BG107373A - Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола - Google Patents
Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола Download PDFInfo
- Publication number
- BG107373A BG107373A BG107373A BG10737302A BG107373A BG 107373 A BG107373 A BG 107373A BG 107373 A BG107373 A BG 107373A BG 10737302 A BG10737302 A BG 10737302A BG 107373 A BG107373 A BG 107373A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- beta
- pharmaceutical composition
- blocker
- pharmaceutically acceptable
- admixture
- Prior art date
Links
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical group COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 30
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 18
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 8
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 nivastatin Chemical compound 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical group OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims description 4
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 8
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 8
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-ZUQFGZKASA-N (e,3s,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-ZUQFGZKASA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 238000009554 carotid ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтични състави,съдържащи бетаблокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 mg, в частност от 25 до 47 mg, в даден случай включващи средство, понижаващо холестерола в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разтворител или вехикулум, както и до метод за лечение и приложение на съставите за лечение на атеросклероза и свързани с нея състояния.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разтворител или вехикулум, както и до метод за лечение и приложение на съставите за лечение на атеросклероза и свързани с нея състояния.
Предшестващо състояние на техниката
Налице е непрестанна нужда от нови медикаменти с цел понататъшно намаляване риска от атеросклеротична болест, тъй като това е един от най-честите здравни проблеми в индустриалния свят.
Известни са различни фармацевтични средства като групата на бета-блокерите, които повлияват положително различни сърдечносъдови заболявания, като ефектът при атеросклеротичната болест е по-малко познат. Във вторични (The Norvegian Multicenter Study group, N Engl J Med, 304:801-807, 1981; Olsson et al., J Am Coll Cardiol, 5:14281437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353:2001-2007, 1999) и първични превантивни проучвания (Wikstrand et al., JAMA, 259:19761982, 1988) е доказано, че бета-блокерите намаляват сърдечносъдовите усложнения и смъртността. В проучвания при животни бетаблокерите намаляват степента на хранително предизвиканата (OstlundLindqvist et al., Arteriosclerosis, 8:40-45, 1988) и стресово предизвиканата атеросклероза (Kaplan et al., Eur Heart J, 8:928-944; Peterson et al., Curr Opin Cardiol 3:S9-S14, 1988), но засега при хора не е доказано директно наличие на анти-атероскперотичен ефект на бета-блокерите, подобен на ефектите на статините върху дебелината на интимата-медиата (intima-media thickness = IMT) на сънната артерия.
Приложението на комбинации от β-ι-селективни блокери и здрави доброволци с цел метаболизъм, амонячните лекарства за понижаване на мастите при наблюдение на ефектите върху мастния нива и въздействието на усилието по време на физическо натоварване е описано в Br. J. Clin. Pharmacol 1997, том 43, кн. 3, Проучваните комбинации са били 1) Метопролол (с освобождаване) освобождаване) освобождаване) освобождаване) от тези четири комбинации предизвиква значимо намаление в мастния метаболизъм, увеличава плазмените концентрации на амоняка и
Метопролол (с
3) Атенолол
4) Атенолол стр. 291-300.
контролирано контролирано (с нормално (с нормално
Флувастатин; 2)
Безафибрат;
Флувастатин и
Безафибрат. В статията се стига до извода, че всяка увеличава чуствителността към физическо натоварване. Комбинация 1) има най-малкия страничен ефект, като разликата в състава е приета за значим фактор в обяснението на различията, наблюдавани по отношение на комбинация 3).
Ефектите на комбинация от Правастатин и Атенолол върху хипертензивни и хиперхолестеролемични пациенти се съобщават в Scand. J. Print Health Care 1999, том 17, 122-127. Направен е изводът, че ефектът на Атенолол не е повлиян от успоредното приложение на Правастатин и обратно. Въпреки това, намесата в начина на живот също е била характерна за проучването и поради това заключенията, които могат да бъдат направени от това проучване, не са ясни.
Анализ тип “след събитието на пациенти, лекувани с Ловастатин и получаващи антихипертензивна медикация, включваща блокери на βτ-адренергичните рецептори, е публикуван в Hypertension, 1992, том 19, кн. 3, 242. Статията заключава, че поради редица ограничения няма данни за намаляване на предизвиканите от Ловастатин промени в мастите и липопротеините или промяна в профила на безопасност на Ловастатина, приложен успоредно с обичайно използваните антихипертензивни средства.
В Presse Med Volume 1996, том 25, кн. 40, 2013-2016 се стига до извода, че ефектът на блокера на ргадренергичните рецептори Атенолол не се намалява в комбинация с Правастатин. Въпреки това, ефектът на Правастатина върху мастния метаболизъм е поблагоприятен, когато Правастатин се комбинира с инхибитора на ангиотензин-конвертиращия ензим (=АСЕ) Каптоприл, отколкото с Атенолол.
Има съобщения за ниски дози Метопролол за лечение на хипертония и сърдечни заболявания, но тези съобщения посочват, че приложението на по-ниски дози Метопролол има различна степен на ефективност. Westergren et al. описват в Current Therapeutic Research, 1994, том 55, кн. 2, стр. 142, приложението на 50 мг Метопролол (половината от най-често използваната дневна доза Метопролол с незабавно освобождаване) под формата на таблетка с контролирано освобождаване за лечение на лека до умерена хипертония. Те съобщават, че тази доза Метопролол се понася добре. Въпреки това, Sanderson et al. твърдят в British Heart Journal, 1995, том 74, стр. 502, че ниска доза Метопролол от 6.25 мг, приложена двукратно дневно, може да бъде рискована при пациенти с тежка сърдечна слабост.
Обзор на Garnett в American Journal of Health-System Pharmacology, 1995, том 52, стр. 1639, описва фармакокинетичния профил на инхибитори на HMG-СоА-редуктазата и проучва специфичните лекарствени взаимодействия, които са били документирани.
WO 98/02357 разкрива начин за използване на фармацевтично активни субстанции или техни комбинации. Една такава упомената комбинация е комбинацията от бета-блокер като Метопролол или ζΤ Изосорбидмононитрат и субстанция за понижаване на мастите като
Флувастатин. Тази заявка не разкрива данни за ефектите на такава комбинация.
WO 99/11260 разкрива комбинация от Аторвастатин и антихипертензивно средство. Няма точни данни в тази заявка.
WO 97/38694 разкрива комбинация от инхибитор на HMG-CoAредуктазата (З-хидрокси-З-метилглутарил коензим А редуктаза) с фолиева киселина в комбинация с лекарство, избрано от редица други видове медикаменти, включително бета-блокери.
WO 00/38725 разкрива комбинации от инхибитор на жлъчния транспорт в илеуса и редица други видове лекарства, включително антихипертензивни медикаменти, например бета-блокери. Не се представят данни.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в частност в областта от 10 до 47 мг, особено в областта от 25 - 47 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, както и до метод за лечение и приложение на съставите за лечение на атеросклероза, включително предизвикана от хранене и от стрес, коронарна атеросклероза, каротидна плака, хипертония, захарен диабет, инсулт, сърдечно-съдова смърт, сърдечна болка, клаудикацио интермитенс (=периодично накуцване) и миокарден инфаркт.
Изненадващо е установено, че ниска доза бета-блокер, особено Метопролол, може да понижи скоростта на увеличаване на IMT при клинично здрави, безсимптомни субекти с каротидна плака, което също насочва към благоприятен ефект върху развитието на атеросклерозата.
В един аспект настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза в областта от 25 - 47 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум. Дозата на бета-блокера предпочитано е по-ниска от 30 мг и най-предпочитано е 25 мг.
В настоящата заявка терминът “бета-блокер” се отнася до всяко фармацевтично средство, което, като част от неговото фармацевтично действие, блокира бета-1-рецепторите. Освен това, в настоящата заявка терминът “бета-блокер” включва химически модификации на бета-блокери като естери, стереоизомери, продроги и метаболити, както активни, така и неактивни, и фармацевтично приемливи соли или солвати на всеки от тях, или солвати на такива соли.
Фразата “в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг” в настоящата заявка се отнася до най-високата доза на всеки бета-блокер, която блокира бета-1-рецептори в сходна степен, както 47 мг Метопролол сукцинат.
Степента на бета-1-рецепторната блокада се определя ката намаляването на предизвиканата от физическо натоварване сърдечна честота за 24 часа.
Бета-блокерите, за които става дума в настоящата заявка, включват, но не се ограничават до съединенията, избрани от групата, 'Ши* съдържаща ацебутолол, алпренолол, амосулалол аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бизопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфаролол, бунитролол, бупрандолол бутофилол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол дилевалол епанолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нипрадилол, окспренолол, пербутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, солатол, сулфиналол, талиндол, терталол, тилизолол, тимолол, толипролол и ксибенолол, както и техни стереоизомери и фармацевтично приемливи соли или солвати, или солвати на такива соли.
В настоящото изобретение бета-блокерът е предпочитано Метопролол или Атенолол, или техни стереоизомери и фармацевтично приемливи техни соли или солвати, или солвати на такива соли. В частност, бета-блокерът е Метопролол сукцинат (описан в US 5,001,161), Метопролол тартарат или Метопролол фумарат.
Поради това, в друго изпълнение на този аспект от изобретението, бета-блокерът е Метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, или солват на такава сол. Метопролол може да бъде под формата на Метопролол сукцинат, Метопролол фумарат или Метопролол тартарат.
За клинична употреба бета-блокерът се изготвя във фармацевтичен състав за орално, венозно, подкожно, трахеално, бронхиално, назално, белодробно, трансдермално, букално, ректално, парентерално или друг вид приложение. Фармацевтичният състав съдържа бета-блокера в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум.
Общото количество на активната съставка предпочитано е в областта от около 0.1% (тегло/тегло=т/т) до около 95% (т/т) от състава, предпочитано от 0.5% до 50% (т/т) и в частност от 1% до 25% (т/т).
В друг аспект настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-малка от 50 мг, и средство, понижаващо холестерола като например HMG-CoAредуктазен инхибитор. HMG-СоА-редуктазният инхибитор може да бъде статии, избран от аторвастатин, церивастатин, флувастатин, итавастатин, ловастатин, мевастатин, никостатин, нивастатин, правастатин и симвастатин, или тяхна фармацевтично приемлива сол, особено натриева или калциева, или техен солват, или солват на такава сол. Пример за такъв статии е съединение с химичното наименование (Е)-7[4-(4-флуорофенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)-амино]-пиримидин-5-ил](ЗЯ,58)-3,5дихидроксихепт-6-еноева киселина и нейната калциева и натриева сол (описани в Европейска Патентна Заявка, Публикация № ЕР-А-0521471, и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444).
Предпочитаните бета-блокери и предпочитаните дози са съгласно горните определения.
В настоящата патентна заявка терминът “средство, понижаващо холестерола” включва химични модификации на HMG-CoAредуктазните инхибитори като естери, стереоизомери, продроги и метаболити, както активни, така и неактивни. В съставите от настоящото изобретение за средството, понижаващо хорестерола, може да бъде използвана всяка доза, прилагана в клиничната практика.
Моларното съотношение между бета-блокера и и холестеролпонижаващото средство може да бъде в областта от около 1000:1 до 1:1000. Моларното съотношение между бета-блокера и и холестеролпонижаващото средство предпочитано е в областта от 300:1 до 1:300 и особено от 50:1 до 1:50.
В изготвянето на фармацевтичните състави от настоящото изобретение активните съставки могат да бъдат смесени с твърди, прахови съставки като лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишесте, амилопектин, целулозни производни, желатин или друга подходяща съставка, както и с дезинтегриращи средства и смазващи вещества като магнезиев стеарат, калциев стеарат, натриев стеарил-фумарат и полиетиленгликолови смоли. След това сместа може да бъде изготвена като гранули или пресована до таблетки.
Активните съставки могет да бъдат предварително и поотделно смесени с други неактивни съставки, преди да бъдат смесени в състава. Активните съставки могат също да бъдат смесени една с друга, преди да бъдат смесени с неактивните съставки до оформяне на състава.
Меки желатинови капсули могат да бъдат изготвени с капсули, съдържащи активната съставка от изобретението, растително масло, мазнина или друг подходящ вехикулум за меки желатинови капсули. Твърди желатинови капсули могат да съдържат гранули от активната съставка. Твърди желатинови капсули могат също да съдържат активната съставка в комбинация с твърди прахови съставки като лактоза, захароза, сорбитол, манитол, картофено нишесте, царевично нишесте, амилопектин, целулозни производни или желатин.
Дозировъчните единици за ректално приложение могат да бъдат I) под формата на супозитории, съдържащи активната съставка, смесена с неутрална мастна основа; II) под формата на желатинова ректална капсула, съдържаща активната съставка в смес с растително масло, парафиново масло или друг подходящ вехикулум за желатинови ректални капсули; III) под формата на готова за употреба клизма; или IV) под формата на сух състав микро-клизма за възстановяване в подходящ разтворител непосредствено преди приложение.
Течни препарати могат да бъдат получени под формата на сиропи или суспензии, например разтвори или суспензии, съдържащи активните съставки и останалите вещества, състоящи се, например от захар или захарни алкохоли и смес от етанол, вода, глицерол, пропиленгликол и полиетиленгликол. При желание такива течни състави могат да съдържат оцветяващи средства, вкусови средства, консерванти, захарин и карбоксиметилцелулоза или други втвърдяващи средства. Течните състави могат да бъдат изготвени под формата на сух прах за възстановяване с подходящ разтворител преди употреба.
Разтвори за парентерално приложение могат да бъдат получени като разтвори на състав от изобретението във фармацевтично приемлив разтворител. Тези разтвори могат също да съдържат стабилизиращи съставки, консерванти и/или буфериращи средства. Разтвори за парантерално приложение могат също да бъдат получени като сухи препарати за възстановяване с подходящ разтворител преди употреба.
Дозата на съединението, която трябва да се приложи, ще зависи от основната индикация, възрастта, теглото и пола на пациента и може да бъде определена от лекаря. Дозировката ще бъде в частност в областта от 0.01 мг/кг до 10 мг/кг, но общата дневна доза няма да надхвърля 50 мг.
Медицинско и фармацевтично приложение
Съгласно настоящото изобретение се осигурява и приложението на фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в частност по-ниска от 30 мг и предпочитано в областта от 25 - 47 мг и особено доза от 25 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, в медицинската терапия и особено за приложение в профилактичното или терапевтично лечение на атеросклерозата; приложението на такъв състав в производството на медикаменти за приложение в профилактичното или терапевтично лечение на атеросклерозата и методи за медицинско лечение или профилактика, включващи приложение на терапевтично ефективно количество бета-блокер в поддържащи дози, описани непосредствено по-горе, при пациент, страдащ от или предразположен към атеросклероза.
Терминът “медицинско лечение”, използван тук, е предназначен да включва профилактични, диагностични и терапевтични режими, осъществявани ин виво или екс виво при хора или други бозайници.
Очаква се съставите от изобретението да бъдат полезни в профилактиката или терапевтичното лечение на атеросклерозата, особено при пациенти, страдащи от или предразположение към коронарна атеросклероза или каротидни плаки.
Освен това, се очаква съставите от изобретението да бъдат приложими в профилактичното или терапевтичното лечение на сърдечно-съдови усложнения най-общо, включително, но не само атеросклероза, включително хранително- и стрес-предизвикана атеросклероза, сърдечно-съдова смърт, хипертония, захарен диабет, сърдечна болка, клаудикацио интермитенс, миокарден инфаркт, включително остър миокарден инфаркт, и инсулт.
В частност, очаква се съставите от изобретението да бъдат приложими в предотвратяването на клинични състояния, свързани с прогресията на атеросклерозата и/или остри съдови инциденти, свързани с атеросклеротичното заболяване и плаките, включително, но не само инсулт, миокарден инфаркт (МИ), когнитивен упадък, периферна съдова болест и бъбречна дисфункция.
В друг аспект, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза в областта от 25 - 47 мгв смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, за приложение в производството на медикамент за приложение в лечението или предотвратяването на застойна сърдечна слабост (Congestive Heart Failure =CHF) или сърдечно-съдова смърт при предразположен пациент. Дозата на бетаблокера предпочитано е по-ниска от 30 мг и най-предпочитано е 25 мг. Евентуално, съставът съдържа холестерол-понижаващо средство, както бе описано по-горе.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до набор, включващ:
(I) съд, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, предпочитано в областта от 25 -47 мг, и (II) съд, съдържща HMG-СоА-редуктазен инхибитор, който е (Е)-7[4-(4флуорофенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсулфонил)-амино]пиримидин-5-ил](ЗК,55)-3,5-дихидроксихепт-6-еноева киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, особено натриева или калциева, или неин солват, или солват на такава сол, и инструкции за последователно, поотделно или едновременно приложение на бета-блокера и на HMG-СоА-редуктазния инхибитор при пациент, при който такова приложение е необходимо или благоприятно.
Друг аспект на изобретението се отнася до набор, включващ:
(I) фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, предпочитано в областта от 25 -47 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум; и (II) фармацевтичен състав, съдържащ холестерол-понижаващо средство в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум;
където бета-блокерът и холестерол-понижаващото средство поотделно са във форма, подходяща за приложение в съчетание с другото средство.
Под “приложение в съчетание с” разбираме, че съответните състави, съдържащи бета-блокер и холестерол-понижаващо средство, са приложени едновременно, поотделно или последователно, в рамките на лечение на основното състояние, което може да бъде остро или хронично. В частност, терминът означава, че двата състава са приложени (евентуално многократно) достатъчно близко във времето, за да имат благоприятен ефект за пациента, като той е по-голям в хода на лечението на основното състояние, отколкото ако всеки един от двата състава се прилага (евентуално многократно) самостоятелно, в отсъствието на другия състав, в хода на същото лечение. Следва, обаче, да се има предвид, че бета-блокерите никога преди това не са били прилагани за получаване на антисклеротичен ефект, например при пациенти, страдащи от хиперхолестеролемия или хиперлипопротеинемия. Определянето, дали комбинацията осигурява по-голям благоприятен ефект по отношение на и в хода на лечението на определено състояние, ще зависи от състоянието, което се лекува или предотвратява, но може да бъде направено рутинно от специалист в областта.
Така, терминът “приложение в съчетание с” означава, че един или друг от двата състава може да бъде прилаган (евентуално многократно) преди или след, или по същото време сс приложението на другата съставка. Използвани в този контекст, термините “приложен едновременно” и “приложен по същото време с” означават, че всяка от отделните дози на бета-блокера и холестерол-понижаващото средство се прилагат в рамките на 48 часа, например 24 часа.
Следните примери имат за цел да илюстрират, но по никакъв начин да не ограничават обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
За проучване на ефекта на ниска доза бета-блокер Метопролол върху прогресията на каротидна IMT спрямо плацебо и определяне на клиничния резултат по време на 36-месечно двойно-сляпо лечение при безсимптомни пациенти с каротидна плака е проектирано широкомащабно клинично изпитване. Проучването е било рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово, плацебоконтролирано, в един център.
Проучваната популация се е състояла от безсимптомни мъже и жени, на възраст 49 до 70 години, с плака в дясната сънна артерия. Случайни 50% от включените в проучването са били поканени да вземат участие в проучване върху епидемиологията на заболяванията на сънните артерии. 1548 субекти са били допуснати до прегледа при записването (първа визита), включително медицинска анамнеза, физикален преглед, лабораторни изследвания и двуизмерно ултразвуково В-тип изследване на дясната сънна артерия. Пациентите с определена лезия в дясната сънна артерия и без противопоказания за протокола на проучването са били поканени да участват в него. Общо, 793 субекти са били подходящи за рандомизиране. Всички участници са осигурили подписано информирано съгласие. Основните критерии за изключване са били анамнеза за миокарден инфаркт, сърдечна болка или инсулт в рамките на предходните три месеца, анамнеза за хирургична намеса в дясната сънна артерия, редовна употреба на бета-блокери или статини, кръвно налягане над 160 систолно или 95 мм Нд диастолно, хиперхолестеролемия (>8.0 ммол/л), хипрегликемия, изискваща или суспектна за инсулиново лечение, и състояния, които по мнение на изследователя са правели пациента неподходящ за проучването.
Λ:*»'·’* 'Чв*'
Процедурата на рандомизиране е била извършена посредством компютърно-генерирана схема на рандомизиране. Съгласно изработения дизайн участниците са били случайно определяни към една от четири групи с лекарствени комбинации: плацебо/плацебо, Метопролол (25 мг еднократно дневно)/плацебо, Флувастатин (40 мг еднократно дневно)/плацебо или Метопролол (25 мг еднократно дневно)/Флувастатин (40 мг еднократно дневно). Плацебо-препаратът е бил произведен така, че да изглежда точно като таблетките Метопролол CR/XL (Astra Zeneca AB, Molndal, Sweden) и, съответно капсулите Флувастатин (Novartis Ltd, Basel, Switzerland).
Основната мярка за клиничен резултат е била промяната в средната дебелина на интимата-медиата (IMTcpeflHa) на общата сънна артерия (участък с 10 мм дължина) и промяната в максималната дебелина на интимата-медиата (1МТмакс) в булбуса на сънната артерия. Профилът на безопасност и поносимост по време на лечението с Флувастатин или Метопролол е оценяван чрез сравняване на страничните прояви и лабораторните резултати спрямо плацебо. Мониторирани са смъртен изход и честота на основните сърдечносъдови показатели.
Всеки участник е бил виждан четири пъти по време на първата година (след един, три, шест и дванадесет месеца) и на всеки 6 месеца след това. Теглото е определяно на всеки шест месеца, а мастен профил на гладно (общ холестерол, LDL-липопротеин = липопротеин с ниска плътност, HDL-липопротеин = липопротеин с висока плътност, и триглицериди) е определян на всяка година. Чернодробни трансаминази (AST = аспартат-трансаминаза, ALT = аланинтрансаминаза) и креатинкиназа (СК) са изследвани при всяка визита по време на първата година и след това на всяка година. AST- или ALT16
стойности > 3 пъти и СК-стойности > 10 пъти над горната граница на нормата са считани като повишени по време на проучването. Каротидно ултразвуково изследване е извършвано при изходното ниво и след 18 и 36 месеца лечение. Субекти с висок серумен холестерол или триглицериди са насочвани към диета с малко мазнини и ако са били налице данни за персистиращи високи нива на холестерола, такива пациенти са били насочвани към независим специалист по липидни разстройства, не познаващ рандомизираното определяне на пациентите. Други състояния като високо кръвно налягане, застойна сърдечна слабост или абнормни лабораторни находки по време на проучването са били третирани в съгласие със съществуващите насоки. При всяка визита всеки участник е бил запитван за каквато и да е хоспитализация, остър миокарден инфаркт и инсулт след последната визита. Жизненият статус е бил отбелязан за всички субекти при завършване на проучването.
По време на цялото проучване е използвана компютъртомографска система Acuson 128 (Acuson, Mountain View, California) c 7 MHz трансдюсер. Процедурата на изследване и анализът на образите, съгласно описаното (Wendelhag et al., Clin Physiol, 11:565-577, 1991; Wendelhag et al., Stroke, 28:2195-2200, 1997), са извършвани от специално обучени сонографисти, със сертификат за завършване на подробна образователна програма (Berglund et al., J Intern Med, 236:581-586, 1994). Ha кратко, дясната сънна бифуркация е скенирана през предопределен прозорец, включващ три сантиметра от дисталната обща сънна артерия, бифуркацията и един сантиметър от вътрешната и външната сънни артерии, съответно, за наличие на плаки, определяни като местно задебеляване на интимата-медиата над 1.2 мм. Дебелината на комплекса интима-медиа е измервана в отдалечената стена, съгласно принципа на основния ръб, използвайки специално изработена компютърно-асистирана система за анализ на образа, основана на автоматизирано откриване на ехо-структурите, но с възможност за мануална корекция от оператора. Всеки образ е анализиран без знание за групата, към която е рандомизиран субектът.
От предишен опит (Furberg et I., Circulation, 90:1679-1687, 1994) е било очаквано, че скоростта на годишната прогресия в средната IMT на сънната артерия при плацебо-групата ще бъде приблизително 15 цм на година със стандартно отклонение от 30 дм. Определена е извадка от 200 субекта в група, т.е. общо 800 индивида, на основата на дяла на отпадане от 20%, с ниво на значимост от 5% (двустранно), мощност от 0.90 и лечебен ефект от > 75% (Флувастатин) и 30% (Метопролол), съответно. Основните променливи за ефекта, промяната в 1МТсредна на общата сънна артерия и в 1МТмакс на булбуса, са анализирани по линеен модел с параметри: промяната в IMT като зависима променлива и лечението като фактор. Изходните IMT и времето между измерванията са включени в модела като ко-вариантни.
Рандомизирането е довело до получаване на добре балансирани лечебни групи (виж Таблица 1). Средният изходен LDL-холестерол е бил 4.1 ммол/л. Настоящото лечение при изходното ниво или по време на проучване за други сърдечно-съдово активни съединения (например диуретици, блокери на калциевите канали, АСЕ-инхибитори, аспирин и постменопаузална хормон-заместителна терапия при жени) са били сходни в лечебните групи (данните не са показани). Средното време на проследяване е било 35.9 (в областта от 8 до 40) месеца.
Метаболитни и физиологични ефекти на лечението
Метопролол е увеличавал серумните триглицериди с 0.14 ммол/л в сравнение с плацебо-групата, но не е наблюдаван ефект върху други метаболитни показатели. В сравнение с плацебо-групата средната сърдечна честота е намаляла в групата с Метопролол с 2.5 удара в минута, докато кръвното налягане и диаметърът на лумена не са се променили значимо.
Лечебен ефект върху каротидната IMT
Изходните ултразвукови данни са представени в Таблица 1 и 2. Наблюдаваната скорост на годишна прогресия в 1МТсредна на общата сънна артерия в плацебо-групата е била 13±53 μΜ. Годишната скорост на прогресията в 1МТмакс на бифуркацията в плацебо-групата е била 89+154 цм. Флувастатин, но не Метопролол, е намалил скоростта на прогресия в IMTcpeflHa на общата сънна артерия в сравнение с плацебо след 36 месеца лечение (средна разлика на годишната промяна между групите: -9,95% интервал на доверителност [CI]: -15 до -3 μΜ, р=0.002), Таблици 2-3.
Метопролол е бил ефективен при забавянето на скоростта на прогресия на 1МТмакс на булбуса в сравнение с плацебо след 36 месеца лечение (средна разлика на годишната промяна между групите: 23,95% CI: -44 до -3 μΜ, р=0.014), Таблици 2-3. Този ефект е бил явен още след 18 месечно лечение (средна разлика на годишната промяна между групите: -58,95% CI: -94 до -23 μΜ, р=0.004). Метопролол CR/XL е намалил също скоростта на прогресия на 1МТмакс на булбуса след 36 месеца лечение в подгрупата със серумен холестерол >6.5 ммол/л при изходното ниво (средна разлика на годишната промяна между групите: -53,95% CI: -87 до-19 цм, р=0.001).
Честота на сърдечно-съдови прояви по време на проследяването
Осемнадесет участници са имали сърдечно-съдови прояви (cardiovascular event = CVD) (един пациент е имал фатален и седем нефатални миокардни инфаркти, двама са починали внезапно поради W исхемично сърдечно заболяване, а осем са имали нефатални инсулти).
CVD-дялът е бил по-нисък в групата с Метопролол в сравнение с плацебо-групата (5 спрямо 13 случая, р=0.055), Фигура 2. Съответният брой в групите с Флувастатин и плацебо е бил, съответно, 7 и 11, р=0.350.
Поносимост
Постояното отпадане от рандомизираното лечение е било 15% в групата с Метопролол, 21% в групата с Флувастатин и 23% в групата с плацебо. Дялът на отпаднали в групата с комбинация от двата медикамента е бил 25%. Жените във Флувастатиновата група са имали в сравнение с плацебо-групата увеличена честота на преходно повишени чернодробни ензими (10.2% спрямо 1.8%). Честотата на тежки странични прояви или раково заболяване не се е различавала между лечебните групи.
ТАБЛИЦА 1.
| Характеристики | Лечебна група | ||
| Плацебо/ | Метопролол/ | Метопролол/ | |
| плацебо | плацебо | Флувастатин |
Пол
| Мъже, η (%) | 92 (46.2) | 89 (44.7) | 86 (43.7) |
| Жени, η (%) | 107 (53.8) | 110 (55.3) | 111 (56.3) |
| Възраст (години) | 61.9 + 5.4 | 61.1 ±5.6 | 62.2 ±5.2 |
| Настоящи пушачи (%) | 57 (28.6) | 63 (31.7) | 66 (33.5) |
| Индекс телесна маса (кг/м2) | 25.6 + 3.7 | 25.6 ±3.8 | 25.4 ±3.4 |
| Систолно кръвно налягане (mm Hg) | 139.1 ± 14.6 | 137.9 ± 15.0 | 139.1 ± 13.7 |
| Диастолно кръвно налягане (mm Hg) | 84.5 ±8.0 | 84.5 ±6.9 | 84.8 ±6.6 |
| Сърдечна честота (удари/мин) | 69.5 + 9.0 | 68.9 ±8.4 | 70.2 ±9.0 |
| Анамнеза за хипертония, η (%) | 22 (11.1) | 21 (10.6) | 24(12.2) |
| Серумен холестерол (ммол/л) | 6.05 ±0.98 | 6.14 ± 1.03 | 6.14 ±0.93 |
| > 6.5 ммол/л | 66 (33.2) | 70 (35.4) | 68 (34.7) |
| LDL (ммол/л) | 4.1 ±0.9 | 4.2 ± 1.0 | 4.2 ±0.9 |
| HDL (ммол/л) | 1.40 ±0.41 | 1.35 ±0.37 | 1.39 ±0.35 |
| Триглицериди (ммол/л) | 1.21(0.48-3.57) | 1.18(0.46-4.57) | 1.12(0.41-4.61) |
| Анамнеза за хиперлипидемия, η (%) | 31 (15.6) | 42 (21.1) | 37 (18.8) |
| Кръвна захар на гладно (ммол/л) | 5.1 ±0.9 | 5.2 ±0.7 | 5.1 ±0.6 |
| Анамнеза за NIDDM, η (%) | 10(5.0) | 7 (3.5) | 5 (2.5) |
| Анамнеза за CVD, η (%) | 7 (3.5) | 8 (4.0) | 8 (4.1) |
| Каротидна ултрасонография | |||
| 1МТсредна на обща сънна арт. (цм) | 898±171 | 920±197 | 903 ± 205 |
| 1МТмакс на булбуса в каротидната | 1875 ±505 | 1936 ±651 | 1970 ±652 |
бифуркация (μΜ)
Избраните изходни характеристики на рандомизирани BCAPS участници по лечебни групи. Съкращения: 1О1_=липопротеини с ниска плътност; НП1_=пипопротеини с висока плътност; МЮОМ=не-инсулин зависим захарен диабет; С\/0=сърдечно-съдова болест; 1МТ= дебелина на интима-медиа.
ТАБЛИЦА 2.
| Характеристики | Лечебни групи | |||
| Плацебо | Метопролол | Плацебо | Флувастатин | |
| 1МТмакс на обща сънна артерия (μΜ) Брой субекти | 390 | 393 | 394 | 389 |
| Изходно (± SD) | 893±170 | 912 + 202 | 910+186 | 895 + 188 |
| 18 месеца (± SD) | 896 + 176 | 908 + 205 | 913 + 186 | 890+ 196 |
| 36 месеца (± SD) | 917 + 203 | 934 +220 | 945 +216 | 905 +205 |
| ,/Д,18 месеца към | 3 + 10 | -5 + 12 | 3 + 11 | -5 + 11 |
| изходното (± SD) дДЗб месеца към | 24 + 13 | 22+13 | 36+15 | 11 + 11 |
| изходното (± SD) с^между групите | -2 (-20 до 17) | -25 (-44 до - | ||
| на 36-и месец (95% CI) | 7) | |||
| 1МТСредна на каротидна бифуркация (рм) Брой субекти | 369 | 364 | 375 | 358 |
| Изходно (± SD) | 1875 + 541 | 1936 + 634 | 1886 +570 | 1926 + 609 |
| 18 месеца (± SD) | 1982 + 572 | 1937 + 572 | 1954 +589 | 1965 + 554 |
| 36 месеца (± SD) | 2133 + 630 | 2003 ± 624 | 2097 + 670 | 2095 + 652 |
| ell 8 месеца към | 112 + 376 | 23 ± 325 | 72 +373 | 63 ± 334 |
| изходното (± SD) 4^36 месеца към | 227 +421 | 154 + 411 | 211 ±455 | 170 + 374 |
| изходното (± SD) ^между групите | -73 (-133 до- | -41 (-102 до | ||
| на 36-и месец | 13) | 19) | ||
| (95% CI) |
Средни стойности на средна промяна в дебелината на интима-медиа на общата сънна артерия и бифуркацията при изходното ниво и на 18 и 36 месец според леченибните групи. 1МТ=дебелина интима-медиа; БО=стандартно отклонение; С1=интервал на доверителност.
ТАБЛИЦА 3.
| Показател за ефект | Лечение | β- коефициент | Стандартна грешка | р-стойност |
| IMTсредна Η3 обща сънна артерия (цм) | ||||
| Флувастатин | ||||
| 18 месеца | -0.0135 | 0.008 | 0.077 | |
| 36 месеца | -0-0275 | 0.009 | 0.002 | |
| Метопролол | ||||
| 18 месеца | 0.0049 | 0.008 | 0.524 | |
| 36 месеца | 0.0012 | 0.009 | 0.897 | |
| 1МТмакс на бифуркация та (цм) | ||||
| Флувастатин | ||||
| 18 месеца | 0.0009 | 0.029 | 0.940 | |
| 36 месеца | -0.0132 | 0.013 | 0.329 | |
| Метопролол | ||||
| 18 месеца | -0.0367 | 0.013 | 0.004 | |
| 36 месеца | -0.0333 | 0.013 | 0.014 |
Ефекти от лечението за 36 месеца върху прогресията (в цм) на 1МТсредна на обща сънна артерия и 1МТмакс на бифуркацията, съответно. Анализ тип “intention-to-treat. Уточняване спрямо 1МТсредна и 1МТмакс, съответно, и времето между измерванията.
Claims (19)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза в областта от 25 - 47 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство.
- 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който дозата на бета-блокера е 25 мг.
- 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2, в който бетаблокерът е Метопролол или негови стереоизомери, или негова фармацевтично приемлива сол, или солват на такава сол.
- 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, в който бета-блокерът е Метопролол сукцинат, Метопролол фумарат или Метопролол тартарат.
- 5. Фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, а също и холестерол-понижаващо средство.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенция 1 до 4, съдържащ и холестерол-понижаващо средство.
- 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, в който холестеролпонижаващото средство е инхибитор на HMG-СоА-редуктазата.
- 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, в който инхибиторът на HMG-СоА-редуктазата е избран от групата, включваща аторвастатин, церивастатин, ловастатин, нивастатин, правастатин и симвастатин.
- 9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, в който инхибиторът на HMG-СоА-редуктазата е Флувастатин.
- 10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 9, в който инхибиторът на HMG-СоА-редуктазата е (Е)-7[4-(4-флуорофенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)-амино]-пиримидин-5-ил](ЗК,58)-3,5дихидроксихепт-6-еноева киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или солват, или солват на такава сол.
- 11 .Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенции 6 до 10, в който моларното съотношение между бета-блокера и холестеролпонижаващото средство е в областта от около 1000:1 до около Г.1000, в частност от 300.1 до 1:300.
- 12. Състав съгласно всяка от претенции 1 до 11 за приложение в медицинската терапия.
- 13. Метод за профилактично или терапевтично лечение на пациент, страдащ от или предразположен към атеросклероза, който метод включва приложение при пациента на състав съгласно определението във всяка от претенции 1 до 11.
- 14. Приложение на фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, за производство на медикамент за профилактично или терапевтично лечение на атеросклероза.
- 15. Приложение на фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, за производство на медикамент за профилактично или терапевтично лечение на хранително- или стресово-предизвикана атеросклероза, хипертония, захарен диабет, сърдечна болка, клаудикацио интермитенс, миокарден инфаркт, включително остър миокарден инфаркт, и инсулт.
- 16. Приложение на фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, за производство на медикамент за профилактично или терапевтично лечение на инсулт, миокарден инфаркт (МИ), когнитивен упадък, периферна съдова болест и бъбречна дисфункция.
- 17. Фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер при поддържаща доза в областта от 25 - 47 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум, за приложение в производството на медикамент за лечението или предотвратяването на застойна сърдечна слабост или сърдечно-съдова смърт при предразположен пациент.
- 18. Набор, включващ:I) съд, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, иII) съд, съдържащ инхибитор на HMG-СоА-редуктазата, който е (Е)7[4-(4-флуорофенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсулфонил)-амино]пиримидин-5-ил](ЗП,58)-3,5-дихидроксихепт-6-еноева киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, особено натриева или калциева, или неин солват, или солват на такава сол, и инструкции за последователно, поотделно или едновременно приложение на бета-блокера и инхибитора на HMG-СоА-редуктазата при пациент, при който такова приложение е необходимо или благоприятно.
- 19.Набор, включващ:I) фармацевтичен състав, съдържащ бета-блокер в поддържаща доза, по-ниска от 50 мг, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум; иII) фармацевтичен състав, съдържащ холестерол-понижаващо средство, в смес с фармацевтично приемливо помощно средство, разредител или вехикулум;като бета-блокерът и холестерол-понижаващото средство поотделно са под форма, подходяща за приложение в съчетание с другото средство.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002354A SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 | 2000-06-22 | New formulation |
| PCT/SE2001/001380 WO2001097751A2 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-15 | New formulation comprising a betablocker and optionally a cholesterol-lowering agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107373A true BG107373A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=20280209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107373A BG107373A (bg) | 2000-06-22 | 2002-12-11 | Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030191177A1 (bg) |
| EP (1) | EP1296716B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003535875A (bg) |
| KR (1) | KR20030010750A (bg) |
| CN (1) | CN1437484A (bg) |
| AR (1) | AR028699A1 (bg) |
| AT (1) | ATE344675T1 (bg) |
| AU (1) | AU2001274766A1 (bg) |
| BG (1) | BG107373A (bg) |
| BR (1) | BR0111790A (bg) |
| CA (1) | CA2411100A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20024181A3 (bg) |
| DE (1) | DE60124400T2 (bg) |
| EE (1) | EE200200703A (bg) |
| ES (1) | ES2274892T3 (bg) |
| HK (1) | HK1054508A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0302371A3 (bg) |
| IL (1) | IL153245A0 (bg) |
| IS (1) | IS6653A (bg) |
| MX (1) | MXPA02012957A (bg) |
| NO (1) | NO20026177D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ523188A (bg) |
| PL (1) | PL360484A1 (bg) |
| RU (1) | RU2271802C2 (bg) |
| SE (1) | SE0002354D0 (bg) |
| SK (1) | SK18072002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001097751A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200209908B (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005053683A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| KR100836321B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-06-09 | 현대자동차주식회사 | 차량용 모니터 장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175187A (en) * | 1989-03-06 | 1992-12-29 | Soorianarain Baligadoo | Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof |
| US5455269A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-03 | Baligadoo; Soorianarain | Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers |
| EP0677291A3 (en) * | 1991-03-18 | 1996-08-07 | Sepracor Inc | Composition and method containing optically pure S-metoprolol. |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| NO177455C (no) * | 1993-06-04 | 1995-09-20 | Gerrit Elmenhorst | Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum |
| CA2251972A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| SE9602762D0 (sv) * | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Astra Ab | Carton and blank for forming the same |
| US5998458A (en) * | 1997-06-25 | 1999-12-07 | University Technology Corporation | Method of treating heart failure |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| EA200100704A1 (ru) * | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
-
2000
- 2000-06-22 SE SE0002354A patent/SE0002354D0/xx unknown
-
2001
- 2001-06-11 AR ARP010102759A patent/AR028699A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 WO PCT/SE2001/001380 patent/WO2001097751A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 DE DE60124400T patent/DE60124400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-15 HU HU0302371A patent/HUP0302371A3/hu unknown
- 2001-06-15 AT AT01941409T patent/ATE344675T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 RU RU2002133205/15A patent/RU2271802C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 US US10/311,201 patent/US20030191177A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 SK SK1807-2002A patent/SK18072002A3/sk unknown
- 2001-06-15 CN CN01811540A patent/CN1437484A/zh active Pending
- 2001-06-15 IL IL15324501A patent/IL153245A0/xx unknown
- 2001-06-15 EP EP01941409A patent/EP1296716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 AU AU2001274766A patent/AU2001274766A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 NZ NZ523188A patent/NZ523188A/en unknown
- 2001-06-15 CZ CZ20024181A patent/CZ20024181A3/cs unknown
- 2001-06-15 EE EEP200200703A patent/EE200200703A/xx unknown
- 2001-06-15 CA CA002411100A patent/CA2411100A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 MX MXPA02012957A patent/MXPA02012957A/es unknown
- 2001-06-15 BR BR0111790-4A patent/BR0111790A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 JP JP2002503228A patent/JP2003535875A/ja active Pending
- 2001-06-15 ES ES01941409T patent/ES2274892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 PL PL36048401A patent/PL360484A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 KR KR1020027017474A patent/KR20030010750A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-05 ZA ZA200209908A patent/ZA200209908B/en unknown
- 2002-12-11 IS IS6653A patent/IS6653A/is unknown
- 2002-12-11 BG BG107373A patent/BG107373A/bg unknown
- 2002-12-20 NO NO20026177A patent/NO20026177D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106811.1A patent/HK1054508A1/zh unknown
-
2006
- 2006-04-19 US US11/407,505 patent/US20060252814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030191177A1 (en) | 2003-10-09 |
| DE60124400D1 (de) | 2006-12-21 |
| EE200200703A (et) | 2004-08-16 |
| KR20030010750A (ko) | 2003-02-05 |
| NZ523188A (en) | 2006-06-30 |
| DE60124400T2 (de) | 2007-10-31 |
| ES2274892T3 (es) | 2007-06-01 |
| BR0111790A (pt) | 2003-05-20 |
| RU2271802C2 (ru) | 2006-03-20 |
| HUP0302371A2 (hu) | 2003-11-28 |
| NO20026177L (no) | 2002-12-20 |
| SE0002354D0 (sv) | 2000-06-22 |
| SK18072002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| HK1054508A1 (zh) | 2003-12-05 |
| ATE344675T1 (de) | 2006-11-15 |
| WO2001097751A2 (en) | 2001-12-27 |
| CN1437484A (zh) | 2003-08-20 |
| CZ20024181A3 (cs) | 2003-04-16 |
| PL360484A1 (en) | 2004-09-06 |
| IS6653A (is) | 2002-12-11 |
| CA2411100A1 (en) | 2001-12-27 |
| IL153245A0 (en) | 2003-07-06 |
| AU2001274766A1 (en) | 2002-01-02 |
| AR028699A1 (es) | 2003-05-21 |
| JP2003535875A (ja) | 2003-12-02 |
| EP1296716B1 (en) | 2006-11-08 |
| MXPA02012957A (es) | 2003-05-15 |
| US20060252814A1 (en) | 2006-11-09 |
| NO20026177D0 (no) | 2002-12-20 |
| EP1296716A2 (en) | 2003-04-02 |
| HUP0302371A3 (en) | 2007-03-28 |
| ZA200209908B (en) | 2004-03-05 |
| WO2001097751A3 (en) | 2002-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6455574B1 (en) | Therapeutic combination | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| JP2007277267A (ja) | （ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸と、ｐ４５０アイソザイム３ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ | |
| US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
| EP1272219B1 (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
| JP2002508320A (ja) | スタチン−カルボキシアルキルエーテル配合物 | |
| US20060252814A1 (en) | Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent | |
| AU2003244047A1 (en) | Antihyperlipidemic stain-Lp(a) inhibitor combinations | |
| KR20020091245A (ko) | 항고혈압제 및 용도 | |
| US20040092574A1 (en) | Statin-Lp(a) inhibitor combinations | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound |