WO2001078747A1 - Verwendung von cse-hemmern zur behandlung von herzinsuffizienz - Google Patents

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Johann Bauersachs
Georg Ertl
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Definitions

  • the present invention relates to the use of CSE inhibitors, in particular HMG-CoA reductase inhibitors, for the treatment of heart failure.
  • Heart failure is an inadequate heart function that can have various causes.
  • Contraction-promoting (positively inotropic) substances are usually used to treat heart failure.
  • Glycosides in particular digoxin and digitoxin, are still used today for the treatment of chronic heart failure.
  • vasodilators such as nitro compounds, dihydralazine, alpha-receptor blockers and calcium antagonists have also been used.
  • CSE inhibitors or synonymously CSE inhibitors are known as lipid lowering agents (see Pharmacy in our time, 28th year No. 3,
  • the HMG-CoA reductase inhibitors should be mentioned in particular here. They are mainly used to treat hyperlipidemia, such as Hypercholesterolemia, and for the prevention and treatment of related conditions and diseases; atherosclerosis is an example.
  • CSE inhibitors are suitable for the treatment of heart failure.
  • the invention therefore relates to the use of CSE inhibitors for the treatment of heart failure.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are preferred according to the invention.
  • the abbreviation "HMG-CoA” stands for "3-
  • the substance class of the Vastatine - for the sake of simplicity mostly referred to in the literature only as “astonishment” - is preferred.
  • statins are particularly preferred.
  • Atorvastatin commercially available under the name Lipitor® from Parke-Davis
  • fluvastatin commercially available under the name Lescol® from Novartis
  • Lovastatin (commercially available under the name Mevacor® from Merck); • Pravastatin (commercially available under the name Lipostat® from Bristol-Myers Squibb);
  • Itavastatin also called "nisvastatin”; NK-104; systematic name: [S- [R *, S * - (E)]] -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorohenyl) -3- quinolinyl] -3, 5-dihydroxy-6-heptenoic acid);
  • atorvastatin cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, itavastatin, simvastatin and (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluoro-orphenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) -pyrimidin-5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenic acid and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers.
  • Cerivastatin and atorvastatin as well as their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers are very particularly preferred.
  • salts in the sense of the present invention means physiologically acceptable salts of the respective compounds: These can be, for example, salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids, in particular with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
  • they can also be salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts) or
  • Ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine, and mixed salts thereof.
  • statin salts which can be used according to the invention are fluindostatin (the monosodium salt of fluvastatin); the monopotassium salt and the calcium salt of itavastatin; and the calcium salt of (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidine) 5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) - heptenoic acid ("ZD 4522" or "S 4522” from Shionogi or AstraZeneca).
  • fluindostatin the monosodium salt of fluvastatin
  • statin salts which can be used according to the invention are the monosodium and monopotassium salts and the calcium salts of cerivastatin, atorvastatin and pravastatin.
  • EP-A-0 325 130 relates to substituted pyridines
  • EP-A-0-491 226 describes substituted pyridyl-dihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, including in particular the cerivastatin particularly preferred according to the invention (claim 6 of the EP
  • statins mentioned in WO-A-99/11263 are also preferred according to the invention.
  • HMG-CoA reductase inhibitors which are described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 2, pages 437-444 (1997), the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference.
  • HMG-CoA reductase inhibitors can be found in pharmacy in our time, 28th year, No. 3, pages 147-152 (1999).
  • the CSE inhibitors can also be used in combination with other active ingredients, unless these Contradict the indication area and do not impair the effect of the CSE inhibitor.
  • These further active ingredients can either be a real mixture, e.g. are present in a common galenic formulation (“f dosexed dose combination”) together with the CSE inhibitor or are also spatially separated from it. They can be administered in parallel with the CSE inhibitor or simultaneously or at different times.
  • active ingredients include, for example:
  • CSE inhibitors such as Glycosides, for example digoxin, digitoxin; Vasodilators such as nitro compounds, dihydralazine, alpha-receptor blockers and calcium antagonists, substances associated with the RAAS
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • captopril angiotensin converting enzyme
  • Enalapril, lisinopril and others such as A-II (angiotensin II) receptor antagonists (e.g. losartan, valsartan and others) such as aldosterone antagonists (e.g. spironolactone and others);
  • A-II angiotensin II receptor antagonists
  • aldosterone antagonists e.g. spironolactone and others
  • Vitamins such as B. Vitamin E;
  • the known forms of application come into consideration for the application of the CSE inhibitors (and any other active substances present).
  • the application is preferably oral.
  • dosages of 0.001 to 50 mg / kg preferably 0.001 mg / kg to 20 mg / kg, are particularly preferred for oral administration 0.001 to 10 mg / kg body weight, particularly preferably 0.001 mg / kg to 5 mg / kg, of the respective CSE inhibitor administered.
  • Heart failure can have a variety of causes, such as inflammatory and degenerative changes in myocardium and endocardium, coronary circulatory disorders, myocardial infarction or injuries. Heart failure leads, among other things, to changes in the peripheral circulatory system, breathing disorders (dyspnea), kidney function (including nocturia) and electrolyte metabolism (due to the water balance leading to edema), reduced performance of the skeletal muscles (increase in anaerobic energy generation through glycolysis, oxygen debt).
  • causes such as inflammatory and degenerative changes in myocardium and endocardium, coronary circulatory disorders, myocardial infarction or injuries. Heart failure leads, among other things, to changes in the peripheral circulatory system, breathing disorders (dyspnea), kidney function (including nocturia) and electrolyte metabolism (due to the water balance leading to edema), reduced performance of the skeletal muscles (increase in anaerobic energy generation through glycolysis, oxygen debt).
  • Heart failure can be positively influenced by improving endothelial function, by pharmacologically influencing remodeling and / or by relieving the heart, for example by improving hemodynamics.
  • beneficial effects can be achieved by influencing the contraction force of the heart and the tone of the smooth muscles
  • the above-mentioned active ingredients are suitable for the prophylaxis and treatment of heart failure, in particular for long-term therapy.
  • the CSE inhibitors are characterized by the fact that the treatment leads, among other things, to relief of the heart and to improved hemodynamics.
  • MI myocardial infarction
  • LVSP LV systolic
  • LEDP end-diastolic
  • RVAP right-atrial pressure
  • the heart was excised and analyzed by morphometry. The statistical evaluation was carried out according to Studenfs t test: (* p ⁇ 0.05 vs. Plac Sham, # p ⁇ 0.05 vs. Plac MI):

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CSE-Hemmern, insbesondere von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

Description

Verwendung von CSE-Hemmern zur Behandlung von Herzinsuffizienz
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CSE-Hemmern, insbesondere von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Unter Herzinsuffizienz versteht man eine unzureichende Funktionsleistung des Herzens, die verschiedene Ursachen haben kann. Zur Therapie der Herzinsuffizienz werden üblicherweise kontraktionsfördernde (positiv inotrope) Substanzen eingesetzt. Für die Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz kommen auch heute noch Gly- koside, insbesondere Digoxin und Digitoxin zum Einsatz. In neuerer Zeit werden auch Vasodilatatoren wie Nitroverbindungen, Dihydralazin, Alpharezeptorenblocker und Calciumantagonisten eingesetzt.
CSE-Inhibitoren oder synonym CSE-Hemmer (Cholesterin-Synthese-Enzym-Hem- mer) sind als Lipidsenker bekannt (siehe Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg. Nr. 3,
Seiten 147-152). Insbesondere sind hier die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zu nennen. Sie werden hauptsächlich zur Behandlung von Hyperlipidämien, wie z.B. Hypercholesterinämie, sowie zur Vorbeugung und Behandlung von damit im Zusammenhang stehenden Zuständen und Krankheiten eingesetzt; als Beispiel sei Athe- rosklerose genannt.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass sich CSE-Inhibitoren zur Behandlung von Herzinsuffizienz eignen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von CSE-Inhibitoren zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Lipidsenkern wird in diesem Zusammenhang verwiesen auf den Aufsatz von Gilbert R. Thompson & Rossitza P. Naoumova „New prospects for lipid-lowering drugs" in Exp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727, dessen gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme ausdrücklich eingeschlossen ist.
Unter den zuvor genannten Lipidsenkem werden die HMG-CoA-Reduktase-Inhibito- ren erfindungsgemäß bevorzugt. Die Abkürzung „HMG-CoA" steht hierbei für „3-
Hydroxy-3 -methylglutaryl-Coenzym A".
Unter den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wiederum wird erfindungsgemäß insbesondere die Substanzklasse der Vastatine - der Einfachheit halber in der Literatur meist nur als „Staune" bezeichnet - bevorzugt.
Unter den Statinen wiederum erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind
• Atorvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke- Davis);
• Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
• Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
• Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck); • Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol- Myers Squibb);
• Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
• Itavastatin (auch „Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S- [R* ,S * -(E)] ] -7- [2-Cyclopropyl-4-(4-fluo henyl)-3-chinolinyl] -3 ,5 -dihydroxy-6- heptensäure);
• Dalvastatin;
• Mevastatin;
• Dihydrocompactin;
• Compactin; und • (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluoφhenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfo- nylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure; sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere,
hierunter ganz besonders bevorzugt Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Itavastatin, Simvastatin und (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-flu- orphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5- dihydroxy-6(E)-heptensäure sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Ator- vastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezug- nähme im vollen Umfang eingeschlossen ist.
Der Begriff „Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z.B. Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder
Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin sowie Mischsalze hiervon. Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Fluindostatin (das Mononatriumsalz des Fluvastatins); das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Itavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-iso- propyl-2-(N-methyl-N-methane-sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure („ZD 4522" oder „S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca).
Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mono- natrium- und die Monokaliumsalze sowie die Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins.
Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der
EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyl- dihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-
A-0-491 226).
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind die in der WO- A-99/ 11263 genannten Statine, deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Erfindungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.
Zur Verbesserung oder Ergänzung der Wirkung können die CSE-Hemmer auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen eingesetzt werden., sofern diese nicht dem Indikationsgebiet zuwiderlaufen und nicht die Wirkung des CSE-Hemmers beeinträchtigen.
Diese weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffe können entweder als echte Mischung, z.B. in einer gemeinsamen galenischen Formulierung („fϊxed dose com- bination) zusammen mit dem CSE-Hemmer vorliegen oder aber auch räumlich getrennt hiervon vorliegen. Ihre Verabreichung kann parallel oder gleichzeitig oder zeitlich abgestuft zu dem CSE-Hemmer erfolgen.
Zu den weiteren, gegebenenfalls einsetzbaren Wirkstoffen zählen beispielsweise:
• weitere, bei Herzinsuffizienz angezeigte Wirkstoffe, die nicht zu der Klasse der CSE-Hemmer gehören wie z.B. Glykoside, beispielsweise Digoxin, Digitoxin; Vasodilatatoren wie Nitroverbindungen, Dihydralazin, Alpha- rezeptorenblocker und Calciumantagonisten, Substanzen die mit dem RAAS
(Renin- Angiotensin-Aldosteron-System) interagieren: wie ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme)-Hemmer (z.B. Captopril,
Enalapril, Lisinopril u.a.) wie A-II (Angiotensin II)Rezeptor-Antagonisten (z.B. Losartan, Valsartan u.a.) wie Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton u.a.);
• Vitamine, wie z. B. Vitamin E;
• Mineralstoffe;
• Spurenelemente.
Für die Applikation der CSE-Hemmer (und der gegebenenfalls vorhandenen weiteren Wirkstoffe) kommen die bekannten Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg, insbesondere 0,001 bis 10 mg/kg Köφergewicht, besonders bevorzugt 0,001 mg/kg bis 5 mg/kg, des jeweiligen CSE-Hemmers verabreicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den hier genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Kombinationspräparat, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herzinsuffizienz kann vielfältige Ursachen haben, wie z.B. entzündliche und degenerative Myo- und Endokardveränderungen, koronare Durchblutungsstörungen, Myo- kardinfarkt oder Verletzungen. Herzinsuffizienz führt unter anderem zu Veränderungen am peripheren Kreislauf, Störung der Atmung (Dyspnoe), der Nierenfunktion (u.a. Nykturie) und des Elektrolytstoffwechsels (durch Einbeziehung des Wasser- haushalts zu Ödemen), zu verminderter Leistungsfähigkeit der Sklettmuskulatur (Zunahme der anaeroben Energiegewinnung durch Glykolyse, Sauerstoffschuld).
Herzinsuffizienz kann positiv beeinflusst werden durch Verbesserung der Endothel- funktion, durch pharmakologische Beeinflussung des Remodellings und/oder durch Entlastung des Herzens, beispielsweise durch Verbesserung der Hämodynamik.
Weiterhin können günstige Wirkungen erzielt werden durch die Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens und des Tonus der glatten Muskulatur
Die oben genannten Wirkstoffe eignen sich zur Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz und zwar insbesondere zur Langzeittherapie. Insbesonders zeichnen sich die CSE-Hemmer dadurch aus, dass die Behandlung unter anderem zu einer Entlastung des Herzens und zu einer verbesserten Hämodynamik führt.
Beispiel
In- vivo Test (Ratte)
Untersucht wurde der Effekt von Cerivastatin (CER, 0,3 mg/kg/d ab dem 7. postoperativen Tag) als Zusatz zum Futter oder über Schlundsonde (CER-SS) bei Ratten nach Myokardinfarkt (MI, >40 % des linken Ventrikels [LV] im Vergleich mit schein-operierten Tieren (Sham) (n=15 Tiere pro Gruppe). Der arterielle Mitteldruck (MAP), LV systolische (LVSP) und enddiastohsche (LVEDP) sowie rechtsatriale Druck (RAP) wurden 12 Wochen nach MI mittels Millarkatheter bestimmt. Die Herzen wurden exzidiert und moφhometrisch analysiert. Die statistische Auswertung erfolgte nach Studenfs t-Test: (* p<0,05 vs. Plac Sham, # p<0,05 vs. Plac MI):
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Überraschenderweise führte die Behandlung mit Cerivastatin zu einer Entlastung des
Herzens und verbesserte somit signifikant die Hämodynamik und die LV Dilatation.
Dem Fachmann werden noch zahlreiche weitere Ausführungsformen bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung geläufig sein, ohne dass er damit den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines CSE-Inhibitors zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Herzinsuffizienz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der CSE-Hemmer ein Statin ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei der CSE-Hemmer Lovastatin, Sim- vastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der CSE-Hemmer Cerivastatin ist.
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