DE60124400T2 - Verwendung eines betablockers zur behandlung von atherosklerose - Google Patents
Verwendung eines betablockers zur behandlung von atherosklerose Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, enthaltend einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis von unter 50 mg, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist, sowie ein Behandlungsverfahren und die Verwendung der Formulierungen zur Behandlung von Atherosklerose und verwandten Krankheiten.
- An Arzneimitteln zur weiteren Senkung des Risikos einer atherosklerotischen Erkrankung besteht nach wie vor Bedarf, da diese in den Industrieländern eine der häufigsten Gesundheitsprobleme darstellt.
- Von verschiedenen Pharmazeutika, wie der als Betablocker bekannten Gruppe, weiß man zwar, dass sie positiven Einfluss auf verschiedene Herzkreislauferkrankungen nehmen, allerdings besteht geringe Kenntnis über die Wirkung auf atherosklerotische Erkrankungen. In Studien zur Sekundärprävention (The Norwegian Multicenter Study group, N Engl J Med, 304:501-807, 1981; Olsson et al., J Am Coll Cardiol, 5:1428-1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353:2001-2007, 1999) und Primärprävention (Wikstrand et al., JAMA, 259:1976-1982, 1988) wurde gezeigt, dass Betablocker eine Senkung kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität herbeiführen. In Tierstudien senken Betablocker das Ausmaß ernährungsinduzierter (Östlund-Lindqvist et al., Arteriosclerosis, 8:40-45, 1988) und stressinduzierter Atherosklerose (Kaplan et al., Eur Heart J, 8:928-944; Pettersson et al., Curr Op in Cardiol 3:S9-S14, 1988), jedoch finden sich bisher keine direkten Hinweise auf einen antiatherosklerotischen Effekt von Betablockern beim Menschen, ähnlich den Effekten von Statinen auf die Intima-Media-Dicke (IMT) der Arteria carotis.
- Die Verabreichung von Kombinationen von β1-selektiven Blockern und Lipidsenkern an gesunde Probanden zur Beobachtung der Effekte auf Fettstoffwechsel, Ammoniumspiegel und das subjektive Empfinden der Kraftanstrengung bei körperlicher Bewegung wird in Br. J. Clin Pharmacol 1997 Bd. 43, Nr. 3, Seite 291-300 dargelegt. Bei den untersuchten Kombinationen handelte es sich um 1) Metoprolol (kontrollierte Freisetzung) und Fluvastatin 2) Metoprolol (kontrollierte Freisetzung) und Bezafibrat 3) Atenolol (normale Freisetzung) und Fluvastatin und 4) Atenolol (normale Freisetzung) und Bezafibrat. Die Arbeit kommt zu dem Schluss, dass diese vier Kombinationen jeweils eine signifikante Erhöhung des Fettstoffwechsels und eine Erhöhung der Ammoniumkonzentrationen im Plasma herbeiführten sowie das subjektive Empfinden von Anstrengung verstärkten. Kombination 1) wies die geringsten unerwünschten Wirkungen auf, allerdings wurde die unterschiedliche Formulierung als signifikanter Faktor zur Erklärung der im Vergleich zu Kombination 3) beobachteten Unterschiede erachtet.
- Die Wirkungen einer Kombination von Pravastatin und Atenolol bei Patienten mit Hypertonie und Hypercholesterinämie wurden in Scand. J. Print Health Care 1999, Bd. 17, 122-127 berichtet. Die Schlussfolgerung war dahingehend, dass die Wirkung von Atenolol durch die gleichzeitige Gabe von Pravastatin nicht beeinflusst wurde, und umgekehrt. Jedoch spielte bei dieser Studie auch eine Einflussnahme auf den Lebensstil eine Rolle, weshalb die aus dieser Studie zu ziehenden Schlussfolgerungen nicht eindeutig sind.
- Eine Post-hoc-Analyse an Patienten, die mit Lovastatin behandelt worden waren und gleichzeitig blutdrucksenkende Mittel einschließlich β1-adrenergen Rezeptorblockern erhielten, wurde in Hypertension, 1992, Bd. 19, 3 242 dargelegt. Die Arbeit kam zu dem Schluss, dass sich vorbehaltlich einer Reihe von Einschränkungen keine Abschwächung der Lovastatin-induzierten Veränderungen bei Lipiden und Lipoproteinen bzw. keine Veränderung des Sicherheitsprofils von Lovastatin bei gleichzeitiger Verabreichung mit herkömmlich eingesetzten blutdrucksenkenden Mitteln abzeichnete.
- In Presse Med Volume 1996, Bd. 25, Nr. 40, 2013-2016 wurde geschlussfolgert, dass die Wirkung des β1-adrenergen Rezeptorblockers Atenolol in Kombination mit Pravastatin nicht herabgesetzt wurde. Allerdings zeigte Pravastatin eine günstigere Wirkung auf den Lipidmetabolismus, wenn es mit dem Angiotensin-konvertierenden Enzymhemmer Captopril anstelle von Atenolol kombiniert wurde.
- Es liegen Berichte über die Behandlung von Hypertonie und Herzkrankheiten mit niedrig dosiertem Metoprolol vor, jedoch geht aus diesen hervor, dass die Anwendung niedrigerer Metoprolol-Dosen unterschiedlich wirksam ist. Westergren et al. beschreiben in Current Therapeutic Research, 1994 Bd. 55, Nr. 2, 142 die Anwendung von Metoprolol in einer Dosis von 50 mg (der Hälfte der zumeist verwendeten Tagesdosis an normalfreisetzendem Metoprolol) in der Form einer Tablette mit kontrollierter Freisetzung zur Behandlung von leichter bis mäßiger Hypertonie. Berichten zufolge wird diese Dosis an Metoprolol gut vertragen. Allerdings mutmaßen Sanderson et al. im British Heart Journal, 1995, Bd. 74, 502, dass eine zweimal täglich verabreichte niedrige Metoprolol-Dosis von 6,25 mg für Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz gefährlich sein kann.
- Garnett beschreibt in einem Review im American Journal of Health-System Pharmacology, 1995, Bd. 52, 1639 die pharmakokinetischen Profile von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und untersucht die bisher dokumentierten spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen.
- WO 98/02357 offenbart einen Umkarton für pharmazeutische Wirkstoffe oder deren Kombinationen. Als eine derartige Kombination wird die Kombination eines Betablockers wie etwa Metoprolol oder Isosorbidmononitrat und eines Lipidsenkers wie etwa Fluvastatin genannt. Daten zur Wirkung einer derartigen Kombination gehen nicht aus dieser Anmeldung hervor.
- WO 99/11260 offenbart eine Kombination von Atorvastatin und einem Antihypertonikum. Daten werden in dieser Anmeldung nicht dargelegt.
- WO 97/38694 offenbart eine Kombination eines HMG-CoA-Reduktase- (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-) Inhibitors in Kombination mit Folsäure, kombiniert mit einem aus einer Reihe anderer Arten von Arzneimitteln einschließlich Betablockern ausgewählten Arzneimittel.
- WO 00/38725 offenbart Kombinationen von einem Hemmstoff von Gallensäure-Transportern im ilealen Dünndarmabschnitt mit einer Reihe anderer Arten von Arzneimitteln einschließlich Antihypertonika wie beispielsweise Betablockern. Daten werden nicht dargelegt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis von unter 50 mg, der Höchstdosis an Betablocker zur Blockierung von Beta-1-Rezeptoren in ähnlichem Ausmaß wie 47 mg Metoprololsuccinat bei der Reduzierung des belastungsinduzierten Herzfrequenzanstiegs über 24 Stunden, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose.
- Überraschenderweise stellte sich heraus, dass ein niedrig dosierter Betablocker, insbesondere Metoprolol, bei klinisch gesunden, beschwerdefreien Patienten mit Carotisplaque die Geschwindigkeit der Intima-Media-Verdickung der Arteria carotis herabzusetzen vermag, was auch auf einen günstigen Einfluss auf die Entwicklung von Atherosklerose hinweist.
- Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis im Bereich von 25-47 mg, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist. Die Betablocker-Dosis beträgt bevorzugt weniger als 30 mg und ganz besonders bevorzugt 25 mg.
- In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich der Begriff „Betablocker" auf jedes Pharmazeutikum, das im Rahmen seiner pharmakologischen Wirkung Beta-1-Rezeptoren blockiert. Weiterhin umfasst in der vorliegenden Anmeldung der Begriff „Betablocker" chemische Modifikationen von Betablockern wie Ester, Stereoisomere, Prodrugs und sowohl aktive als auch inaktive Metabolite, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate oder Solvate derartiger Salze.
- Die in dieser Anmeldung genannten Betablocker umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die aus der Gruppe bestehend aus Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Buprandolol, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sufinalol, Talindol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol ausgewählten Verbindungen, sowie Stereoisomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon, oder Solvate derartiger Salze.
- Geeigneterweise handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung bei dem Betablocker um Metoprolol oder Atenolol, sowie Stereoisomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon, oder Solvate derartiger Salze. Insbesondere handelt es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat (offenbart in
US 5,001,161 ), Metoprololtartrat oder Metoprololfumarat. - Daher handelt es sich in einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung bei dem Betablocker um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes. Metoprolol kann in der Form von Metoprololsuccinat, Metoprololtartrat oder Metoprololfumarat vorliegen.
- Zur klinischen Anwendung wird der Betablocker zu einer pharmazeutischen Formulierung zur oralen, intravenösen, subkutanen, trachealen, bronchialen, intranasalen, pulmonalen, transdermalen, bukkalen, rektalen, parenteralen oder einer beliebigen andersgearteten Verabreichung konfektioniert. Die pharmazeutische Formulierung enthält den Betablocker in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium.
- Die Gesamtmenge an Wirkstoff liegt geeigneterweise im Bereich von etwa 0,1% (w/w) bis etwa 95% (w/w) der Formulierung, geeigneterweise von 0,5% bis 50% (w/w) und insbesondere von 1% bis 25% (w/w).
- Die pharmazeutische Formulierung kann einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis von unter 50 mg und einen Cholesterinsenker wie einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor enthalten. Bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann es sich um ein unter Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Lovastatin, Mevastatin, Nicostatin, Nivastatin, Pravastatin und Simvastatin ausgewähltes Statin oder um ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere Natrium oder Kalzium, oder ein Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes handeln. Ein Beispiel eines derartigen Statins stellt eine Verbindung mit der chemischen Bezeichnung (E)-7[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure und deren Kalzium- und Natriumsalze (offenbart in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer EP-A-0521471 sowie in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444) dar. Bevorzugte Betablocker und bevorzugte Dosen dieser Betablocker entsprechen der vorstehenden Definition.
- Der Begriff „Cholesterinsenker" umfasst chemische Modifikationen der HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Ester, Stereoisomere, Prodrugs und sowohl aktive als auch inaktive Metabolite. Der Cholesterinsenker kann in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung in jeder beliebigen im klinischen Alltag eingesetzten Dosis verwendet werden.
- Das Molverhältnis von Betablocker zu Cholesterinsenker kann im Bereich von etwa 1000:1 bis 1:1000 liegen. Das Molverhältnis von Betablocker zu Cholesterinsenker liegt geeigneterweise im Bereich von 300:1 bis 1:300 und insbesondere von 50:1 bis 1:50.
- Bei der Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können die Wirkstoffe mit festen, pulverisierten Bestandteilen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Bestandteil sowie mit Sprengmitteln und Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykolwachsen gemischt werden. Das Gemisch kann dann zu Granulat verarbeitet oder zu Tabletten verpresst werden.
- Die Wirkstoffe können noch vor dem Einmischen in eine Formulierung getrennt mit den anderen nichtaktiven Bestandteilen vermischt werden. Die Wirkstoffe können aber auch miteinander gemischt werden, bevor sie mit den nichtaktiven Bestandteilen zu einer Formulierung vermischt werden.
- Weichgelatinekapseln können anhand von Kapseln, die den erfindungsgemäßen Wirkstoff, Pflanzenöl, Fett oder ein anderes für Weichgelatinekapseln geeignetes Vehikel enthalten, hergestellt werden. Hartgelatinekapseln können Wirkstoff-Granulat enthalten. Hartgelatinekapseln können auch den Wirkstoff in Kombination mit festen pulverisierten Bestandteilen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
- Dosierungseinheiten zur rektalen Anwendung lassen sich (i) in Form von Zäpfchen, die die Wirksubstanz gemischt mit einer neutralen Fettgrundlage enthalten, (ii) in Form einer Gelatine-Rektalkapsel, die die Wirksubstanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder einem anderen für Gelatine-Rektalkapseln geeigneten Vehikel enthält, (iii) in Form eines gebrauchsfertigen Mikroklysma, oder (iv) in Form einer Mikroklysma-Trockenformulierung, die unmittelbar vor der Applikation in einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, herstellen.
- Flüssige Zubereitungen können in Form von Sirupen oder Suspensionen, z.B. die Wirkstoffe und die übrigen Bestandteile wie beispielsweise Zucker oder Zuckeralkohole und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol enthaltende Lösungen oder Suspensionen, hergestellt werden. Sofern gewünscht können derartige flüssige Zubereitungen Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch in Form eines vor der Anwendung in einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituierenden Trockenpulvers hergestellt werden.
- Lösungen zur parenteralen Verabreichung können als eine Lösung einer erfindungsgemäßen Formulierung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Lösungen können auch stabilisierende Bestandteile, Konservierungsstoffe und/oder puffernde Mittel enthalten. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als vor der Anwendung in einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituierende Trockenzubereitung hergestellt werden.
- Die Dosis der zu verabreichenden Verbindung hängt von der entsprechenden Indikation, sowie von Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten ab und kann von einem Arzt festgelegt werden. Die Dosierung reicht insbesondere von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg, jedoch überschreitet die Tagesgesamtdosis nie 50 mg.
- Medizinische und pharmazeutische Verwendung
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis von unter 50 mg, insbesondere unter 30 mg und bevorzugt im Bereich von 25-47 mg und insbesondere einer Dosis von 25 mg, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose bereitgestellt, im Rahmen derer einem an Atherosklerose leidenden oder dafür prädestinierten Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Betablockers in der eben zuvor beschriebenen Erhaltungsdosis verabreicht wird.
- Der Begriff „medizinische Therapie" soll, wie hier verwendet, in vivo bzw. ex vivo an Menschen oder anderen Säugern durchgeführte prophylaktische, diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen umfassen.
- Erwartungsgemäß sind die Formulierungen bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose nützlich, insbesondere bei Patienten, die an Koronaratherosklerose oder Carotisplaques leiden bzw. dafür prädestiniert sind.
- Weiterhin wird erwartet, dass die Formulierungen bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen im Allgemeinen nützlich sind, einschließlich u.a. Atherosklerose einschließlich ernährungsbedingter und stressbedingter Atherosklerose, kardiovaskulärem Tod, Hypertonie, Diabetes mellitus, Angina pectoris, Claudicatio intermittens, Myokardinfarkt einschließlich akutem Myokardinfarkt und Schlaganfall.
- Ganz besonders wird von den Formulierungen erwartet, bei der Prävention von klinischen Ereignissen, die mit dem Fortschreiten von Atherosklerose und/oder mit atherosklerotischer Erkrankung und Plaque in Zusammenhang stehenden akuten vaskulären Ereignissen einher gehen, einschließlich u.a. Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI), kognitivem Abbau, peripheren Durchblutungsstörungen sowie Nierenfunktionsstörungen, nützlich zu sein.
- Das folgende Beispiel soll den Umfang der Erfindung darlegen, jedoch in keiner Weise einschränken.
- BEISPIEL
- Eine groß angelegte klinische Studie war zur Untersuchung der Wirkung von niedrig dosiertem Betablocker Metoprolol auf das Fortschreiten der Verdickung der Intima-Media der Arteria carotis im Vergleich zu Placebo sowie auf die klinischen Zielkriterien im Verlauf der 36-monatigen doppelblinden Behandlung asymptomatischer Patienten mit Carotisplaque ausgelegt. Bei der Studie handelte es sich um eine monozentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit Parallelgruppendesign.
- Die Studienpopulation setzte sich aus asymptomatischen Männern und Frauen im Alter zwischen 49 und 70 Jahren mit einem Plaque in der rechten Arteria carotis zusammen. Von den in die Studie aufgenommenen Personen wurden im Zufallsprinzip 50% zur Teilnahme an einer Studie zur Epidemiologie von Arteria-carotis-Erkrankungen eingeladen. 1548 Personen kamen zur Aufnahmeuntersuchung (Klinikbesuch 1), im Rahmen derer die Krankengeschichte erhoben sowie eine körperliche Untersuchung, Laborbestimmungen und eine zweidimensionale B-mode Sonographie der rechten Arteria carotis durchgeführt wurden. Personen mit einer für die Studienteilnahme berechtigenden Läsion in der rechten Arteria carotis, bei denen keine Kontraindikationen entsprechend dem Prüfplan vorlagen, wurde die Teilnahme angeboten. Insgesamt eigneten sich 793 Personen zur Randomisierung. Alle Teilnehmer erteilten ihre schriftliche Einverständniserklärung. Wichtige Ausschlusskriterien umfassten Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb der vorangegangenen drei Monate, chirurgische Eingriffe an der rechten Arteria carotis in der Vorgeschichte, regelmäßige Einnahme von Betablockern oder Statinen, Blutdruck über 160 systolisch oder 95 mmHg diastolisch, Hypercholesterinämie (> 8,0 mmol/l), Vorliegen von insulinpflichtiger Hyperglykämie oder Verdacht darauf, sowie Krankheitsbilder, die nach Ermessen des Prüfarztes die betroffene Person für die Studienteilnahme ungeeignet machten.
- Das Randomisierungsverfahren erfolgte mittels eines computergenerierten Randomisierungsschemas. Die Teilnehmer wurden gemäß eines faktoriellen Designs im Zufallsprinzip auf eine von vier Medikamentenkombinations-Gruppen randomisiert: Placebo/Placebo, Metoprolol (25 mg einmal täglich)/Placebo, Fluvastatin (40 mg einmal täglich)/Placebo oder Metoprolol (25 mg einmal täglich)/Fluvastatin (40 mg einmal täglich). Das Placebo wurde im Aussehen genau den Metoprolol CR/XL-Tabletten (AstraZeneca AB, Mölndal, Schweden) bzw. Fluvastatin-Kapseln (Novartis Ltd., Basel, Schweiz) gleichend konfektioniert.
- Die Hauptzielkriterien waren die Veränderung der mittleren Intima-Media-Dicke (IMTmean) in der Arteria carotis communis (10 mm langer Abschnitt) und die Veränderung der maximalen Intima-Media-Dicke (IMTmax) im Bulbus caroticus. Die Sicherheit- und Verträglichkeitsmuster im Verlauf der Behandlung mit Fluvastatin oder Metoprolol wurden durch Vergleich von unerwünschten Ereignissen und Laborbefunden gegenüber dem Placebo evaluiert. Todesfälle und Auftreten bedeutender kardiovaskulärer Endpunkte wurden mitverfolgt.
- Jeder Teilnehmer wurde während des ersten Jahres viermal einberufen (nach einem, drei, sechs und zwölf Monaten), danach alle 6 Monate. Das Gewicht wurde alle sechs Monate erhoben und ein Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL-Lipoprotein, HDL-Lipoprotein und Triglyceride) bei Nahrungskarenz jährlich. Lebertransaminasen (AST, ALT) und Kreatinkinase (CK) wurden während des ersten Jahres bei jedem Klinikbesuch, danach jedes Jahr, erhoben. Im Rahmen der Studie wurden AST- oder ALT-Werte ≥ 3× und CK-Werte ≥ 10× über dem oberen Normwert als erhöht erachtet. Sonographische Untersuchungen der Carotis erfolgten zu Baseline und nach 18 sowie 36 Monaten Behandlung. Studienteilnehmer mit hohen Cholesterin- oder Triglyceridspiegeln im Serum wurden zu einer fettarmen Ernährung angehalten und bei Fortbestehen der hohen Cholesterinwerte jeweils an einen unabhängigen Spezialisten für Lipiderkrankungen überwiesen, der keine Kenntnis über die Randomisierungszuordnung der Person hatte. Mit anderen Krankheitsbildern wie Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz oder von der Norm abweichende Laborwerte im Verlauf der Studie wurde gemäß bestehenden Richtlinien verfahren. Jeder Teilnehmer wurde bei jedem Klinikbesuch hinsichtlich etwaigem Krankenhausaufenthalt, akutem Myokardinfarkt oder Schlaganfall seit dem letzten Besuch befragt. Der Vitalstatus wurde für alle Teilnehmer bei Beendigung der Studie erhoben.
- Während der gesamten Studie fand ein Acuson 128 Computertomographiesystem (Acuson, Mountain View, Kalifornien) mit 7 MHz-Schallkopf Einsatz. Die Untersuchung und Bildanalyse wurde, gemäß der Beschreibung an anderer Stelle (Wendelhag et al., Clin Physiol, 11:565-577, 1991; Wendelhag et al. Stroke, 28:2195-2200, 1997) von spezifisch geschulten Ultraschalltechnikern nach Abschluss eines umfangreichen Ausbildungsprogramms mit Zertifikat (Berglund et al., J Intern Med, 236:581-586, 1994) durchgeführt. Kurz zusammengefasst, es wurde die rechte Carotis-Bifurkation innerhalb eines vordefinierten Fensters, das drei Zentimeter der distalen Arteria carotis communis, die Bifurkation und einen Zentimeter der Arteriae carotis interna und externa abdeckte, auf das Vorhandensein von Plaques, die als lokalisierte Intima-Media-Verdickungen über 1,2 mm definiert wurden, gescannt. Die Messung der Dicke des Intima-Media-Komplexes erfolgte an der entfernteren Wand unter Anwendung von Spitzentechnik, insbesondere eines speziell ausgelegten computerunterstützten Bildanalysesystems, das auf der automatischen Erfassung von Echostrukturen basierte, jedoch dem Benutzer die Möglichkeit manueller Korrekturen gewährte. Die Analyse jeden Bildes erfolgte ohne Kenntnis der Randomisierungsgruppe des Patienten.
- Ausgehend von früheren Erfahrungen (Furberg et al., Circulation, 90:1679-1687, 1994), wurde von einer jährlichen Progressionsrate der IMTmean der Arteria carotis in der Placebogruppe von etwa 15 μm pro Jahr mit einer Standardabweichung von 30 μm ausgegangen. Die Stichprobengröße wurde, basierend auf einer Ausfallrate von 20%, einem (zweiseitigen) Sigifikanzniveau von 5%, einer Power von 0,90 und einem Behandlungseffekt von ≥ 75% (Fluvastatin) bzw. 30% (Metoprolol) mit 200 Patienten pro Gruppe, d.h. insgesamt 800 Personen, berechnet. Die Hauptwirkungskriterien, Veränderung der IMTmean in der Arteria carotis communis und die Veränderung der IMTmax im Bulbus, wurden in einem linearen Modell mit der Veränderung der IMT als abhängiger Variable und Behandlung als einem Faktor analysiert. IMT-Ausgangswerte und Zeitabstand zwischen den Messungen wurden in das Modell als Covariaten eingeschlossen.
- Die Randomisierung lieferte ausgewogene Behandlungsgruppen (siehe Tabelle 1). Der mittlere LDL-Cholesterin-Ausgangswert betrug 4,1 mmol/l. Begleitmedikation zu Baseline bzw. während der Studie für andere kardiovaskuläre Verbindungen (z.B. Diuretika, Kalziumkanalblocker, ACE-Inhibitoren, Aspirin und Hormonsubstitutionstherapie für postmenopausale Frauen) waren in den Behandlungsgruppen ähnlich (Daten nicht gezeigt). Der mittlere Follow-up-Zeitraum betrug 35,9 (Bereich 8 bis 40) Monate.
- Metabolische und physiologische Effekte der Behandlung
- Metoprolol erhöhte im Vergleich zur Placebogruppe Serumtriglyceride um 0,14 mmol/l, zeigte jedoch keine Wirkung auf andere metabolische Variablen. Gegenüber der Placebogruppe war in der Metoprolol-Gruppe eine Senkung der mittleren Herzfrequenz um 2,5 Schläge pro Minute zu verzeichnen, während sich Blutdruck und Lumendurchmesser nicht signifikant veränderten.
- Behandlungseffekt auf die IMT der Arteria carotis
- Tabelle 1 und 2 führen Ultraschalldaten zu Baseline auf. Die in der Placebogruppe beobachtete jährliche Progressionsrate der IMTmean der Arteria carotis communis betrug 13 ± 53 μm. Die jährliche Progressionsrate der IMTmax in der Bifurkation betrug in der Placebogruppe 89 ± 154 μm. Eine Reduzierung der Progressionsrate der IMTmean der Arteria carotis communis im Vergleich zum Placebo wurde nach 36 Monaten durch Fluvastatin, nicht jedoch durch Metoprolol, herbeigeführt (mittlere Differenz der jährlichen Veränderung zwischen den Gruppen: –9.95% Konfidenzintervall [KI]: –15 bis –3 μm, p = 0,002), Tabelle 2-3.
- Metoprolol erwies sich im Vergleich zum Placebo nach 36 Monaten Behandlung bei der Verlangsamung der Progressionsrate der IMTmax im Bulbus caroticus als effektiv (mittlere Differenz der jährlichen Veränderung zwischen den Gruppen: –23.95% KI: –44 bis –3 μm, p = 0,014), Tabelle 2-3. Dieser Effekt war bereits nach 18monatiger Behandlung offensichtlich (mittlere Differenz der jährlichen Veränderung zwischen den Gruppen: –58.95% KI: –94 bis –23 μm, p = 0,004). Metoprolol CR/XL senkte auch in der Untergruppe mit Serumcholesterin-Ausgangswerten ≥ 6,5 mmol/l nach 36 Monaten Behandlung die Progressionsrate der IMTmax im Bulbus caroticus (mittlere Differenz der jährlichen Veränderung zwischen den Gruppen: –53. 95% KI: –87 bis –19 μm, p = 0,001).
- Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse während des Follow-up
- Bei 18 Teilnehmern trat ein kardiovaskuläres Ereignis ein (ein Patient erlitt einen Myokardinfarkt mit tödlichem Ausgang und sieben überlebten den Myokardinfarkt, zwei starben plötzlich an ischämischer Herzkrankheit und acht Patienten überlebten einen Schlaganfall). Die Rate der kardiovaskulären Erkrankungen war in der Metoprolol-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe tendenziell geringer (5 zu 13 Fälle, p = 0,055). Die Anzahl in der Fluvastatin- bzw. in der Placebo-Gruppe waren 7 bzw. 11 Fälle, p = 0,350.
- Verträglichkeit
- Der Prozentsatz an Teilnehmern, die nach Randomisierung und Behandlung permanent aus der Studie ausschieden, betrug in der Metoprolol-Gruppe 15%, in der Fluvastatin-Gruppe 21% und in der Placebo-Gruppe 23%. Die Ausfallrate in der Gruppe mit der Kombination aus zwei Arzneimitteln betrug 25%. Frauen in der Fluvastatin-Gruppe entwickelten häufiger vorübergehende Leberenzymwerterhöhungen als in der Placebo-Gruppe (10,2% gegenüber 1,8%). Bei der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse oder von Krebs zeigte sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. TABELLE 1.
- Ausgewählte Ausgangscharakteristika randomisierter BCAPS-Teilnehemer nach Behandlungsgruppe.
- Abkürzungen: LDL, Lipoprotein niedriger Dichte; HDL, Lipoprotein hoher Dichte; NIDDM, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus; CVD, kardiovaskuläre Erkrankung; IMT, Intima-Media-Dicke.
- Mittelwerte und mittlere Veranderungen der Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis und der Carotis-Bifurkation zu Baseline und Follow-up zu Monat 18 und 36 nach Behandlungsgruppen. IMT, Intima-Media-Dicke; SD, Standardabweichung; KI, Konfidenzintervall.
- Behandlungeffekte im Verlauf von 36 Monaten auf die Progression (in μm) IMTmean der Arteria carotis communis bzw. der IMTmax der Arteria carotis-Bifurkation. Intention-to-Treat-Analyse. Angepasst an IMTmean bzw. IMTmax zu Baseline, sowie Zeitabstände zwischen Messungen
Claims (6)
- Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen Betablocker in einer Erhaltungsdosis von unter 50 mg, der Höchstdosis an Betablocker zur Blockierung von Beta-1-Rezeptoren in ähnlichem Ausmaß wie 47 mg Metoprololsuccinat bei der Reduzierung des belastungsinduzierten Herzfrequenzanstiegs über 24 Stunden, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose.
- Verwendung nach Anspruch 1 eines Betablockers in einer Erhaltungsdosis im Bereich von 25-47 mg, dem ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium beigemischt ist.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Betablocker-Dosis 25 mg beträgt.
- Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder Stereoisomere davon, oder um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes handelt.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat, Metoprololfumarat oder Metoprololtartrat handelt.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat handelt.
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