SK284142B6 - Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku - Google Patents

Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku Download PDF

Info

Publication number
SK284142B6
SK284142B6 SK557-98A SK55798A SK284142B6 SK 284142 B6 SK284142 B6 SK 284142B6 SK 55798 A SK55798 A SK 55798A SK 284142 B6 SK284142 B6 SK 284142B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
atorvastatin
acetyl
tris
Prior art date
Application number
SK557-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK55798A3 (en
Inventor
Thomas Michael Andrew Bocan
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21719566&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284142(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK55798A3 publication Critical patent/SK55798A3/sk
Publication of SK284142B6 publication Critical patent/SK284142B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícii určených na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku. Tieto farmaceutické kompozície poskytujú vyššiu redukciu VLDL a LDL cholesterolu v plazme a zvyšujú HDL cholesterol v porovnaní s výsledkami dosiahnutými pri použití samotnej účinnej látky, ktorá poskytuje slabší aterogénny lipoproteínový profil. Farmaceutické kompozície možno použiť pri liečení pacientov s vývojom ischemických syndrómov alebo s rizikom tohto vývoja na obnovenie aktivít závislých od stavu endogénneho vaskulámeho endotelu.
Doterajší stav techniky
Liečenie pacientov s vývojom ischemických syndrómov alebo s rizikom tohto vývoja dávkami HMG-CoA reduktázového inhĺbitora, s cieľom znížiť hladinu celkového a LDL cholesterolu, je známe. Cieľom tohto liečenia je obnova aktivít dependentných na endogénnom vaskulámom endotele, vrátane vazodilatačných odoziev, modulujúcich vaskulámy tonus a prúdenie krvi, antiadherentných vlastností cievnej steny a proti zrážavosti krvných doštičiek (WO 95/13063).
Zo zvieracích modelov je zrejmé, žc zlúčeniny, ktoré inhibujú enzým, acyl-koenzým A:cholesterol acyltransferázu (ACAT) budú účinné anti-aterosklerotické činidlá, (Curr. Med. Chem.. 1994; 1:204-225). Je dobre známe, že pokiaľ je väčšina cholesterolu v plazme nesená v lipoproteínoch, obsahujúcich apolipoproteín B, napríklad v lipoproteínoch s nízkou hustotou (LDL-C) a v lipoproteinoch s veľmi nízkou hustotou (VLDL-C), potom sa zvyšuje riziko koronáme-arteriálnej choroby u človeka (Circulation, 1990; 81:1721-1733). Na druhú stranu, vysoké hladiny cholesterolu neseného v lipoproteinoch s vysokou hustotou (HDL-C) sú ochranou proti koronáme-arteriálnej chorobe (Am. J. Med., 1977; 62:707-714). Takže účinná látka, ktorá redukuje hladiny aterogénneho LDL-C a VLDL-C a zvyšuje hladinu ochranného HDL-C, bude produkovať slabší aterogénny lipoproteínový profil a tak bude úspešne pôsobiť na aterosklerotickú chorobu a jej komplikácie. Tento prínosný účinok bol demonštrovaný na človeku v Helsinki Heart Study pomocou lipidového regulátora gemfibrozilu, ktorý znižuje LDL-C, zvyšuje HDL-C a redukuje výskyt koronáme-arteriálnych chorôb (N. Engl. J. Med.. 1987; 317:1237-1245).
Podstata vynálezu
Teraz sa ukázalo, že kombinácia ACAT inhibitora a HMG-CoA reduktázového inhibitora, ktorá pokiaľ sa podala v nízkotučnej potrave, vedie k vyššej redukcii lipoproteínu obsahujúceho apo B ako pri aplikácii samotnej nízkotučnej diéty, a je tak možné dosiahnuť normalizáciu profilu plazmového lipoprotcinu. To znamená, že kombinované liečenie má za následok vytvorenie plazmového profilu, pri ktorom sa znižuje riziko koronáme-arteriálnej choroby.
Takisto sa ukázalo, že kombinácia ACAT inhibítorov a HMG-CoA reduktázových inhibítorov redukuje obohatenie už existujúcich aterosklerotických lézií cholesterylestermi rovnakou mierou ako samotný HMG-CoA reduktázový inhibítor, ale histologický charakter aterosklerotických lézií je menej komplikovaný. To znamená, že lézie sú menej náchylné na vyvolanie infarktu myokardu.
Pacientovi, pri ktorom sa vyskytlo riziko vývoja aterosklerózy, alebo pacientovi, pri ktorom bola táto choroba už diagnostikovaná, pričom toto podanie obnoví aktivity dependentné na endogénnom vaskulámom endotele, vrátane zvýšenia normálnej dilatačnej kapacity endotelu. Tento spôsob je možné použiť na indukciu vazodilatácie, s cieľom modulácie vaskulámeho tonusu a prúdenia krvi. Ďalšie zvýšenie aktivít, dependentných na vaskulámom endotele, zahŕňa zníženie adherentných vlastností cievnych stien a zníženie zrážavosti krvných doštičiek. Vhodnými subjektmi pre spôsob podľa vynálezu sú najmä ti jedinci, ktorí súčasne majú príznaky aterosklerózy a tí, pri ktorých hrozí riziko vývoja rôznych akútnych ischemických syndrómov, vrátane jedincov s vysokým krvným tlakom, cukrovkou alebo hyperlipidémiou a jedinci, ktorí fajčia.
Medzi rôzne akútne ischemické syndrómy, na liečenie ktorých môžeme používať farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu, môžeme zaradiť: angínu pektoris, koronáme-arteriálnu chorobu (CAD), hypertenziu, cerebrovaskuláme príhody, prechodné ischemické záchvaty, chronické obštruktívne pulmonálne choroby, chronické hypoxické pulmonálne choroby, pulmonálnu hypertenziu, renálnu hypertenziu, chronické renálne choroby, mikrovaskuláme komplikácie diabetu a vazookluzívne komplikácie kosáčikovitej anémie.
Je známe, že HMG-CoA reduktázové inhibítory fungujú ako antihypercholesterolemické činidlá. Redukujú hepatickú biosyntézu cholesterolu tým, že inhibujú enzým HMG-CoA reduktázu, ktorá katalyzuje skorý, limitujúci krok pri biosynteze cholesterolu, ktorým je konverzia hydroxymetylglutarátu na mevalonát. Známe HMG-CoA reduktázové inhibitory zahŕňajú atorvastatín, MEVACOR (lovastatín), ZOCOR (simvastatín), PRAVACHOL (pravastatín), LESCOL (fluvastatin) a rivastatín.
Pxavastatin
Fluvastatio
Odporúčané dávky atorvastatínu (HMG-CoA reduktázového inhibítora) pre tento vynález sú približne 5 až 80 mg na deň, výhodne podávané v jednej dávke alebo v delených dávkach.
Pacient sa výhodne v priebehu liečenia HMG-CoA reduktázovými inhibítormi podrobí rozumnej diéte zameranej na zníženie obsahu tukov.
Terapia, zameraná na znižovanie tukov, uskutočňovaná pomocou HMG-CoA reduktázových inhibítorov normalizuje vaskulámu funkciu pri pacientoch s hypercholesterolémiou a/alebo koronáme-arteriálnou poruchou bez toho, že by bolo potrebné uskutočniť podstatnú regresiu aterosklerotických lézií. Koronárna mikrocirkulácia, ktorá demonštruje rozšírenie dependentné na značne poškodenom endotele v prítomnosti hypercholesterolémie a aterosklerotickej choroby, ale je spravidla bez aterómu, sa pravdepodobne, ako sa ukázalo, vyznačuje zvýšením schopnosti terapie, znižujúcej hladinu lipidov, zastaviť progresiu a/alebo podporiť regresiu aterosklerózy v epikardiálnych artériách človeka.
Atorvastatín je opísaný v patente US 5,273,995 a príbuzné zlúčeniny sú opísané v patente US 4,681,893.
Zlúčeniny, ktoré účinne inhibujú enzým acyl-koenzým A:cholesterol acyltransferázu (ACAT), bránia intestinálnej absorpcii cholesterolu z potravy do krvného riečišťa alebo reabsorpciu cholesterolu, ktorý už bol uvoľnený do čreva, v dôsledku telu vlastnej regulačnej činnosti. ACAT inhibujúce zlúčeniny umožňujú liečenie hypercholesterolémie a aterosklerózy. Tieto zlúčeniny zahŕňajú napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (1)
O O
Rl-X-S-N-C-Y-R2
I I 0 R <0.
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v ktorej:
X a Y sa zvolia z atómu kyslíka, atómu síry a (CR'R)n, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pripadne substituovanú, alebo R' a R spoločne tvoria spirocykloalkylovú alebo karbonylovú skupinu pod podmienkou, že aspoň jedno z X a Y znamená (CR'R)n a R' a R znamená atóm vodíka, n znamená 1 a R) a R2 znamenajú arylovú skupinu;
R znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu; R, a R2 sa nezávisle zvolia z (a) fenylovej skupiny alebo fenoxyskupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným až piatimi substituentmi, zvolenými z fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórometylskupiny, karboxylovej skupiny, -COOalkylovej skupiny, v ktorej má alkylový zvyšok 1 až 4 atómy uhlíka a je priamy alebo rozvetvený, - (CH2)PNRjKi, v ktorom p znamená 0 alebo 1 a každé R3 a R4 sa zvolí z atómu vodíka alebo priamej alebo rozvetvenej alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
(b) 1- alebo 2- naftylovej skupiny, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi, zvolenými z fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 ató mami uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórometylskupiny, karboxylovej skupiny, -COOalkylovej skupiny, v ktorej má alkylový zvyšok 1 až 4 atómy uhlíka a je priamy alebo rozvetvený, - (CH2)PNR3R4, v ktorom p znamená 0 alebo 1 a každé R3 a R4 sa zvolí z atómu vodíka alebo priamej alebo rozvetvenej alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
(c) arylalkylovej skupiny;
(d) priameho alebo rozvetveného alkylového reťazca s jedným až 20 atómami uhlíka, ktorý je nasýtený alebo obsahuje 1 až 3 dvojité väzby; alebo (e) adamantylovej alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka;
pod podmienkou, že:
(i) pokiaľ X znamená (CH2)n, Y znamená atóm kyslíka a R| znamená substituovanú fenylovú skupinu, potom R2 znamená substituovanú fenylovú skupinu;
(ii) pokiaľ Y znamená atóm kyslíka, X znamená (CH2)m R2 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, potom R, neznamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec; a (iii) nasledujúce zlúčeniny sú vylúčené:
X Y R R1 r2
CÍI2 ϋ H (CH2)2^83 Ph
ch2 O H ch3 1 Ph
CH2 O H .x Λ Me i-Pr
ACAT inhibítor, použiteľný v rámci spôsobu podľa vynálezu, je 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfamát, opísaný v prihláške US 08/223,932, podanej 13. apríla 1994 a N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid, ktorý je opísaný v patente US 5,366,987.
Odporučené dávky ACAT inhibítora, na použitie podľa vynálezu, sú približne 50 až 1 500 mg na deň, výhodne podávané v jednej dávke alebo delených dávkach
Modifikácie lipidov a antiaterosklerotické pôsobenie 2,6-bis( 1 -metylctyl)fenyl[[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]-acetyljsulfamátu, atorvastatínu a kombinácia obidvoch zlúčenín sa testovali na králičom modeli aterosklerózy, pri ktorom kombinácia hypercholesterolémie a chronického endotelového obnaženia bedrovo stehennej artérie podporila vývoj lézie.
Model aterosklerózy predstavoval pätnásťtýždennú léziu indukujúcej fázy nasledovanou osemtýždennou drogovo intervenčnou fázou. Hlavným znakom protokolu je, že po deviatich týždňoch 0,5 % cholesterolovej (C), 0,3 % podzemnicovej (PNO), 3 % kokosovej (CNO) olejovej diétnej plazmy sa hladiny cholesterolu normalizovali podaním 0 % C, 3 % PNO, 3 % CNO diéty pred podaním účinnej látky. Zvieratá sa náhodne zvolili na základe ich stredných celkových úrovni cholesterolu v plazme a podala sa im potrava, obsahujúca 0 % C, 3 % PNO, 3 % CNO, samotná alebo obsahujúca 10 mg/kg N-2,6-diizopropyl-fenyI-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu, 5 mg/kg atorvastatínu alebo 10 + 5 mg/kg N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu + atorvastatínu počas nasledujúcich ôsmich týždňov.
Pri porovnávaní týchto modelov s neliečenými kontrolnými modelmi, kŕmenými potravou bohatou na cholesterol, sa úrovne celkového cholesterolu v plazme v prípade 2,6
SK 284142 Β6
-bis( 1 -metyletyl)fenyl-[[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)-fenyl]acetyl]-sulfamátu nezmenili, ale v prípade atorvastatínu a kombinácie 2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl-[[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]sulfamátu + atorvastatínu sa tieto úrovne znížili o 43 %, resp. o 67 %. So zmenami celkového cholesterolu v plazme súviseli aj podstatné zmeny v distribúcii plazmového lipoproteínu. 2,6-bis(l-Metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)-fenyl]-acetyl]sulfamát redukoval percentá VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a zvyšoval percentá LDL-cholesterolu (LDL-C); atorvastatin mal obmedzené účinky; a po kombinovanom liečení sa percento VLDL-C a LDL-C znížilo a percento HDL-cholesterolu sa zvýšilo.
Výsledky sú zhrnuté v uvedenej tabuľke I.
TABUĽKA I. Distribúcia lipoproteínu, vyjadrená ako percento celkového cholesterolu plazmy
VLDL LDL HDL
progresná kontrola 16 60 24
2,6-bis(1-metyletyl) - 5 73 22
fenyl[(2,4,6-tris (1metyletyl)-fenyl]acetyl]sulfamát (10 mg/kg) atorvastatin (5 mg/kg) 14 46 38
2,6-bis(1-metyletyl)- 4 35 60
fenyl((2,4, 6-tris(1-metyletyl)fenyl]acetylJsulfamät + atorvastatin (10 + 5 mg/kg)
Takisto sa uskutočnila analýza vaskulámeho obohatenia cholesterylesterom (CE), výskytu komplexných aterosklerotických lézií, makroskopického rozsahu torakálnej aortálnej aterosklerózy a veľkosti a zloženia bedrovo stehennej lézie. 2,6-bis(l-Metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfamát nemal vplyv na CE obohatenie torakálnej aorty a bedrovo stehennej artérie, a na makroskopický rozsah léziového pokrytia v torakálnej aorte, ale výskyt komplexných fibróznych plakov vnútri bedrovo stehennej artérie sa znížil z 50 % na 14 %. Atorvastatím znížil obohatenie CE v obidvoch vaskulámych oblastiach o 27 % na 41 % bez toho, že by zmenil makroskopický rozsah torakálnych lézii a výskyt fibróznych plakov. Kombinácia 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-sulfamátu + atorvastinu neovplyvnila obohatenie CE v torakálnej aorte a makroskopický rozsah torakálne aortálnych lézií, ale bedrovo stehenný CE obsah sa znížil o 23 % a obsah fibróznych plakov sa znížil na 17 %. Porovnanie údajov s údajmi v kontrolnom čase nula, t. j. pred podaním drogy, atorvastatin samotný a v kombinácii s 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfamátom podstatne znižujú CE obohatenie bedrovo stehennej artérie. Morfometrická analýza bedrovo stehennej artérie ukázala, že atorvastatin znižuje veľkosť lézie, zatiaľ čo kombinácia atorvastatínu a 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl-[[2,4,6-tris(l-metyletyl)-fenyl]-acetyl]sulfamátu podstatne znižuje monocyto-makrofágový obsah lézie bez toho, že by menila jej veľkosť. Samotný 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]sulfamát nemá vplyv na veľkosť alebo zloženie bedrovo stehennej lézie.
Je teda zrejmé, že kombinácia N-2,6-diizopropyl-fenyl-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu a atorvastatínu, podaná v nízkotučnej strave, bude mať za následok väčšiu redukciu lipoprotínu obsahujúceho apo B v plazme, ako by malo každé z týchto činidiel podané samostatne, a že sa dosiahne normalizácia distribúcie lipoproteínu v plazme. Atorvastatin nielen že oslabuje obohatenie vaskulatúry cholesterylesterom, ale takisto znižuje lipidové obohatenie už existujúcej aterosklerotickej lézie. Kombinácia 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]sulfamátu a atorvastatínu redukuje CE obohatenie už existujúcich aterosklerotických lézii rovnakou mierou ako atorvastatin samotný, ale histologický charakter aterosklerotických lézii nie je tak zložitý.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť pevné alebo kvapalné inertné farmaceutický prijateľné nosiče. Pevné formy prípravkov zahŕňajú prášky, tablety, dispergačné granuly, kapsuly a oblátky.
Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu takisto pôsobiť ako riedidlá, príchute, solubilizačné činidlá, mazivá, suspendačné činidlá, väzobné činidlá alebo tablety, dezintegrujúce činidlá, alebo môžu tvoriť zapuzdrujúci materiál.
Pri práškoch je nosičom jemne rozptýlená pevná látka, ktorá tvorí zmes s jemne rozptýlenou účinnou zložkou. Pri tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má nevyhnutné väzobné vlastnosti, a zlisovaná na požadovaný tvar a veľkosť.
Prášky a tablety výhodne obsahujú približne 5 hmotn. % až 70 hmotn. % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú hydrogenuhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne.
Výraz „príprava“, ako je tu uvedený, zahŕňa formuláciu účinnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom, ktorým je nosič, pri vzniku kapsuly, v ktorej je účinná zložka (spolu alebo bez ďalších nosičov) obklopená nosičom. Podobným spôsobom nosič pôsobí v oblátkach alebo transdermálnych systémoch.
Tablety, prášky, oblátky a kapsuly je možné použiť ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Kvapalné formy prípravkov zahŕňajú roztoky, suspenzie alebo emulzie vhodné na orálne podanie. Vodné roztoky na orálne podanie je možné pripraviť rozpustením účinnej zlúčeniny vo vode a pridaním vhodných príchutí, farbív, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vhodné suspenzie na orálne užitie je možné pripraviť dispergovaním jemne rozptýlenej účinnej zložky vo vode spoločne s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózami, nátriumkarboxymetylcelulózou a ďalšími suspendačnými činidlami, známymi vo farmaceutickom priemysle.
Farmaceutický prípravok má výhodne formu jednotkovej dávky. V takejto forme sa prípravok rozdelí do jednotkových dávok, obsahujúcich vhodne množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, obsahujúci diskrétne množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto samotná kapsula, oblátka alebo tableta, alebo vhodný počet týchto zabalených foriem.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje acyl-CoA cholesterol-O-acyltransferázový inhibítor zvolený z množiny zahŕňajúcej 2,6-bis(l-metyl-etyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfamátu a N-(2,6-diizopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H4
    -tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu a atorvastatín v synergicky účinnom množstve, ako aj farmaceutický prijateľný nosič.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vy značujúca sa tým, že acyl-CoA cholesterol-O-acyltransferázovým inhibítorom je 2,6-bis( 1-metyletyl)fenyl[[2,4,6-tris(l-metyl-etyl]fenyl]acetyl]sulfamát.
    Koniec dokumentu
SK557-98A 1995-11-02 1996-10-02 Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku SK284142B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US615595P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/US1996/015854 WO1997016184A1 (en) 1995-11-02 1996-10-02 Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK55798A3 SK55798A3 (en) 1999-06-11
SK284142B6 true SK284142B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=21719566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK557-98A SK284142B6 (sk) 1995-11-02 1996-10-02 Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6124309A (sk)
EP (1) EP0858336B1 (sk)
JP (1) JPH11515025A (sk)
KR (2) KR100449604B1 (sk)
CN (2) CN1217656C (sk)
AR (1) AR004527A1 (sk)
AT (1) ATE348607T1 (sk)
AU (1) AU720853B2 (sk)
BG (1) BG64018B1 (sk)
BR (1) BR9611410A (sk)
CZ (1) CZ127198A3 (sk)
DE (1) DE69636783T2 (sk)
EA (1) EA000514B1 (sk)
ES (1) ES2279526T3 (sk)
GE (1) GEP20001898B (sk)
HK (1) HK1016509A1 (sk)
HU (1) HUP9901865A3 (sk)
IL (1) IL123902A (sk)
IS (1) IS4720A (sk)
NO (1) NO981961L (sk)
NZ (2) NZ319906A (sk)
PL (1) PL186714B1 (sk)
RO (1) RO120816B1 (sk)
SK (1) SK284142B6 (sk)
UA (1) UA46069C2 (sk)
WO (1) WO1997016184A1 (sk)
ZA (1) ZA969187B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
BR9611410A (pt) * 1995-11-02 1999-01-05 Warner Lambert Co Método e composição farmacêutica para regular a concentração de lipídios
SI1009400T1 (en) * 1997-08-29 2005-04-30 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
EP1063991A1 (en) * 1998-03-17 2001-01-03 Warner-Lambert Company Llc Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
KR20010079955A (ko) * 1998-09-30 2001-08-22 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 카테테르 기재 혈관재개통술의 예방 및 지연 방법
CO5140104A1 (es) * 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
WO2001022962A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
IL149145A0 (en) * 1999-11-05 2002-11-10 Warner Lambert Co Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
PL362244A1 (en) * 2000-09-01 2004-10-18 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
CA2425121A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2002030882A2 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
BRPI0114622B8 (pt) 2000-10-11 2021-05-25 Esperion Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN101426763A (zh) 2000-10-11 2009-05-06 埃斯佩里安医疗公司 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2003218004A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
US20030236212A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
DK2404890T3 (en) * 2003-01-23 2017-10-16 Esperion Therapeutics Inc Hydroxyl compounds and compositions for controlling cholesterol and related uses
NZ544803A (en) 2003-08-29 2009-11-27 Kowa Co Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
CA2546079A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-26 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Lipometabolism improver containing pine bark extract
CA2549995C (en) 2003-12-24 2011-11-15 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1737465A4 (en) * 2004-04-19 2007-10-03 Univ Loma Linda COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING RENAL ISCHEMIC DAMAGE
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
MX2007005129A (es) * 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007125339A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Liquid oral compositions
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN103274985B (zh) * 2010-12-03 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
US10047034B2 (en) 2012-05-16 2018-08-14 Prairie Berry Europe Gmbh Polyhydroxylated pentacyclic triterpene acids as HMG-COA reductase inhibitors
CN114099496A (zh) 2015-03-13 2022-03-01 艾斯柏伦治疗公司 含etc1002和依泽替米贝的组合及治疗方法
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CA3144371A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of making bempedoic acid and compositions of the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
SK7994A3 (en) 1991-07-23 1994-07-06 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes of their preparation
AU5538794A (en) * 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
BR9611410A (pt) * 1995-11-02 1999-01-05 Warner Lambert Co Método e composição farmacêutica para regular a concentração de lipídios

Also Published As

Publication number Publication date
IS4720A (is) 1998-04-17
NZ512484A (en) 2003-02-28
EP0858336B1 (en) 2006-12-20
NO981961D0 (no) 1998-04-30
IL123902A0 (en) 1998-10-30
JPH11515025A (ja) 1999-12-21
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
SK55798A3 (en) 1999-06-11
PL326365A1 (en) 1998-09-14
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
AR004527A1 (es) 1998-12-16
IL123902A (en) 2003-01-12
NO981961L (no) 1998-05-04
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
DE69636783D1 (de) 2007-02-01
ZA969187B (en) 1997-05-29
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
US6143755A (en) 2000-11-07
RO120816B1 (ro) 2006-08-30
PL186714B1 (pl) 2004-02-27
CZ127198A3 (cs) 1998-12-16
AU7253996A (en) 1997-05-22
AU720853B2 (en) 2000-06-15
CN1217656C (zh) 2005-09-07
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
BR9611410A (pt) 1999-01-05
GEP20001898B (en) 2000-01-05
KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
NZ319906A (en) 2000-02-28
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
BG102417A (en) 1999-01-29
HK1016509A1 (en) 1999-11-05
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
KR19990067270A (ko) 1999-08-16
US6093719A (en) 2000-07-25
EA000514B1 (ru) 1999-10-28
CN1679953A (zh) 2005-10-12
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
US6124309A (en) 2000-09-26
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
CN1201389A (zh) 1998-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284142B6 (sk) Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie lipidov, stabilizáciu aterosklerotických lézií a na prevenciu pretrhnutia aterosklerotického plaku
US5190970A (en) Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5593971A (en) Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5130333A (en) Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
USH1286H (en) Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing a cholesterol lowering drug, an ace inhibitor, or a combination thereof
KR100200467B1 (ko) 콜레스테롤 저하제 및 ace 억제제로 이루어진 아테롬성 동맥경화증의 예방, 안정화 또는 경감용 조성물
EP0455042A1 (en) Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination
EP0475148A1 (en) Pravastatin alone or in combination with a fibric acid derivative for preventing onset of or treating type III hyperlipoproteinemia
US6245800B1 (en) Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
CA2233558C (en) Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
AU782188B2 (en) Antilipemic combinations comprising HMG-COA reductase inhibitors and carnitines
US6630502B2 (en) Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
EP1064943B1 (en) Combination having antilipemic activity substantially free from toxic or side effects due to antilipemic drugs
CA2413906A1 (en) Carboxyalkylether-acat inhibitor combinations