 예를 들면 일본국 공개특허공보 제2002-255808호(특허문헌 4)는 플라크 퇴축제로서의 ACAT 저해제가 개시되고 있으며, 국제공개 제WO01/034127호(특허문헌 5)에서는 플라크 중의 마크로파지 축적저하 및 MMP의 발현저하를 가져오는 ACAT 저해제가 개시되어 있다. 그러나, 이것들의 보고는 모두 플라크 축소 작용에 대해서는 언급하고 있지만, 플라크의 안정화에 기여하는 중요한 인자의 하나인 섬유성 콜라겐(비특허문헌 6)의 증감에 대해서는 조금도 언급되어 있지 않다. 이 중에서 검토되고 있는 화합물(avasimibe, 이하 ‘CI-1011’라고 표기한다.)은 플라크의 축소 작용은 나타내지만, 섬유성 콜라겐을 증가시키는 것과 같은, 안정화를 시사하는 소견은 없다.
이상으로부터도 분명하게 나타내는 바와 같이, 종래의 ACAT 저해제와는 달리, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 변동에 영향을 끼치는 않고 독립적으로 플라크에 있어서의 마크로파지의 점유율을 감소시키면서, 또한 콜라겐의 점유율을 증가시키는 작용을 가지고, 플라크의 파열을 방지하며, 가령 파열되어도 마크로파지의 확산을 초래하지 않도록 하는 ACAT 저해제는 아직 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 미국특허 제4,444,784호
특허문헌 2: 미국특허 제4,346,227호
특허문헌 3: 미국특허 제5,177,080호
특허문헌 4: 일본국 공개특허공보 제2002-255808호
특허문헌 5: 국제공개 제W001/034127호
비특허문헌 1: N. Engl. J. Med. 326(4):242-50. 1992
비특허문헌 2: Circulation 92(3):657-71. 1995
비특허문헌 3: Ann. N. Y. Acad. Sci. 902:140-52. 2000
비특허문헌 4: Exp. Opin. Invest. Drugs 4:353-387. 1995
비특허문헌 5: Drug Discovery Today 3: 19-25.1998
비특허문헌 6: Circ. Res. 86:101-8. 2000
상기 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 국제공개 제W098/54153호의 실시예 32로 개시되어 있는 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드(이하,‘화합물 1’이라고 표기한다.), 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물이, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 변동에 현저한 영향을 주지 않고, 플라크에 있어서의 마크로파지의 점유율을 감소시키며, 콜라겐의 점유율을 증가시키는 것, 즉 지질-풍부-플라크의 안정화 작용을 시사하는 소견을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 여기에서 화합물 1에 대한 마크로파지 선택적인 ACAT 저해제 및, 그것들을 조제하는 방법은 국제공개 제W098/54153호에 개시되고 있으며, 그것들은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다. 개시되어 있는 화합물의 용도는 고 콜레스테롤혈증 및 죽상 동맥 경화증의 치료이고, 더 나아가서는 마크로파지(선택적) 포말화 억제제에 대해서 기재되어 있지만, 플라크 안정화 작용에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.
따라서, 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 죽상 동맥경화 병소에 있어서의 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 지질-풍부-플라크의 안정화제 및 파열 예방제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 지질-풍부-플라크의 안정화 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 지질-풍부-플라크의 안정화제 및 파열 예방제를 제조하기 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은, 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지용 제제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료용 제제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료용 제제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 화합물 1, 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은, 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료용 제제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물을 유효성분으로 하는 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료용 제제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100mg/kg), CI-1011(100mg/kg) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여하였을 때의, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 나타내는 도면이다.
도 2는 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100mg/kg), CI-1011(100mg/kg) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부 표본을 빅토리아 블루ㆍHE(HE: 헤마톡실린ㆍ에오진)염색하여 측정한 플라크 단면적을 나타내는 도면이다.
도 3은 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1011(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부 표본을 Azan(Azan: 아잔)염색한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1011(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부 표본을 마크로파지 면역 화학염색한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1011(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부 표본을 시리우스 레드 (Sirius Red) 염색한 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1011(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부의 마크로파지 면역 화학염색 표본을 화상 해석하여 마크로파지 점유율을 산출한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7은 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1011(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경구 투여한 후, 적출한 대동맥 기시부의 시리우스 레드 염색 표본을 화상 해석하여 콜라겐 점유율을 산출한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명자들은 ApoE 녹아웃 마우스를 이용하여 ACAT 저해제 투여에 의한 혈장 중 총 콜레스테롤 농도 및 혈관 병변에 주는 영향에 대해서 검토하였다.
혈장 중 총 콜레스테롤 농도에 주는 영향의 검토에서는, 웅성 ApoE 녹아웃 마우스에 화합물 1(100㎎/㎏), CI-1101(100㎎/㎏) 또는 용매를 1일 2회, 12주간 경 구 투여하고, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 세로축은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도(㎎/dL)을 나타낸다. 도 1에 나타내는 바와 같이 대조군에 대해서 화합물 1 투여군 및 CI-1011 투여군은 모두 유의한 혈장 중 총 콜레스테롤 농도저하를 나타냈지만, 그 정도는 화합물 1이 조금인데 비해서, CI-1011에서는 현저한 것으로 판명되었다.
또한 혈장지질의 평가와 동시에 대동맥 기시부를 적출해 파라핀 포매 후 연속 절편을 만들고, 빅토리아 블루ㆍ헤마톡실린ㆍ에오진 염색, 아잔 염색, 마크로파지 면역조직 화학염색(항CD11b 항체) 및, 시리우스 레드 염색을 수행하였다.
우선, 빅토리아 블루ㆍ헤마톡실린ㆍ에오진 염색 표본을 이용해서 내탄성판을 광학 현미경으로 해석하고, 플라크 단면적을 특정한 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2의 세로축은 플라크 단면적(㎟)을 나타낸다. 도 2에 나타내는 바와 같이 대조군에 대해서, 화합물 1 투여군에서는 면적은 거의 변화되지 않았지만, CI-1011 투여군에서는 유의하게 플라크 단면적이 감소하였다.
다음에, 아잔 염색의 결과를 도 3에 나타낸다. 도 3에 나타내는 바와 같이 대조군은 내막의 표층측은 엷은 적색으로 염색되는 포말화 마크로파지로 대부분 이루어져 있고, 심층에는 푸르게 염색되는 세포외 매트릭스가 약간 확인되었다. 또한, 플라크 중에는 콜레스테롤 크래프트라고 불리는 바늘형상의 하얗게 빠진 부분이 많이 확인되었다. 이에 비해, 화합물 1 투여군에서는 플라크의 단면적은 대조군과 다르지 않았지만, 플라크는 약간의 세포성분과, 그것을 둘러싸는 많은 세포외 매트릭스로 이루어져 있었다. CI-1011 투여군에서는 플라크 단면적은 대조군과 비 교해서 작았지만, 플라크의 대부분은 빨갛게 염색된 마크로파지로 이루어지고 있고, 푸르게 염색되는 세포외 매트릭스는 적었다.
다음에, 마크로파지 면역조직 화학염색의 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타내는 바와 같이 대조군에서는 특히 플라크의 표층측에 마크로파지가 풍부하게 확인되었지만, 화합물 1 투여군에서는 마크로파지는 드문드문하게 존재할 뿐이었다. 한편, CI-1011 투여군에서는 플라크 전체에 마크로파지가 풍부하게 존재하고 있었다.
또한, 시리우스 레드 염색의 결과를 도 5에 나타낸다. 도 5에 나타내는 바와 같이 대조군에 비해서, 화합물 1 투여군에서는 플라크 전체에 조밀한 콜라겐 섬유가 확인되었다. 그러나, CI-1011 투여군에서는 콜라겐 섬유가 대조군보다도 적었다.
도 4로부터, 화상 해석법에 의해 플라크 중의 마크로파지 점유율을 산출한 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6의 세로축은 플라크 중의 마크로파지 점유율(%)을 나타낸다. 도 6에 나타내는 바와 같이 마크로파지 점유율은 대조군에 대해서 화합물 1 투여군에서는 유의하게 감소하였다. 한편, CI-1011 투여군에서는 유의한 증가를 보였다.
도 5로부터, 화상 해석법에 의해 플라크 중의 콜라겐 점유율을 산출한 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7의 세로축은 플라크 중의 콜라겐 점유율(%)을 나타낸다. 도 7에 나타내는 바와 같이 콜라겐 점유율은 대조군에 대해서 화합물 1 투여군에서는 유의하게 증가하였다. 한편, C1-1011 투여군에서는 감소 경향을 나타냈다.
이상으로부터, 화합물 1은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 변동에 큰 영향을 끼치지는 않고, 플라크에 있어서의 마크로파지의 점유율을 감소시키면서, 콜라겐의 점유율을 증가시키는 작용을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이렇게, 화합물 1은 콜라겐을 증가시키고, 동시에 마크로파지의 점유율을 감소시켜서 플라크를 안정화시켜 파열을 방지하는 것을 꾀할 수 있다.
따라서, 본 발명은 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및, 파열 예방방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 유효성분을 함유하는 의약 조성물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 유효성분, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 지질-풍부-플라크의 안정화 작용 및 파열 예방작용을 가지는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물 1 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물은 지질-풍부-플라크의 콜라겐을 증가시키고, 마크로파지의 점유율을 감소시키는 점에서, 지질-풍부-플라크를 안정화시켜, 그 파열을 방지하고, 혈전의 형성을 방지할 수 있다. 따라서 본 발명은 혈전형성에 의한 혈전증, 급성 관동맥 증후군, 급성 심근경색, 불안정 협심증, 말초 동맥 폐색증 등의 각종 혈전 관련 질병의 예방제 및/또는 치료제, 그의 의약 조성물, 그것을 이용한 예방 및/또는 치료방법, 그 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 플라크의 안정화 작용을 가지는 의약 조성물은 본 발명의 화합물 1을 유효성분으로 하는 것으로, 경구제 또는 비경구제, 예를 들면 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첨부제 등으로 하여 투여 형태에 적합한 조성물로서, 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여, 당업자에 공지의 제제방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 본 발명에서는 화합물 1의 산 부가염, 또는 화합물 1 또는 그의 산 부가염의 수화물을 이용할 수도 있고, 산 부가염 및 수화물은 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다. 여기에서, 산 부가염을 형성하는 산으로서는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화 수소산, 옥화 수소산 등의 무기산; 초산, 유산, 숙신산, 주석산, 말릭산, 말레인산, 푸마르산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄 설폰산, 베실산, 톨루엔설폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 1, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물은, 그 1종을 유효성분으로 사용할 수 있지만, 이것들 중의 2종 이상을 혼합해서 유효성분으로 사용할 수도 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우에는, 예를 들면 상기 화합물 1, 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 이러한 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것일 수 있으며, 예를 들면 부형제로서는 락토스, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 심플시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필전분, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕해제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 락토스 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로서는 백당, 계피, 시트르산, 주석산 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체제제를 조제하는 경우에는, 예를 들면 상기 화합물 1, 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물에, 필요에 따라서 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가해서 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭실제 등을 제조 할 수 있다. 이 경우 교미제로서는 상기에 예시한 것일 수 있고, 완충제로서는 시트르산 나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 예를 들면 상기 화합물 1, 그의 산 부가염은 이것들의 수화물에, 필요에 따라서 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조제제 및 완충제로서는 시트르산 나트륨, 초산 나트륨, 인산 나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로 아황산 나트륨, EDTA, 티오글리콘산, 티오 유산 등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
다른 제형에 있어서도 공지의 방법에 준해서 마찬가지로 제제화할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명의 플라크의 안정화 작용을 가지는 의약 조성물은, 죽상 동맥경화 병변부에 있어서의 플라크의 안정화, 플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지, 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료, 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료, 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료, 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료 등에 유효하다.
본 발명의 플라크의 안정화 작용을 가지는 의약 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라서 다르지만, 통상은 성인에 대하여, 상기 화합물 1, 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물로서 1일 0.01∼1000㎎, 바람직하게는 0.1∼100㎎을 1회 또는 수회로 나누어서 경구 투여 또는 비경구 투여 하는 것이 바람직하다.
또한, 미국특허출원 제60/498,610호 명세서에 기재된 내용을 본 명세서에 모두 편입한다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
원발성으로 고지혈증을 나타내는 ApoE 녹아웃 마우스를 이용하여 하기의 방법에 따라서 약품의 항동맥경화 작용을 검토하였다.
(1) 시험 방법
1. 시험동물
자가번식한 웅성 ApoE 녹아웃 마우스(C57BL/6J-ApoE<tm1Vnc>, Jackson LaboTM)을 일반적인 조건하에서 사육하고, 8주령이 된 개체를 시험에 이용하였다.
2. 시험약물과 그 조제, 및 투여방법ㆍ기간
화합물 1(국제공개 제W098/54153호의 실시예 32) 및 비교 약물인 CI-1011(국제공개 제W094/26702호의 실시예 5)은, 각각의 공보에 기재된 방법을 따라서 합성하였다. 화합물 1, CI-1011 모두를 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 용해(화합물 1) 또는 현탁(CI-1011)시키고, 100㎎/㎏의 용량으로 하기 위해서, 투여 용량이 체중 10g당 0.1㎖이 되도록 조제하여 사용하였다. 또한, 대조군(약물 미투여군)에는 용매인 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액을 사용하였다. 조제한 약액은 1일 2회 경구 투여하고, 12주간(20주령까지) 계속하였다(합계 3군, 각 군 15예).
3. 관찰 및 검사 방법
A. 혈장 중 총 콜레스테롤 농도
최종투여 종료 후, 마우스를 절식하였다. 다음날 아침, 펜토바르비탈 나트륨 마취하에 개복하여 복부대정맥을 노출시키고, 1㎖ 채혈하였다. 채취한 혈액을 3000rpm, 15분간 원심분리해서 혈장을 분취하고, 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 콜레스테롤 E-테스트 와코(E-Test Wako)(콜레스테롤 옥시다아제ㆍDAOS법)로 측정하였다.
B. 조직학적 평가
채혈 후 개흉하고, 생리식염액으로 심첨부에서 20-G주사 바늘을 찌르고, 생리식염액에 이어서 4% 파라포름알데히드를 각각 관류압 120cmH20에서 약 5분간 관류 하여 관류고정 후, 심장 및 흉부 대동맥을 채취하고, 동일한 고정액으로 일주야 이상 침지 고정하였다. 그 후에 aortic sinus(대동맥 기시부)을 잘라내고, 파라핀 포매하였다. 연속 절편을 제작하고, 빅토리아 블루ㆍ헤마톡실린ㆍ에오진 염색, 아잔 염색, 마크로파지 면역조직 화학염색(항CD11b 항체) 및, 시리우스 레드 염색을 수행하였다. 빅토리아 블루ㆍ헤마톡실린ㆍ에오진 염색 표본을 이용해서 내탄성판을 광학 현미경으로 특정하고, 플라크 단면적을 해석하였다(Win ROOF, 미타니상사주식회사). 마크로파지 면역조직 화학염색 표본을 이용해서 마크로파지의 면적을 동일하게 측정하고, 플라크 전체의 면적에 대한 비율(마크로파지 점유율)을 계산하였다. 또한 시리우스 레드 염색에 의해 콜라겐의 면적을 측정하고, 플라크 전체 면적 중의 콜라겐이 차지하는 비율(콜라겐 점유율)을 계산하였다.
4. 통계학적 해석 및 데이터 처리법
수득된 결과는, 평균값±표준오차로 나타냈다. 대조군과 약물 투여군의 유의차 검정은, Dunnet 검정으로 수행하였다.
(2) 결과
A. 혈장 중 총 콜레스테롤 농도
각 군의 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 도 1에 나타낸다. 대조군의 혈장 중 총 콜레스테롤 농도가 641.8±23.0㎎/dL인 것에 대해서, 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 혈장 중 총 콜레스테롤 농도는 535.0±22.8㎎/dL로서, 유의(p<0.01)하지만 약한 저하작용을 나타냈다. 이에 비해, CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에서는 혈장 중 총 콜레스테롤 농도가 360.3±19.4㎎/dL로서 유의(P<0.01)하면서, 화합물 1 보 다도 현저한 저하작용을 나타냈다. 이상의 결과에서, 시험한 약물 모두에서 혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 저하작용을 볼 수 있었지만, 그 작용은 CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에서 현저하게 나타나는 것으로 판명되었다.
B. 조직학적 평가
각 군의 빅토리아 블루ㆍ헤마톡실린ㆍ에오진 염색 표본에서 측정한 플라크 단면적을 도 2에 나타낸다. 대조군의 플라크 단면적이 0.23±0.03㎟인 것에 대해, 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 플라크 단면적은 0.22±0.03㎟로서 변화는 없었다. 이에 비해 CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에서는, 플라크 단면적은 0.09±0.01㎟이 되어, 화합물 1과 비교해서 플라크 단면적 감소 작용은 강하게 또한 유의(p<0.01)하게 나타났다. 이상의 결과에서, CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에 있어서, 플라크 단면적 감소 작용, 즉 플라크의 축소작용을 볼 수 있음이 판명되었다.
아잔 염색 및, 마크로파지 면역조직 화학염색 및, 시리우스 레드 염색의 결과를, 각각 도 3∼도 5에 나타낸다. 그리고 전부 도면의 아래가 외막측에 상당한다.
아잔 염색 표본(도 3)에서, 대조군은 내막의 표층측이 대부분 엷은 적색으로 물드는 포말화한 마크로파지로 대부분 이루어지고 있고, 심층에는 푸르게 물드는 세포외 매트릭스가 약간 확인되었다. 또한, 플라크 중에는 콜레스테롤 크래프트라고 불리는 바늘형상의 희게 빠진 부분이 많이 확인되었다. 이에 대하여 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 플라크의 단면적은 대조군과 다르지 않았지만, 플라크는 약간의 세포성분과, 그것을 둘러 싸는 많은 세포외 매트릭스로 이루어지고 있었다. CI-1011 투여군에서는 플라크 단면적이 대조군과 비교해서 적었지만, 플라크의 대부분은 마크로파지로 이루어지고 있고, 세포외 매트릭스는 적었다.
마크로파지 면역조직 화학염색의 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타내는 바와 같이 대조군에서는 특히 플라크의 표층측에 마크로파지가 풍부하게 확인되었지만, 화합물 1 투여군에서는 마크로파지는 드문드문하게 존재할 뿐이었다. 한편, CI-1011 투여군에서는 플라크 전체에 마크로파지가 풍부하게 존재하고 있었다.
시리우스 레드 염색의 결과를 도 5에 나타낸다. 도 5에 나타내는 바와 같이 대조군에 비해서, 화합물 1 투여군에서는 플라크 전체에 조밀한 콜라겐섬유가 확인되었다. 그러나, CI-1011 투여군에서는 콜라겐섬유가 대조군보다도 적었다.
도 4로부터, 화상 해석법에 의해 플라크중의 마크로파지 점유율을 산출한 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6에 나타내는 바와 같이, 마크로파지 점유율은 대조군에서는 33.2±2.2%인 것에 대해서, 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 20.0±1.7%로 유의(P<0.01)하게 감소하였다. 한편, CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에서는 44.0±2.7%로 유의(p<0.01)한 증가를 보였다.
도 5로부터, 화상 해석법에 의해 플라크 중의 콜라겐 점유율을 산출한 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7에 나타내는 바와 같이, 콜라겐 점유율은 대조군에서는 9.6±1.1%인 것에 대해서, 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 14.9±1.0%로 유의(P<0.05)하게 증가하였다. 한편, CI-1011의 100㎎/㎏ 투여군에서는 7.0±0.9%로 감소 경향을 나타냈다.
도 6 및 도 7에서, 화합물 1의 100㎎/㎏ 투여군에서는 대조군에 비해서 유의 한 마크로파지 점유율의 저하 및, 콜라겐 점유율의 증가가 확인된 것에 대해서, CI-I011의 100㎎/㎏ 투여군에서는 마크로파지 점유율의 유의한 증가 및 콜라겐 점유율의 저하 경향을 볼 수 있었다. 즉 동일한 ACAT 저해제의 경우에도 예상 외로 플라크에 대해서는 전혀 다른 작용이 확인되었다.
이상, ACAT 저해작용에 의거하는 혈장 중 총 콜레스테롤 농도저하 작용을 가지는 화합물 1 및 CI-1011에 대해서, ApoE 녹아웃 마우스를 이용해서 혈장 중 총 콜레스테롤 농도, 대동맥에 있어서의 플라크 단면적 및 조직학적 평가를 검토하였다. 그 결과, CI-1011은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 저하시키는 농도에 있어서 플라크 단면적의 감소, 즉 플라크 축소작용이라고 하는 효과를 볼 수 있지만, 마크로파지 점유율의 증가 및 콜라겐 점유율의 저하를 나타내는 점에서, 질적으로는 오히려 플라크를 불안정화시키는 것이 분명하게 되었다. 한편, 화합물 1은 혈장 중 총 콜레스테롤 농도를 약간 저하시켰을 뿐으로, 플라크 축소작용은 보여지지 않았지만, 마크로파지 점유율의 감소 및 콜라겐 점유율의 증가를 나타낸 점에서, 현저한 플라크의 안정화작용을 가지는 것이 분명하게 되었다.
본 발명에 의하면, 죽상 동맥경화 병변부에 있어서의 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법을 제공할 수 있다. 상세하게는, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 투여하는 것에 의거하는 플라크 병변부에 있어서의 마크로파지 집족억제 및 콜라겐 증가에 의한 지 질-풍부-플라크의 안정화 방법 및, 파열 예방방법을 제공할 수 있다.
Claims (12)
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 방지방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 지질-풍부-플라크의 안정화작용 및 파열 방지작용을 가지는 의약 조성물.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 지질-풍부-플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방지방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 지질-풍부-플라크의 파열에 따른 혈전형성의 방 지작용을 가지는 의약 조성물.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 급성 관동맥 증후군의 예방 및/또는 치료작용을 가지는 의약 조성물.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 급성 심근경색의 예방 및/또는 치료작용을 가 지는 의약 조성물.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 불안정 협심증의 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 의약 조성물.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물의 유효량을 지질-풍부-플라크를 가지는 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료방법.
- 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 산 부가염 또는 이것들의 수화물, 및 약학상 허용되는 담체를 함유하는 말초 동맥 폐색증의 예방 및/또는 치료작용을 가지는 의약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49861003P | 2003-08-29 | 2003-08-29 | |
| US60/498,610 | 2003-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060111898A true KR20060111898A (ko) | 2006-10-30 |
Family
ID=34272704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067000314A KR20060111898A (ko) | 2003-08-29 | 2004-08-19 | 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7884106B2 (ko) |
| EP (1) | EP1666038A4 (ko) |
| JP (1) | JPWO2005020996A1 (ko) |
| KR (1) | KR20060111898A (ko) |
| CN (1) | CN100438872C (ko) |
| AU (1) | AU2004267972B2 (ko) |
| CA (1) | CA2535920C (ko) |
| NZ (1) | NZ544803A (ko) |
| RU (1) | RU2358734C2 (ko) |
| WO (1) | WO2005020996A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060111898A (ko) * | 2003-08-29 | 2006-10-30 | 교와 가부시키가이샤 | 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법 |
| JP2010509247A (ja) * | 2006-11-13 | 2010-03-25 | クロノゲン・インコーポレイテッド | Ａｃａｔ阻害剤及び線維症の予防又は治療におけるその使用 |
| EP2520299A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Kowa Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition for oral administration |
| JPWO2011081118A1 (ja) * | 2009-12-29 | 2013-05-13 | 興和株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
| EP2573081B1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-07-12 | Kowa Company Ltd. | Prophylactic and/or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis |
| WO2011161964A1 (ja) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | 興和株式会社 | Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤 |
| SG10201805670QA (en) | 2014-01-28 | 2018-08-30 | Buck Inst Res Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
| WO2015116735A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
| JP6468961B2 (ja) * | 2015-07-01 | 2019-02-13 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | ２重染色キット |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| JP2569746B2 (ja) | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5491172A (en) | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| IT1270976B (it) * | 1993-08-06 | 1997-05-26 | Pierrel Spa | Composti inibitpri di acil enzima-a-colesterolo-o-acil transferasi ad attivita' terapeutica, loro uso e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| SK284142B6 (sk) | 1995-11-02 | 2004-10-05 | Warner-Lambert Company | Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku |
| EP0987254B1 (en) * | 1997-05-26 | 2004-12-22 | Kowa Co., Ltd. | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| US6969711B2 (en) | 1997-05-26 | 2005-11-29 | Kowa Company, Ltd. | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
| WO2001022962A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| CN1414848A (zh) | 1999-11-05 | 2003-04-30 | 沃尼尔·朗伯公司 | Acat抑制剂对斑块破裂的预防 |
| KR100866820B1 (ko) * | 2000-07-13 | 2008-11-04 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 지질 풍부 플라크 퇴축제 |
| JP2002255808A (ja) | 2000-07-13 | 2002-09-11 | Takeda Chem Ind Ltd | リピド・リッチ・プラーク退縮剤 |
| AU2001282541B2 (en) | 2000-09-01 | 2004-06-24 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions |
| US20060165605A1 (en) | 2001-12-28 | 2006-07-27 | Ye-Mon Chen | Process to regenerate fcc spent catalyst |
| CN1310916C (zh) | 2002-06-25 | 2007-04-18 | 协和发酵工业株式会社 | 双环类杂环化合物 |
| MY140618A (en) * | 2003-02-28 | 2009-12-31 | Kowa Co | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds |
| KR20060111898A (ko) * | 2003-08-29 | 2006-10-30 | 교와 가부시키가이샤 | 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법 |
| TW200619204A (en) | 2004-12-10 | 2006-06-16 | Kowa Co | Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque |
-
2004
- 2004-08-19 KR KR1020067000314A patent/KR20060111898A/ko active IP Right Grant
- 2004-08-19 US US10/569,642 patent/US7884106B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-19 CN CNB2004800248942A patent/CN100438872C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-19 EP EP04771896A patent/EP1666038A4/en not_active Withdrawn
- 2004-08-19 AU AU2004267972A patent/AU2004267972B2/en not_active Ceased
- 2004-08-19 RU RU2006110035/14A patent/RU2358734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-19 CA CA002535920A patent/CA2535920C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-19 WO PCT/JP2004/011935 patent/WO2005020996A1/ja active Application Filing
- 2004-08-19 NZ NZ544803A patent/NZ544803A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-19 JP JP2005513426A patent/JPWO2005020996A1/ja not_active Ceased
-
2010
- 2010-08-17 US US12/857,671 patent/US20110015206A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005020996A1 (ja) | 2005-03-10 |
| EP1666038A1 (en) | 2006-06-07 |
| CN100438872C (zh) | 2008-12-03 |
| RU2358734C2 (ru) | 2009-06-20 |
| CN1845737A (zh) | 2006-10-11 |
| EP1666038A4 (en) | 2010-10-20 |
| AU2004267972A1 (en) | 2005-03-10 |
| RU2006110035A (ru) | 2006-07-27 |
| AU2004267972B2 (en) | 2010-07-08 |
| US20110015206A1 (en) | 2011-01-20 |
| US20070004749A1 (en) | 2007-01-04 |
| US7884106B2 (en) | 2011-02-08 |
| CA2535920A1 (en) | 2005-03-10 |
| NZ544803A (en) | 2009-11-27 |
| CA2535920C (en) | 2009-06-23 |
| JPWO2005020996A1 (ja) | 2007-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10449154B2 (en) | Treatment of NASH with Gemcabene | |
| US20110015206A1 (en) | Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof | |
| US5393772A (en) | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation | |
| US7288558B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment for urinary diseases comprising LPA receptor regulator | |
| US20230285328A1 (en) | Methods and Compositions for the Treatment of Steatosis-Associated Disorders | |
| EP1480627B1 (en) | Methods of reducing angiogenesis | |
| EP3053911B1 (en) | Adiponectin receptor-activating compound | |
| MX2011010631A (es) | Metodos y composiciones de inhibidores de quinasa pi-3 para tratar fibrosis. | |
| JP2010509247A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤及び線維症の予防又は治療におけるその使用 | |
| KR20050111573A (ko) | 지방산 신타제 억제제에 의한 암 발생 억제 방법 | |
| KR20080015789A (ko) | 신규의 트리글리세리드 저하제 | |
| JPH0390027A (ja) | 排尿障害治療剤 | |
| JP2008522955A (ja) | リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法 | |
| CA3236757A1 (en) | New therapeutic combinations for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases | |
| US10624883B2 (en) | Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing component exhibiting selenoprotein P activity-inhibiting effect | |
| US20130095059A1 (en) | Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model | |
| JP2022542514A (ja) | 脳卒中の処置のためのｍｅｋ阻害剤 | |
| WO2023163596A1 (en) | Chromanol compounds for treatment or prophylaxis of ageing-associated disorders | |
| JP2005053890A (ja) | アディポネクチン濃度低下及び／又はｃ反応性蛋白濃度上昇及び／又はｉｌ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。 | |
| JPH08508013A (ja) | 平滑筋細胞増殖の阻害についてのカルバゾリル−▲（４）▼−オキシプロパノールアミン化合物の使用および該化合物を用いる治療法 | |
| KR20050036195A (ko) | 신규한 망막병증 치료제 조성물 | |
| WO2005039596A1 (en) | Silyl phenols for promoting vascular health | |
| WO1998043627A1 (fr) | Medicaments preventifs contre des affections d'ischemie cardiaque | |
| WO2005037291A1 (en) | Silyl phenol for promoting vascular health |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| NORF | Unpaid initial registration fee |