JP2007277267A - (e)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸と、p450アイソザイム3a4の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ - Google Patents
(e)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸と、p450アイソザイム3a4の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩(作用薬)である、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤と、シトクロムP450、特にシトクロムP450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けている人の高脂血症を治療するのに有用である。
【選択図】なし
Description
「非相互作用性の薬物組み合わせ」という用語は、シトクロムP450による薬物代謝の機序を介した患者への有害な影響がその投与により起こらない薬物の組み合わせを意味する。それでも、組み合わせたときに、薬物吸収に影響するような、薬物代謝には関係しない、完全に異なる機序を介するような2つの薬物間での薬物相互作用がある事例で起こり得ることは認められている。
好ましくは、「作用薬」は、ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸]カルシウム塩である(図1に示す)。
以下の実験は、[14C]−標識「作用薬」のヒト肝細胞における in vitro 代謝運命を決定すること、さらに、あるとすれば[14C]−標識「作用薬」の代謝に特定のP450アイソザイムが関わるかどうかを決定することのために使用される。後者の実験は、[14C]−標識「作用薬」の代謝に対するP450選択的な化学阻害剤(表1参照)の効果の研究に関わる。
化学名:ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸]カルシウム塩
異性体:3R,5S,6E−立体異性体
分子量:1001.16(Ca塩)
製剤成分:標識「作用薬」を水に溶かし、インキュベート物への追加に適した溶液を産生する。
(1)ヒト肝細胞による[14C]−標識「作用薬」の代謝
[14C]−標識「作用薬」(1μM又は分析感度に必要ならばより高い濃度)を、2人のヒト臓器ドナーから得た培養肝細胞とともにインキュベートした。0、6、24及び48時間インキュベーションした後にエタノールを用いて培養を終了し、分析するまで約−20℃で保存した。[14C]−エトキシクマリン(25μM)を代謝する能力を試験することによってこの肝細胞の代謝能力をインキュベーションの時間で確認した。試験化合物に関しても、同じ時点でアリコートをメタノールへ除去した。
産生されたデータを以下に関して評価した:
(1)ヒト肝細胞が[14C]−標識「作用薬」を代謝するかを評価する。
(2)「作用薬」の代謝に関わる酵素
(適切な濃度の)[14C]−標識「作用薬」を、選択的P450阻害剤(表1参照)の不在及び存在下でヒトの肝臓ミクロソームとインキュベートした。個別に異種発現されるP450アイソザイムと[14C]−標識「作用薬」の同様なインキュベーションも実施した。インキュベーションは適切な有機溶媒を加えて停止した。インキュベートの代謝物プロフィールをHPLCにより作成した。
―――――――――――――――――――――――――――
P450アイソザイム 選択的阻害剤
―――――――――――――――――――――――――――
1A2 フラフィリン
2C9 スルファフェナゾール
2C19 オメプラゾール
2D6 キニジン
3A4 ケトコナゾール
―――――――――――――――――――――――――――
データの評価
この試験の間に産生されたデータを以下に関して評価した:
(a)[14C]−標識「作用薬」の代謝の速度及び程度
(b)[14C]−標識「作用薬」の代謝を減少させる選択的P450阻害剤の能力を比較し、[14C]−標識「作用薬」の代謝に関わるアイソザイムを決定すること。
(c)上記 in vitro データを使用して、既知のP450酵素阻害剤/誘導剤と同時投与するときに、集団における「作用薬」の薬物動態の変動性と「作用薬」の薬物動態に及ぼす可能な効果を予測し得る。
免疫抑制療法を受けている移植手術後の患者における高脂血症及び関連病態の治療について
ヒト免疫系を抑制するのに使用される2種の一般的な薬物である、シクロスポリン及びタクロリムス(かつてはFK506と呼ばれていた)は、シトクロムP450・3A4により代謝されることが知られている。特に、シクロスポリンはP450・3A4の既知阻害剤でもあり、従って、P450・3A4により代謝される他の薬物の代謝を抑制する可能性がある。それ故に、シクロスポリンやタクロリムス(特に、シクロスポリン)といった薬物を用いるような免疫抑制療法が処方される場合、担当医は、組み合わせて一緒に患者へ提供され得る他の治療薬について留意しなければならない。免疫抑制療法は、最も一般的には、ヒト移植手術の前、間及び後に使用される。特に、心臓移植では、冠動脈性心疾患、卒中、末梢動脈閉塞性疾患又は末梢血管疾患の将来的な発症を抑えるために、患者(特に、コレステロールが高い患者又は心疾患に関連した他の危険因子がある正常脂質の患者)にスタチンの薬物療法を適用することを担当医が望む場合がある。特にこの特定の患者群(ヒト移植患者)では、移植臓器において侵襲的な形式で、しかも短い時間のうちにアテローム性動脈硬化症を患者が加速的に発症するリスクが高いが、これは血管に対する移植時の外科損傷、以前からある未処置の病態、及び免疫抑制療法といった理由に一部よる。移植前に高脂血症を罹患したことのない患者にあってさえ移植後の高脂血症は一般的であり、発症率はレシピエントの60〜80%である。
1)一次性(IIa型)高コレステロール血症(LDL−L≧135及びTG<200)に罹患している患者;
2)複合(IIb型)高コレステロール血症(LDL−C≧135及びTG≧200)に罹患している患者;
3)確定したCHOか、又はPVD、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者;
4)危険因子の組み合わせのために、CHD又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第2回合同タスクフォース推奨案」(Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)において、「CHD発症リスクが10年間で20%以上であるか、又は60歳へ延長すれば20%を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、180mmHg又はそれ以上の収縮期血圧と7ミリモル/L又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する40代の男性患者はハイリスクとして分類される。同様に、以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る;
a)JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図1、3018−3019頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
5)I型又はII型糖尿病に罹患している患者;
6)心臓移植を受ける予定であるか又はすでに体験した患者。
1)IVUSにより測定される冠動脈アテローム内膜厚を30%以上減少させること;
2)LDL−Cを少なくとも30、40、50%減少させること;
3)HDL−Cを維持するか又は少なくとも5、10、15%増加させること;
4)プラバスタチンと同等の用量と同一の期間において、上記数値のいずれかをそれよりもよく変化させること。
プロトコール:
表題:「作用薬」又はプラバスタチンの12ヶ月投与後に、心臓移植後の冠動脈アテローム負荷の変化をIVUS測定で評価する二重盲検、平行群間試験
目的:本試験の主要目的は、「作用薬」又はプラバスタチンで12ヶ月治療した後に、血管内超音波検査(IVUS)(中心で読む)により評価される、前下行冠動脈の最大平均内膜厚の変化を測定することである。内膜厚が基線量から30%以上変化することは臨床的に重要であると考えられる。
・有害事象報告により評価されるような臓器拒絶の証拠
・LDL−C、HDL−C、アポB、アポ−A−I、Lp(a)の濃度、ex vivo 血小板凝集、フィブリノーゲン、PAI−I及び血管炎症の循環マーカーの濃度の測定
・治療52週後の脂質値の比較
・治療52週後の炎症マーカーの測定(HLA抗原VCAM/ICAMの発現、生検により評価)
・薬物の安全性及び忍容性を判定すること
被検者の型及び数:無作為化のときに高コレステロール血症でトリグリセリド<400mg/dlの心臓移植後の男性及び女性(18歳以上)約40名。
一次測定:最大平均内膜厚の基線量からの平均変化、IVUS(中心で読む)により評価。
総コレステロール(TC)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、LDL−C/HDL−C、TC/HDL−C、非HDL−C/HDL−C及びトリグリセリド(TG)の基線量からの変化率。
12ヶ月における可能な増量のそれぞれに対する被検者の比率。
炎症マーカー(HLA抗原レベルとICAM/VCAM発現)の基線量からの変化率。
治験デザイン
これは、多施設、無作為化、二重盲検、平行群間臨床治験である。手術後1〜4週以内に、「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかを52週間投与するように被検者を無作為化する。被検者は、「通院2」において「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかの10mg用量で治療を開始し、強制増量期(forced titration period)の「通院3」において20mgへ用量を増量する。「通院4」と後続の通院時において、研究者には、選択増量期に各薬物を40mgまで増加させる選択肢がある。用量を40mgまで増量させた患者は、研究者の判断により、20mgへ減量してよい。
(1)無作為化に先立つ4週間以内に心臓移植を受けたこと
(2)絶食時のTG濃度が4.52ミリモル/L(400mg/dl)未満であること
除外基準:
以下はいずれもこの治験から除外するための判断基準とみなされる。
(1)移植後から試験に参画する前に他のコレステロール低下薬又は脂質低下性の栄養補助食品又は食品添加物を使用したこと。
(2)他のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤に対する重篤又は過敏な反応の既往歴があること。
(3)妊娠女性、授乳している女性、及び避妊薬や物理的な避妊手段を使用していないか又は血清妊娠検査(血清β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β−HCG]分析)が陽性である、受胎の可能性がある女性。
(4)過去5年間に糖尿病ケトアシドーシスの既往歴がある被検者は除外される。
(5)「通院2」の時点で甲状腺刺激ホルモン(THS)がULNの1.5倍を超えている、コントロールできない甲状腺機能低下症の被検者、又は甲状腺置換療法を直近3ヶ月以内に開始した被検者。
(6)以下に記載される併用薬の使用(但し、免疫抑制薬とジアゼパムは除く)。
(7)アルコール及び/又は薬物を乱用していること。
(8)「通院2」の時点で、肝機能検査項目(ALT、AST又はビリルビン)のいずれかがULNの1.5倍以上に上昇していることとして定義される急性肝疾患又は肝機能不全。
(9)「通院2」の時点で、血清CKがULNの3倍より高いこと。
(10)血清クレアチニン>220μモル/L(2.5mg/dl).
(11)癌のある被検者、又は再発の可能性なしとは言えないと研究者が判断する、癌の既往歴がある被検者。
(12)この治験の無作為化より4週間未満に他の薬物の治験に参加していること。
(13)二重盲検治療に無作為化された後に脱落した被検者は、この治験に再び参画し得ない。
(14)被検者の安全性、又は好結果の治験参画を妨げると研究者が判断する、重篤又は不安定な医学的又は心理学上の病態
(15)周期性ホルモン置換療法(HRT)、周期性経口避妊薬療法(OCT)、デポープロゲステロン注射を受けている被検者、又は非周期性HRT又はOCTを直近3ヶ月以内に開始した被検者。
LDL−Cレベルはフリーデルワルトの式から以下のように算出される:
SI単位(ミリモル/l)では:LDL−C=総コレステロール−[HDL−C+トリグリセリド/2.2]
非SI単位(mg/dl)では:LDL−C=総コレステロール−[HDL−C+トリグリセリド/5]
脂質管理に関するNCEP目標の要約a
NCEPリスクカテゴリー ターゲットLDL−C(NCEP)
CHD/PVDなし、危険因子が1又は0 <160mg/dL
CHD/PVDなし、危険因子が2以上 <130mg/dL
臨床的に明らかなCHD/PVD ≦100mg/dL
a成人高コレステロール血症の検出、評価及び治療に関する専門家パネルの第二レポート。ベテスダ(MD):National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute 1993 Sep. Report No.: 93-3095
NCEP:国家コレステロール教育プログラム
「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンの組み合わせを使用する、高脂血症及び関連病態の治療について
ミオパシーと横紋筋変性は,いずれもP450・3A4の基質であるジェムフィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用することに関連づけられている(HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28)。さらに、フィブラート薬を服用することに関連した有害事象もスタチン療法の併用とともに増加すると報告されている。ジェムフィブロジルを服用している患者に時々起こる流行性筋炎様の症候群は、スタチンも投与されている患者では5%へ増加する。
1)混合性(IIb型)高コレステロール血症(典型的には、LDL−C≧135mg/dL及びTG≧200mg/dL)に罹患している患者;
2)家族性(IV型及びV型)高コレステロール血症を罹患している患者;
3)以下のような病態から続発性の高コレステロール血症に罹患している患者:
a)糖尿病(I型又はII型)
b)ネフローゼ症候群
c)尿毒症
d)甲状腺機能亢進症
e)閉塞性肝疾患
4)確定したCHOか、又はPVD、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者;
5)危険因子の組み合わせのために、CHD又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第2回合同タスクフォース推奨案」(Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)において、「CHD発症リスクが10年間で20%以上であるか、又は60歳へ延長すれば20%を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、180mmHg又はそれ以上の収縮期血圧と7ミリモル/L又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する40代の男性患者はハイリスクとして分類される。以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る;
a)JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図1、3018−3019頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
1)LDL−Cを少なくとも30、40、50、60、70又は80%減少させること、
2)HDL−Cを維持するか又は少なくとも5、10、15%増加させること、
3)トリグリセリドを少なくとも10、20、30又は40%低下させること
フィブラート又はナイアシン、及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のLDL−Cの低下、HDL−Cの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
べゾフィブラート(例、Bezalip(登録商標))では、「1日1回400mg、夕食後又は朝食後、経口」が一般的である。
ジェムフィブロジル(例、Lopid(登録商標))では、「1日2回600mg、経口」が一般的である。
ナイアシン(NIASPAN(登録商標)、持続放出性ナイアシン製剤、及び好ましい特性)では、「1日1〜4回、好ましくは1日2〜4回、500mg」。
好ましくは、「作用薬」は、ナイアシンを服用している患者へ1日10mg又は40mg用量で投与される。
臨床治験
健常男性ボランティアを用いて「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が各化合物の薬物動態に及ぼす効果を評価する、無作為化、非コントロール、単一施設、オープンラベルの3回交差試験
目的:本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
治験デザイン:本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロールの3回交差試験である。
一次エンドポイント:一次エンドポイントは以下の通りである:
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のAUC(0−24)及びCmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのAUC(0−8)及びCmax
二次エンドポイント:二次エンドポイントは以下の通りである:
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のtmax、t1/2、Cmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのtmax、t1/2、Cmin
・安全性評価:諸症状、血圧及び脈拍、ECG、臨床化学、血液学及び尿分析
主要目的
本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。
この治験に副次目的はない。
全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロール、オープンラベルの3回交差試験である。
・「作用薬」10mg、1日1回、7日間
・フェノフィブラート(LipantilTM)67mg、1日3回、7日間
・「作用薬」(10mg、1日1回)及びフェノフィブラート(LipantilTM、67mgx3/日)を組み合わせて投与、7日間
各処置期間の間には少なくとも3週間(21日間)のウォッシュアウト期間がある。
本治験に包含されるには、ボランティアは以下の判定基準をすべて満たさなければならない:
・男性、18〜65歳を含む年齢。
・既往歴、安静心電図(ECG)及び24時間連続運動ECG(過去12ヶ月実施していない場合)を含め、臨床検査値が正常であること。
・過去12ヶ月の間、血清B型肝炎の表面抗原とC型肝炎の抗体スクリーニングで陰性であること、及びフェリチンのスクリーニングで正常であること。
・体重が理想体重(都会人の身長及び体重表)から20%以上は異なっていないこと。
以下の判定基準のいずれかを満たすボランティアはこの治験から除外される。
・乱用薬を含む、医薬品又は治療薬の使用。
・本治験での投薬前4ヶ月のうちに他の新規化合物を服用したこと(新規化合物とは販売承認の申請をしていない化合物のことである)。
・本治験の開始前3ヶ月のうちに他の治験に参画したこと(薬物を投与しない非侵襲性の方法は除く)。
・本治験の開始前2週間のうちに何らかの急性疾患に罹ったこと。
・臨床化学、血液学又は尿分析の結果において臨床的に重大な異常値があること。さらに、以下の臨床化学値は正常値の上限以下でなければならない:全ビリルビン、ALT、AST及びCK
・獲得性免疫不全症候群(AIDS)、B型肝炎又はC型肝炎の原因となる病原体を血液又は他の体液を介して伝染させるリスク(があると研究者に判断されること)。
・「作用薬」又は関連スタチン、又はフェノフィブラート及び関連フィブラート薬に類似の化学構造を有する薬物に対して有害な薬物反応又は過敏反応をした個人歴又は家族歴が明確であるか又は疑われること。
・薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉することが知られている胃腸、肝臓、胆嚢又は腎臓の疾患、又は他の病態の既往歴又は存在。
・ギルバート症候群の病歴。
・本治験に参画すれば、本治験の終了前12ヵ月のうちに1350mlを上回る量の血液をボランティア提供することになること。
・過剰なアルコール摂取(1週あたり最大量として28ユニットを上回る量を摂取すること:1ユニットは半パイントのビール又は一定量の蒸留酒に等しい)。
・肝毒性を起こす可能性が知られている薬物(例、ハロタン)でこの3ヶ月のうちに治療されたこと。
・研究者又はボランティアの開業主治医により、ボランティアが本治験に参画すべきでないと臨床的に判断されること。
ボランティアには以下のことが要求される:
・研究者が事前に承認していなければ、各試験期間における「第1試験日」の96時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間はいかなる医薬品(店頭薬も含む)も服用しないこと。
・各試験日の前日は真夜中から絶食し、各試験期間の「第1〜7試験日」では到着後すぐに軽い食事をとること。
・各試験期間の「第7試験日」に最初の投与を受けてから24時間は運転、サイクリング、機械(ドリル、サンダー、鋭利な機器など)の使用を慎むこと。
・各試験期間の「第7試験日」に最初の投与を受けてから24時間は外出しないこと。
・各試験期間の「第1試験日」の前夜から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間は、喫煙、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、カンゾウ、又はカフェイン含有飲料又は食品(例、コーヒー、茶、ココア、チョコレート及びコーラ)の消費を慎むこと。
・各試験期間における「第1試験日」の96時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間は、アルコールを飲まないこと。
・各試験期間における「第1試験日」の96時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間は、身体運動を慎むこと。
・「作用薬」又はフェノフィブラートの初回投与を受けてから試験後の検診までは潜在的に危険な作業又は活動を慎むこと。
・試験期間中、及び治験処置の最終投与後3ヶ月間は献血しないこと。
剤形と投与
ボランティアは、まっすぐ坐った状態で、「作用薬」又はフェノフィブラートのカプセルを200mlの精製水とともに口から服用する。
・8:30から9:30の間に「作用薬」カプセル10mgを1回服用すること
・フェノフィブラートカプセル67mgを3回服用すること
−初回のカプセルを8:30〜9:30の間
−2回目のカプセルを16:30〜17:30の間、食事とともに
−3回目のカプセルを22:30〜23:30の間、食事とともに
・「作用薬」カプセル10mgを1回、フェノフィブラートカプセル67mgを3回服用すること
−「作用薬」のカプセルとフェノフィブラートの初回カプセルを8:30〜9:30の間に同時服用
−2回目のフェノフィブラートカプセルを16:30〜17:30の間、食事とともに
−3回目のフェノフィブラートカプセルを22:30〜23:30の間、食事とともに
各試験期間の「第1〜6試験日」に、ボランティアは試験室を毎日訪れ、「作用薬」、フェノフィブラート又は「作用薬」/フェノフィブラートの組み合わせの用量を投与したらすぐに試験室を立ち去ることが許されている。但し、第7試験日では、ボランティアは24時間とどまることになる。
一次エンドポイント:
以下の変数を一次エンドポイントとして測定する:
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のAUC(0−24)及びCmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのAUC(0−8)及びCmax
二次エンドポイント:
以下の変数を二次エンドポイントとして測定する:
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のtmax、t1/2、Cmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのtmax、t1/2、Cmin
・安全性評価:諸症状、血圧及び脈拍、ECG、臨床化学、血液学及び尿分析
医薬組成物
以下の実施例は、限定しないが、本明細書で規定した本発明における使用に適した医薬品の剤形である:
カプセル mg
「作用薬」 5.0
ラクトース 42.5
コーンスターチ 20.0
微結晶性セルロース 32.0
ゼラチン化デンプン 3.3
ヒドロタルシット 1.1
ステアリン酸マグネシウム 1.1
「作用薬」の1、2.5又は10mgを含有するカプセルは、全重量を105mgに維持するためにラクトースを適宜増減して使用することで、同じように得られる。
略語 用語
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
ALP アルカリホスファターゼ
アポB アポリポタンパク質B100
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC 時間ゼロから無限までの濃度曲線下面積
AUC(0−t) 時間ゼロから最終定量可能濃度の時間までの血漿濃度曲線 下面積
CABG 冠状動脈バイパスグラフト
Cmax 最大濃度
CK クレアチニンキナーゼ
CVA 脳血管発作
ECG 心電図
EAS 欧州アテローム性動脈硬化症学会
EDTA エチレンジアミン四酢酸
XGT γ−グルタリルトランスフェラーゼ
HMG−CoA 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A
HDL 高密度リポタンパク質
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRT ホルモン置換療法
IU 国際単位
IVUS 血管内超音波検査
LDL 低密度リポタンパク質
LDL−C 低密度リポタンパク質−コレステロール
MVA メバロン酸
NC 計算不能
NCEP 国家コレステロール教育プログラム
NDSR 国立研究データシステム
THC テトラヒドロカンナビトール
TG トリグリセリド
t1/2 半減期
tmax 最大濃度時間
TC 総コレステロール
TG トリグリセリド
TIA 一過性虚血発作
TSH 甲状腺刺激ホルモン
ULN 正常上限値
VLDL 超低密度リポタンパク質
[請求項1](E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項2]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤又は誘導剤である、請求項1に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項3]各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項4]第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項5]第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項4に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項6]第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項5に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項7]第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項8]第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項7に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項9]第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項10]第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項9に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項11](E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩が1日1回5、10、20、40又は80mgで投薬される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
[請求項12](E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
[請求項13]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
[請求項14]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
[請求項15]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
[請求項16](E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
[請求項17]第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項16に記載の調剤パック。
[請求項18]第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項17に記載の調剤パック。
[請求項19]第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項16に記載の調剤パック。
[請求項20]第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項19に記載の調剤パック。
[請求項21]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
[請求項22]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
[請求項23]第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
[請求項24]P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
[請求項25]P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法においてコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
[請求項26]第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項25に記載の使用。
[請求項27]P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物と組み合わせて心臓血管系病態の治療に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
[請求項28]第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項27に記載の使用。
[請求項29]免疫抑制療法を受けている患者のコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
[請求項30]免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項29に記載の使用。
[請求項31]免疫抑制療法を受けている患者における、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される第二の薬物と組み合わせたコレステロール低下療法に使用される医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
[請求項32]免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項31に記載の使用。
Claims (24)
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤又は誘導剤である、請求項1に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項4に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項5に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項7に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- 第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項9に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩が1日1回5、10、20、40又は80mgで投薬される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
- 第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項16に記載の調剤パック。
- 第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項17に記載の調剤パック。
- 第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項16に記載の調剤パック。
- 第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項19に記載の調剤パック。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
- 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項16に記載の調剤パック。
- P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
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