KR20010079955A - 카테테르 기재 혈관재개통술의 예방 및 지연 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 관상동맥 질환 환자에서 침습적으로 저하되는 콜레스테롤이 카테테르 기재 재혈관형성술에 대한 필요를 예방 또는 지연시킨다는 것에 관한 것이다.
Description
카테테르 기재 혈관재개통 수술법 (예, 경피 경관 관상혈관 성형술 [PTCA], 동맥절제술, 스텐트 및 레이저 제거술)은 (협심증) 증상의 관상동맥 질환 (CAD) 환자의 신속하고 지속적인 통증 완화를 제공하기 위한 것이다. 협심증의 완화 및 운동 허용능의 향상에 있어 상기 수술법에서 가장 보편적인 PTCA의 효과는 잘 알려져 있다. 그러나, 상기 방법은 수술법에 의해 발생하는 급성 합병증, 예를 들어 사망, 비치명적인 심근 경색증 (MI)의 위험 또는 응급 관상동맥 우회로 이식술 (CABG)에 대한 요구로 의해 제한된다. 또한, PTCA는 협착 부위 및 최고 40%의 재발협착율에 따라 기술적인 제한을 갖는다. PTCA 및 유사 기술은 관상동맥계의 짧고 제한된 부분을 확장시킬 때 가장 성공적이다. 2 cm보다 큰 협착 길이는 성공율 감소와 관련된다. 다른 혈관재개통 수술법은 PTCA와 관련된 일부 문제를 피하기 위한 시도로 평가되고 있으나, 이러한 방법은 유사한 재발협착율 및 고유의 단점이문제가 되고 있다. 재발협착증의 효과적인 치료법은 현재 알려지지 않았다.
가장 중요한 것은 혈관재개통술은 소위 아테롬경화성 플라크의 형성에 의해 관상동맥 협착증을 유발하는 원질환에 영향을 주지 않는다. 지질 저하법이 질병 진행 과정에 영향을 줄 수 있는 몇가지 가능한 기전이 존재한다.
첫번째 기전은 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 감소시킴으로써 아테롬경화증 진행을 지연시킬 수 있거나, 또는 존재하는 플라크의 퇴화를 유도할 수 있는 것으로서 많은 연구로부터 관찰되었다. 그러나, 플라크 퇴화로 인한 관강 영역의 경미한 증가는 관상 허혈 증상의 감소가 실질적으로 수반되었다고 설명하기에는 충분하지 않을 수 있다.
두번째 가설은 지질 저하법에 의해 연한 지질 플라크가 보다 섬유화되도록 유도함으로써 갑작스런 파열의 위험을 감소시킬 수 있다는 것이다. 대부분의 임상 증상은 갑자기 심각한 장애로 진행하는 경증 내지 중등도의 병변 (70% 미만의 협착)에 의해 유발된다는 것이 확인되었다. 조직학적 발견은 아테롬종의 섬유 캡 (cap)에서 큰 지질 풀 (pool) 및 지질이 풍부한 포말 세포가 아테롬종의 균열 및 후속 플라크 파열을 용이하게 한다는 것을 시사한다. 실험 및 기계적인 연구는 지질 저하법이 지질이 풍부한 내막 대식구의 수를 감소시키고, 퇴화 과정 초기에 액상의 콜레스테릴 에스테르를 결정의 콜레스테롤 일수화물로 가수분해한다는 것을 증명하였다. 이는 지질 풀의 "경도"를 증가시킬 수 있다. 결국 지질 저하법은 중심 콜레스테릴 에스테르 및 콜레스테롤 일수화물 침착을 고갈시킨다. 따라서, 지질 저하법은 병변을 안정화시키고 그 크기를 감소시키는 기능을 할 수 있다. 그러나, 지질 경도와 심장 증상의 저하 사이의 상호 관계는 여전히 확실하지 않다.
세번째 이론은 혈장 콜레스테롤의 감소가 내피 기능장애를 개선시킨다는 것이다. 인간 및 동물 연구에서 CAD 및(또는) 고콜레스테롤혈증은 내피에 의해 매개되는 관상동맥의 혈관확장을 손상시킨다는 것을 증명하였다. 동물 연구에서는 콜레스테롤 저하 후에 내피 의존성 혈관확장의 향상을 증명하였다. 15명의 환자에서 Gould 등의 연구는 정맥내 디피리다몰 처리 후에 양자 방출 단층 촬영 (PET)에 의해 입증된 바와 같이 90 일에 걸친 집중적인 콜레스테롤 저하에 의한 CAD 환자에서의 심근 관류능 향상은 아마도 내피 기능의 향성에 의한 것임을 시사한다.
마지막으로, 다수의 혈류학적 인자 (예, 피브리노겐, 인자 VII, 혈장 점도, 헤마토크리트, 적혈구 응집 및 전체 백혈구 수)는 급성 혈전 증상 및 아테롬경화증 발생의 원인이 될 수 있다. 지질 저하법은 전혈 점도, 혈장 점도 및 적혈구 응집을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
실제 기전과는 무관하게, 많은 임상 시험은 지질 저하와 심장 시험 결과의 향상 사이의 상호관계를 증명하였다. 또한, 최근 발표된 스칸디나비안 심바스타틴 생존 연구는 또한 고지혈증군에서 지질 저하가 심장 사망율의 42%를 감소시켰고, 전체 사망율의 30%를 초과하여 감소시켰다는 것을 증명하였다.
고콜레스테롤혈증은 CAD의 가장 중요한 위험 인자 중 하나이지만, 관상동맥의 혈관재개통술과 침습적인 지질 저하의 장기간 시험 결과와의 비교 연구는 진행되지 않았다. 외과술과 약물 치료법의 또다른 기전을 비교하는 한 연구는 약물과 혈관성형술의 비교 연구 (Angioplasty Compared to Medicine (ACME) Study)이다.ACME 연구는 단일 혈관 CAD 환자에서 협심증 및 운동 허용능에 대한 약물 치료법 (항협심증 약물)과 PTCA 효과를 비교하였다. PTCA는 약물 치료법에 비해 보다 조기에 더 완전하게 협심증을 완화시켰으며 운동 시험에 대해 보다 우수한 수행능과 관련되었지만, PTCA 처리군은 심장 증상 및 반복된 혈관재개통의 발생율이 더 높았다.
PTCA는 무증상 환자 또는 운동허용능 시험에서 양성이면서도 단지 경증의 협심증 환자에서 가끔 사용되지만, PTCA 또는 유사한 방법이 상기 환자군에 필요한 지는 논란의 여지가 있다.
본 발명자는 130 mg/dL 이상의 LDL-C를 나타낸 무증상 또는 경증 내지 중등도 증상의 환자에서 오픈 라벨, 임의 선발된 멀티센터 연구에서 혈관재개통술에 비해 아토르바스타틴을 이용한 침습적인 지질 저하의 임상 성적에 있어 큰 향상이 있다는 것을 확인하였다. 아토르바스타틴을 이용한 침습적인 지질 저하는 상기 환자에서 혈관재개통술의 필요성을 상당히 지연시기거나 예방한다.
아토르바스타틴은 리피토르 (Lipitor (등록상표))로서 현재 시판되는 HMG-CoA 리덕타제 억제제이다. 이것은 "스타틴"류의 유기화합물이다. 예비 임상 연구 및 임상 연구에서 아토르바스타틴이 혈장 전체 콜레스테롤, LDL-C, 초저밀도의 지단백질 콜레스테롤 (VLDL-C) 및 트리글리세리드 (TG)를 감소시켰다는 것을 증명하였다. 또한, 임상 연구는 아토르바스타틴이 현재 시판되는 스타틴 리덕타제 억제제에 비해 여러가지 가능한 장점, 예를 들어 LDL-C의 향상 및 TG 저하 효과를 갖는 것으로 보인다. 상기 인자는 심장 시험 결과에 대한 가능한 효과를 증가시킬 수있다.
6주의 위약 대조된 79명의 고콜레스테롤혈증 환자에 대한 약물 투여량 제한 연구에서, 2.5 내지 80 mg/일의 아토르바스타틴 투여량은 LDL-C를 25% 내지 61%로 감소시켰으며 전체 콜레스테롤 및 아포지단백질 B (apo B)를 유의하게 감소시켰으며 TG 수준은 최고 32%까지 감소시켰다. 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 아포지단백질 AI (apo AI) 또는 Lp (a)에 있어서의 유의한 변화 및 약물 관련된 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 400명을 초과하는 개체 및 환자에서 다른 임상 2상 및 3상 연구는 상기 결과를 지지하였다. 환자에서 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 두통, 감염 (대부분 감기), 변비 및 요통이었다.
인간에서는 아직 연구되지 않았지만, 토끼의 연구는 아토르바스타틴이 적어도 다른 리덕타제 억제제만큼 아테롬경화성 병변에 대해 강력한 효과를 갖는다는 것을 보였다. 8주 동안 상이한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 동일 효과량 투여한 콜레스테롤 공급된 뉴질랜드 흰 토끼 수컷은 병변 크기, 단핵구-대식구 영역 및 아테롬경화성 병변의 상대적인 세포 조성에 특이적인 변화를 일으켰다. 아토르바스타틴은 장골대퇴 병변 크기를 약 68% 감소시켰으며, 세포외 기질 및 평활근 세포 영역의 63%를 유의하게 감소시켰으며 진행 대조군에 비해 흉부대동맥 병변 비율을 크게 감소시켰다. 아토르바스타틴은 평가된 다른 스타틴 리덕타제 억제제에 비해 훨씬 큰 정도의 효과를 주었다.
<발명의 요약>
본 발명은 침습적인 지질 저하를 일으키는 양의 콜레스테롤 저하제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관재개통술을 필요로 하는 관상동맥 질환 환자에서의 카테테르 기재 혈관재개통술의 예방 또는 지연 방법을 제공한다. 상기 방법은 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 및 메바스타틴의 스타틴류로부터 선택된 콜레스테롤 저하제를 투여함으로써 수행한다. 투여되는 다른 콜레스테롤 저하제에는 피브레이트류, 예를 들어 겜피브로질, 시프로피브레이트 및 베자피브레이트로부터 선택된 것을 포함한다. 다른 실시태양에서, 카르복시알킬 에테르 콜레스테롤 저하제는 본 발명에 따라 LDL 콜레스테롤을 침습적으로 저하시킴으로써 관상동맥 질환 환자에서 카테테르 기재 혈관재개통술의 필요성의 예방 또는 지연에 사용한다.
본 발명은 혈관재개통술을 필요로 하는 관상동맥 질환 환자에서 카테테르 기재 혈관재개통술에 대한 필요의 예방 또는 지연에 있어 스타틴 및 다른 콜레스테롤 저하제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 동물에서 콜레스테롤 (LDL)을 저하시키는 데에 효과적인 것이다. 통상 사용되는 콜레스테롤 저하제에는 피브레이트, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 즉 스타틴 및 카르복시알킬 에테르로 공지된 새로운 화합물군이다. 콜레스테롤 저하제는 LDL 콜레스테롤 수준을 침습적으로 저하시키는 투여량과 회수로 투여된다. 용어 "LDL 콜레스테롤 수준의 침습적인 저하"는 기준치에 비해 혈청 LDL 콜레스테롤을 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상 감소시키는 것을 의미한다. 상기 수준의 LDL 콜레스테롤은 통상적으로 약 100 mg/dL, 바람직하게 약 80 mg/dL 및 보다 낮게는 약 70 mg/dL 이하의 LDL 혈청 농도에 해당한다. 콜레스테롤을 침습적으로 저하시키기 위해서, 콜레스테롤 저하제는 LDL-C을 통상 약 100 mg/dL 이하로 저하시키는 데 충분히 효과적인 양으로 투여할 것이다. 예를 들어 침습적인 콜레스테롤 저하를 달성하는 데 사용되는 아토르바스타틴의 통상적인 투여량은 정상체중이 약 70 kg인 성인의 경우 약 50 내지 약 150 mg/일, 바람직하게는 80 mg/일이다. 다른 콜레스테롤 저하제는 침습적인 콜레스테롤 저하에 효과적인 유효량으로 유사하게 투여될 수 있으며, 경우에 따라 제제는 본 발명에 따른 침습적인 콜레스테롤 저하를 달성하기 위해 다른 제제와 함께 사용될 수 있다.
많은 콜레스테롤 저하제가 공지되어 있으며 본 발명의 방법에 따라 침습적인 콜레스테롤 저하를 유발하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 통상의 제제는 피브레이트 (예, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 베자피브레이트), 니아신, 카르복시알킬에테르, 티아졸린디온, 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 EPA-함유 조성물 (예, Max EPA, SuperEPA)가 포함되며 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 유용한 티아졸린디온에는 예를 들어 다르글리타존, 피오글리타존, BRL49653 (로시글리타존) 및 트로글리타존이 포함된다.
본 발명에 유용한 카르복시알킬에테르는 미국 특허 제 5,648,387호에 기재되어 있다. 상세하게, 상기 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
n 및 m은 독립적으로 2 내지 9의 정수이고,
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께, R3과 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소 원자수 3 내지 6개의 완전한 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
Y1및 Y2는 독립적으로 COOH, CHO, 테트라졸 및 COOR5(여기서, R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐임)이고,
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 할로, 히드록시, C1-C6알콕시 및 페닐로부터 선택된 하나 또는 두개의 기로 치환될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 카르복시알킬에테르는 상기 화학식에서 n 및 m이 동일한 정수이고, R1, R2, R3및 R4가 각각 알킬인 것이다.
또한, 바람직한 카르복시알킬에테르는 Y1및 Y2가 독립적으로 COOH 또는 COOR5(여기서, R5는 알킬임)인 것이다.
본 발명에 가장 바람직한 카르복시알킬에테르는 하기 구조식을 갖는다.
상기 식에서,
n 및 m은 각각 2, 3, 4 또는 5, 이상적으로 4 또는 5로부터 선택되는 정수이다.
본 발명에 유용한 특히 바람직한 카르복시알킬에테르는 하기 구조를 갖는다.
콜레스테롤 저하제가 침습적인 LDL 콜레스테롤 저하를 일으킴으로써 관상동맥 질환으로 진단받은 환자에서 카테테르 기재 혈관재개통술의 필요성을 예방 또는 지연할 수 있는 능력은 임상 시험 연구에서 확인되었다. 하기 상세한 실시예는 본 발명에 따른 침습적인 콜레스테롤 저하제의 카테테르 기재 혈관재개통술에 대한 필요성을 예방 또는 지연할 수 있는 유의한 능력을 예시하기 위해서 제공한다.
실시예 1
아토르바스타틴을 멀티센터, 오픈 라벨 임상 시험으로 341명의 환자에 대해 평가하였다. 본 시험은 콜레스테롤 저하제를 이용한 침습적인 지질 저하가 관상동맥 질환으로 진단받은 환자에서 카테테르 기재 혈관재개통술에 대한 필요성을 유의하게 지연시키거나 또는 피할 수 있는 지를 측정하고자 하는 것이다.
<연구 목적>
본 연구의 목적은 재혈관재개통술이 필요한, 무증상 또는 경증 또는 중등도 증상의 CAD 및 LDL-C가 130 mg/dL 이상인 환자에서 통상의 처치를 수반하여 아토르바스타틴과 혈관재개통술 치료법 (AVERT)를 이용한 침습적인 지질 저하의 임상 과정을 비교하는 것이다. 이것은 심혈관 성적, 모든 원인의 사망율, 삶의 질, 성적의 경제적 평가 및 안전성 측정값을 평가함으로써 결정된다.
<연구의 요약>
본 연구는 혈관조영술을 받은 LDL-C (지질 저하 약물 투여 여부에 관계없이 130 mg/dL 이상)가 상승된 341명의 환자에 대해 수행된 18개월간의 오픈 라벨, 임의 선발된 멀티센터 연구이다. 연구에 적격인 환자는 혈관조영상이 혈관재개통술을 받을 수 있고 무증상 또는 경증 내지 중증도 증상의 CAD (협심증에 대해 항협심 치료법을 받거나 받지 않은)을 갖는다는 것을 나타내는 환자이다. 환자는 협심증 중증도의 캐나다 심혈관학회 분류에 따른 I군 또는 II군이어야 하고, 브루스 (Bruce) 방법의 답차 시험 또는 20 W/분 앙와위 자전거 운동 시험을 4분에 완수할 수 있어야 한다. 적격한 환자를 2가지 처리군 중 하나에 임의 선발한다. 제1군에는 아토르바스타틴 80 mg QD를 투여하고 제2군에는 혈관재개통술을 실시한 후 통상의 처치를 수행한다.
<연구군>
대상 환자 및 수
대상자: 환자는 혈관조영술을 금방 받았거나 곧 받을 예정이고 혈관재개통술이 추천되는 환자군으로부터 모집하였다.
환자 수: 341 (아토르바스타틴 처리 환자 163명, 혈관재개통술 처리 환자 178명)
환자 선별 기준
포함기준
- 남자 또는 여자. 가임 여자를 포함할 수 있으나 본 연구 기간 중에 임신해서는 안되며 연구자에 의해 적합하다고 생각되는 산아 조절법을 실시해야 한다. 3개월이 넘게 호르몬 피임한 환자는 연구에 참여할 수 있으나 연구기간에 걸쳐 피임을 지속해야 한다. 환자가 연구기간 중에 임신하거나 수유를 시작하고 아토르바스타틴을 투여받는 경우 즉시 제외시켜야 한다.
- 규제기관의 허가된 혈관재개통술이 추천된 환자
- 1 이상의 주요 관상혈관이 50% 이상의 협착에 대해 처리된 적이 없는 환자
- 프리드왈드 (Friedewald) 식에 의한 계산에 따라 LDL-C가 130 mg/dL 이상 (3.4 mmol/L 이상)인 환자
- LDL-C 측정시 지질 저하제를 복용한 환자
- 혈청 TG가 400 mg/dL 이하 (4.5 mmol/L 이하)인 환자
- 허혈 (2mm 이상의 ST 세그먼트 퇴화) 발생의 객관적 증거가 없으며 브루스 방법의 답차 시험 또는 20 W/분 앙와위 자전거 운동 시험을 4분에 완수할 수 있는 환자
- 무증상 또는 경증 내지 중등도 (캐나다 심혈관 학회 (CCS) 협심증 중증도 분류)의 증상의 CAD 환자
제외기준
- 18 미만 80세 초과 환자
- 수유하거나 임신한 여자
- 좌심질환 또는 3-혈관 질환 (3가지 주요 관상동맥 모두에 50% 초과의 협착이 존재하는 것으로 정의됨) 환자
- 불안정한 협심증 환자 또는 경미한 운동후 협심증을 경험하는 환자
- 급성 MI의 전개로 인해 즉각적인 혈관성형술을 받도록 추천된 환자
- 직전 28일 내에 MI를 경험한 환자
- 공지의 박출율이 40% 미만인 환자
- NYHA III군 또는 IV 군인 CHF 환자
- 본래 혈관에 현재 혈관재개통술이 추천되지 않거나 혈관조영이 우회로 이식의 존재를 나타내지 않으면서 CABG를 경험한 환자
- 현재 혈관조영을 근거로 하여 CABG가 추천되는 환자
- 직전 6개월 내에 혈관재개통술을 받은 환자
- 주당 평균 21개 이상의 알콜 음료 (순수 알콜 약 277 g)를 소비하는 환자
- 심각한 신부전증, 활동성 간질환 또는 간 기능장애, SGOT (AST) 또는 SGPT (ALT)가 정상 범위의 상한 (ULN)의 2배를 초과하는 환자
- CPK 수준이 ULN의 3배를 초과하거나 이유없이 CPK가 상승된 환자
- 3분이상 조용히 앉아 있다가 모든 소리가 사라지는 것으로 확인되는 (Korotkoff V기) 확장기 혈압이 100 mmHg를 초과하는 것으로 정의되는, 항고혈압 약물을 동시 복용하거나 하지 않는 비조절성 고혈압 환자
- 연구자가 환자에 대한 사전 지식을 근거로 연구 참여자로서 신뢰할 수 없을 수 있는 환자, 예를 들어 알콜 중독자
- 동시에 또다른 임상연구에 참여하거나 본 연구에 들어가기 위한 스크리닝에 앞서 30일 기간 내에 있는 환자
- HMG-CoA 리덕타제 억제제에 과민성이 공지된 환자
- 연구자가 느끼기에 연구시에 환자의 안전 또는 성공적 참여를 손상시킬 수 있는 다른 심각한 이상을 갖는 환자
금지 약물 또는 주의 사항
다음 약물은 본 연구기간 동안 제1군 (아토르바스타틴 치료법)에게 허용되지 않는다.
- 지질 조절 약물 : 니아신, 프로부콜, 메타무실(등록상표) (하루에 2 티스푼 초과), 피브레이트 및 유도체, 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 생선 오일
- 면역억제제 및
- HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예, 시클로스포린, 에리트로마이신, 겜피프로질 또는 니아신)와 함께 횡문근융해증과 관련된 것으로 공지된 약물
제2군 (혈관재개통술 후 통상의 처치 실시) 환자에 대해서는 약물에 대한 연구 제한은 없다.
임의의 만성의 허가된 동시작용 약물의 투여량 및 방법은 본 연구에서 적절하게 조절되어야 한다.
스크리닝 기간 동안 지질 저하제를 투여받는 제1군 환자는 임의 선발시 상기약물 투여를 중단하고 대신 아토르바스타틴 투여를 시작해야 한다. 스크리닝 동안에 지질 저하제를 투여받는 제2군 환자는 원하는 경우 상기 약물을 계속 투여할 수 있다.
경우에 따른 제산제의 사용은 허용된다.
집중적인 항협심증 치료법은 두 처리군의 환자에게 강하게 추천된다.
<실험 계획 및 방법>
연구 설계
본 연구는 통상의 치치를 수반하는 혈관재개통술과 아토르바스타틴 (80 mg QD)를 이용한 침습적인 지질 저하를 비교하는 18개월간의 오픈 라벨, 임의 선발된 유사 그룹 연구이다. 본 연구는 무증상 또는 경증 내지 중증도 증상의 CAD (항협심증 치료법을 받거나 받지 않음)을 갖는 LDL-C가 130 mg/dL 이상이고 TG가 400 mg/dL 이하이고 혈관재개통술을 받도록 추천된 환자에서 수행하였다. "통상의 처치"는 칼슘 채널 차단제 사용 또는 지질 저하법 (식이요법, 행동 변화 또는 항과지혈증 약물 투여 포함)을 포함할 수 있는 이종의 치료 혼합법을 나타낸다. 혈관조영술을 받았거나 받을 예정인 환자는 혈관조영의 결과 및 다른 포함 기준을 근거로 하여 본 연구에 고려될 수 있다. 연구는 모든 연구 분야의 통상의 실험방법을 이용하여 수행하였다. 연구자 및 환자는 처리군에 비공개하지 않지만 연구에 걸쳐 지질 측정치는 공개하지 않았다.
연구 계획
본 연구의 방문 계획 및 각 방문시 수행되는 실험 방법은 주의하여 모니터한다. 그러나, 환자는 안전성의 이유로 언제든지 검사받을 수 있다. 스크리닝 방문 (S1 방문) 및 치료 단계의 첫 방문 (T1 방문) 사이는 6주를 넘지 않아야 하고 제2군 환자의 혈관조영 및 1차 혈관재개통술 사이는 8주를 넘지 않아야 한다. 모든 실험 과정, 예를 들어 임상 실험실 측정 및 효과 측정에 사용되는 지단백질 및 아포지단백질 측정은 중앙 실험실에서 수행하였다. 스크리닝 방문 시 얻어진 시료의 일부는 환자의 적격성을 결정하는 신속한 반응을 위해 지역 실험실로 보내질 수 있다. 시료의 나머지는 중앙 실험실 (분리된 시료)로 보내져야 한다.
임상 방문 시간은 연구기간 동안 일정해야 하며 제1군의 환자의 경우 아토르바스타틴은 매일 동일한 시간, 즉 취침시간에 복용해야 한다. 지질 프로파일이 측정되는 연구의 모든 단계 동안 임상 방문은 최소 12시간의 단식 (물은 허용됨) 후에 일어나야 한다. 상기의 유일한 예외는 바람직하지만 요구되지 않는, 환자가 단식 상태에 있는 스크리닝 방문이다. 제1군의 환자의 경우, 혈액 시료는 이전의 연구 약물 투여 후 6 내지 18 시간에 채취해야 한다. 상기 연구 계획을 하기 표 1에 예시하였다.
스크리닝 단계
스크리닝 단계의 목적은 연구에 임의 선발할 환자의 자격을 평가하는 것이다.
연구소에서 통상 혈관조영술을 수행한 후 추후에 혈관재개통술을 수행하는경우 하기의 순서에 따라 진행하였다 (표 1에 따라).
혈관조영술을 받고 관상동맥 포함 기준에 해당하고 관상동맥 제외기준에 해당하지 않는 환자를 본 연구에서 평가하였다. 연구자는 환자에게 연구에 대한 정보를 주고 환자의 병력과 사전 동의를 얻고, 지질 측정 및 임상 실험 파라미터를 위해 혈액을 채취하고, 운동 시험 및 신체 검사를 실시하였다. 환자가 지질 측정 및 운동 시험 결과에 근거하여 본 연구에 적격이고 제외기준에 해당되지 않으면, 환자는 임의 선발 코드에 따라 아토르바스타틴을 투여 받거나 또는 통상의 처치를 수반하는 혈관재개통술을 받았다. 모든 스크리닝 방법은 혈관조영 6주 내에 완성하고 환자를 임의 선발해야 한다. 제2군의 1차 혈관재개통술은 혈관조영 8주 내에 완성되어야 한다.
연구소에서 통상 혈관조영을 위한 카테테르 설치시 혈관재개통술을 시술하는 경우 하기 순서를 따랐다.
연구자는 환자에게 본 연구를 위해 적격일 가능성에 대해 알리고 혈관조영술 전에 사전 동의를 얻어야 한다. 또한, 병력, 운동 시험 및 신체 검사를 마치고, 지질 측정 및 임상 실험 파라미터를 위해 혈액을 채취하였다. 환자가 지질 측정 및 운동 시험 결과에 근거하여 본 연구에 적합하고 제외기준에 해당되지 않는 경우, 혈관조영술을 받고, 이어서 환자가 관상동맥 포함기준에 해당하고 제외기준에 해당하지 않는 경우 환자는 임의 선발 코드에 따라 아토르바스타틴을 투여받거나 또는 통상의 처치 후에 혈관재개통술을 받았다.
북아메리카 지역의 환자들은 브루스 방법의 답차 운동 시험을 따라야 하는반면, 유럽 지역의 환자는 브루스 방법의 답차 시험 또는 20 W/분 앙와위 자전거 운동시험을 따라야 한다. 두가지 시험 방법은 모두 잘 공지되어 있다. 본 연구에 적합하기 위해서 환자는 허혈(2 mm 이상의 ST 세그먼트 퇴화) 발생의 객관적 증거없이 브루스 방법의 답차 시험 또는 20 W/분 앙와위 자전거 운동시험을 4분에 완성할 수 있어야 한다. 환자가 4분에 완성할 수 있는 경우, 그 환자는 환자가 할 수 있는 나머지 시험을 완수해야 한다.
혈액을 임상 실험 측정을 스크리닝하기 위해 채취할 때, 시료를 분리하여야한다. 시료의 반은 환자의 적격성을 결정하기 위해 신속한 반응을 위해 지역 실험실로 보내고 다른 절반은 중앙 실험실로 보내야 한다. 계속되는 모든 시료는 전부를 중앙 실험실로 보내야 한다.
혈관조영술의 결과 CRF 연구에 (몇몇 경우에는 소급적으로) 기록될 것이다. 혈관조영술 필름은 근거 문서로서 지역에 보관하였다.
임의 선발은 혈관조영술 후 6주 내에 하여야 하며 제2군의 환자의 처치는 혈관조영술 후 8주 내에 해야 한다.
오픈 라벨 치료 단계
모든 환자를 임의 선발 코드에 따라 제1군 또는 제2군으로 임의 선발하였다. 제1군 환자는 그들이 투약해오고 있을 수 있는 임의의 지질 저하 약물을 중단하고 아토르바스타틴 80 mg (40 mg 정제 2개)을 1일에 1회씩 취침시에 복용하여 오픈 라벨 치료법을 시작하였다. 제2군 환자는 추천된 혈관재개통술을 실시한 후 통상의 처치를 수행한다. "통상의 처치"는 지질 저하법 (예, 식이요법, 행동 변화 또는항과지질혈증 약물 투여)을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있는 이종의 혼합 치료법을 나타낸다.통상의 처치는 연구자 또는 환자의 1차 담당의 (통상 환자의 후속 처치를 결정하는 임의의 사람)에 의해 환자에 적합한 것으로 결정된다. 상기 환자는 계획대로 연구자를 만나 환자가 어떤 치료법을 받는지를 보고한다.임의의 다수의 사람이 환자의 후속 처치를 지시하고, 임의의 다수의 사람 (예, 연구자, 간호사 또는 친구)이 연구 방문을 위해 환자를 만날 수 있기 때문에 본 발명자들은 편차를 감소하기 위해 환자에 대한 표준 질문 리스트를 제공하였다.
두 치료 군의 환자는 매일 1정의 아스피린을 복용해야 한다. 항협심증 최적 치료법은 모든 환자에게 강하게 추천되고 있다.
T1 방문 (0주)는 적격한 환자를 임의 선발하는 방문이다. 이것은 혈관재개통술과 혈관조영술을 조합하는 기관에서의 혈관조영술과 혈관재개통술 실시일 (제2군의 환자의 경우)과 동일한 날이다. 혈관조영술을 혈관재개통술과 분리하는 기관에서는 T1 방문은 환자가 모든 포함 기준에 해당하고 제외기준에 해당하지 않는다는 것을 연구자가 알고, 환자에게 번호를 지정하고, 환자가 임의 선발되는 처리군을 결정하는 임의 선발 코드를 공개하는 날이다.이날은 반드시 제2군 환자에게 혈관재개통술을 수행하는 날은 아니다.
본 연구의 목적상, 제2군의 1차 혈관재개통술 및 다른 군의 임의의 다른 혈관재개통술에 대한 일부 정보는 CRF 연구에 기록하였다. 여기에는 처치 형태, 처치 혈관, 처치 전후의 협착도 및 수술 성공 (입원기간 중에 사망, 급성 MI의 발생 또는 급성 CABG에 대한 요구없이 관강 직경의 협착의 변화가 20%를 초과하고 잔여직경이 50% 미만의 협착으로서 정의됨)을 포함한다.
임의 선발 후 (및 제2군의 1차 혈관재개통술 후)에 혈관재개통술을 받기 위해서 환자는 하기 중 하나로 정의된 환자 상태가 악화된 객관적인 증거를 증명하여야 한다.
- ECG 변화와 함께 안정형 협심증 또는
- 최대 항협심증 치료 중에 브루스 방법의 답차 시험에서 또는 앙아위 자전거 시험 (2 mm 이상의 ST 세크먼트 퇴화 시간)시 3분 악화
- 객관적인 증거에 의해 확인된 급성 심근경색증
비치명적인 허혈 증상을 경험하거나 임의 선발후 언제든지 혈관재개통술 (제2군의 1차 혈관재개통술을 제외함)을 받는 환자는 연구에서 누락되어서는
안된다
.
6주 및 12주, 6개월, 그 이후에는 6개월 마다 방문하였다. 모든 방문시 혈액 시료를 채취하여 중앙 실험실로 보내어 안정성 파라미터, 지단백질 및 추가의 파라미터를 측정하였다. 중앙 실험실은 환자의 LDL-C가 50 mg/dL 미만으로 감소하면 그 지역과 스폰서에게 알린다. 연구자는 그의 판단에 따라 아토르바스타틴의 투여량을 감소시킬 것을 선택할 수 있다. 환자는 안전성의 이유로 언제든지 검사받을 수 있다.
기준일 (T1 방문), 6개월 및 연구 종료시에 삶의 질에 대한 조사, SF-36 건강 설문조사(SF-36)를 실시하였다. 이것은 간단한 형식의 36 항목의 질문으로 환자의 관점에서 전반적인 건강 상태를 측정하기 위한 것이다. SF-36은 여러 언어로이용가능하며 통상 5 내지 10 분 내로 환자에 의해 완성될 수 있다. 연구기간 동안, 환자는 식이법, 흡연 또는 운동 습관의 변화를 포함할 수 있는 건강한 생활 형태를 유지하도록 권장하였다.
효능 평가
1차 효능 파라미터
1차 효능 파라미터는 각 처리군의 허혈 증상과 관련된 발생율이다. 허혈 증상과 관련된 비율을 얻는 것 외에도 본 발명자들은 이러한 허혈 증상의 총수와 허혈 증상을 정의하는 각 현상의 분포를 (처리군에 의해) 평가하고자 하였다. 허혈 증상은 심장사, 심정지, 비치명적인 MI, 허혈성 CVA, CABG, 혈관재개통술 (제2군의 1차 혈관재개통술 이외의) 또는 객관적인 증거를 갖는 불안정한 협심증 중 한가지 이상의 발생으로 정의된다.
2차 효능 파라미터
2차 효능 평가는 하기를 포함한다.
- 임의 선발에서 허혈 증상의 발생까지의 시간,
- 협심증군 (CCS)에서 기준으로부터의 변화,
- LDL-C, HDL-C, 총 콜레스테롤, 총 TG, apo AI, apo B 및 Lp(a)의 기준치로부터의 변화율,
- SF-36 설문조사에 의해 측정된 삶의 질 (QOL) 및
- 모든 원인의 사망율
해당되는 다른 파라미터에는
- 제2군의 환자 (2군의 모든 환자는 PTCA 또는 유사 수술을 받음)와 비교하여 PTCA 또는 다른 혈관재개통술을 받은 아토르바스타틴군 (제1군)의 환자의 계속되는 허혈 발생율,
- 통상의 처치군과 비교하여 아토르바스타틴군에 요구되는 PTCA 또는 다른 혈관재개통술 횟수의 평가,
- 허혈 증상 발생율과 LDL-C 및 트리글리세리드 측정값 사이의 상호관계 분석
이 포함된다.
경제성 평가
본 연구는 통상적 처치를 수반하는 아토르바스타틴 또는 혈관재개통술로 무증상 또는 경증 내지 중등도 증상의 환자를 치료하는 비용을 평가하는 것이다. 고려되는 비용은 임상 종료시의 비용, 치료 방법의 비용 (혈관재개통술 또는 아토르바스타틴 약물) 및 심각한 관련 부작용에 따른 비용을 포함한다. 심각한 관련 부작용은 제2군의 경우 가성동맥류, 서혜부 혈종, 접근 부위 출혈, 갑작스런 혈관 폐쇄, 박리 또는 조영 염료에 대한 반응으로 정의되며, 제1군의 경우 간염 또는 횡문근 융해증이 포함된다. 상기에 언급된 현상 및 처치에 대한 공급자 서비스에 대한 전반적인 비용은 국가 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 또한, 상기 비용은 연구에 참여하는 지역 전체 또는 일부로부터 수집될 수 있다.
안전성 평가
HMG-CoA 리덕타제 억제제는 간 트랜스아미나제의 상승 및 근병증 발생의 2가지 중요한 부작용과 관련된다. 따라서, 각 예정된 방문시에 모든 환자는 통상 추천되는 AST, ALT 및 CPK의 측정을 받아야 한다. 또한, 제2군의 환자는 사용된 제제에 대해 적합하게 모니터되어야 한다.
신체검사
신체검사 및 병력은 스크리닝 방문 (S1)시에 수행하며 신체검사는 이후 6개월마다 반복 실시하였다. 유의하게 해로운 변화는 부작용으로서 기록하였다.
부작용
부작용은 매 진료소 방문시 기록하며 치료 중단 후 15일까지 기록하였다.
실험 평가
아메스 멀티스틱스(등록상표) (Ames Multistix)를 이용한 뇨 분석을 포함한 전체 임상 실험 측정법은 스크리닝, 0주 (T1 방문), 6개월 및 연구 종료시에 측정하였다. 중요한 안전성 파라미터 (간 효소 및 CPK)의 간략화된 임상 실험 측정법은 두 처리군의 환자의 모든 다른 방문시에 실시하였다. 연구기간 동안 발생하는 임상적으로 입증된 유의한 이상은 부작용으로 기록하며 이상이 해결되고 충분한 해석을 얻을 수 있을 때까지 계속하였다.
"통상의 처치" (제2군)를 구성하는 약물 치료법과 관련될 수 있는 실험 파라미터의 상승은 연구자/1차 담당의에 의해 적합하다고 간주되는 바에 따라 관리되어야 한다.
아토르바스타틴 (제1군)을 이용한 치료기간에 발생하는 CPK 및 간 트랜스아미나제 수준의 상승은 다음과 같이 관리하여야 한다.
- 연구기간 중 언제든지 환자의 ALT 또는 AST 수준이 ULN 범위의 3배를 초과할 정도로 증가하는 경우 환자는 1주 (±3일) 내에 반복 실험 측정되도록 계획하여야 한다. 반복 수치가 여전히 ULN 범위의 3배를 초과할 경우에 투여량은 50% (40 mg QD)로 감소시켜야 한다. 감소된 투여량으로 연구가 지속되는 환자는 1 주일 (±3) 내에 ALT/AST 수준을 재평가받아야 한다. 반복 수치가 여전히 ULN 범위의 세배가 넘는 경우 투여량을 다시 한번 절반인 20 mg QD로 감소시켜야 한다. 필요한 경우 투여량은 다시 절반인 10 mg QD로 감소할 수 있거나 아토르바스타틴 투여를 중단하고 연구받을 수 있다.
- 연구 중 언제든지 환자의 CPK 수준이 ULN 범위의 10배를 초과하는 수준으로 증가하는 경우 환자는 1주 (±3일) 내에 재측정 받도록 계획한다. 반복 수치가 근육 압통 또는 무력증과 함께 여전히 ULN 범위의 10배를 초과할 경우 환자는 아토르바스타틴 투여를 중단하고 연구를 지속할 수 있다.
- 반복 수치가 근육 압통 또는 무력증없이ULN 범위의 10배를 초과할 경우 투여량을 50% (40 mg QD)로 감소시킬 수 있다. 감소된 투여량으로 연구가 지속되는 환자는 1주 (±3일) 내에 CPK 수준을 재측정받아야 한다. 반복 수치가 여전히 근육 압통 또는 무력증없이 ULN 범위의 10배를 초과할 경우 투여량을 다시 절반인 20 mg QD로 감소시켜야한다. 필요한 경우 투여량은 다시 절반인 10 mg QD로 감소할 수 있거나 아토르바스타틴 투여를 중단하고 연구받을 수 있다.
환자는 설명할 수 없는 근육통, 압통 또는 무력증, 특히 열과 권태감이 수반되는 경우 즉시 보고하도록 지시하여야 한다.
주의: 환자의 간 효소의 상승 또는 CPK 수준의 상승으로 인해 아토르바스타틴의 투여량을 감소시킨 경우 그 환자에게 더 높은 농도의 투여량을 다시 투여할 수 없다. 심한 급성 감염, 고혈압, 주요 외과술, 외상, 심한 대사성, 내분비 또는 전해질 질환 및 비조절되는 발작을 포함한 횡문근 위축증에 2차적인 신부전증 발생의 위험 인자를 갖는 임의의 환자에서 아토르바스타틴 투여를 일시적으로 보류하거나 중단하는 것을 고려하여야 한다.
안전성 프로파일
매 방문시, 최소 안전성 자료, 즉 맥박, 혈압 및 체중을 수집하여야 한다.
심전도
표준 정지 12 유도 심전도를 치료 단계 시작 (T1 방문) 동안 및 이후 매 6개월 마다 실시하였다.
<자료 분석 및 통계적 고려>
표본 크기의 고려
본 연구와 관련된 통계적 분석은 여러가지 파라미터를 고려한다. 1차 효능 파라미터는 허혈 증상의 발생율 (심장사, 심정지, 비치명적인 MI, 허혈성 CVA, CABG, 혈관재개통술 [제2군의 1차 수술을 제외] 중 하나 이상의 발생으로 정의됨) 또는 객관적 증거를 갖는 불안정한 협심증이다. 2차 파라미터 분석은 임의 선발에서 허혈 증상의 발생까지의 시간, 협심증군에서 기준으로부터의 변화, 많은 지질 파라미터에 대한 기준으로부터 치료 종료시까지의 변화율, QOL 측정 (SF-36 건강 설문조사의 결과에 기초) 및 모든 원인의 사망율을 고려하였다.
표본 크기는 허혈 증상의 발생율에 대해 두군 사이의 차이를 시험하기 위한 신뢰할 만한 통계 시험을 얻을 수 있는 데 필요한 환자의 수에 기초한다. 또한, 추천되는 시료 크기는 허혈 증상의 발생 시기 및 지질 파라미터의 기준으로부터의 변화에 대해 두군을 비교하는 강력한 통계적 시험에 적합한 표본 크기를 제공할 것이다.
통상의 처치군의 경우 35%의 발생율을, 아토르바스타틴 군의 경우 20% 발생할 때, 추천되는 표본 크기는 340명의 환자 (170/군)이다. 유도된 표본 크기는 상기 발생율의 두군 사이의 유의한 차이를 검출하기 위해 85% 유의성의 0.05 수준을 제공한다. 시료 크기를 유도하는 데 있어 본 발명자들은 5% 환자 기대 누락율을 고려하였다.
통계 분석은 모든 임의 선발된 환자에 대해 수행할 것이다.
1차 효능 파라미터의 분석
1차 효능 파라미터는 허혈 증상의 발생율로서 정의된다. 코크란-맨틀-핸첼 검정 (Cochran-Mantel-Haenszel Test)를 두 처리군 사이의 허혈 증상 발생율을 비교하는 데 사용하였다. 본 시험법은 모델에서 다른 변수에 대해 조정하면서 두군 사이의 비율을 비교하는 방법을 제공한다. 95% 신뢰도 구간 오즈 (odds) 비도 얻을 수 있다.
추적 조사로서, 본 발명자들은 두 처리군 사이에서 최초 허혈 증상 (하기 정의됨)의 분포를 조사하였다.
| 심장사심정지비치명적 MI허혈성 CVA | 보다 심각함 |
| CABG혈관재개통술불안정한 협심증 (객관적 증거로 입증됨) | 덜 심각함 |
기술 통계는 허혈 증상 총수에 대해 처리군에 의해 제공될 것이다.
2차 효능 파라미터의 분석
하기 2차 파라미터를 분석하였다.
- 임의 선발로부터 허혈 증상의 발생까지의 시간
- 협심증군에서 기준선으로부터의 변화
- 하기 지질 파라미터의 기준치로부터 치료 종료시까지의 변화율
ㆍ LDL-D
ㆍ HDL-C
ㆍ 총 콜레스테롤
ㆍ 총 TG
ㆍ Apo B
ㆍ Apo AI 및
ㆍ Lp(a)
- QOL 측정 및
- 모든 원인의 사망율
허혈 증상의 발생 시간에 대해 2개의 처리군을 비교하기 위해 본 발명자들은하기 식을 갖는 모델에 대한 콕스 (Cox) 회귀 분석을 이용하여 생존 분석을 실시하였다.
허혈 증상 발생까지의 시간 = I1I2시험 처리
상기 식에서,
I1은 단일 또는 이중 혈관 질환을 갖는 환자,
I2는 무증상 또는 증상 환자,
시험은 환자와 관련된 특정 센터를 나타내는 지시 변수,
처리는 환자가 임의 선발된 군을 나타낸다.
콕스 회귀 분석법을 이용하여, 본 발명자들은 모델에 포함된 동시 발생하는 변수를 조정하고 임의의 사정된 결과를 고려하면서 두 처리군을 생존 시간에 대해 비교하였다. 사정된 결과에 대한 생존 시간은 하기와 같이 정의된다.
- 환자가 추적조사 18개월 기간 전에 중단하는 경우, 본 발명자들은 허혈 증상이 발견된 실제 시간을 얻기 위해 환자와 연락하기 위한 모든 노력을 하였다. 본 발명자들이 환자와 연락하지 못한 경우에 생존 시간은 임의 선발에서 마지막 연락 기간까지로 하였다.
- 허혈 증상이 연구기간 동안에 발생하지 않는 경우 생존 시간은 임의 선발에서 연구 종료시까지의 기간으로 하였다.
또한, 처리 상호작용에 의한 시험을 조사하였다.
카플란 및 메이르 (Kaplan and Meir)에 의해 제공된 PL (Product-Limit) 추정값을 이용하여, 본 발명자들은 95% 신뢰도 전체 구간 및 각 센터 내의 생존 곡선의 추정값을 제공하였다. 또한, 본 발명자들은 두 처리군에 대한 추정 생존 곡선 그래프를 제공하였다.
협심증군에서 기준으로부터의 변화, 상기에 기재된 지질 파라미터와 관련된 기준으로부터 치료 종료시의 변화율, 및 QOL 측정값은 하기 모델을 이용하여 분석하였다.
Y = YBI1I2시험 치료
상기 식에서,
I1및 I2는 상기 정의와 같고 YB는 Y의 기준값에 해당한다.
전체 또는 각 시험 내에서 각 파라미터의 변화율 차이에 대한 95 퍼센트 신뢰도 구간이 생성되었다. 다시, 본 발명자들은 처리 상호작용에 의한 시험을 조사하였다.
두 처리군 사이의 모든 원인의 사망율을 비교하기 위해 본 발명자들은 1차 효능 파라미터의 고찰에서 상기 언급된 코크란-맨틀-핸첼 검정을 이용하였다. 다시 95% 신뢰도 구간을 갖는 오즈비를 얻었다.
다른 관련 파라미터에는
- 혈관재개통술/통상의 처치군의 환자 (이 군의 모든 환자는 혈관재개통술을 받음)와 비교하여 PTCA 또는 다른 혈관재개통술을 받은 아토르바스타틴군의 환자의 계속되는 허혈 발생율
- 제2군과 비교하여 아토르바스타틴군에서 요구되는 PTCA 또는 다른 혈관재개통술 횟수의 평가
- 허혈 증상 발생율과 LDL-C 및 트리글리세리드 측정값 사이의 상호관계 분석
이 포함된다.
또한, 한 처리군에서 발생하고 오픈 라벨 치료 부분에서 약술된 처리 기준에 기초하여 지적되지 않은 CABG 및 혈관재개통술을 배제하는 1차 효능 파라미터의 또다른 분석을 수행하였다.
상기 연구 결과는 콜레스테롤 저하제를 이용한 LDL의 침습적인 저하가 카테테르 기재 혈관재개통술에 대한 필요의 예방 또는 지연에 효과적이라는 것을 입증하였다. 341 환자의 시험에서, 고투여량 (80 mg)의 아토르바스타틴 처리 환자 중 13%만이 투여후 18개월에 걸쳐 부작용을 일으킨 반면, 혈관성형술로 장애물이 제거된 환자의 21%가 동일 기간 내에 상기 부작용을 일으켰다. 아토르바스타틴 처리 환자는 치료전에 LDL 콜레스테롤이 평균 140 mg/dL에서 77 mg/dL로 감소하였다. 이것은 심장 질환이 없는 사람에 대한 표적으로 간주되는 130 mg/dL 수준 및 심장 질환의 증세를 갖는 환자의 100 mg/dL의 역치보다 훨씬 낮은 것이다. 혈관성형술을 받은 환자의 LDL 콜레스테롤은 본 연구기간 동안 약 119 mg/dL로 감소하였다. 본 연구는 목표치 100 mg/dL보다 훨씬 낮은 LDL 수준이 예상외로 양호한 결과를 나타냈고 바람직하다는 것을 명백하게 입증하였다. 본 결과는 유효량의 콜레스테롤 저하제 투여에 의해 LDL을 침습적으로 저하시킴으로써 환자가 심장마비의 위험을증가시킨다는 걱정없이 고비용의 혈관성형술을 받지 않아도 되도록 한다는 것을 확립하였다. 본 결과는 1차 혈관성형술 대상자였던, 아토르바스타틴 치료에 임의 선발된 환자의 87%가 임의의 심혈관 부작용을 경험하지 않고 18개월의 시험기간 동안 혈관성형술 처리없이 약물치료만으로 유지되었음을 확인하였다.
Claims (10)
- LDL 콜레스테롤의 침습적인 저하를 일으키는 유효량의 콜레스테롤 저하제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관재개통술을 필요로 하는 관상동맥 질환 환자에서 카테테르 기재 혈관재개통술의 예방 또는 지연 방법.
- 제1항에 있어서, 콜레스테롤 저하제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 방법.
- 제2항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 메바스타틴, 세리바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 프라바스타틴 및 로바스타틴 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 투여되는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제4항에 있어서, 아토르바스타틴의 투여량이 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일인 방법.
- 제5항에 있어서, 아토르바스타틴이 약 80 mg/일의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 콜레스테롤 저하제가 하기 화학식의 카르복시알킬 에테르 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제7항에 있어서, 투여되는 콜레스테롤 저하제가 6,6'-옥시비스-(2,2-디메틸헥산산) 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 콜레스테롤 저하제가 피브레이트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 콜레스테롤 저하제가 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 베나피브레이트로부터 선택되는 것인 방법.
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