DE10351648A1 - Kombinationspräparate von Acetylsalicylsäure zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen - Google Patents

Kombinationspräparate von Acetylsalicylsäure zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die gegebenenfalls zusätzlich mit einer antihypertensiven Substanz (Komponente C) ergänzt wird, zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, Arzneimittel, enthaltend diese Kombination, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die gegebenenfalls zusätzlich mit einer antihypertensiven Substanz (Komponente C) ergänzt wird, zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindung der Komponente A ist dem Fachmann gut bekannt. Es ist Acetylsalicylsäure, die vor allem zur sekundären (Antiplatelet Trialists' Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J. 1994, 308, 81-106) aber auch zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen eingesetzt wird (U.S. Preventive Services Task Force: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157-160). Speziell bei der Behandlung von Bluthochdruckpatienten mit einem blutdrucksenkenden Mittel wird bei zusätzlicher Verabreichung von Acetylsalicylsäure ein signifikant positiver Effekt bezüglich der primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen beobachtet (Effects of intensive blood-pressure lowering and 1ow-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial, THE LANCET 351, 1998, 1755-1762)
  • Die Verbindungen der Komponente B sind dem Fachmann als Lipidspiegelsenker gut bekannt. Es sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, zu denen die Klasse der Statine gehört. Die Wirkung der Statine in der primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen durch Senkung des Cholesterinspiegels (Heart Protection Study of cholesterin lowering with simvastatin, LANCET 360, 2002, 7-22) und auch in der sekundären Prevention (The Scandinavian Simvastatin Survival Study, The Lancet 344, 1994, 1383-1389) ist am Beispiel des Simvastatins beschrieben.
  • Die Verbindungen der Komponente C sind dem Fachmann als antihypertensive Medikamente gut bekannt. Es sind Kalzium-Antagonisten, zum Beispiel Amlodipin, Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitoren, zum Beispiel Enalapril, Angiotensin II Antagonisten, zum Beispiel Losartan, oder Diuretika, zum Beispiel Hydrochlorothiazid. Es ist bekannt, dass die Verwendung von antihypertensiven Medikamenten (Kalzium-Anatgonisten, ACE Inhibitoren oder Diuretika) bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck zu einer Senkung der kardio-vaskulären Morbidität und Mortalität führt (vgl. Studie INSIGHT, ANB-2).
  • WO99/47123 offenbart die Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) mit einer Anzahl Statinen, insbesondere Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, sowie die Verwendung dieser Kombination zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut und zur Prävention und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.
  • GB 2 361 185 offenbart eine Kombination enthaltend Hydrochlorothiazid als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der Diuretika, Atenolol als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der Betablocker, Enalapril als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der ACE-Inhibitoren, Atorvastatin als Lipidspiegel senkendes Mittel aus der Gruppe der Statine, Aspirin als Substanz, die die Funktion der Blutplättchen beeinflusst, und Folsäure als Homocysteinspiegel senkendes Mittel. Für diese Kombination wird eine Verwendung in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben.
  • US 2003/0049314 beschreibt Kombinationen bestehend aus einem Cholesterinspiegel senkenden Mittel, einem Renin-Angiotensin Inhibitor und Aspirin. Gegebenenfalls kann die Kombination mit Zusatzstoffen wie zum Beispiel Vitamin B6, Vitamin B12 oder Folsäure ergänzt werden. Für diese Kombinationen wird eine Verwendung in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben.
  • Es gibt keinen Hinweis auf eine Kombination Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die gegebenenfalls zusätzlich mit einer antihypertensiven Substanz (Komponente C) ergänzt wird, zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen. Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete vorteilhafte Wirkungen besitzen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Acetylsalicylsäure als Komponente A mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor als Komponente B, die gegebenenfalls zusätzlich mit einer antihypertensiven Substanz (Komponente C) ergänzt wird, zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen und ihre Herstellung.
  • Bezüglich Einzelheiten zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren – die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A" – und insbesondere zu den Staunen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537 – 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.
  • HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführen Stoffklassen. Bevorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP 247 633 , US 5 006 530 , EP 33 538 , US 4 346 227 , EP 22 478 , EP 491 226 , EP 325 130 oder EP 114 027 beschrieben sind.
  • Bevorzugt sind aus der Gruppe der Statine Pravastatin, Lovastatin (MEVACOR®; US 4 231 938 ), Simvastatin (ZOCOR®; US 4 444 784 ), Atorvastatin (LIPITOR®; US 5 273 995 ), Fluvastatin (LESCOL®; US 5 354 772 ), Itavastatin ("NK-104", siehe EP 0304 063 ), Pitavastatin, Rosuvastatin sowie ZD-4522 (siehe EP 521 471 ; systematischer Name: (+)-(3R,5S)-Bis(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure, Calciumsalz) oder Cerivastatin ( US 5 177 080 ).
  • Besonders bevorzugt sind Atorvastatin und insbesondere Simvastatin.
  • Statine können in Form ihrer Ester oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der Carbonsäure vorliegen. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.
  • Antihypertensive Substanzen stehen im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Dazu gehören die Kalzium-Antagonisten, wie zum Beispiel Amlodipin, Nifedipin, Felodipin, die ACE-Inhibitoren, wie zum Beispiel Enalapril, Ramipril, Captopril, Cilazapril, Trandolapril, Fosinopril, Quinapril, Moexipril, Lisinopril und Perindopril, die Diuretika, wie zum Beispiel Chlorthalidon, Indapamid, Bendroflumethiazid, Metolazon, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Mefrusid, Ximapid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, und die Angiotensin II Antagonisten, wie zum Beispiel Losartan, Candesartan, Irbesartan, Embusartan und Telmisartan. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben.
  • Bevorzugt sind aus der Gruppe der Antihypertensiva Amlodipin, Nifedipin, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Hydrochlorothiazid, Embusartan, Losartan und Telmisartan.
  • Besonders bevorzugt sind Amlodipin, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Embusartan, Losartan und Telmisartan.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Amlodipin und Nifedipin.
  • Unter primärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten vor einer ersten Herzkreislauferkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat.
  • Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören zum Beispiel Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem Risiko, an Bluthochdruck zu erkranken, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes, Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit einem erhöhten Body Mass Index (BMI), Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an einer Herzkreislauferkrankung leiden oder gelitten haben, und Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an Diabetes leiden oder gelitten haben. Ein erhöhter Kreatininspiegel liegt insbesondere bei einem Wert von über 1,5 mg/dl bei Männern und 1,4 mg/dl bei Frauen vor. Ein erhöhter BMI liegt insbesondere bei einem Wert von über 25 kg/m2 vor. Insbesondere bei Patienten mit Hypertonie liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 200 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 160 mg/dl. Insbesondere bei Patienten mit Diabetes, prä-diabetischer Stoffwechsellage oder renaler Dysfunktion liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 170 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 120 mg/dl. Zu den Patienten mit erhöhtem Blutdruck gehören insbesondere Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 mmHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
  • Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören besonders bevorzugt Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
  • Ebenfalls besonders bevorzugt gehören zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 mmHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, ein unerwartetes breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Unter Herzkreislauferkrankungen werden Erkrankungen verstanden wie Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikrozirkulation, Fettstoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, Hyperlipoproteinämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck oder des Diabetes mellitus und insbesondere bei der primären Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen erweisen sich ebenfalls als überraschend vorteilhaft bei der primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck oder des Diabetes mellitus und insbesondere bei der primären Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
  • Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d.h. bei der Prophylaxe von Herzkreislauferkrankungen, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht werden wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofaktoren sind erhöhter Cholesterinspiegel, erniedrigter HDL-Spiegel, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung. Die Risikofaktoren können abhängig von Alter und Geschlecht des Patienten unterschiedlich sein.
  • Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serumlipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.
  • Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h, ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)-Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
  • Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A, B und gegebenenfalls C im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
  • Der Effekt ist besonders stark bei Patienten mit Bluthochdruck, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes und Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
  • Inbesondere wurde gefunden, dass die Kombinationen enthaltend die Komponenten A und B zu überraschenden Effekten bei Patienten führen, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, aber einen normalen Cholesterinspiegel besitzen.
  • Inbesondere wurde gefunden, dass die Kombinationen enthaltend die Komponenten A, B und C zu überraschenden Effekten bei Patienten führen, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, und einen nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85mmHg bis 139/90mmHg) besitzen oder Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (RR > 145/95mmHg).
  • Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäßen Kombinationen durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und L-Arginin genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.
  • Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.
  • Die Wirkstoffe der Komponenten A, B und C können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
  • Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und teilweise bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die Einzelkomponenten A, B und gegebenenfalls C nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
  • Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorate Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1x tägliche Applikation erlauben.
  • Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A, 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B und gegebenenfalls 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente C jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation enthalten.
  • Des Weiteren wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen als Komponente A Acetylsalicylsäure in Dosierungen von 5 bis 500 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 50 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 100 mg, als Komponente B Atorvastatin in Dosierungen von 1 bis 200 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 5 bis 80 mg, besonders bevorzugt in Dosierungen von 20 oder 40 mg, oder Simvastatin in Dosierungen von 2,5 bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 40 mg, besonders bevorzugt in Dosierungen von 20 oder 40 mg und gegebenenfalls als Komponente C Amlodipin in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt in Dosierungen von 2,5 bis 10 mg, Enalapril in Dosierungen von 0,1 bis 200mg, bevorzugt in Dosierungen von 5 bis 20 mg, Hydrochlorothiazid in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt in Dosierungen von 6,75 bis 25 mg Losartan in Dosierungen von 1 bis 200 mg, bevorzugt in Dosierungen von 5 bis 80 mg oder Telmisartan in Dosierungen von 1 bis 200 mg, bevorzugt in Dosierungen von 5 bis 80 mg enthalten.
  • Ebenfalls vorzugsweise wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen als Komponente C Nifedipin in Dosierungen von 5 bis 120 mg, bevorzugt in Dosierungen von 5 bis 60 mg, besonders bevorzugt in Dosierungen von 15 bis 30 mg enthalten.
  • Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponenten A und B der erfindungsgemäßen Kombinationen in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 100 : 1, bevorzugt 2 : 1 bis 10 : 1, besonders bevorzugt 2,5 : 1 bis 5 : 1 bezüglich A und B vorliegen.
  • Im Falle einer Ergänzung um Komponente C wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1 : 1 bis 100 : 1, besonders bevorzugt 1 : 1 bis 10 : 1, bezüglich A und C und 0,1 : 1 bis 30 : 1, besonders bevorzugt 0,25 : 1 bis 16 : 1, bezüglich B und C beobachtet, wobei die oben genannten Verhältnisse zwischen A und B gelten.
  • Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponente C in einer Dosierung vorliegt, die kleiner als die Hälfte, bevorzugt ein Drittel, besonders bevorzugt ein Viertel der Dosierung ist, die standardmäßig bei der Einzeldosierung von Komponente C verwendet wird.
  • Unter „Verhältnis" im Sinne der Erfindung wird das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponenten verstanden.
  • Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Wirkstoffe der Komponenten A, B und gegebenenfalls C sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
  • Durch Kombination der Komponenten A, B und gegebenenfalls C und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.
  • Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpynolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente.
  • Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten die Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
  • Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg.
  • Beispiel 2
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg.
  • Beispiel 3
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg.
  • Beispiel 4
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg.
  • Beispiel 5
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Amlodipin als Komponente C in einer Dosierung von 2,5 mg.
  • Beispiel 6
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Enalapril als Komponente C in einer Dosierung von 5 mg.
  • Beispiel 7
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Amlodipin als Komponente C in einer Dosierung von 10 mg.
  • Beispiel 8
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Enalapril als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
  • Beispiel 9
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Hydrochlorothiazid als Komponente C in einer Dosierung von 6,75 mg.
  • Beispiel 10
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Hydrochlorothiazid als Komponente C in einer Dosierung von 25 mg.
  • Beispiel 11
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Losartan als Komponente C in einer Dosierung von 5 mg.
  • Beispiel 12
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Losartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg.
  • Beispiel 13
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Telmisartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg.
  • Beispiel 14
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Telmisartan als Komponente C in einer Dosierung von 5 mg.
  • Beispiel 15
  • Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Nefidipin als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
  • Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 120 mg der Kombination aus Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 232 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus Wirkstoffen, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.

Claims (18)

  1. Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die gegebenenfalls zusätzlich mit einer antihypertensiven Substanz (Komponente C) ergänzt werden kann.
  2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin, ZD-4522 oder Cerivastatin ist.
  3. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Simvastatin ist.
  4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente C Amlodipin, Nifedipin, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Embusartan oder Telmisartan ist.
  5. Kombination gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente C Amlodipin oder Nifedipin ist.
  6. Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure, Simvastatin und Nifedipin.
  7. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination als Komponente A Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg, als Komponente B Atorvastatin in Dosierungen von 20 oder 40 mg, oder Simvastatin in Dosierungen von 20 oder 40 mg und gegebenenfalls als Komponente C Amlodipin in Dosierungen von 2,5 bis 10 mg, Enalapril in Dosierungen von 5 bis 20 mg, Hydrochlorothiazid in Dosierungen von 6,75 bis 25 mg, Losartan in Dosierungen von 5 bis 80 mg oder Telmisartan in Dosierungen von 5 bis 80 mg enthält.
  8. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination als Komponente A Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg, als Komponente B Simvastatin in Dosierungen von 20 oder 40 mg und als Komponente C Amlodipin in Dosierungen von 2,5 bis 10 mg oder Nifedipin in Dosierungen von 5 bis 60 mg enthält.
  9. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
  10. Kombination gemäß Anspruch 9 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
  11. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
  12. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 11 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit Bluthochdruck, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
  14. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 mmHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
  15. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck oder Diabetes mellitus.
  16. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
  17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A, B und gegebenenfalls C mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.
  18. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Behälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls in einem dritten Behälter eine wirksame Menge der Komponente C, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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