PL198034B1 - Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- izopropylo-2- [metylo(metylosulfonylo)-amino] pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5- dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutcznie sól oraz jego zastosowanie - Google Patents

Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- izopropylo-2- [metylo(metylosulfonylo)-amino] pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5- dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutcznie sól oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL198034B1
PL198034B1 PL364780A PL36478000A PL198034B1 PL 198034 B1 PL198034 B1 PL 198034B1 PL 364780 A PL364780 A PL 364780A PL 36478000 A PL36478000 A PL 36478000A PL 198034 B1 PL198034 B1 PL 198034B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
drug
inhibitor
isoenzyme
inducer
pharmaceutical combination
Prior art date
Application number
PL364780A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364780A1 (pl
Inventor
Ali Raza
John Stuart Pears
Howard Gerard Hutchinson
Dennis Schneck
Takahiko Baba
Akira Touchi
Yoshitaka Yamaguchi
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9902593.4A external-priority patent/GB9902593D0/en
Priority claimed from GBGB9921063.5A external-priority patent/GB9921063D0/en
Priority claimed from GBGB9921064.3A external-priority patent/GB9921064D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab, Shionogi & Co filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL364780A1 publication Critical patent/PL364780A1/pl
Publication of PL198034B1 publication Critical patent/PL198034B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Niewykazuj aca interakcji kombinacja farmaceutyczna obejmuj aca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo]- -(3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz lek b ed acy inhibito- rem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450, w postaci produktu z lo zonego do równoczesnego, oddzielnego lub nast epuj acego po sobie stosowania w terapii. 15. Zastosowanie kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]- pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie razem z inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjentów potrzebuj acych podawania zarówno inhibitora reduktazy HMG-CoA jak i drugiego leku, którym jest induktor, inhibitor albo substrat izoenzymu 3A4 P450. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku.
Hipercholesterolemia jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka miażdżycy, która jest związana z chorobą wieńcową (w tym dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego i śmiercią), udarem (w tym objawami naczyniowo-mózgowymi i przemijającym atakiem niedokrwiennym) oraz chorobą okluzyjną naczyń obwodowych. Istnieje kilka rodzajów hipercholesterolemii. Stopień zaawansowania hipercholesterolemii ma znaczenie dla terapii, ale ogólnie, jakiekolwiek obniżenie podwyższonego poziomu cholesterolu jest akceptowane i daje poprawę profilu ryzyka. Poprawa diety i zwiększenie aktywności ruchowej stanowią zasadnicze pierwsze etapy i powinny być kontynuowane nawet po wdrożeniu leczenia, ale potencjał terapeutyczny terapii lekowej jest znacznie większy. Obecnie istnieje kilka typów terapii lekami cholesterolemii. Istnieją wytyczne dotyczące leczenia hipercholesterolem, np. American Heart Association (AHA) (Anon, 1988), uaktualnione schematy leczenia Sheffield^ (Heart (1998) 80 supp. 2 S1-S29) oraz zalecenia i wytyczne wydane przez European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala, 1994).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA są najszerzej przepisywanymi lekami stosowanymi w leczeniu hipercholesterolemii. Przez zahamowanie etapu kontrolującego tempo biosyntezy cholesterolu Czynniki te skutecznie obniżają stężenie w osoczu powodujących miażdżycę cząstek zawierających cholesterol, takich jak lipoproteina o niskiej gęstości (LDL-C) i lipoproteina o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C). Częściowe zahamowanie wątrobowej syntezy cholesterolu powoduje dodatnią regulację receptorów wątrobowych LDL-C, które są odpowiedzialne za usuwanie LDL-C z krążenia. Oprócz tego, zmniejszona synteza wątrobowa cholesterolu powoduje, jak się uważa, umiarkowane obniżenie wydzielania cząstek VLDL-C przez wątrobę. Badania kliniczne na niektórych inhibitorach reduktazy HMG CoA, takie jak Scandinavian Symwastatin Survival Study, potwierdziły zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z powodów sercowych przy użyciu tych związków, jak również powodowanie zmniejszenia miażdżycowych zmian w naczyniach. Różne inhibitory reduktazy HMG-CoA są obecnie w sprzedaży i określane są wspólnie jako statyny.
Mimo istotnych zalet terapii statynami, u niektórych osobników uzyskuje się słabsze niż optymalne wyniki leczenia, szczególnie w przypadkach cięższych postaci hipercholesterolemii. Może to być spowodowane występowaniem odwracalnego wzrostu poziomu transaminazy wątrobowej przy dużych dawkach statyn, jak również różnicą skuteczności różnych statyn. Istotne klinicznie (>3-krotne powyżej granicy normy (ULN)) podwyższenie aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy opisywano u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną w niskich dawkach i większe wraz ze wzrostem dawki (European Summary of Product Characteristics (SmPC) dla atorwastatyny (Lipitor™)). We wszystkich przypadkach efekt był zależny od dawki i odwracalny. Ogólnie, wzrost ALT ogranicza podwyższanie dawki statyn, a nie ogranicza dalszego wzrostu ich skuteczności.
Statyny pierwszej generacji (takie jak lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna - proleki pochodne metabolitów grzybów - oraz fluwastatyna) charakteryzują się tym, że wywołują jedynie ograniczone działanie obniżające poziom cholesterolu, zanim podawana dawka zostanie ograniczona podwyższeniem surowiczej ALT. Superstatyny drugiej generacji (takie jak atorwastatyna - syntetyczny związek różniący się strukturalnie od związków pierwszej generacji) charakteryzują się obniżaniem poziomu cholesterolu w znacznie większym stopniu niż statyny pierwszej generacji przed ograniczeniem podawanej dawki przez poziom surowiczej ALT. Atorwastatyną jest lepsza niż statyny pierwszej generacji. Od jej debiutu rynkowego, sprzedaż w USA osiągnęła w 1998 dwukrotnie wyższą wartość niż w roku 1997, uzyskując sumę 2,2 miliarda $, przejmując 38% rynku nowych leków obniżających poziom cholesterolu i obecnie jest najczęściej przepisywanym lekiem hipolipidemicznym w USA (Warner-Lambert 1998 Annual Results).
Dodatkowym efektem niepożądanym statyn jest zazwyczaj miopatia, określana jako objawy bólów, napięcia i słabości mięśni, z wartościami kinazy kreatyninowej (CK) >10-krotnie wyższymi niż normalne (ULN). Te objawy niepożądane nie są uważane za związane z dawką, a oprócz tego są potencjalnie poważniejsze i w konsekwencji bardziej problematyczne. W ciężkich przypadkach mogą prowadzić do rabdomiolizy, która jest rzadkim, zagrażającym życiu stanem, związanym czasami ze schyłkową niewydolnością nerek. Donoszono o występowaniu podwyższonego poziomu CK (ponad
PL 198 034 B1
10-krotność ULN - dwukrotnie przynajmniej w ciągu tygodnia z objawami = zapalenie mięśni według FDA) w przypadku stosowania statyn w 3,1% (SmPC dla atorwastatyny). Miopatia i rabdomioliza są szczególnie związane z przyjmowaniem statyn w kombinacji z gemfibrozylem, niacyną, cyklosporyną albo erytromycyną (Hunninghake H. i in., Curr. Opinion Lipidology (1992) 3:22-28), które są substratami izoenzymu 3A4 P450. Wzrost ilości niepożądanych objawów związanych z przyjmowaniem kombinacji statyn i jednego z wymienionych leków jest spowodowany prawdopodobnie interakcją międzylekową związaną z metabolizmem większości statyn przez izoenzym 3A4 P450. Dlatego, jeśli lek, który jest metabolizowany przez 3A4 P450, podawany jest wraz ze statynami, lek, które również metabolizowane są przez 3A4 P450, istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia powyżej opisanych objawów ubocznych. Wzrost efektów ubocznych, takich jak uszkodzenie mięśni, uważane jest za spowodowane podwyższonym poziomem statyn w komórkach mięśniowych, co hamuje farnezylację i geranylogeranylację białek mięśni. Podwyższony poziom statyn może być spowodowany dowolnym lekiem wpływającym na 3A4 P450. Stąd, ostatnio nie jest zalecane na opakowaniach wszystkich sprzedawanych statyn, łączenie statyn z lekami, które są metabolizowane przez 3A4 P450, zaś w niektórych przypadkach jest to przeciwwskazane.
Niemal wszystkie leki są metabolizowane w pewnym stopniu w organizmie człowieka, głównie do mniej rozpuszczalnych w lipidach związków, które są łatwiej wydalane przez nerki albo z żółcią. Wątroba jest głównym miejscem metabolizmu leków, zaś wiele enzymów metabolizujących leki występuje w dużym stężeniu w siateczce śródplazmatycznej (tworzącej mikrosomy po homogenizacji) komórek parenchymalnych wątroby (hepatocytów). Cytochrom P450 stanowi główną klasę enzymów metabolizujących leki i występuje jako rodzina izoenzymów spotykanych w mikrosomach wątroby. Sześć swoistych izoenzymów P450 jest odpowiedzialnych za metabolizm większości powszechnie stosowanych leków, a mianowicie 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Główną wadą stosowanej współcześnie superstatyny, atorwastatyny, jest to, że ulega ona metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450, w szczególności 3A4, co może powodować interakcje z innymi lekami, które są induktorami, inhibitorami albo substratami tego samego enzymu P450, który metabolizuje atorwastatynę. Wszystkie statyny pierwszej generacji są również metabolizowane przez P450. Jednakże, tempo metabolizmu prawastatyny jest dość niskie, stąd uważa się, że jest mniej prawdopodobne, aby była ona odpowiedzialna za klinicznie istotne interakcje leków. Dlatego, mimo niższej skuteczności prawastatyny, w stosowanych obecnie do obniżania hipercholesterolami dawkach, jest ona lekiem z wyboru w kombinacji z innymi lekami, gdy prawdopodobieństwo interakcji leków jest niedopuszczalnie wysokie.
Kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalne farmaceutycznie sole (sól wapniowa jest pokazana na fig. 1, poniżej) określany dalej jako Czynnik, jest również statyną i należy do klasy określanej obecnie jako superstatyny.
Czynnik został ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 0521471 oraz w Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997) 5(2):437-444, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, która jest głównym enzymem ograniczającym tempo biosyntezy cholesterolu. Czynnik jest opisany jako przydatny w leczeniu hipercholesterolemii, hiperlipoproteinemii oraz miażdżycy.
W publikacji EP 521471 nie ujawniono kombinacji Czynnika z innym lekiem, jak również nie ujawniono ani nie sugerowano sposobu metabolizowania Czynnika. W EP 521471 nie ma też ujawnienia ani sugestii, że Czynnik nie jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 P450. W związku z tym nie ma sugestii, że kombinacja Czynnika z lekiem metabolizowanym przez izoenzym 3A4 P450 będzie zmniejszała ryzyko powikłań u osobnika wymagającego równoczesnego leczenia statyną i innym lekiem, który jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 P450.
Czynnik nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4, a więc nie wykazuje właściwości interakcji z lekami jak wykazują obecnie dostępne superstatyny, tj. atorwastatyna albo inne statyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy niewykazującej interakcji kombinacji farmaceutycznej obejmującej inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz leku będącego inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450, w postaci produktu złożonego dla równoczesnego, oddzielnego lub następującego po sobie stosowania w terapii.
Korzystnie drugi lek jest inhibitorem albo induktorem izoenzymu 3A4 P450.
PL 198 034 B1
Korzystnie drugi lek obniża cholesterol i jest induktorem, inhibitorem, albo substratem izoenzymu 3A4 P450 i korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl i niacynę, a najkorzystniej drugim lekiem jest fenofibrat.
Korzystnie drugi lek jest przeznaczony do leczenia choroby sercowo-naczyniowej i jest inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 i korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej digitoksynę, diltiazem, losartan, nifedypinę, chinidynę, werapamil i warfarynę.
Korzystnie drugi lek jest przeznaczony do terapii immunosupresyjnej i jest induktorem, inhibitorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 i korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę, takrolimus i kortykosteroid.
Korzystnie kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie dawkuje się w ilości 5, 10, 20, 40 albo 80 mg na dzień.
Korzystnie niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna ma postać formulacji farmaceutycznej, która obejmuje kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, lek który jest induktorem, inhibitorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 i rozcieńczalnik, nośnik albo adiuwant dopuszczalny farmaceutycznie.
Korzystnie drugi lek, będący substratem izoenzymu 3A4, P450 jest wybrany z grupy obejmującej acetaminofen, aldrin, alfentanyl, amidaron, astemizol, benzfetaminę, budenozyd, karbamazepinę, cyklofosfamid, cyklosporynę, dapson, digitoksynę, ditiazem, diazepam, erytromycynę, etopozyd, flutamid, hydroksyargininę, ifosfamid, imipraminę, lanzoprazol, lidokainę, lowatydynę, losartan, lowastatynę, midrazolam, nifedypinę, omeprazol, chinidynę, rapamycynę, kwas retinowy, steroidy, takrolimus, tenipozyd, teofilinę, toremifen, triazolam, troleandomycynę, werapamil, warfarynę, zatosetron i zonisamid.
Korzystnie drugi lek będący inhibitorem izoenzymu 3A4 P450 jest wybrany z grupy obejmującej klotrimazol, etynylo-estradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mykonazol, diltiazem, naringeninę, erytromycynę, cyklosporynę i triacetyloleandomycynę.
Drugi lek będący induktorem izoenzymu 3A4 P450 korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej karbamazepinę, deksametazon, fenobarbital, fenytoinę, rifampinę, sulfadimidynę, sulfinipirazon i triacetyloleandomycynę.
Wynalazek również dotyczy zastosowania kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie razem z inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjentów potrzebujących podawania zarówno inhibitora reduktazy HMG-CoA jak i drugiego leku, którym jest induktor, inhibitor albo substrat izoenzymu 3A4 P450.
Szczególne kombinacje są przydatne do leczenia hiperlipidemii u ludzi, którzy otrzymują chemioterapię immunosupresyjną. Korzystne kombinacje obejmujące Czynnik i lek z grupy fibratów, będą stosowane w leczeniu hiperlipidemii u ssaków.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie induktor P450 oznacza lek, który zwiększa tempo w jakim enzym P450, w szczególności izoenzym 3A4, metabolizuje substrat, przykładowo, przez zwiększenie aktywności enzymu P450, zmniejszenie tempa inaktywacji biologicznej enzymu P450 albo zwiększenie tempa transkrypcji genu P450.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie inhibitor P450 oznacza lek, który zmniejsza tempo w jakim enzym P450, w szczególności izoenzym 3A4, metabolizuje substrat, przykładowo, przez zmniejszenie aktywności enzymu P450 albo zmniejszenie tempa transkrypcji genu P450.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie substrat P450 oznacza lek, który jest metabolizowany przez enzym P450, w szczególności izoenzym 3A4.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie kombinacja leków niewykazująca interakcji oznacza kombinację leków, dla której nie występują niepożądane oddziaływania u pacjenta, któremu ta kombinacja jest podawana, wynikające z mechanizmu metabolizmu leków przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Uważa się, że w pewnych okolicznościach po podaniu kombinacji dwóch takich leków może mimo to wystąpić interakcja, będąca wynikiem całkowicie innego mechanizmu, nie obejmującego metabolizmu leków, takiego jak oddziaływanie na wchłanianie leku.
Można łatwo określić, czy lek jest inhibitorem, induktorem czy też substratem enzymu P450, stosując procedury znane specjalistom. Procedury takie mogą obejmować ekspozycję hepatocytów
PL 198 034 B1 albo mikrosomów hepatocytów albo izolowanego enzymu P450 ze znakowanym radioaktywnie lekiem i zastosowanie technik analitycznych, takich jak HPLC, do określenia tworzenia się metabolitu. Charakterystyczna procedura została opisana poniżej.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie kombinacja oznacza, że Czynnik i lek są podawane razem w formulacji farmaceutycznej albo, że Czynnik i lek są podawane osobno. Przy podawaniu składników osobno, składniki mogą być podawane równocześnie albo po kolei.
Stwierdzono, że Czynnik nie jest istotnie metabolizowany przez główne izoenzymy cytochromu P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Stanowi to podstawę wynalazku.
Korzystne kombinacje niewykazujące interakcji według wynalazku obejmują takie kombinacje, w których Czynnik jest razem z lekiem, który jest również związany z obniżaniem cholesterolu i również jest induktorem, inhibitorem albo substratem 3A4 P450. Przykłady obejmują fibraty, takie jak bezafibrat, klofibrat, ciprofibrat, fenofibrat i gemfibrozyl (korzystnie fenofibrat) i niacynę. Konkretne wykonanie tej korzystnej kombinacji opisane jest w rozdziale B, poniżej.
Korzystne kombinacje niewykazujące interakcji według wynalazku obejmują takie kombinacje, w których Czynnik jest razem z lekiem, który jest związany z leczeniem stanu kardionaczyniowego i również jest induktorem, inhibitorem albo substratem 3A4 P450. Przykłady obejmują digoksynę, diltiazem, losartan, nifedypinę, chinidynę, werapamil i warfarynę.
Korzystne kombinacje niewykazujące interakcji według wynalazku obejmują takie kombinacje, w których Czynnik jest razem z cyklosporyną i/lub takrolimus (FK506), a więc korzystnie stosuje się je do leczenia podwyższonego poziomu cholesterolu u pacjentów którzy będą, albo niedawno przeszli operację transplantacji. Konkretne wykonania tej korzystnej kombinacji są opisane niżej.
Kombinacja według wynalazku jest szczególnie odpowiednia dla pacjentów, którzy cierpią na miopatię albo rabdomiolizę albo u których rozpoznano miopatię albo rabdomiolizę podczas leczenia inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który jest metabolizowany przez 3A4 P450, przykładowo atorwastatyną, symwastatyną i lowastatyną.
Czynnik korzystnie stosuje się w dawce od 5 do 80 mg dziennie. Zakres dawki od 5 do 80 mg dziennie w przypadku Czynnika oznacza możliwość podawania Czynnika w zależności od konieczności w innych dawkach, przykładowo 10 do 80 mg dziennie, 10 do 60 mg dziennie, 10 do 40 mg dziennie, 5 do 40 mg dziennie, 5 do 20 mg dziennie, 10 do 20 mg dziennie, 20 do 60 mg dziennie, 20 do 40 mg dziennie i 40 do 60 mg dziennie. Konkretne dawki obejmują 5, 10, 20, 40 i 80 mg dziennie. Szczególnie wskazane jest stosowanie dawki wyjściowej Czynnika 5 do 10 mg dziennie, zwłaszcza 10 mg dziennie.
Substraty 3A4 P450 obejmują: acetaminofen, aldrin, aflentanil, amiodaron, astemizol, benzfetaminę, budenozyd, karbamazepinę, cyklofosfamid, cyklosporynę, dapson, digitoksynę, ditiazem, diazepam, erytromycynę, etopozyd, flutamid, hydroksyargininę, ifosfamid, imipraminę, lanzoprazol, lidokainę, lowatydynę, losartan, lowastatynę, midrazolam, nifedypinę, omeprazol, chinidynę, rapamycynę, kwas retinowy, steroidy, takrolimus, tenipozyd, teofilinę, toremifen, triazolam, troleandomycynę, werapamil, warfarynę, zatosetron i zonisamid.
Inhibitory 3A4 P450 obejmują: klotrimazol, etynylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mykonazol, diltiazem, naringeninę, erytromycynę, cyklosporynę i triacetyloleandomycynę.
Induktory 3A4 P450 obejmują: karbamazepinę, deksametazon, fenobarbital, fenytoinę, rifampinę, sulfadimidynę, sulfinipirazon i triacetyloleandomycynę.
Przykłady induktorów, inhibitorów i substratów obejmują wymienione w Drug Metabolism Reviews (1997) tom 29, wyd. 1+2, str. 413-580, Rendic,S. i DiCarlo,F.J. Human cytochrome P450 enzymes; A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors.
Dawki Czynnika można podawać w zależności od pożądanego działania obniżającego cholesterol w zakresie od 5 do 80 mg na dzień w dowolnej liczbie dawek. Dawki leku, który jest induktorem, inhibitorem albo substratem 3A4 P450 są dawkami zalecanymi dla danego leku albo dawkami dostępnymi w handlu. Zaletą wynikającą z braku interakcji na poziomie 3A4 P450, dla specjalisty jest możliwość dawkowania Czynnika z lekiem, który jest induktorem, inhibitorem albo substratem 3A4 P450 bez jakichkolwiek dodatkowych regulacji.
Zakres dawek i dawki opisane wyżej są przykładem stosowania wynalazku.
Korzystnym Czynnikiem jest sól wapniowa kwasu bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-di-hydroksyhept-6-enowego (pokazana na fig. 1).
PL 198 034 B1
Część doświadczalna
Poniższe doświadczenia przeprowadzono w celu określenia in vitro szlaku metabolicznego Czynnika znakowanego [14C] w ludzkich hepatocytach oraz dodatkowo, w celu określenia konkretnych izoenzymów P450 związanych z metabolizmem Czynnika znakowanego [14C]. Ostatnie doświadczenie obejmowało badanie wpływu wybiórczych chemicznych inhibitorów P450 (patrz, tabela 1) na metabolizm Czynnika znakowanego [14C],
Związek:
Nazwa chemiczna
Izomer:
Ciężar cząsteczkowy: Składniki formulacji:
Źródło tkanki:
Czynnik znakowany [14C] sól wapniowa kwasu bis (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego stereoizomer 3R,5S,6E
1001,16 (sól wapniowa) znakowany Czynnik rozpuszczony w wodzie z wytworzeniem roztworu odpowiedniego do podania do inkubowanych komórek ludzka wątroba, odpowiednia do przygotowania mikrosomów i hepatocytów, uzyskana z International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, USA). Ludzkie hepatocyty można, dodatkowo, uzyskać z Biowhittaker Ltd., albo United Kingdom Human Tissue Bank (Leicester, Anglia).
Procedury doświadczalne (1) Metabolizm Czynnika znakowanego [14C] przez ludzkie hepatocyty
Czynnik znakowany [14C] (1 μΜ albo wyższe stężenie jest konieczne do uzyskania czułości analitycznej) inkubowano z hepatocytami uzyskanymi od dwóch dawców narządów. Hodowle przerwano przy użyciu etanolu po 0, 6, 24 i 48 godzinach inkubacji i przechowywano w około -20°C do czasu analizy. Kompetencję metaboliczną hepatocytów potwierdzano w czasie inkubacji przez zbadanie ich zdolności do metabolizowania [14C]-etoksykumaryny (25 μΜ); porcje pobierano do metanolu w tym samym czasie co testowany związek.
Po inkubacji [14C]-ZD4522 z hepatocytami, profile metaboliczne wytworzono stosując wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). Zdolność hepatocytów do metabolizowania [14C]-etoksykumaryny potwierdzono przez HPLC.
Ocena danych
Na podstawie uzyskanych danych oceniano, czy ludzkie hepatocyty metabolizują Czynnik znakowany [14C] i (2) oznaczano ilościowo każdy z wytworzonych metabolitów.
(2) Enzymy związane z metabolizmem Czynnika
Czynnik znakowany [14C] (w odpowiednim stężeniu), inkubowano z ludzkimi mikrosomami wątroby w obecności i pod nieobecność wybiórczych inhibitorów P450 (patrz, tabela 1). Podobnie, przeprowadzono inkubacje Czynnika znakowanego [14C] z poszczególnymi izoenzymami P450 wyrażanymi heterologicznie. Inkubacje przerywano przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego. Profile metaboliczne po inkubacji uzyskano stosując HPLC.
T a b e l a 1
Wybiórcze inhibitory chemiczne izoenzymów P450
Izoenzym P450 Wybiórczy inhibitor
1A2 Furafilina
2C9 Sulfafenazol
2C19 Omeprazol
2D6 Chinidyna
3A4 Ketokonazol
Dane uzyskane w tym doświadczeniu oceniano pod względem:
(a) tempa i nasilenia metabolizmu Czynnika znakowanego t C];
(b) zdolności wybiórczych inhibitorów P450 do zmniejszania metabolizmu Czynnika znakowanego
14
[ C] w celu ustalenia izoenzymu(ów) związanego(ych) z metabolizmem Czynnika znakowanego [ C].
PL 198 034 B1
Zdolność poszczególnych wyrażonych izoform P450 do metabolizowania Czynnika znakowanego [14C] oceniano w celu oznaczenia izoenzymu(ów) P450 związanego z metabolizmem Czynnika znakowanego [^C].
(c) Dane in vitro można zastosować do przewidywania zmienności farmakokinetyki Czynnika w populacji oraz prawdopodobnych oddziaływań na farmakokinetykę Czynnika podczas podawania ze znanym inhibitorem/induktorem enzymu P450.
Stwierdzono, że Czynnik nie jest istotnie metabolizowany przez hepatocyty oraz, że jest on hamowany przez sulfafenazol i omeprazol.
Leczenie hiperlipidemii i pokrewnych stanów u pacjentów po przeszczepie, otrzymujących terapię immunosupresyjną.
Wiadomo, że dwa powszechnie stosowane u ludzi leki hamujące układ odpornościowy, cyklosporyna i takrolimus (dawniej zwany FK506) są metabolizowane przez cytochrom 3A4 P450. W szczególności, wiadomo że cyklosporyna jest inhibitorem 3A4 P450, a stąd istnieje większe prawdopodobieństwo, że hamuje metabolizm innych leków metabolizowanych przez 3A4 P450.
Stąd, gdy stosowana jest terapia immunosupresyjna, taka jak przy użyciu cyklosporyny i takrolimus (zwłaszcza cyklosporyny), lekarz prowadzący musi zachować szczególną ostrożność w ocenie, czy możliwe jest włączenie innego leczenia w kombinacji z tymi lekami u danego pacjenta. Terapia immunosupresyjna jest powszechnie stosowana przed, podczas i po operacji przeszczepienia. W szczególności, w przypadku przeszczepów serca, lekarz prowadzący może zastosować wobec pacjenta terapię statynami, w celu zmniejszenia możliwości rozwoju choroby wieńcowej, udaru, choroby okluzyjnej tętnic obwodowych albo choroby naczyń obwodowych, w szczególności u pacjentów z podwyższonym poziomem cholesterolu albo pacjentów normolipidemicznych z innymi czynnikami ryzyka choroby serca. W szczególności, w konkretnej grupie pacjentów (ludzi z przeszczepami), pacjenci są wystawieni na ryzyko rozwoju przyspieszonej agresywnej miażdżycy w przeszczepionych organach w krótszym czasie, częściowo z powodu chirurgicznego uszkodzenia naczyń podczas przeszczepu, częściowo z powodu istniejącego wcześniej nie leczonego zaburzenia oraz terapii immunosupresyjnej. Hiperlipidemia jest powszechna po przeszczepie i występuje u 60-80% przypadków nawet u pacjentów, którzy nie cierpieli na hiperlipidemię przed przeszczepem.
Wiadomo, że pewne leki immunosupresyjne, takie jak steroidy, cyklosporyna i takrolimus, podwyższają poziom cholesterolu u pacjentów (Wierzbicki AS., (1999) IJCP 53(1):54-59). Oprócz tego, cyklosporyna i takrolimus mogą podwyższać poziom fibrynogenu i lipoptotein u pacjentów, dalej przyspieszając postęp miażdżycy u pacjentów po przeszczepie (Hohaye H., Clin. Transplant. (1997) 11:225-230 i Hilbrands LB., J. Am. Soc. Nephrol. (1995) 5:2073-2081). Ta nienaturalnie przyspieszona miażdżyca występuje u około 20% pacjentów z przeszczepem serca w ciągu 1 roku i 40-65% w ciągu 5 lat (Chang G. i in., American Heart Journal (1998), 136 (2) : 329-334). Częstość przyspieszonej miażdżycy opisywana jest jako powodująca 1-18% przypadków CHD w ciągu roku i 20-50% przypadków CHD w ciągu 3 lat od przeszczepienia serca (Erdoes LS.i in., J. Vasc. Surg. (1995) 22:434-440). Lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna obniżają poziom cholesterolu u pacjentów po przeszczepie serca. W kontrolowanym badaniu z placebo, wykazano, że prawastatyna zwiększa przeżywalność pacjentów po przeszczepie w ciągu 1 roku i znacząco zmniejsza występowanie przypadków hemodynamicznego odrzucenia przeszczepu. Z powodu niskiej częstości poważnych interakcji leków z immunosupresyjną terapią, prawastatyna jest obecnie lekiem z wyboru w schematach leczenia po przeszczepie. Jednakże, jak omówiono wyżej, prawastatyna nie obniża poziomu lipidów/cholesterolu w takim stopniu, jak np. atorwastatyna.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że Czynnik jest niezwykle skuteczny w leczeniu hipercholesterolemii u pacjentów po przeszczepie oraz, że Czynnik nie jest metabolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Stąd stwierdzono, przez zastosowanie Czynnika w badaniu klinicznym, że Czynnik można dogodnie zastosować u pacjentów poddanych terapii immunosupresyjnej, bez jakichkolwiek istotnych klinicznie objawów ubocznych związanych z równoczesnym podawaniem Czynnika oraz leku immunosupresyjnego oraz, dodatkowo, osiągając również znacznie większe obniżenie poziomu cholesterolu, niż uzyskiwane poprzednio, jak np. przez zastosowanie prawastatyny.
Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna według wynalazek umożliwia prowadzenie pozbawionej interakcji metody obniżania cholesterolu u ludzi poddanych terapii immunosupresyjnej, która obejmuje podawanie pacjentowi Czynnika. Konkretni pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej, którzy mogą skorzystać z opisanego tu sposobu leczenia, obejmują pacjentów:
1) cierpiących na pierwotną hipercholesterolemię (typu Ila) (LDL-L>135 i TG<200);
2) cierpiących na złożoną hipercholesterolemię (typu Ilb) (LDL-C>135 i TG>200);
PL 198 034 B1
3) cierpiących na utrwaloną CHD alboinną chorobęmiażdżycową, takąjak PVD, udar albo chorobę okluzyjną naczyń obwodowych;
4) u kkórych występuuewyyokie ΠΏζννοόυ CHD albo i πγ^ choroby miażdżycower, j ak opisano wyżej, z powodu kombinacji czynników ryzyka.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie wysokie ryzyko jest określone w Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention (Wood D. i in., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) jako absolutne ryzyko CHD wynoszące >20% w ciągu 10 lat, lub które przekroczy 20% przy przewidywaniach dla wieku 60 lat. Przynależność pacjenta do grupy wysokiego ryzyka można określić na podstawie tabel załączonych do wskazanych powyżej rekomendacji. Przykładowo, mężczyznę w wieku lat 40, palącego, o ciśnieniu skurczowym rzędu 180 mmHg albo wyższym i całkowitym stężeniu cholesterolu w osoczu wynoszącym 7 mmol/l albo wyższym, można sklasyfikować jako osobnika wysokiego ryzyka. Podobnie można zastosować inne wytyczne zmniejszania czynników ryzyka można zastosować jak opisano w:
a) JAMA, czerwiec 16, 1993, tom 629, nr 23, str. 3015-3023, Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report, szczególnie fig. 1 str. 3018-3019;
b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69(811)0:359-369, Management of hiperlipidaemia: guidelines of British Hyperlipidaemic Association, w szczególności tabela V i VI;
c) Heart 1998; 80 suplement 2:S1-S29, Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice, w szczególności fig. 1 na stronach S4-S5;
d) Lancet 1995; grudzień 2, tom 346:1467-1471, Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease, w szczególności tabela na str. 1468.
5) pacjentów cierpiących na cukrzycę typu I albo II;
6) pacjentów, którzy mają być poddani albo przeszli operację przeszczepu serca;
Terapię statynami można zastosować tak, aby uzyskać u pacjenta poddawanego chemioterapii immunosupresyjnej:
1) Zmniejszenie wewnętrznej grubości miażdżycy tętnicy wieńcowej o >30% w pomiarze IVUS.
2) Zmniejszenie LDL-C o przynajmniej 30%, 40%, 50%.
3) Utrzymanie albo zwiększenie HDL-C o przynajmniej 5%, 10%, 15%.
4) Zmianę dowolnej z powyższych wartości lepszą niż przy stosowaniu prawastatyny w podobnej dawce i przez ten sam czas.
Z powodu faktu, że Czynnik nie jest metabolizowany w istotnej ilości przez izoenzymy P450, możliwe jest podawanie, bezpieczniejsze niż wcześniej, pacjentowi otrzymującemu terapię immunosupresyjną fibratów i Czynnika. Jak omówiono wcześniej, podawanie fibratów i statyn było dotychczas związane z częstszym występowaniem rabdomiolizy i miopatii. Oprócz tego, leki obejmujące fibraty oddziałują z cyklosporyną z powodu metabolizowania ich przez ten sam izoenzym P450. Stąd, zastosowanie statyn i fibratów w kombinacji z leczeniem immunosupresyjnym było dotychczas przeciwwskazane z powodu możliwości wystąpienia poważnych interakcji (Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int., (1995) 52 (suppl.), S60-S62; i Katznelson S., Contributions Nephrol., (1997) 120:97-104). Jednakże, jeżeli to możliwe, korzystne byłoby również podawanie fibratu wraz ze statynami, ponieważ wiadomo, że fibraty obniżają inne lipoproteiny niż statyny, a więc ich skojarzona farmakologia powinna być komplementarna w dalszym zmniejszaniu prawdopodobieństwa CHD i innych chorób wymienionych wyżej, związanych z tworzeniem się miażdżycy. Stąd możliwość zastosowania Czynnika, który nie jest metabolizowany przez 3A4 P450, w kombinacji z fibratem i leczeniem immunosupresyjnym oferuje dodatkowe możliwości obniżenia cholesterolu w większym stopniu i bezpieczniej u takich pacjentów, niż dotychczas uzyskiwane przez zastosowanie statyn, fibratów i leków immunosupresyjnych.
Uważa się, że leki fibratowe działają przez peroksysomalny receptor α aktywujący proliferację (PPAR-α) i wpływają na aktywację wielu genów związanych z miażdżycą. Pacjenci leczeni fibratami wykazują poprawę rozkładu subfrakcji LDL (zmniejszone VLDL i podwyższone HDL), zmniejszenie LDL oraz zmniejszenie poziomu triglicerydów, jak również ewentualne korzyści przez poprawę wrażliwości na insulinę. Przykłady leków fibratowych obejmują bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat i gemfibrozyl.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie bezpieczna, niewykazująca interakcji terapia statynami oznacza, że Czynnik nie jest metabolizowany przez 3A4 P450, a więc nie wpływa na metabolizm leczenia immunosupresyjnego lub vice versa.
Choroby albo zaburzenia, w których można przepisać leczenie immunosupresyjne obejmują, oprócz wspomnianego przeszczepienia narządów, choroby autoagresyjne, w tym zaburzenia reumaPL 198 034 B1 toidalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, toczeń rumieniowaty oraz inne choroby autoagresyjne, takie jak idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoagresyjna anemia hemolityczna i ostre zapalenie kłębuszków nerkowych.
Czynnik można podawać w tym samym czasie co chemioterapię immunosupresyjną albo w krótkim czasie po podaniu terapii immunosupresyjnej, jak np. tego samego dnia, w ciągu 6, 3, 2 albo 1 godziny.
Czynnik można podawać w zależności od pożądanego działania obniżającego cholesterol w zakresie od 5 do 80 mg na dzień w dowolnej liczbie dawek, korzystnie raz dziennie. Idealnymi dawkami są 10, 20 i 40 mg raz dziennie. Korzystnymi dawkami są 20 i 40 mg raz dziennie.
Konkretne leki immunosupresyjne, które można łączyć z Czynnikiem, obejmują takie, które nie są metabolizowane przez enzymy wątroby, takie jak 3A4 P450, a więc nie wykazują interakcji z Czynnikiem. Przykłady obejmują leki opisane wyżej, cyklosporynę i takrolimus, jak również kortykosteroidy, które są również metabolizowane przez wątrobę. Przykłady kortykosteroidów obejmują prednizon, (szczególnie stosowany do przeszczepiania narządów). Korzystnie stosuje się, przynajmniej jeden lek immunosupresyjny, jeżeli stosuje się więcej niż jeden Czynnik, jak cyklosporyna albo takrolimus, korzystnie cyklosporyna.
P r z y k ł a d
Poniższy nieograniczający przykład jest badaniem klinicznym pokazującym przeprowadzenie wynalazku w tym aspekcie.
Protokół
Tytuł: Pod wojnie ślepe , równoległe badanieoceniającezmianę miażdżycową tętnicy wieńcowej po przeszczepieniu serca, mierzone IVUS po 12 miesiącach podawania Czynnika albo prawastatyny
Cele: Zasadniczym celem badania jest pomiar zmiany maksymalnej średniej grubości błony wewnętrznej w tętnicy wieńcowej przedniej zstępującej, w ocenie ultrasonograficznej (IVUS) w odczycie centralnym, po 12 miesiącach leczenia Czynnikiem albo prawastatyną. Zmiana grubości błony wewnętrznej w stosunku do poziomu wyjściowego o >30% uważana była za istotną klinicznie.
Drugim celem badania było zmierzenie wpływu na miażdżycę tętnic wieńcowych i porównanie działania Czynnika w następujących ocenach:
• dowód na odrzucenie przeszczepu oceniany doniesieniami o objawach niepożądanych;
• pomiar stężenia LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-I, Lp(a) oraz agregacji płytek ex vivo, fibrynogenu, PAI-I i stężenia krążących znaczników stanu zapalnego naczyń;
• porównanie wartości lipidów po 52 tygodniach leczenia;
• pomiar znaczników stanu zapalnego po 52 tygodniach leczenia (antygen HLA, ekspresja VCAM/ICAM oceniana przez biopsję);
• ocena bezpieczeństwa i tolerowania leku
Rodzaj i liczba badanych : Około 40 kobiet i mężczyzn (w wieku 18 iat i ponad) po przeszczepieniu serca z hipercholesterolemią i triglicerydami <400 mg/dl w momencie randomizacji.
Leczenie: Raz dziennie Czynnik (10 mg) albo prawastatyna (10 mg) przez dwa tygodnie, następnie miareczkowanie dawki do 20 mg Czynnika albo 20 mg prawastatyny. Po 4 tygodniach dawkę należy miareczkować do 40 mg Czynnika albo 40 mg prawastatyny. U pacjentów, dla których dawkę ustalono na 40 mg, dawkę tę można zmniejszyć do 20 mg, w zależności od decyzji badacza.
Czas trwania leczenia : Zakwalifikowanych osobników rozdzielono losowo do 1 z 2 grup leczenia,
Czynnikiem albo prawastatyną, trwającego przez 52 tygodnie.
Pierwotny pomiar: Średnia zmiana w ^oa^i^nuu do poziomu wjjściowego maksymalnj) średnijj grubości błony wewnętrznej określone za pomocą IVUS (odczyt centralny).
PL 198 034 B1
Pomiary następne: Procentowa zmiana w stosunku do poziomu podstawowego LDL-C po 6 i 12 miesiącach.
Procentowa zmiana w stosunku do poziomu podstawowego cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu lipoproteiny niskiej gęstości (LDL-C), cholesterolu lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL-C), LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C i triglicerydów (TG).
Procentowa zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego ApoB, ApoB/ApoA-1, ApoA-1, Lp(a) i subfrakcji cząstek w 6 i 12 miesiącu leczenia Procent osobników na każdym z możliwych miareczkowanych poziomów dawki po 12 miesiącach.
Odrzucanie wsierdzia uważane za działanie niepożądane.
Procentowa zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego znaczników stanu zapalnego (poziom antygenu HLA i ekspresji ICAN/VCAM)
Bezpieczeństwo badania oceniane działaniami niepożądanymi, badaniem fizycznym i badaniami laboratoryjnymi
Projekt badania
Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe równoległe badanie kliniczne. W ciągu 1-4 tygodni po zabiegu chirurgicznym osobników losowo włączano do grup otrzymujących Czynnik albo prawastatynę przez 52 tygodnie. Osobnicy rozpoczynali leczenie od dawki 10 mg Czynnika albo prawastatyny podczas 2 wizyty i miareczkowano dawkę do 20 mg podczas 3 wizyty podczas okresu wymuszonego miareczkowania. Podczas 4 wizyty i kolejnych, badacz miał możliwość zwiększenia każdego z leków do 40 mg podczas okresu ewentualnego miareczkowania. Pacjentom, u których dawka ustaliła się na 40 mg, można zmniejszyć dawkę i miareczkować do 20 mg, w zależności od decyzji badacza.
Projekt badania
Przed przeszczepem Wymuszone miareczkowanie Ewentualne miareczkowanie
Wizyta Tydzień(W)/ Miesiąc (M) 1 2 W0 3 W2 4 W4 5 M2 6 M3 7 M4 8 M5 9 M6 10 M9 11 M12
Czynnik (mg) 10 20 >20*
Prawastatyna (mg) 10 20 >20*
Randomizacja** * Osobnicy, którzy tolerowali 20 mg Czynnika albo prawastatyny podczas 4 wizyty, mieli możliwość podwyższenia dawki do 40 mg w zależności od decyzji badacza.
**Osobników randomizowano w ciągu 4 tygodni po przeszczepieniu serca i nie mogli oni otrzymywać żadnego innego leczenia obniżającego lipidy po przeszczepieniu.
Kryteria włączenia (1) zabieg chirurgiczny przeszczepienia serca do czterech tygodni przed randomizacją;
(2) stężenie TG na czczo <4,52 mmol/l (400 mg/dl).
Kryteria wyłączenia
Każde z poniższych uważane jest za kryterium wyłączenia z badania:
(1) zastosowanie innego leku obniżającego cholesterol albo dodatków dietetycznych obniżających poziom lipidów albo dodatków żywieniowych po przeszczepieniu przed włączeniem do badania;
(2) historia poważnych reakcji nadwrażliwości wobec innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA;
(3) kobiety ciężarne, karmiące i potencjalnie mogące zajść w ciążę, nie stosujące antykoncepcji chemicznej lub mechanicznej, albo z dodatnimi testami ciążowymi (badanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej β w surowicy (β-HCG);
(4) osobnicy z historią cukrzycowej kwasicy ketonowej w ciągu ostatnich 5 lat;
(5) niekontrolowana niedoczynność tarczycy określona poziomem hormonu pobudzającego tarczycę (TSH) >1,5-krotnie wyższym od ULN w trakcie 2 wizyty albo osobnicy, u których terapię zastępczą rozpoczęto w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
(6) równoczesne stosowanie innego leczenia, z wyjątkiem przyjmowania leków immunosupresyjnych i diazepamu;
PL 198 034 B1 (7) nadużywanie alkoholu i/lub innych środków odurzających;
(8) czynna choroba wątroby albo defekt wątroby stwierdzony podwyższeniem >1,5-krotnym ULN podczas 2 wizyty jakiejkolwiek z ALT, AST albo bilirubiny;
(9) CK w surowicy >3-krotnie powyżej ULN podczas 2 wizyty;
(10) kreatynina w surowicy >220 pmol/l (2,5 mg/dl);
(11) nowotwór albo nowotwór w wywiadach, który w opinii badacza ma jakąkolwiek szansę nawrotu;
(12) udział w innym badaniu klinicznym leku w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
(13) osobnicy randomizowani do podwójnie ślepej próby, których odrzucono, nie mogą ponownie wejść do badania;
(14) poważny albo niestabilny stan zdrowia albo psychiki, który w opinii badacza może zakłócić bezpieczeństwo osobnika albo pomyślny udział w badaniu;
(15) osobnicy przyjmujący hormonalną terapię zastępczą (HRT), cykliczne doustne środki antykoncepcyjne (OCT), wstrzyknięcia progesteronu w postaci depot albo osobnicy, u których niecykliczną HRT albo OCT rozpoczęto w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
Niedopuszczalne leczenie
Rodzaj leku Nazwa generyczna
1 2
Antybiotyki /środki przeciwgrzybicze Erytromycyna (zasada) Etylobursztynian erytromycyny Acetylobursztynian erytromycyny Sulfizoksazol Rifampicyna Flukonazol Ketakonazol Itrakonazol
Środki przeciwpadaczkowe/przeciwdepresyjne Fenytoina Fenobarbital Fluoksetyna Karbamazepina
Leki przeciwtrądzikowe Izotretinoin
Leki przeciwwrzodowe Cymetydyna Cisaprid
Steroidy ogólnoustrojowe Acetonid triamcynolonu Dioctan triamcynolonu Betametazon Fosforan sodu Octan betametazonu Hydrokortyzon Octan hydrokortyzonu Sól sodowa fosforanu hydrokortyzonu Sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu Octan kortyzonu Deksametazon Octan deksametazonu Sól sodowa deksametazonu Prednizon Metyloprednizolon Octan metyloprednizolonu Sól sodowa metyloprednizolonu Bursztynian Tebutat prednizolonu Sól sodowa fosforanu prednizolonu Metylotestosteron Fluoksymesteron
Leki przeciwhistaminowe Astemizol Terfenadyna
PL 198 034 B1 cd. tabeli
1 2
Leki regulujące lipidy Niacyna/kwas nikotynowy Probukol Preparaty Psyllium Klofibrat Cholestyramina Chlorowodorek kolestipolu Gemfibrozyl Atorwastatyna Lowastatyna Prawastatyna (poza badaniem) Symwastatyna Fluwastatyna Cerewestatyna Oleje z b (jakakolwiek ilość) Dodatki dietetyczne obniżające poziom lipidów Dodatki pokarmowe obniżające poziom lipidów
Terapia hormonalna Kombinacje estrogenu i progesteronu bi i lub trifazowe
Równanie Friedewalda
Poziom LDL-C obliczono według równania Friedewalda:
Dla jednostek SI (mmol/l)
LDL-C = cholesterol całkowity - [HDL-C + triglicerydy/2,2] Dla jednostek nie-SI (mg/dl)
LDL-C = cholesterol całkowity - [HDL-C + triglicerydy/5] Podsumowanie celów NCEP dla postępowania z lipidamia3
Kategoria ryzyka NCEP
Brak CHD/PVD i 1 albo brak czynnika ryzyka Brak CHD/PVD i 2 albo więcej czynników ryzyka Klinicznie stwierdzone CHD/PVD
Cel LDL-C (NCEP) <160 mg/dl <130 mg/dl <100 mg/dl
a) Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Bethesda (MD); National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, wrzesień, raport nr 93-3095.
NCEP - National Cholesterol Education Program
Leczenie hiperlipidemii i pokrewnych stanów, z użyciem kombinacji Czynnika i leku z grupy fibratów albo niacyny
Miopatia i rabdomioliza są związane z przyjmowaniem statyn w kombinacji z gemfibrozylem, niacyną, cyklosporyną albo erytromycyną (inhibitory reduktazy HMG-CoA, Hunninghake, Current Opinon Lipidology (1992) 3:22-28), które są substratami dla 3A4 P450. Oprócz tego, niepożądane efekty związane z przyjmowaniem fibratów opisane również zostały w przypadku równoczesnego stosowania statyn, jak np. występowania zespołu grypopodobnego, który czasami występuje u pacjentów leczonych gemfibrozylem, wzrasta do 5% gdy równocześnie podaje się statyny.
Kombinacja statyn z fibratami jest przeciwwskazana, zarówno w USA, jak i w Europie na ulotkach opakowania wszystkich dostępnych w handlu statyn. Mimo możliwości wystąpienia poważnych interakcji lekowych, lekarze przepisują kombinację statyn i fibratów pacjentom z poważną hipercholesterolemią, ponieważ u pacjentów z rodzinną złożoną hiperlipidemią ryzyko poważnych powikłań lękowych jest mniejsze niż korzyść z terapii. Zaleca się, aby podczas stosowania terapii złożonej z fibratów i statyn, pacjenci byli regularnie badani na CK, zwykle co 6 tygodni, dopóki nie wykształci się stabilny wzorzec. Terapię przerywa się, gdy wystąpią objawy mięśniowe połączone z podwyższoną aktywnością CK. Jednakże, na opakowaniu rozprowadzanego w USA preparatu Liptor™ znajduje się informacja, że nie ma pewności czy badania (takie jak poziom CK) mogą zapobiec wystąpieniu ciężkiej miopatii.
Stwierdzono, że Czynnik jest niezwykle skuteczny w leczeniu mieszanej hiperlipidemii i hipertriglicerydemii u pacjentów, gdy podawany jest w kombinacji z fibratem, oraz że Czynnik nie jest metaPL 198 034 B1 bolizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Stąd stwierdzono przez zastosowanie Czynnika w badaniu klinicznym, że można go dawkować pacjentom przyjmującym równocześnie fibraty bez istotnych klinicznie objawów ubocznych związanych z równoczesnym podawaniem Czynnika i fibratu. Oprócz tego, można uzyskać znacznie silniejsze działanie obniżające poziom cholesterolu przez zastosowanie Czynnika i fibratu. Kombinacja jest głównie stosowana w mieszanej hiperlipidemii, gdzie LDL i VLDL oraz TG są podwyższone.
Rozwiązania według wynalazku pozwalają na zapewnienie bezpiecznej, pozbawionej interakcji, skojarzonej terapii obniżającej poziom lipidów u ssaków, w tym ludzi, korzystnie pacjentów cierpiących na mieszaną hiperlipidemię i hipertriglicerydemię, przez podawanie pacjentowi Czynnika i fibratu albo niacyny.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie kombinacja oznacza, że (1) Czynnik i lek są podawane razem w formulacji farmaceutycznej albo, że (2) Czynnik i lek są podawane osobno. Przy podawaniu składników osobno, mogą te być podawane równocześnie albo w kolejności.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie leki fibratowe oznacza klasę leków, które są oparte na strukturze/aktywności kwasu fibrowego i leki takie obejmują dostępne w handlu wersje: bezafibrat, klofibrat, ciprofibrat, fenofibrat i gemfibrozyl, korzystnie fenofibrat.
Pacjentami, którym korzystnie można podawać kombinację według wynalazku, są tacy, którzy cierpią na miopatię albo rabdomiolizę albo u których rozpoznano miopatię albo rabdomiolizę podczas leczenia statyną i/lub fibratem, które są metabolizowane przez 3A4 P450.
Szczególni pacjenci, którzy mogą skorzystać z rozwiązań według wynalazku obejmują:
1) cierpiących na złożoną hipercholesterolemię (typu Ilb) (zwykle LDL-C >135 mg/dl i TG >200 mg/dl);
2) pacjentów cierpiących na hipercholesterolemię rodzinną (typ IV i V);
3) pacjentów cierpiących na wtórną hipercholesterolemię, spowodowaną:
a) cukrzycą (typu I albo II);
b) zespołem nerczycowym;
c) mocznicą;
d) nadczynnością tarczycy; i
e) zarostową chorobą naczyń wątroby;
4) pacjentów cierpiących na rozpoznaną CHD albo miażdżycę, jak PVD, udar albo choroba okluzyjna tętnic obwodowych;
5) pacjentów wykazujących zwiększone ryzyko rozwoju CHD albo innej choroby miażdżycowej, jak to opisano wyżej, z powodu kombinacji czynników ryzyka.
Terapię statynami można podawać w taki sposób, żeby uzyskać u pacjenta otrzymującego fibraty albo niacynę:
1) zmniejszenie LDL-C o przynajmniej 30, 40, 50, 60, 70 albo 80%;
2) utrzymanie się albo wzrost HDL-C o przynajmniej 5, 10, 15%;
3) zmniejszenie triglicerydów o przynajmniej 10, 20, 30 albo 40%,
Kombinacja fibratów albo niacyny oraz Czynnika może być stosowana w osobnych postaciach dawkowania, które mogą być podawane równocześnie albo kolejno, albo w skojarzonej postaci dawkowania. Kombinacja fibratów i Czynnika wykazuje również addytywny albo synergistyczny wpływ na zmniejszenie LDL-C, utrzymanie albo wzrost HDL-C i zmniejszenie triglicerydów we krwi pacjenta.
Oprócz tego, kombinacja niacyny oraz Czynnika może być stosowana w osobnych postaciach dawkowania, które mogą być podawane równocześnie albo kolejno, albo w skojarzonej postaci dawkowania. Kombinacja niacyny i Czynnika wykazuje również addytywny albo synergistyczny wpływ na zmniejszenie LDL-C, utrzymanie albo wzrost HDL-C i zmniejszenie triglicerydów we krwi pacjenta.
Dawki Czynnika mogą być ustalane przez lekarza prowadzącego, z uwzględnieniem zaawansowania choroby, wieku, ciężaru ciała, płci pacjenta. Jednakże, typowe dawki zawierać się będą od 5 do 80 mg na dzień podawane doustnie, korzystnie raz dziennie w postaci tabletki.
Dawki fibratów albo niacyny, które podaje się w kombinacji według wynalazku, również zależą od lekarza prowadzącego, uwzględniającego powyższe Czynniki oraz konkretny lek, który jest stosowany.
W przypadku klofibratu (takiego jak Atromid-S®) typowa dawka wynosi 20-30 mg/kg ciężaru ciała dziennie w 2 albo 3 dawkach podzielonych podawanych po posiłku.
W przypadku bezofibratu (takiego jak Bezalip®) typowa dawka wynosi 400 mg/kg ciężaru ciała dziennie po kolacji albo rano.
PL 198 034 B1
W przypadku fenofibratu (takiego jak Lipantyl®) typowa dawka wynosi 200 mg/kg ciężaru ciała dziennie albo po 62 mg trzy razy dziennie w trakcie posiłku.
W przypadku gemfibrozylu (takiego jak Lopid®) typowa dawka wynosi 600 mg/kg ciężaru ciała dwa razy dziennie.
W przypadku ciprofibratu (takiego jak Modalim®) typowa dawka wynosi 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie.
W przypadku niacyny (jak np. Niaspan®) typowo podaje się formulację niacyny do przedłużonego uwalniania, co jest korzystne, w dawce 500 mg raz do 4 razy dziennie, korzystnie dwa do czterech razy dziennie.
Korzystnym fibratem jest fenofibrat.
Korzystnie, Czynnik podaje się pacjentowi otrzymującemu niacynę w dawkach 10 albo 40 mg dziennie.
Konkretny aspekt wynalazku zostanie pokazany na przykładzie.
Badanie kliniczne
Randomizowane, nie kontrolowane, jednoośrodkowe, otwarte, w układzie potrójnie skrzyżowanym w celu oceny wpływu równoczesnego podawania Czynnika i fenofibratu na farmakokinetykę każdego z leków u młodych zdrowych mężczyzn ochotników.
Cele: Podstawowym eelem aadania yyła oeena wpływu równozzesnego oddawania Czynnika i fenofibratu na farmakokinetykę obydwu leków.
Rodzaj i liczba badanych: Projekt badania:
Badanie próbne:
Czas trwania leczenia
Główny punkt końcowy zdrowych mężczyzn ochotników.
Randomizowane , nie kontrolowane , jednoośrodkowe, otwarte, w upadzie potrójnie skrzyżowanym.
Badanie próbne obejmuje trzy 7 dniowe okresy leczenia (okres A, B i C). Ochotnicy będą dostawać w porządku losowym: 10 mg kapsułkę Czynnika raz dziennie przez 7 dni; 67 mg fenofibratu w kapsułce trzy razy dziennie i kombinację przez 7 dni. Pomiędzy każdym okresem przewidziany jest co najmniej 3 tygodniowy czas wypłukania.
Badanie będzie obejmowało 3 okresy 7-dniowe (w sumie 21 dni podawania) z 3-tygodniowymi okresami wypłukiwania pomiędzy okresem A, B i C.
• AUC(0-24) i Cmax Czynnika w obecności i pod nieobecność fenfibratu.
• AUC(0-8) i Cmax fenfibratu w obecności i pod nieobecność Czynnika.
Dodatkowe punkty końcowe · ^, t-|/2, Cmin da Czynnika w obecności i pod nieobecność fenfibratu.
• tmax, t1/2, Cmin dla fenfibratu w obecności i pod nieobecność Czynnika.
• Ocena bezpieczeństwa: objawów, ciśnienia krwi i częstości pracy serca, EKG, chemii klinicznej, hematologii i analiza moczu.
Plan Badania
Podsumowanie procedur - plan całkowity dla okresów A, B i C
Dzień badania Leczenie Dawki Czynnika/fenfibratu albo kombinacji P&BP EKG 12 odprowadzeń Bezpieczeństwo Krew i mocz Kinetyka Czynnika Kinetyka fenfibratu
1 2 3 4 5 6 7 8
Przed badaniem + + + +a
-1 +b
1 + +c +c
2 + +b +d +c
3 + +d +c
4 + +b
PL 198 034 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
5 +
6 + +b + +c
7 + + + +d +c
8 +b +d
9 +d
10 +b +d
Po badaniu + + + +a +d
a Pełne badanie chemiczne, hematologia i testy paskowe moczu b Tylko chemia kliniczna: mocznik, kreatynina, białko całkowite, albumina, kwas moczowy, bilirubina całkowita (wolna i sprzęgnięta, jeżeli całkowita podwyższona), fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginowa (AST), gamma-glutamylotransferaza, kinaza kreatyniny (CK), sód, potas, wapń, cholesterol i triglicerydy.
c Przed podawaniem we wszystkich trzech okresach d Jedynie okres badania, gdy ochotnicy otrzymywali Czynnik e Jedynie okres badania, gdy ochotnicy otrzymywali fenfibrat
P = puls, BP = ciśnienie krwi
Plan badania II dzień badania w okresach A, B i C
Czas P&BP (L) EKG 12 odprowadzeń Bezpieczeństwo Krew i mocz e Kinetyka Czynnika b Kinetyka fenfibratu c Posiłki i płyny
1 2 3 4 5 6 7
Przed podaniem + + + + B
Dawka (0h) D
0,5 h + +
1 h + +
2 h + + D
3 h + + + +
4 h + + M, F
5 h + + + +
6 h + +
8 h + + S
10 h + M
12 h + + + F
14 h S
18 h + W
24 h + + +a +
30 h +
PL 198 034 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7
48 h +
54 h +
72 h +a +
a Tylko chemia kliniczna: mocznik, kreatynina, białko całkowite, albumina, kwas moczowy, bilirubina całkowita (wolna i sprzęgnięta, jeżeli całkowita podwyższona), fosfataza alkaliczna, ALT, AST, gamma-glutamylotransferaza, CK, sód, potas, wapń, cholesterol i triglicerydy.
b Jedynie okres badania, gdy ochotnicy otrzymywali Czynnik c Jedynie okres badania, gdy ochotnicy otrzymywali fenofibrat
L = leżąc; P = puls; BP = ciśnienie krwi; D = picie, S = przekąska; M = posiłek; F = swobodny dostęp do dopuszczalnych płynów i pożywienia; W = swobodny dostęp jedynie do wody.
CELE
Cele podstawowe
Celem podstawowym była ocena wpływu równoczesnego podawania Czynnika i fenfibratu na farmakokinetykę obu leków.
Cel drugoplanowy
W tym badaniu nie było celów drugoplanowych.
Bezpieczeństwo ochotników zapewniono przez kliniczne monitorowanie.
Projekt
Badanie było randomizowane, nie kontrolowane, otwarte, w układzie potrójnie skrzyżowanym i jednoośrodkowe.
Ochotnicy otrzymali 3 schematy leczenia w porządku losowym:
• 10 mg Czynnika raz dziennie przez 7 dni;
• 67 mg fenofibratu (Lipantil™) 3 razy dziennie przez 7 dni;
• Czynnik (10 mg dziennie) i fenofibrat (Lipantil™, 67 mg 3 razy dziennie) w kombinacji przez 7 dni.
Pomiędzy każdym okresem leczenia występowały co najmniej 3-tygodniowe okresy wypłukiwania (21 dni).
Kryteria włączenia
W celu włączenia do badania ochotnicy musieli spełniać następujące kryteria:
• mężczyzna, w wieku od 18 do 65 lat włącznie;
• normalne badanie kliniczne, w tym wywiad medyczny, EKG spoczynkowe i 24-godzinne badanie ambulatoryjne EKG (jeżeli nie było przeprowadzane w ciągu ostatnich 12 miesięcy);
• negatywny wynik badania na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu A oraz normalny wynik badania ferrytyny w ciągu ostatnich 12 miesięcy;
• ciężar ciała nie różniący się więcej niż 20% od pożądanego ciężaru (Metropolitan Height and Weight Tables);
Kryteria wyłączenia
Ochotników wyłączano z badania w przypadku:
• stosowania innego leczenia, w tym substancji odurzających i używek;
• przyjmowania innych nowych związków chemicznych w ciągu 4 miesięcy poprzedzających badanie (nowy związek chemiczny określa się jako związek, który nie uzyskał dopuszczenia do sprzedaży);
• udział w innym badaniu w ciągu 3 miesięcy poprzedzających niniejszego badania, oprócz badań nieinwazyjnych technik, w których nie podawano żadnych leków;
• ostra choroba przebyta w ciągu 2 tygodni poprzedzających początek badania;
• klinicznie istotna nieprawidłowość w badaniach chemicznych, hematologicznych albo moczu. Oprócz tego, następujące parametry kliniczno-laboratoryjne nie powinny być wyższe niż górna granica normy: bilirubina całkowita, ALT, AST i CK;
• ryzyko (w opinii badacza) przekazania, drogą krwi albo innych płynów ustrojowych Czynników odpowiedzialnych za zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), zapalenia wątroby typu B albo C;
PL 198 034 B1 • określona albo podejrzana historia własna albo historia rodzinna niepożądanej reakcji na leki albo nadwrażliwości na leki o budowie chemicznej przypominającej Czynnik albo pokrewne statyny albo fenofibrat i pokrewne fibraty;
• historia albo występowanie choroby układu pokarmowego, wątroby, dróg żółciowych albo nerek. albo inny stan. o którym wiadomo. że interferuje z wchłanianiem. dystrybucją. metabolizmem albo wydalaniem leków;
• historia przebytego zespołu Gilberta;
• oddanie przez ochotnika ponad 1350 ml krwi w ciągu 12 miesięcy poprzedzających koniec badania;
• nadmierne spożywanie alkoholu. określane jako maksymalne tygodniowe przyjęcie ponad 28 jednostek (1 jednostka równa się połowie pinty piwa albo miarce mocnego alkoholu);
• przyjmowanie w ciągu poprzedzających 3 miesięcy leku. o którym wiadomo. że jest potencjalnie hepatotoksyczny (np. halotan);
• ocena kliniczna badacza albo lekarza prowadzącego ochotnika. że ochotnik nie powinien uczestniczyć w badaniu.
Ograniczenia ochotników
Ochotnicy byli zobligowani do:
• nie przyjmowania żadnych leków (w tym leków bez recepty) na 96 godzin przed początkiem dnia 1 badania i do 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki Czynnika albo porannej dawki fenofibratu w każdym z trzech okresów. o ile nie zezwoli na to badacz;
• pozostania na czczo od północy w nocy poprzedzającej każdy z okresów i spożywania lekkiego śniadania w dniach 1 do 7 każdego z okresów;
• powstrzymania się od prowadzenia pojazdów. rowerów. korzystania z maszyn i urządzeń (wierteł. polerek. ostrych przyrządów) przez 24 godziny po otrzymaniu pierwszej dawki w dniu 7 każdego okresu;
• pozostania przez 24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki w dniu 7 każdego z okresów badania;
• powstrzymania się od palenia tytoniu. spożywania grejpfrutów. soku grejpfrutowego. prawoślazu i napojów i pożywienia zawierającego kofeinę (kawa. herbata. kakao. czekolada i cola) od północy przed dniem 1 do 72 godzin po otrzymaniu ostatniej dawki Czynnika albo porannej dawki fenofibratu w każdym okresie;
• powstrzymania się od spożywania alkoholu od północy przed dniem 1 do 72 godzin po otrzymaniu ostatniej dawki Czynnika albo porannej dawki fenofibratu w każdym okresie;
• powstrzymania się od ćwiczeń fizycznych od północy przed dniem 1 do 72 godzin po otrzymaniu ostatniej dawki Czynnika albo porannej dawki fenofibratu w każdym okresie;
• powstrzymania się od potencjalnie niebezpiecznych prac albo czynności od otrzymania pierwszej dawki Czynnika albo fenofibratu do badania po zakończeniu próby;
• powstrzymania się od oddawania krwi przez 3 miesiące po ostatniej dawce.
Formulacja. wygląd i przechowywanie
Dawkowanie i podawanie
Kapsułki Czynnika albo fenofibratu ochotnik przyjmuje doustnie wraz z 200 ml oczyszczonej wody w pozycji siedzącej wyprostowanej.
W dniu od 1 do 7 każdego z okresów badania ochotnicy otrzymywali następujące leczenie:
• 1 x 10 mg kapsułkę Czynnika przyjmowanego między 8:30 i 9:30;
• 3 x 67 mg kapsułki fenofibratu • pierwszą kapsułkę od 8:30 do 9:30;
• drugą kapsułkę od 16:30 do 17:30 z pożywieniem;
• trzecią kapsułkę od 22:30 do 23:30 z pożywieniem;
• 1 x 10 mg kapsułkę Czynnika i 3 x 67 mg kapsułki fenofibratu;
• kapsułkę Czynnika i pierwszą kapsułkę fenofibratu od 8:30 do 9:30;
- drugą kapsułkę fenofibratu od 16:30 do 17:30 z pożywieniem;
- trzecią kapsułkę fenofibratu od 22:30 do 23:30 z pożywieniem.
W dniach 1 do 6 każdego z okresów prowadzonych badań ochotnicy wizytowali jednostkę codziennie i pozwalano im opuścić jednostkę po podaniu dawki Czynnika. fenofibratu albo ich kombinacji. z wyjątkiem dnia 7. gdy ochotnicy pozostawali przez 24 godziny.
W okresach badania. gdy ochotników randomizowano do grupy przyjmującej fenofibrat. pozostałe dwie dawki fenofibratu zabierali do domu. Ochotników zaopatrzono w 1 pojemnik fenofibratu
PL 198 034 B1 przeznaczony do przyjmowania w opisany sposób. Ochotników zaopatrzono w ustawiony czasomierz, aby upewnić się, że dawkę przyjęto w określonym czasie oraz kartę dzienną w celu odnotowywania przyjęcia dawki. W trakcie przyjmowania przez ochotników Czynnika i fenofibratu, do odpowiednich formularzy raportów (CRF) dołączono oddzierane etykietki. Badacz musiał się upewnić, że każdy ochotnik przyjmuje odpowiedni związek.
Ocena kliniczna i laboratoryjna Główny punkt końcowy:
Poniżej wymienione parametry będą mierzone jako główne punkty końcowe:
• AUC(0-24) i Cmax Czynnika w obecności i pod nieobecność fenfibratu;
• AUC(0-8) i Cmax fenofibratu w obecności i pod nieobecność Czynnika.
Dodatkowe punkty końcowe:
Poniżej wymienione parametry będą mierzone jako dodatkowe punkty końcowe:
• tmax, t1/2, Cmin dla Czynnika w obecności i pod nieobecność fenofibratu;
• tmax, t1/2, Cmin dla fenofibratu w obecności i pod nieobecność Czynnika.
Ocena bezpieczeństwa: objawów, ciśnienia krwi i częstości pracy serca, EKG, chemii klinicznej, hematologii i analiza moczu.
Kompozycje farmaceutyczne
Poniższy przykład pokazuje, choć nie ma ograniczać, farmaceutyczne postaci dawkowania, które są przydatne do stosowania:
Kapsułka mg
Czynnik 5,0
Laktoza 42,5
Skrobia kukurydziana 20,0
Celuloza mikrokrystaliczna 32,0
Preżelowana skrobia 3,3
Hydrotalcyt 1,1
Stearynian magnezu 1,1
Kapsułki zawierające 1,2, 5 albo 10 mg Czynnika można uzyskać podobnie, stosując mniej al-
więcej laktozy, w celu utrzymania całkowitego ciężaru wypełnienia 105 mg.
Zastosowane skróty i określenia
Skrót Określenie
ALT Aminotransferaza alaninowa
ALP Fosfataza alkaliczna
apoB Apolipoproteina B 100
AST Aminotransferaza asparaginianowa
AUC Pole powierzchni pod krzywą stężenia od zera do nieskończoności
AUC(0-t) Pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu od zera do momentu ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia
CABG Przeszczep omijający tętnicy wieńcowej
Cmax Stężenie maksymalne
CK Kinaza kreatyninowa
CVA Epizod mózgowo-naczyniowy
EKG Elektrokardiogram
EAS European Atherosclerosis Society
EDTA Kwas etylenodiaminotetraoctowy
XGT Gamma-glutarylo transferaza
HMG-CoA 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzym A
HDL Lipoproteina o wysokiej gęstości
HPLC Wysokosprawna chromatografia cieczowa
HRT Hormonalna terapia zastępcza
IU Jednostki międzynarodowe
IVUS Ultrasonografia wewnątrznaczyniowa
PL 198 034 B1
LDL
LDL-C
MVA
NC
NCEP
NDSR
THC
TG
Tl/2 tmax
TC
TIA
TSH
ULN
VLDL
Lipoproteina niskiej gęstości
Cholesterol w lipoproteinie niskiej gęstości
Kwas mewalonowy
Niemożliwe do obliczenia
National cholesterol education program
National data system for research
Tetrahydrokannabinol
Triglicerydy
Półokres eliminacji końcowej
Czas maksymalnego stężenia Cholesterol całkowity Przemijający atak niedokrwienny Hormon tyreotropowy Górna granica normy Lipoproteina o bardzo niskiej gęstości

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Niewykazująca kombinacja farmaceutyczna obejmująca inhibitor reduktazy HMGCoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz lek będący inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450, w postaci produktu złożonego do równoczesnego, oddzielnego lub następującego po sobie stosowania w terapii.
  2. 2. Niewykazująca i nera kombinaaca farmacenyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że drugi lek jest inhibitorem albo induktorem izoenzymu 3A4 P450.
  3. 3. Niewykaaująca i nteeakcji kombinaaca farmaaceut^c^cna weeług zastrz. 1 albo 2, znamiennn tym, że drugi lek obniża cholesterol i jest induktorem, inhibitorem, albo substratem izoenzymu 3A4 P450.
  4. 4. Niewykazuuąca i nera kombinaaca farmacenyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że drugi lek jest wybrany z grupy obejmującej bezafibrat, klofibrat, fenofibrat i gemfibrozol i niacynę.
  5. 5. Niewykazuuąca ίηβΓθ^ί kombinaaca farmacenyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że drugim lekiem jest fenofibrat.
  6. 6. Niewykazuuąca intejakcji kombinacca farmaceutyczna według zas^z. 1 albo 2, znamienna tym, że drugi lek jest przeznaczony do leczenia choroby sercowo-naczyniowej i jest inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450.
    PL 198 034 B1
  7. 7. Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że drugi lek jest wybrany z grupy obejmującej digitoksynę, diltiazem, losartan, nifedypinę, chinidynę, werapamil i warfarynę.
  8. 8. Niewykazująca irn(^i^;^i^(^ji kombinacja farmaceutyczna według zas^z. 1 albo 2, znamienna tym, że drugi lek jest przeznaczony do terapii immunosupresyjnej i jest induktorem, inhibitorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450.
  9. 9. Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna wedug zastrz. 8, znamienna tym, że drugi lek jest wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę, takrolimus i kortykosteroid.
  10. 10. Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienna tym, że kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie dawkuje się w ilości 5, 10, 20, 40 albo 80 mg na dzień.
  11. 11. Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać formulacji farmaceutycznej, która obejmuje kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, lek który jest induktorem, inhibitorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 i rozcieńczalnik, nośnik albo adiuwant dopuszczalny farmaceutycznie.
  12. 12. Niewykazuąca interakcji k^mbin^^ć^ według zastrz. 11, znamienna tym.
    że drugi lek, będący substratem izoenzymu 3A4 P450, jest wybrany z grupy obejmującej acetaminofen, aldrin, alfentanyl, amiodaron, astemizol, benzfetaminę, budenozyd, karbamazepinę, cyklofosfamid, cyklosporynę, dapson, digitoksynę, ditiazem, diazepam, erytromycynę, etopozyd, flutamid, hydroksyargininę, ifosfamid, imipraminę, lanzoprazol, lidokainę, lowatydynę, losartan, lowastatynę, midrazolam, nifedypinę, omeprazol, chinidynę, rapamycynę, kwas retinowy, steroidy, takrolimus, tenipozyd, teofilinę, toremifen, triazolam, troleandomycynę, werapamil, warfarynę, zatosetron i zonisamid.
  13. 13. Niewykazuąca interakcji kombinacca według zastrz. 11, znamienna tym.
    że drugi lek będący inhibitorem izoenzymu 3A4 P450 jest wybrany z grupy obejmującej klotrimazol, etynyloestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mykonazol, diltiazem, naringeninę, erytromycynę, cyklosporynę i triacetyloleandomycynę.
  14. 14. Niewykazuąca interakcji kombinacca ΐΌΠΌθοει^οζηθ według zastrz. 11, znamienna tym. że drugi lek będący induktorem izoenzymu 3A4 P450 jest wybrany z grupy obejmującej karbamazepinę, deksametazon, fenobarbital, fenytoinę, rifampinę, sulfadimidynę, sulfinipirazon i triacetyloleandomycynę.
  15. 15. Zastosowanie kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)-amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydrohept-6-enowy albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie razem z inhibitorem, induktorem albo substratem izoenzymu 3A4 P450 do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjentów potrzebujących podawania zarówno inhibitora reduktazy HMG-CoA jak i drugiego leku, którym jest induktor, inhibitor albo substrat izoenzymu 3A4 P450.
PL364780A 1999-02-06 2000-02-01 Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- izopropylo-2- [metylo(metylosulfonylo)-amino] pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5- dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutcznie sól oraz jego zastosowanie PL198034B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9902593.4A GB9902593D0 (en) 1999-02-06 1999-02-06 Drug combinations
GBGB9921063.5A GB9921063D0 (en) 1999-09-08 1999-09-08 Therapy
GBGB9921064.3A GB9921064D0 (en) 1999-09-08 1999-09-08 Drug combination
PCT/GB2000/000278 WO2000045817A1 (en) 1999-02-06 2000-02-01 Drug combinations comprising (e) -7 - [4 -(4 -fluorophenyl) -6 - isopropyl -2 - [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5 -yl] (3r,5s) -3,5 - dihydroxyhept -6 - enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364780A1 PL364780A1 (pl) 2004-12-13
PL198034B1 true PL198034B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=27269637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364780A PL198034B1 (pl) 1999-02-06 2000-02-01 Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- izopropylo-2- [metylo(metylosulfonylo)-amino] pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5- dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutcznie sól oraz jego zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6982157B1 (pl)
EP (1) EP1185274B1 (pl)
JP (2) JP2002536331A (pl)
KR (2) KR20010101790A (pl)
CN (1) CN1165310C (pl)
AR (1) AR029333A1 (pl)
AT (1) ATE282415T1 (pl)
AU (1) AU767304B2 (pl)
BR (1) BR0007999A (pl)
CA (1) CA2358632C (pl)
CZ (1) CZ301296B6 (pl)
DE (1) DE60015965T2 (pl)
EE (1) EE04929B1 (pl)
EG (1) EG23858A (pl)
ES (1) ES2232418T3 (pl)
GB (1) GB0000710D0 (pl)
ID (1) ID30485A (pl)
IL (1) IL144715A0 (pl)
IS (1) IS2337B (pl)
MX (1) MXPA01007905A (pl)
MY (1) MY130606A (pl)
NO (1) NO320745B1 (pl)
NZ (1) NZ512982A (pl)
PL (1) PL198034B1 (pl)
PT (1) PT1185274E (pl)
TR (1) TR200102228T2 (pl)
TW (1) TWI282738B (pl)
WO (1) WO2000045817A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RS20100015A (sr) 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
HU230435B1 (hu) 2001-01-26 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp Szubsztituált azetidinon vegyületek alkalmazása szitoszterinémia kezelésére
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
CA2460340C (en) 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
MXPA05004811A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
US9173847B2 (en) 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
KR20130103818A (ko) 2003-10-10 2013-09-24 벨로시스 파마슈티컬스 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
NZ552389A (en) 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2007005941A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 President And Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
US20090093499A1 (en) 2005-12-20 2009-04-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
US20080109252A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-08 Lafountain Andrea Predicting patient compliance with medical treatment
US20120130202A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-24 Fujitsu Limited Diagnosis and Monitoring of Musculoskeletal Pathologies
EP3807892A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
MX2022001178A (es) 2019-07-31 2022-02-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica que comprende inhibidores de la hmg-coa reductasa y fenofibrato.
WO2024223797A1 (en) 2023-04-28 2024-10-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cyp3a4 inhibitors for the treatment of hepatitis d virus (hdv) infections

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0521417B1 (de) * 1991-07-02 1994-11-23 Joh. A. Benckiser GmbH Zusammenfaltbare Vorratsflasche
JP3852621B2 (ja) * 1992-01-21 2006-12-06 あすか製薬株式会社 血管内皮細胞機能改善剤
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US6576660B1 (en) * 1997-10-31 2003-06-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR0007999A (pt) 2001-11-06
CZ301296B6 (cs) 2010-01-06
AU767304B2 (en) 2003-11-06
JP2002536331A (ja) 2002-10-29
AR029333A1 (es) 2003-06-25
KR20010101790A (ko) 2001-11-14
EE200100406A (et) 2002-10-15
MY130606A (en) 2007-07-31
KR20060117381A (ko) 2006-11-16
NO20013811D0 (no) 2001-08-03
CA2358632C (en) 2008-10-28
EE04929B1 (et) 2007-12-17
JP2007277267A (ja) 2007-10-25
PL364780A1 (pl) 2004-12-13
US20060040969A1 (en) 2006-02-23
EG23858A (en) 2007-11-18
PT1185274E (pt) 2005-03-31
IS2337B (is) 2008-02-15
AU2121800A (en) 2000-08-25
TWI282738B (en) 2007-06-21
DE60015965D1 (de) 2004-12-23
CA2358632A1 (en) 2000-08-10
US20090042911A1 (en) 2009-02-12
WO2000045817A1 (en) 2000-08-10
ID30485A (id) 2001-12-13
MXPA01007905A (es) 2003-06-04
CZ20012844A3 (cs) 2001-11-14
CN1165310C (zh) 2004-09-08
US6982157B1 (en) 2006-01-03
NZ512982A (en) 2003-08-29
IL144715A0 (en) 2002-06-30
TR200102228T2 (tr) 2002-03-21
CN1338936A (zh) 2002-03-06
EP1185274B1 (en) 2004-11-17
HK1041817A1 (en) 2002-07-26
ES2232418T3 (es) 2005-06-01
EP1185274A1 (en) 2002-03-13
DE60015965T2 (de) 2006-01-05
NO320745B1 (no) 2006-01-23
IS6009A (is) 2001-07-17
GB0000710D0 (en) 2000-03-08
NO20013811L (no) 2001-10-02
ATE282415T1 (de) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198034B1 (pl) Niewykazująca interakcji kombinacja farmaceutyczna, obejmująca inhibitor reduktazy HMG-CoA, którym jest kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6- izopropylo-2- [metylo(metylosulfonylo)-amino] pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5- dihydroksyhept-6-enowy albo jego dopuszczalna farmaceutcznie sól oraz jego zastosowanie
Kosoglou et al. Ezetimibe: a review of its metabolism, pharmacokinetics and drug interactions
Bloomfield et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients
UA71897C2 (uk) Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців
JP2001514224A (ja) アムロジピンとスタチン化合物を含む併用療法
Pascual Gout update: from lab to the clinic and back
CN117042770A (zh) 用于患有高脂血症或混合性血脂异常的他汀类不耐受患者的奥比塞曲匹与依折麦布的组合治疗
Yee et al. Atorvastatin in the treatment of primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemias
Dunbar et al. Demystifying triglycerides: a practical approach for the clinician
EP1272219B1 (en) New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
Kaski et al. The ESC Handbook on Cardiovascular Pharmacotherapy
Yee et al. Pitavastatin calcium: clinical review of a new antihyperlipidemic medication
RU2233162C2 (ru) Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4
Shimpi et al. Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review
HK1041817B (en) Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r, 5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4
ZA200105838B (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4.
KR20030010750A (ko) 베타블록커 및 임의로 콜레스테롤 저하제를 포함하는신규한 제제
HU226062B1 (en) Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4
Davidson et al. Combination of pravastatin and probucol in the treatment of primary hypercholesterolemia
Anthony Effects of hormone replacement therapy on atherosclerosis
Ritter et al. Pravastatin once daily in hypercholesterolaemia: A UK study
HK1051325B (en) New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent