UA71897C2 - Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців - Google Patents

Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців Download PDF

Info

Publication number
UA71897C2
UA71897C2 UA2000021173A UA200021173A UA71897C2 UA 71897 C2 UA71897 C2 UA 71897C2 UA 2000021173 A UA2000021173 A UA 2000021173A UA 200021173 A UA200021173 A UA 200021173A UA 71897 C2 UA71897 C2 UA 71897C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
amlodipine
atorvastatin
composition
Prior art date
Application number
UA2000021173A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ян Бух
Роберт Ендрю Дональд Скотт
Original Assignee
Пфайзер Продактс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22009597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA71897(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс, Інк. filed Critical Пфайзер Продактс, Інк.
Publication of UA71897C2 publication Critical patent/UA71897C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Фармацевтична композиція амлодипіну або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятних солей; набір, що містить таку композицію, та спосіб лікування хворих, які страждають від стенокардії, атеросклерозу, комбінованої гіпертензії та гіперліпідемії, а також хворих з симптомами ризику захворювань серця, з використанням вказаних композицій.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних комбінацій амлодипіну або його фармацевтично прийнятних 2 солей приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятних солей; наборів, що містять такі комбінації та способів використання таких комбінацій для лікування суб'єктів, які страждають від стенокардії, атеросклерозу, комбінованої гіпертензії та гіперліпедемії, а також для лікування суб'єктів з симптомами ризику захворювань серця, включаючи людину. Даний винахід також стосується адитивних та синергічних комбінацій амлодипіну та аторвастатину, внаслідок чого такі адитивні та синергічні комбінації є 70 корисними при лікуванні суб'єктів, які страждають від стенокардії, атеросклерозу, комбінованої гіпертензії та гіперліпедемії, а також суб'єктів з симптомами або ознаками ризику захворювання серця, включаючи людину.
Перетворення З-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (НМО-СоА) у мевалонат є початковим і обмеженим у швидкості етапом на шляху біосинтезу холестерину. Даний етап каталізується ферментом НМО-СоА редуктазою. Статини інгібують НМО-СоА редуктазу від каталізації цього перетворення. Як такі, статини є сильнодіючим засобом зниження рівня ліпідів.
Аторвастатин кальцію, який розкритий у патенті ОБ Мо5,273,995, що включений в опис як посилання, і який до недавнього часу продавали під назвою І іріоге, має формулу
Ме оно он
Ме
М о саге о . -
Е с що о 2
Аторвастатин кальцію являє собою селективний, конкуруючий інгібітор МО-СоА. Як такий, аторвастатин кальцію є сильнодіючою сполукою, що знижує вміст ліпідів. У формі вільної карбонової кислоти аторвастатин існує переважно у вигляді лактону формули: о (о) (ее)
Ме
Ме - а
М он о / і - ря
Е « - й і розкритий у патенті ОЗ Мо4,681,893, що включений в опис як посилання. и"? Амлодипін та пов'язані з ним сполуки дігідропіридину описані в патенті О.5. 4,572,909, що включений в опис як посилання, як сильнодіючі антиішемічні та антигіпертензивні засоби. В патенті 0.5. 4,879,303, що
Включений в опис як посилання, описано бензолсульфокислотна сіль амлодипіну (також названа як бесілат -і амлодипіну). Амлодипін та бесілат амлодипіну є сильнодіючими і довготривалими блокаторами кальцієвих з каналів. Як такі амлодипін, бесілат амлодипіну та інші фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти застосовуються як антиішемічні та антигіпертензивні засоби. Амлодипін та його фармацевтично прийнятні солі о приєднання кислоти також описуються в патенті 0.5. 5,155,120 як такі, що застосовуються для лікування застійної серцевої недостатності. Бесілат амлодипіну сьогодні продається під назвою Могмазс?. Амлодипін має ї-о формулу "І Н не М сн.осн.но МН, сно со,сн,сн,
Ф) юю о с 60
Атеросклероз це стан, що характеризується неправильним розподілом накопичень ліпідів на ендотелії артерій, включаючи сонну артерію, коронарні та периферійні артерії. Атеросклерозна коронарна хвороба серця (надалі СНО) є причиною 5395 смертей від усіх, що приписуються серцево-судинним захворюванням. Щорічно на лікування СНО витрачається майже половина (близько Ф50-60 більйонів) всіх коштів 05, що виділяються на бо серцево-судинні захворювання і близько бо від всіх асигнувань на медицину. Не зважаючи на спроби пом'якшити вторинні фактори ризику такі як куріння, ожиріння та фізична пасивність, а також лікування дисліпідемії шляхом дієти та застосування медичних препаратів, СНО залишається найбільш розповсюдженою причиною смерті в Сполучених Штатах.
Високий рівень холестерину та ліпідів в крові є умовою виникнення атеросклерозу. Добре відомо, що інгібітори З-гідроксі-3-метілглютаріл-соферменту А редуктази (НМО-СоА) є ефективним засобом зниження рівня холестерину в крові людини, особливо ліпопротеїнового холестерину низької щільності (101 -С3) (Вгом/п апа
Соїідвіеіп, Мем Епдіапа дошигпа! ої Медісіпе, 1981, 305, Мо9, 515-517). Встановлено, що зниження рівня І0І-С дозволяє запобігти коронарній хворобі серця, (див. напр. Те Зсапаїіпаміап Зітмавзіайп Зигміма! 5ішау сгоир: 7/0 Капдотізей па! ої споїіевівгоЇ! Іомуегіпо іп 4444 райепів м/йп согопагу Неаг аівеазе: (Ше зЗсапаїпаміап
Зітмавзіайп Зигміма! еїщшау (45), Іапсеї, 1994, 344, 1383-89; та ЗПперпега, У.еї аЇ., Ргемепіоп ої согопагу
Неагі дізеазе м/йй ргамавзіайп іп теп мйй пурегспоіевіегоіїетіа, Мем Епдіапа доигпа! ої Меадісіпе, 1995, 333, 1301-07).
Стенокардія це сильна стягуюча біль в грудях, яка часто розходиться з обдаси серця до лівого плеча і далі /5 Вниз по руці. В більшості випадків стенокардія викликана ішемією серця і зазвичай її причиною є коронарна хвороба.
На сьогоднішній день методи лікування стенокардії значно відрізняються в залежності від країни. В США пацієнти з симптоматичною, стабільною стенокардією часто лікуються шляхом хірургічного втручання або РТСА.
У пацієнтів, які зазнають РТСА або інших хірургічних втручань, спрямованих на лікування стенокардії, 2о Виникають такі ускладнення як рестенози. Такі рестенози можуть проявлятися або як короткострокова реакція на травму після операції на судинах, або як довгострокове протікання атеросклерозного процесу як в пересаджених судинах, так і в сегментах судин.
Симптоматичне лікування стенокардії передбачає застосування ряду лікарських препаратів, здебільшого у вигляді комбінацій сполук двох або більше наступних класів: бета-блокаторів, нітратів та блокаторів с гв кальцієвих каналів. Більшість, якщо не всі пацієнти потребують лікування з застосуванням засобів, що знижують рівень ліпідів. Те Маїйопа! Споіевіегої! Едисайоп Ргодгат зараховує пацієнтів з коронарною артеріальною і) хворобою до особливого класу, який вимагає агресивного лікування підвищеного І 0 -С.
Амлодипін допомагає запобігти ішемії міокарду у пацієнтів з гострою стенокардією шляхом зниження
Загального Периферійного Опору або постнавантаження, що зменшує тиск, а відтак і потребу міокарду в кисні на М зо будь-якому рівні фізичних вправ. У пацієнтів з вазоспастичною стенокардією амлодипін блокує звуження і в такий спосіб поновлює постачання кисню до міокарду. Далі, було встановлено, що амлодипін збільшує Ме) постачання кисню шляхом розширення коронарних артерій. со
Гіпертензія часто співіснує з гіперліпідемією, і обидві вони вважаються основними факторами ризику розвитку хвороби серця, яка призводить до більш серйозних наслідків. Таке об'єднання факторів ризику -- зв проводиться на основі того, що вони мають спільний механізм. Далі, пацієнти краще піддаються лікуванню від ї- гіпертензії, ніж від гіперліпідемії. Таким чином, для пацієнта було б краще мати єдину терапію, яка позбавляє обох цих недуг.
Коронарне серцеве захворювання має численні фактори, серед яких сфера охоплення і гострота хвороби залежать від профілю ліпідів, наявності діабетів та статі суб'єкту. На величину сфери охоплення також «
Впливають куріння та гіпертрофія лівого шлуночка, які є вторинними після гіпертензії. Щоб суттєво знизити з с можливість коронарного серцевого захворювання, важливо лікувати увесь спектр ризиків. Наприклад, дослідження впливу гіпертензії не показали повної нормалізації рівня серцево-судинної смертності, викликаної ;» коронарним серцевим захворюванням. Лікування інгібіторами синтезу холестерину пацієнтів, у яких є або нема коронарно-артеріальної хвороби зменшує ризик серцево-судинної смертності.
Тне Ргатіпопат Неагі Зщшау, постійне дослідження дорослих чоловіків і жінок, показало, що деякі фактори -І ризику можуть бути застосовані для передбачення розвитку коронарної серцевої хвороби. (див. УМізоп еї аї.,
У.Сагаїо!. 1987, 59(14):9105-94(5). Ці фактори включають вік, стать, загальний рівень холестерину, рівень - ліпопротеїнів високої щільності (І.О), систолічний тиск крові, куріння, неприйняття глюкози та розширення
Го! серця (гіпертрофія лівого шлуночку на електрокардіограмі, ехокардіограмі або збільшене серце на 5р рентгенівському знімку). Застосовуючи логістичну функцію, комп'ютери легко програмуються так, щоб визначити ік відносну ймовірність серцево-судинних захворювань. Такі дослідження, основані на інформації від 5209 "М чоловіків і жінок, що приймають участь в Егатіпапат Зіцау, оцінюють ризик коронарно-артеріальної хвороби на різних відрізках часу спостереження. Змодельовані рівні охоплення коливаються від менш 195 до більш 8095 на протязі довільно вибраного шестирічного періоду. Однак, ці рівні здебільшого менше 1095 і рідко перевищують дво 4970 у чоловіків і 2575 у жінок.
Кгатеси еї аїЇ.,, доигпаЇ ої Нитап Нурепепіп (1995) (Зиррі.1), 53-59 описує застосування блокаторів
Ф) кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, для лікування атеросклерозу. Далі, в цій статті говориться, що ка атеросклероз можна лікувати комбінацією амлодипіну з агентом зменшення ліпідів. Дослідження людей показали, що блокатори кальцієвих каналів сприятливо діють при лікуванні атеросклерозу на ранніх стадіях, бо (див. напр., ШіспЧеп, Р.К. еї аї., Кейагаайоп ої апдіоодгайс ргодгевзіоп ої согопагу апегу дізеазе ру пітедіріпе; Іапсеї 1990, 335, 1109-13; та МУакеге, 0. Еф а), А сопігоПей сіїпіса! їаІ юю аззе5з5в (Ше еПесі ої а саїсішт спаппеі! БіосКег оп і(йе ргодгезвіоп ої согопагу аїпегозсіеговів. Сігсціайоп, 1990, 82, 1940-53). В патенті Ш.5. 4,681,893 повідомляється, що деякі статини, включаючи аторвастатин, є гіполіпідемічними агентами і як такі можуть бути корисними при лікуванні атеросклерозу. УиКета еї аї., 65 Сігсціаноп, 1995 (Зиррі.1), 1-1497 повідомляє, що є свідчення того, що блокатори кальцієвих каналів діють синергистивно в комбінації з засобами, що зменшують рівень ліпідів, особливо з правастатином. Огекром еї аї.,
Сагаїомазсціаг Огодз апа ТНегару, 1997, 11, 350 описує застосування амлодипіну в поєднанні з ловастатином для лікування атеросклерозу.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція А", яка містить: а. певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти; р. певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі; та с. фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція 70 АА" Композиції А, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція АВ" Композиції АА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція В", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антигіпертензивного /5 ефекту та гіполіпідемічного ефекту у ссавця, який страждає на гіпертензію та гіперліпідемію, для яких ефекти більші, ніж сума антигіпертензивного та гіполіпідемічного ефектів, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо й, де друга фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція ВА" Композиції В, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція ВВ" Композиції ВА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину. сч
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція С", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антигіпертензивного і) ефекту та гіполіпідемічного ефекту у ссавця, який страждає на гіпертензію та гіперліпідемію, для яких ефекти більші, ніж сума антигіпертензивного та гіполіпідемічного ефектів, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість М зо аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично Ме прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник. со
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція СА" Композиції С, яка містить амлодипіну бесілат. --
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як ї- "Композиція СВ" Композиції СА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція О", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антигіпертензивного « ефекту та гіполіпідемічного ефекту у ссавця, який страждає на гіпертензію та гіперліпідемію, для яких ефекти з с більші, ніж антигіпертензивний та гіполіпідемічний ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої . фармацевтичних композицій окремо, й де"друга фармацевтична композиція містить певну кількість и?» аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник. -І Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція БА" Композиції О, яка містить амлодипіну бесілат. - Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Го! "Композиція ОВ" Композиції СА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль аторвастатину. ік Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "М "Композиція Е", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антигіпертензивного ефекту та гіполіпідемічного ефекту у ссавця, який страждає на гіпертензію та гіперліпідемію, для яких ефекти більші, ніж антигіпертензивний та гіполіпідемічний ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої в фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або (Ф, розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його ка фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як бо Композиція ЕА" Композиції Е, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція ЕВ" Композиції ЕА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція Е", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антистенокардичного 65 ефекту у ссавця, який страждає на стенокардію, для яких ефекти більші, ніж сума антистенокардичних ефектів, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція ЕРА" Композиції Е, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція ЕВ" Композиції РА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль /о аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція 0", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антистенокардичного ефекту у ссавця, який страждає на стенокардію, для яких ефекти більші, ніж сума антистенокардичних ефектів, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга 7/5 фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник. Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція ЗА" Композиції С, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція СВ" Композиції б, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція Н", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антистенокардичного сч ов ефекту у ссавця, який страждає на стенокардію, для якої ефект більший, ніж антистенокардичні ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга о фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично М зо прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як Ме "Композиція НА" Композиції Н, яка містить амлодипіну бесілат. со
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція НВ" Композиції НА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль -- з5 аторвастатину. ча
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція У", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антистенокардичного ефекту у ссавця, який страждає на стенокардію, для якої ефект більший, ніж антистенокардичні ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга « фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі з с приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично ;» прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція УА" Композиції /), в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат. -І Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція ОВ" Композиції В, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину. - Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Го! "Композиція КК", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення 5р антиатеросклеротичного ефекту у ссавця, для якої ефект більший, ніж сума антиатеросклеротичних ефектів, і, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга "М фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично ов прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Ф) "Композиція КА" Композиції К, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат. ка Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція КВ" Композиції КА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину. во Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція КС"
Композиції КВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в уповільненні розвитку атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції КС, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях. 65 Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції КВ, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції КВ, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція КО"
Композиції КВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в регресії атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції КО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в коронарних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції КО, для якої згадана регресія /о атеросклеротичних бляшок відбувається в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції КО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція І", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення /5 антиатеросклеротичного ефекту у ссавця, для якої ефект більший, ніж сума антиатеросклеротичних ефектів, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція ГА" Композиції І, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція І В" Композиції ГА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль сч г аторвастатину.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція І С" і)
Композиції ІВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в уповільненні розвитку атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції /С, для якої згаданий розвиток М зо атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції С, для якої згаданий розвиток Ме атеросклеротичних бляшок уповільнюється в сонних артеріях. со
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції С, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в периферичній артеріальній системі. --
Даний винахід більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція ГО" ї-
Композиції І В, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в регресії атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції ГО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в коронарних артеріях. «
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції ОО, для якої згадана регресія з с атеросклеротичних бляшок відбувається в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції ОО, для якої згадана регресія ;» атеросклеротичних бляшок відбувається в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Композиція М", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення -І антиатеросклеротичного ефекту у ссавця, ефект якої більший, ніж антиатеросклеротичні ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична - композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично
Го! прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або ік розбавник. "М Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція МА" Композиції М, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як дв Композиція МВ" Композиції МА, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Ф) Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція МС" ка Композиції МВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в уповільненні розвитку атеросклеротичних бляшок. во Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток 65 атеросклеротичних бляшок уповільнюється в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція МО"
Композиції МВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в регресії атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в коронарних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в периферичній артеріальній системі. 70 Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція М", для використання з другою фармацевтичною композицією для досягнення антиатеросклеротичного ефекту у ссавця, ефект якої більший, ніж антиатеросклеротичні ефекти, досягнуті призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та 7/5 Фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція МА" Композиції М, в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції, що в подальшому зветься як "Композиція МВ" Композиції МА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція МС"
Композиції МВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в уповільненні розвитку атеросклеротичних бляшок. с
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях. і)
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МС, для якої згаданий розвиток М зо атеросклеротичних бляшок уповільнюється в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід більш конкретно стосується композиції, що в подальшому зветься як "Композиція МО" Ме
Композиції МВ, для якої згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в регресії атеросклеротичних со бляшок.
Даний винахід ще більш конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія -- з5 атеросклеротичних бляшок відбувається в коронарних артеріях. ча
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в сонних артеріях.
Даний винахід також конкретно стосується композиції Композиції МО, для якої згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в периферичній артеріальній системі. «
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як з с "Композиція Р", для використання з другою фармацевтичною композицією для зняття загрози серцевого . захворювання у ссавця з ризиком захворіти тяжкою формою цієї хвороби, для якої ефект більший, ніж сума а ефектів зняття загрози серцевого захворювання, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а -І згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник. - Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Го! "Композиція РА" Композиції Р, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції Композиції РА, в якій згадана ік друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль аторвастатину. "М Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція С", для використання з другою фармацевтичною композицією для зняття загрози серцевого захворювання у ссавця з ризиком захворіти тяжкою формою цієї хвороби, для якої ефект більший, ніж сума ов ефектів зняття загрози серцевого захворювання, досягнутих призначенням згаданих першої та другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість солі
Ф) амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій ка або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної та фармацевтично прийнятний носій або розбавник. во Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція ОА" Композиції СО), в якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції Композиції ОА, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як 65 "Композиція КК", для використання з другою фармацевтичною композицією для зняття загрози серцевого захворювання у ссавця з ризиком захворіти тяжкою формою цієї хвороби, ефект якої більший, ніж ефекти зняття загрози серцевого захворювання, досягнуті призначенням згаданих першої або другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція КА" Композиції К, яка містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції Композиції КА, в якій згадана /о друга фармацевтична композиція містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як "Композиція 5", для використання з другою фармацевтичною композицією для зняття загрози серцевого захворювання у ссавця з ризиком захворіти тяжкою формою цієї хвороби, ефект якої більший, ніж ефекти зняття загрози серцевого захворювання, досягнуті призначенням згаданих першої або другої фармацевтичних композицій окремо, й де друга фармацевтична композиція містить певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник, а згадана перша фармацевтична композиція містить певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник.
Даний винахід особливо стосується першої фармацевтичної композиції що в подальшому зветься як
Композиція ЗА" Композиції 5, В якій згадана друга фармацевтична композиція містить амлодипіну бесілат.
Даний винахід більш конкретно стосується першої фармацевтичної композиції Композиції 5, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід також стосується набору, що в подальшому зветься "Набір А" для досягнення фармацевтичного ефекту у ссавця, який містить: сч а. певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та фармацевтично прийнятний носій або розбавник в першій одиничній дозованій формі; і) р. певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розбавник в другій одиничній дозованій формі; с. засоби зберігання для вміщення першої та другої дозованих форм. М зо Даний винахід особливо стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АА" Набору А, який містить амлодипіну бесілат. Ме)
Даний винахід більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АВ" Набору АА, який со містить напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід ще більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АС" Набору АВ, для (7-7
Зв ЯКОГО згаданий терапевтичний ефект полягає в лікуванні гіпертензії та гіперліпідемії. ї-
Даний винахід ще більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АС" Набору АВ, для якого згаданий терапевтичний ефект полягає в лікуванні стенокардії.
Даний винахід ще більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АЕ" Набору АВ, для якого згаданий терапевтичний ефект полягає в знятті загрози серцевого захворювання. «
Даний винахід ще більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АЕ"Набору АВ,для ств) с якого згаданий терапевтичний ефект полягає в лікуванні атеросклерозу.
Й Даний винахід ще більш конкретно стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АС" Набору АЕ, для а якого згадане лікування атеросклерозу уповільнює розвиток атеросклеротичних бляшок.
Даний винахід в подальшому стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АН" Набору АС, для якого згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях. -І Даний винахід також в подальшому стосується набору, який в подальшому зветься "Набір А" Набору Ас, для якого згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в сонних артеріях. - Даний винахід також в подальшому стосується набору, який в подальшому зветься "Набір АК" Набору Ас, о для якого згаданий розвиток атеросклеротичних бляшок уповільнюється в периферичній артеріальній системі.
Даний винахід також в подальшому стосується набору, який в подальшому зветься "Набір А!" Набору АБЕ, і, для якого згадане лікування атеросклерозу викликає регресію атеросклеротичних бляшок. "М Даний винахід також в подальшому стосується набору Набору А, для якого згадана регресія атеросклеротичних бляшок відбувається в коронарних артеріях.
Даний винахід також в подальшому стосується набору Набору А, для якого згадана регресія в атеросклеротичних бляшок відбувається в сонних артеріях.
Даний винахід також в подальшому стосується набору Набору А, для якого згадана регресія
Ф) атеросклеротичних бляшок відбувається в периферичній артеріальній системі. ка Даний винахід також спрямований на розробку способу, що надалі називається "Спосіб А", призначеного для лікування ссавця, що має потребу в терапевтичному лікуванні, який полягає в призначенні вищезгаданому бо бсавцю (а) певної кількості першої сполуки, причому цією сполукою є амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти; та (Б) певної кількості другої сполуки, причому цією сполукою є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль; 65 де вищезгадані перша і друга сполуки, кожна необов'язково та незалежно, призначаються разом з фармацевтично прийнятним носієм або розбавником.
Даний винахід особливо стосується способу, що надалі зветься "Спосіб В" Способу А, що включає бесілат амлодипіну.
Даний винахід більш конкретно стосується способу, що надалі зветься "Спосіб С" Способу В, що включає напівкальцієву сіль аторвастатину.
Даний винахід ще більш конкретно стосується способу, що надалі зветься "Спосіб Ю" Способу А, в якому згадані перша та друга сполуки призначаються одночасно.
Даний винахід ще більш конкретно стосується способу, що надалі зветься "Спосіб Е" Способу А, в якому згадані перша та друга сполуки призначаються послідовно в будь-якому порядку. 70 Даний винахід також конкретно стосується способу, що надалі зветься "Спосіб Е" Способу С, в якому згадані перша та друга сполуки призначаються одночасно.
Даний винахід в подальшому стосується способу, що надалі називається "Спосіб с" Способу С, в якому згадані перша та друга сполуки призначаються послідовно в будь-якому порядку.
Даний винахід також в подальшому стосується способу Способу А, в якому вищезгадане терапевтичне /5 Лікування полягає в антигіпертензивному та антигіперліпідемічному лікуванні.
Даний винахід також в подальшому стосується способу Способу ЕР, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в антигіпертензивному та антигіперліпідемічному лікуванні.
Даний винахід також в подальшому стосується способу Способу б, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в антигіпертензивному та антигіперліпідемічному лікуванні.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу А, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в антистенокардичному лікуванні.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу Е, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в антистенокардичному лікуванні.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу б, в якому вищезгадане терапевтичне лікування с полягає в антистенокардичному лікуванні.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу А, в якому вищезгадане терапевтичне лікування і) полягає в знятті загрози серцевого захворювання.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу Е, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в знятті загрози серцевого захворювання. ї- зо Даний винахід в подальшому стосується способу Способу б, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в знятті загрози серцевого захворювання. б»
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу А, в якому вищезгадане терапевтичне лікування со полягає в антиатеросклеротичному лікуванні.
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу Е, в якому вищезгадане терапевтичне лікування -- з5 полягає в антиатеросклеротичному лікуванні. ча
Даний винахід в подальшому стосується способу Способу б, в якому вищезгадане терапевтичне лікування полягає в антиатеросклеротичному лікуванні.
Амлодипін є рацемічною сполукою завдяки симетрії в положенні 4 дигідропіридинового кільця. К та 5 енантіомери можна одержати так, як це описано в Агтомузтійй еї аї., У.Мед. Спет., 1986. 29. 1696. Здатність « амлодипіну до блокування кальцієвих каналів в основному приписують 5(-) ізомеру та рацемічній суміші, що з с містить (ж) та 5(-) форми, (див. Міжнародну патентну заявку РСТ/ЕРОА/02697). Ізомер (т) дуже слабо або зовсім не проявляє активності блокатору кальцієвих каналів. Однак, (ж) є сильнодіючим інгібітором міграції ;» клітин гладкої мускулатури. Таким чином, (як) ізомер є корисним при лікуванні або запобіганні атеросклерозів. (див. Міжнародну патентну заявку РСТ/ЕРОБ/00847). Виходячи з вищенаведеного, кваліфікований фахівець зміг би вибрати К(нізомер, 5(-)зомер або рацемічну суміш К(нізомкру та 5(-)зомеру для застосування в -І комбінаціях даного винаходу.
В даній роботі термін "загроза серцевого захворювання", там де він використовується, означає ймовірність - того, що суб'єкт в майбутньому може захворіти тяжкою формою серцевого хвороби, такою як інфаркт міокарду, о зупинка серця, серцева недостатність, ішемія. Ступінь загрози серцевого захворювання вираховується за 5р допомогою Ргатіпопат Кізк Еднмайоп, як це буде показано далі. Термін "Зняття загрози серцевого ік захворювання" означає, що ризик майбутньої тяжкої хвороби серця суттєво зменшується. "М Фармацевтичні композиції даного винаходу містять амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти і/або аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.
Амлодипін можна легко одержати, як це описано в патенті О.5. Мо4,572,909, що наводиться тут для довідки.
Бесілат амлодипіну, що зараз продається як Могмазс?, можна одержати так, як це описано в патенті О.5.
Мо4,879,303, що наводиться тут для довідки. Амлодипін та бесілат амлодипіну є сильнодіючими довготривалими
Ф) блокаторами кальцієвих каналів. ка Під виразом "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" розуміють, але не обмежуються ними, такі солі, як гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, бо ацетатні, бесилатні, сукцинатні, цитратні, метансульфонатні (месилатні) та р-толуолсульфонатні (тосилатні) солі.
Інші амлодипінові солі приєднання кислоти можна одержати шляхом взаємодії амлодипіну у формі вільної основи з відповідною кислотою. Коли сіль є сіллю одноосновної кислоти (наприклад, гідрохлоридом, гідробромідом, р-толуолсульфонатом, ацетатом), кислої форми двоосновної кислоти (наприклад, гідросульфатом, сукцинатом) або кислої однозаміщеної форми триосновної кислоти (наприклад, 65 дигідрофосфатом, цитратом) використовують, принаймні, один молярний еквівалент та зазвичай молярний надлишок кислоти. Однак, коли необхідно одержати такі солі, як сульфат, напівсукцинат, гідрофосфат або фосфат використовують відповідну і точну кількість хімічних еквівалентів кислоти. Вільну основу та кислоту зазвичай змішують у розчиннику, з якого осаджують необхідну сіль, або можуть виділити шляхом концентрування і/або додаванням нерозчинника.
Аторвастатин можна легко одержати, як це описано в патенті ОЗ Мо4,681,893, який згадується як посилання.
Напівкальцієву сіль аторвастатину, яка на даний час продається під назвою І іріюгФ, можна легко одержати, як це описано в патенті О5 Мо5,273,995, який згадується як посилання.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає як фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, так і фармацевтично прийнятні катіонні солі. Під виразом "фармацевтично прийнятні катіонні солі" розуміють, але не 70 обмежуються ними, такі солі як солі лужних металі (наприклад, натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію), солі алюмінію, солі амонію та солі з органічними амінами, такими як бензатин (М,М'-дибензилетилендіамін), холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін), бенетамін (М-бензифенетиламін), діетиламін, піперазин, трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол) та прокаїн.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" призначений для визначення, але не обмеження /5 НИМИ, таких солей як гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, метансульфонатні (мезилатні) та р-толуолсульфонатні (тозилатні) солі.
Інші фармацевтично прийнятні катіонні солі аторвастатину можуть бути легко одержані взаємодією аторвастатину у формі вільної кислоти з прийнятною основою, зазвичай, одного еквіваленту, у співрозчиннику.
Типовими основами є гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, метоксид калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін, піперазин та трометамін. Солі виділяють концентруванням до сухого залишку або додаванням осаджувана (нерозчинника). В багатьох випадках солі одержують змішуванням розчину кислоти з розчином солі різних катіонів (етилгексаноатом натрію або калію, олеатом магнію), та застосуванням розчинника (наприклад, етилацетату), з якого осаджується необхідна с ов Катіонна сіль. Солі також можуть бути виділені концентруванням і/або додаванням нерозчинника.
Аторвастатинові солі приєднання кислоти можуть бути легко отримані взаємодією аторвастатину у формі і) вільної основи з придатною кислотою. Коли сіль є сіллю одноосновної кислоти (наприклад, гідрохлоридом, гідробромідом, р-толуолсульфонатом, ацетатом), кислої форми двохосновної кислоти (наприклад, гідросульфатом, сукцинатом) або кислої однозаміщеної форми триосновної кислоти (наприклад, М зо дигідрофосфатом, цитратом) використовують, принаймні, один молярний еквівалент та зазвичай молярний надлишок кислоти. Однак, коли необхідно одержати такі солі, як сульфат, напівсукцинат, гідрофосфат або Ме) фосфат використовують відповідну і точну кількість хімічних еквівалентів кислоти. Вільну основу та кислоту (Фу зазвичай змішують у розчиннику, з якого осаджують необхідну сіль, або можуть виділити шляхом концентрування і/або додаванням нерозчинника. --
Крім того, амлодипін та його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, аторвастатин та його ї- фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у вигляді гідратів та сольватів. Згадані гідрати та сольвати також входять в об'єм даного винаходу.
Фармацевтичні комбінації та способи згідно з даним винаходом всі адаптовані для терапевтичного використання як активні засоби для лікування атеросклерозу, стенокардії та станів, що характеризуються « наявністю як гіпертензії, так і ліпідемії у ссавців, зокрема, у людей. Більш того, оскільки такі захворювання з с та стани тісно пов'язані з розвитком серцевих захворювань та несприятливих серцевих станів, ці комбінації та способи, завдяки їх дії як антиатеросклеротичних, антистенокардічних, антигіпертензивних та ;» антигіперліпідемічних засобів, є корисними в попередженні ризику кардіальних захворювань.
Корисність сполук даного винаходу, як медичних агентів в лікуванні атеросклерозу у ссавців (наприклад, у людей) підтверджена активністю сполук даного винаходу в стандартних випробуваннях та клінічних -І випробуваннях, як описано нижче:
Дія амлодипіну та аторвастатину окремо і в комбінації при лікуванні атеросклерозу. - Дане дослідження являє собою прогнозуючу, вибіркову оцінку дії комбінації амлодипіну та аторвастатину на
Го! прогресію/регресію захворювання коронарної та сонної артерії. Дослідження має показати, що комбінація 5о амлодипіну та аторвастатину ефективно уповільнює або затримує прогресію, або призводить до регресії ік існуючого захворювання коронарних артерій (САЮ), свідченням чому є зміни в коронарній ангіографії або в "М ультразвуковому дослідженні сонної артерії у суб'єктів з встановленим захворюванням.
Дане дослідження являє собою результати ангіографічного дослідження захворювання коронарний артерій, що проводиться в ході подвійного сліпого, плацебо контрольованого випробування на мінімум 500 суб'єктах, ов Краще на 780-1200 суб'єктах. Особливо переважним для випробування є випробування на 1200 суб'єктах.
Суб'єктам дозволялось приймати участь в випробуваннях, якщо вони відповідають критеріям допуску, що (Ф, наводяться нижче. ка Критерії допуску: Суб'єкти, які допускаються до випробування повинні відповідати певним критеріям. Так, суб'єкт має бути дорослою людиною, чоловічої або жіночої статі, у віці від 18 до 80 років, з клінічно бо визначеною коронарною ангіографією. Суб'єкт повинен мати ангіографічну присутність значного центрального ураження, такого як 3095-5090 при визначенні за допомогою кількісної коронарної ангіографії (ОСА), на мінімум одному сегменті, (не-"РТСА, не-шунтованому або не-МІ судинному), який по оцінці в найближчі З роки не потребуватиме хірургічного втручання. Бажано, щоб сегменти, які підлягають аналізу, не були пошкоджені.
Оскільки підшкірна транслюмінальна серцева ангіопластика (РТСА) пошкоджує сегменти внаслідок введення 65 балонного катетера, то для аналізу потрібні не-РТСА сегменти. Необхідно також, щоб сегменти для аналізу не зазнавали в минулому тромбозних хвороб, таких як інфаркт міокарду (МІ). Таким чином, необхідні не-МІ судини.
Сегменти що будуть аналізуватись включають: лівий основний, проксимальний, середній та дистальний лівий передній низхідний, перша і друга діагональна гілка, проксимальний та дистальний лівий, що огинає, перший або найбільший просторовий тупий маргинальний), проксимальна, середня та дистальна права коронарна артерія.
Суб'єкти повинні мати ділянку з відхиленням, яка була б більше ніж 3095 при визначенні способом катетеризації або радіонуклідної вентрикулографії або ЕСНО-кардіограми під час відбіркової ангіограми або в попередні три місяці проходження відбіркової ангіограми, за умови відсутності тромботичних хвороб та хірургічних втручань подібних до РТСА.
Взагалі, з огляду на кількість пацієнтів та фізичні обмеження щодо їх придатності, дослідження 7/0 проводиться в різних місцях. Коли суб'єкт допускається до дослідів, він проходить кількісну коронарну ангіографію, а також В-режим ультрасонографії сонної артерії та оцінку сонної артерії щодо її сприйнятливості до хвороби у визначених ділянках. Так встановлюються початкові характеристики кожного суб'єкта. Допущені до тесту суб'єкти на вибір одержують амлодипіну бесилат (1Омг) і нешкідливу речовину (плацебо), або аторвастатин кальцію (8Омг) і нешкідливу речовину або амлодипіну бесилат (1Омг) і аторвастатин кальцію 7/5 (8Омг). Всі дози, зафіксовані в цьому протоколі, є денними дозами. В залежності від потреби кількість амлодипіну бесилату може бути змінена. Загалом суб'єкти починають з 1Омг, але за рішенням лікаря кількість може бути зменшена до 5мг. Кількість аторвастатину кальцію теж може бути змінена від 8Омг в бік зменшення, якщо на думку лікаря це буде в інтересах суб'єкта. Досвідчений фахівець звичайно ж зрозуміє, що в рамках даного винаходу можуть також застосовуватись форма вільної основи чи інші солеві форми бесілату 2о амлодипіну; або форма вільної основи чи інші солеві форми аторвастатину кальцію. Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм аторвастатину кальцію та амлодипіну бесилату легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно молекулярної ваги задіяних речовин.
Суб'єкти спостерігаються на протязі 1-3 років, перевага віддається періоду в З роки.
Ультразвукове В-режимне обстеження сонної артерії на атеросклероз та її сприйнятливість до хвороби сч проводиться регулярно, через певні інтервали, на протязі всього дослідження.
В основному роблять шестимісячні інтервали. Для даного обстеження застосовують В-режимне і) ультразвукове обладнання. Однак, висококваліфіковані фахівці можуть застосовувати і інші методи обстеження.
Коронарну ангіографію проводять в кінці одного або трьохрічного періоду лікування. Початкова і кінцева ангіограми, а також В-режимні сонної артерії аналізуються на наявність нових ділянок ураження або прогресію М зо існуючих атеросклеротичних ділянок. Результати обстеження артерії на сприйнятливість до хвороби аналізується через кожні 6 місяців починаючи з початкових характеристик. Ме
Основною метою даного дослідження є показати, що комбінація амлодипіну або його фармацевтично со прийнятної солі приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі зменшує прогресію атеросклерозу, виходячи з результатів кількісної коронарної ангіографії (ОСА), що проводиться серед -- суб'єктів з клінічною хворобою коронарних артерій. За допомогою ОСА вимірюється величина проходу в люмені ї- артерій, що обстежуються.
Основним результатом дослідження є зміна загального середнього діаметру коронарного артеріального дерева. Отже, діаметр сегмента артерії вимірюється в різних ділянках вздовж сегменту. Потім виводиться середній діаметр сегменту. Після того як вирахувані середні діаметри багатьох сегментів, виводиться середній « показник з поміж середніх діаметрів, який і є загальносереднім діаметром. У суб'єктів, що приймають з с аторвастатин або його фармацевтично прийнятні солі та амлодипін або його фармацевтично прийнятні солі
Й приєднання кислоти загально середній діаметр буде зменшуватись повільніше, зовсім перестане зменшуватись и?» або почне збільшуватись. Такі результати свідчать відповідно про уповільнення прогресії атеросклерозу, затримку прогресії атеросклерозу та регресію атеросклерозу.
Ще одним результатом даного дослідження є те, що комбінація амлодипіну або його фармацевтично -І прийнятної солі приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі більш ефективно знижує темпи прогресії атеросклерозу в сонній артерії, в порівнянні з тим, коли амлодипін або його - фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти або аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль
Го! вживаються окремо, свідченням чому є зменшення максимальної середньої товщини, визначеної на основі Вимірів 12 окремих сегментів стінки (Меап Мах) як функції часу. Середня товщина у суб'єктів, що приймають і, аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль та амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль
І приєднання кислоти буде збільшуватись повільніше, перестане збільшуватись або почне зменшуватись. Такі результати свідчать про уповільнення прогресії атеросклерозу, затримку професії атеросклерозу та регресію атеросклерозу, відповідно.
Застосування сполук даного винаходу як медичних засобів лікування стенокардії у ссавців (напр., людей) демонструється дією цих сполук під час випробувань і описується в клінічному протоколі, що наводиться нижче.
Ф) Дія амлодипіну та аторвастатину, окремо і в комбінації при лікуванні стенокардії. ка Дане дослідження є подвійно сліпим, довільно-вибірковим і передбачає паралельний прийом препаратів, щоб показати ефективність амлодипіну або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти та бо аторвастатину або його фармацевтично прийнятних солей в комбінації при лікуванні симптоматичної стенокардії.
Критерії допуску: суб'єкти чоловічої або жіночої статі у віці від 18 до 80 років з історією типової болі в грудях, що пов'язана з одним з наступних об'єктивних симптомів серцевої ішемії: (1) підйом сегмента на ЕСО на 1 або більше міліметрів при тестуванні з навантаженням; (2) позитивний тест з навантаженням на біговій 65 доріжці; (3) аномальність руху нової стінки при тестуванні ультразвуком; або (4) серцева ангіограма із значним стенозом. Загалом стеноз приблизно в 30-5095 вважається значним.
Кожний суб'єкт досліджується на протязі від 10 до 32 тижнів. Щоб закінчити дослідження, потрібно принаймні 10 тижнів. Щоб дослідження вважалось завершеним потрібно обстежити від 200 до 800 суб'єктів, переважно потрібно близько 400 суб'єктів для завершення дослідження. Суб'єкти обстежуються на відповідність критеріям допуску, що наводяться нижче, на протязі 4 тижнів. Суб'єкти що відповідають нормам, проходять очищення від антистенокардичних препаратів, які вони вживають, і стабілізацію довгодіючим нітратом, таким як, наприклад, нітрогліцерин, ізосорбід-5-мононітрат або ізосорбід динітрат. Термін "очищення", якщо він вживається в зв'язку з обстеженням, означає повне виведення з організму суб'єкта всіх антистенокардичних препаратів, які він вживає. Для очищення разом з переведенням суб'єкта на стабільні дози довгодіючого нітрату 70 відводиться 8 тижнів. Суб'єктам, у яких трапляється один або два приступи стенокардії на тиждень, в період, коли вони приймають стабільні дози довгодіючого нітрату, дозволяється не проходити фазу очищення. Після стабілізації на нітратах суб'єкти переходять до фази довільного відбору, за умови, якщо у них продовжуються приступи стенокардії 1 або 2 рази на тиждень. Під час фази довільного відбору суб'єкти довільно направляються на одну з чотирьох, описаних нижче процедур дослідження. Після завершення фази очищення, суб'єкти, що 7/5 Відповідають нормам допуску проходять двадцятичотирьохгодинну амбулаторну електрокардіограму (ЕСО), таку як моніторинг Хольтера, тестування при навантаженнях під час фізичних вправ, таких як рух на біговій доріжці, вимірювання міокардної перфузії із застосуванням РЕТ (фотоемісійна томографія) сканування для встановлення базових характеристик для кожного суб'єкта. В процесі тестування при навантаженні, швидкість і кут нахилу бігової доріжки контролюються спеціалістом. Під час тесту кут нахилу і швидкість, в основному, збільшуються.
Інтервали часу між збільшенням кута нахилу і швидкості визначається за допомогою модифікованого протоколу
Брюса.
Після того, як початкові дослідження завершено, суб'єкти проходять одну з чотирьох процедур дослідження, а саме приймають: (1) пласебо (нешкідливу речовину); (2) аторвастатин кальцію (2,5-16О0мг); (3) бесілат амлодипіну (2,5-20мг.); або (4) (комбінацію вищенаведених доз бесілату амлодипіну і аторвастатину кальцію сч ов Дазом. Потім за суб'єктами спостерігають на протязі від двох до двадцяти чотирьох тижнів. Досвідчений фахівець звичайно ж зрозуміє, що в рамках даного винаходу можуть також застосовуватись форма вільної і) основи чи інші солеві форми бесілату амлодипіну; або форма вільної основи чи інші солеві форми аторвастатину кальцію. Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм аторвастатину кальцію і бесилату амлодипіну легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно молекулярної ваги задіяних речовин. М зо Після того, як закінчиться період спостереження суб'єкти проходять наступні обстеження: (1) двадцятичотирьохгодинну амбулаторну електрокардіограму (ЕСО), таку як моніторинг Хольтера; (2) тестування Ме при фізичних навантаженнях (напр., бігова доріжка із застосуванням модифікованого протоколу Брюса); та (3) со вимірювання міокардної перфузії, застосовуючи РЕТ сканування. Пацієнти ведуть щоденники, в яких реєструють випадки ішемічної болі та вживання нітрогліцерину. Важливо мати точну реєстрацію кількості приступів -- стенокардії у пацієнтів під час тестування. Оскільки пацієнт в основному приймає нітрогліцерин, щоб ї- пом'якшити біль при черговому приступі стенокардії, то кількість випадків, коли пацієнту призначається нітрогліцерин, досить точно буде точно відповідати кількості приступів стенокардії.
Щоб показати ефективність комбінації лікарських препаратів згідно з даним винаходом та визначити дозовані кількості комбінації лікарських засобів, фахівець, що проводить випробування, обстежує пацієнтів, « застосовуючи вищенаведені методи. Успішне лікування зменшить кількість приступів ішемічної хвороби, що буде пев) с показано на ЕСО, дозволить пацієнтові довше виконувати фізичні вправи або виконувати їх з більшим рівнем
Й навантаження на біговій доріжці, рухатись по біговій доріжці без болю, призведе до поліпшення перфузії або и?» зменшить кількість дефектів перфузії, що визначаються на фотоемісійній томографії (РЕТ).
Застосування сполук даного винаходу як медичних засобів лікування гіпертензії і гіперліпідемії у ссавців (напр., у людей), що страждають одночасно на гіпертензію і гіперліпідемію, демонструється активністю цих -І сполук під час випробувань і описується в клінічному протоколі, що наводиться нижче.
Дія амлодипінутааторвастатину, окремо і в комбінації, при лікуванні суб'єктів, що мають як гіпертензію, - так і гіперліпідемію.
Го! Дане дослідження є подвійно сліпим, довільно-вибірковим і передбачає паралельний прийом препаратів, щоб показати, що амлодипін або його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та аторвастатин або ік його фармацевтично прийнятні солі в комбінації є ефективним засобом контролю як гіпертензії, так і "М гіперліпідемії у суб'єктів з легсою, середньою або важкою формою гіпертензії та гіперліпідемії.
Кожний суб'єкт обстежується на протязі 10-20 тижнів, переважно 14 тижнів. Дослідження вважається завершеним, якщо обстеження пройшли від 400 до 800 суб'єктів.
Критерії допуску: Суб'єкти чоловічої або жіночої статі у віці від 18 до 80 років, що мають гіперліпідемію та гіпертензію. Наявність гіперліпідемії підтверджується оцінкою рівня ліпопротеїну низької щільності (І О1І) у
Ф) суб'єктів по відношенню до певних позитивних факторів ризику. Якщо суб'єкт не має коронарного серцевого ка захворювання (СНО) і має менше двох позитивних факторів ризику, то вважається, що суб'єкт страждає від гіперліпідемії, якщо показник ГО! пацієнта вищий або дорівнює 190. Якщо суб'єкт не має СНО і має два або во більше позитивних факторів ризику, то вважається, що суб'єкт страждає від гіперліпідемії, якщо показник І 0. пацієнта вищий або дорівнює 160. Якщо суб'єкт має СНО, то вважається, що суб'єкт хворіє на гіперліпідемію, якщо рівень І ОЇ. вищий або дорівнює 130.
Позитивні фактори ризику включають: (1) чоловіки за 45 років, (2) жінки за 55 років, які не проходили гормонозамісну терапію (НКТ), (3) успадкована схильність до передчасного серцево-судинного захворювання, вБ (8) суб'єкти, що палять, (5) суб'єкт, який має діабети", (б) рівень НОЇ нижче 45, та (7) суб'єкт з гіпертензією. Рівень НОЇ, більший за 60, вважається негативним фактором ризику, який компенсує один з вищенаведених позитивних факторів ризику.
Про наявність гіпертензії свідчить діастолічний тиск крові (ВР), більший, ніж 90 або систолічний ВР, більший, ніж 140. Загалом, рівень тиску крові визначається як середній показник трьох вимірів, що проводяться
Через бхвВ.
Суб'єкти обстежуються на відповідність критеріям допуску, що наводились вище. Суб'єкти, що відповідають вимогам, проходять очищення від антигіпертензивних та знижуючих рівень ліпідів речовин і переводяться на дієту МСЕР АТР ІІ, Стадія 1. Дієта МСЕР АТР ІЇ, Стадія 1 (список для лікування дорослих, 2-й перегляд) передбачає кількість насичених і ненасичених жирів, які можна споживати пропорційно до загального вживання 70 калорій. Термін "очищення", якщо він вживається в зв'язку з даним обстеженням, означає повне виведення з організму суб'єкта всіх антигіпертензивних та знижуючих рівень ліпідів речовин які він вживає. В основному нові суб'єкти, що проходять діагнозування, не приймають препаратів аж до початку тесту. Такі суб'єкти також переводяться на дієту МСЕР АТР ІІ, Стадія 1. Після чотирьох тижнів очищення і стабілізації дієтою, для встановлення початкових характеристик, суб'єкти проходять дослідження: (1) тиску крові та (2) ліпідів /5 натщесерце. Обстеження рівня ліпідів натщесерце встановлює початковий рівень ліпідів у суб'єкта натщесерце.
В основному суб'єкти утримуються від прийому їжі на протязі 12 годин, в цей час вимірюються рівні ліпідів.
Після початкового дослідження суб'єктам призначають один з наступних препаратів: (1) фіксовану дозу бесілату амлодипіну, як правило від 2,5 до 1Омг; (2) фіксовану дозу аторвастатину кальцію, як правило від 10 до 8Омг; або (3) комбінацію вищенаведених доз бесілату амлодипіну і аторвастатину кальцію разом. Суб'єкти го залишаються на цих дозах, як мінімум, 6 тижнів, а загалом, не більше 8 тижнів. Досвідчений фахівець звичайно ж зрозуміє, що в рамках даного винаходу можуть також застосовуватись форма вільної основи форма чи інші солеві форми бесілату амлодипіну; або форма вільної основи форма чи інші солеві форми аторвастатину кальцію. Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм аторвастатину кальцію та бесилату амлодипіну легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно молекулярної ваги задіяних речовин. По закінченні сч ов 5-8 тижнів суб'єкти повертаються до центру тестування для повторення вимірів. Тиск крові в кінці дослідження порівнюється з початковим тиском. Обстеження рівня ліпідів визначає рівень загального холестерину, і)
ГОЇ-холестерину, НОЇ -холестерину, тригліцеридів, апоВ, МІ ОЇ (ліпопротеїн наднизької щільності) та інших компонента ліпідного профілю суб'єкта. Покращання показників, одержаних після лікування у порівнянні з показниками до лікування свідчать про корисність лікарської комбінації. М зо Застосування сполук даного винаходу, як медичних засобів для зняття загрози серцевого захворювання у ссавців (напр., людей), що перебувають під загрозою тяжкого захворювання, демонструється активністю сполук б» даного винаходу під час стандартних випробувань і описується в клінічному протоколі, що наводиться нижче. со
Дія амлодипіну та оаторвастатину, окремо і в комбінації на суб'єкти із загрозою майбутніх серцево-судинних захворювань. --
Дане дослідження є подвійно сліпим, з довільним вибором і передбачає паралельний прийом препаратів, ї- щоб показати ефективність амлодипіну або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятних солей в комбінації зменшувати загальну загрозу майбутніх подій у суб'єктів, які знаходяться під загрозою серцево-судинного захворювання. Ступінь такої загрози оцінюється за рівнянням ризику Фрамінгхема. Вважається, що суб'єкт знаходиться під загрозою майбутнього « Ссерцево-судинного захворювання, якщо суб'єкт перевищує більш, ніж одне стандартне відхилення від в с середнього, що вираховується за рівнянням ризику Фрамінгхема. Дослідження визначає ефективність фіксованої комбінації амлодипіну та аторвастатину при контролюванні серцево-судинного ризику шляхом контролю ;» одночасно як гіпертензії, так і гіперліпідемії у пацієнтів, які мають легку або помірну форму одночасно гіпертензії і гіперліпідемії.
Кожен суб'єкт обстежується на протязі 10-20 тижнів, краще 14. Суб'єкти залучаються в достатній кількості -І аби гарантувати, що буде обстежено від 400 до 800 суб'єктів, щоб вважати дослідження завершеним.
Критерії допуску: суб'єкти, що допускаються до дослідження мають бути чоловічої або жіночої статі, віком - від 18 до 80 років з п'ятирічним ризиком, ступінь якого перевищує середній для суб'єктів вищезгаданої статі і
Го! віку, як це визначається дослідженням серця Фрамінгхема, яке являє собою постійно діюче дослідження 5р дорослих чоловіків і жінок і яке показує, що певні фактори ризику можуть бути використані для передбачення ік розвитку коронарно-серцевого захворювання. Вік, стать, систолічний та дістолічний тиск крові, паління, "М присутність або відсутність карбогідратної інтолерантності, присутність або відсутність гіпертрофії лівого шлуночка, рівень сивороткового холестерину та ліпопротеїнів високої щільності (НОЇ), що перевищує одне стандартне відхилення від норми для пацієнтів Фрамінгхема, все це вимірюється, для того, що б визначити, чи
Знаходиться суб'єкт в майбутньому під загрозою серцево-судинного захворювання.
Суб'єкти досліджуються на відповідність критеріям, що наводяться вище. Пацієнти, які відповідають
Ф) критеріям допуску, проходять очищення від антигіпертензивних та знижуючих рівень ліпідів речовин, а також ка інших препаратів, що можуть вплинути на результати дослідження. Потім пацієнти переводяться на дієту МСЕР
АТР ЇЇ, Стадія 1, як це описано вище. Загалом нові суб'єкти, що проходять діагнозування, не приймають бо препаратів аж до початку тесту. Такі суб'єкти також переводяться на дієту МСЕР АТР І Стадія 1. Після чотирьох тижнів очищення і стабілізації дієтою, для встановлення початкових характеристик, суб'єкти проходять наступні дослідження: (1) тиск крові; (2) голодування; (3) дослідження ліпідів; (4) тест на толерантність до глюкози; (5) ЕСО; та (6) ультразвукове обстеження серця. Ці тести проводяться із застосуванням процедур, добре відомих фахівцю. ЕСО та обстеження ультразвуком застосовуються для виявлення присутності або 65 відсутності гіпертрофії лівого шлуночка.
Після того як визначені початкові характеристики пацієнтам призначається один з наступних препаратів: (1)
фіксовану дозу бесілату амлодипіну (приблизно від 2,5 до 1Омг); (2) фіксовану дозу аторвастатину (приблизно від 10 до 8Омг) або (3) комбінацію вищенаведених доз бесілату амлодипіну та аторвастатину. Для фахівця в даній галузі буде цілком зрозуміло, що в даному винаході можуть бути використані форма вільної основи або інші солеві форми бесилату амлодипіну або форма вільної основи або інші солеві форми аторвастатину кальцію.
Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм аторвастатину кальцію та бесилату амлодипіну легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно молекулярної ваги задіяних речовин. Пацієнти залишаються на цих дозах 6-8 тижнів і повертаються для повторення початкових вимірів. В цей час в рівняння ризику Фрамінгхема вводяться нові показники, щоб визначити, яким став у суб'єкта ступінь загрози майбутнього 7/0 серцево-судинного захворювання, меншим більшим або взагалі не змінився.
Вищезгадані випробування, що демонструють ефективність амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі при лікуванні стенокардії, атеросклерозу, гіпертензії і гіперліпідемії одночасно та при знятті загрози серцевої хвороби, є також засобом для порівняння активності сполук даного винаходу між собою, а також з іншими відомими сполуками. Результати /5 такого порівняння корисні для визначення рівнів дозування при лікуванні даних хвороб у ссавців, включаючи людину.
Наступні дозовані кількості, а також інші дозовані кількості що згадуються в даному описі та формулі винаходу, призначені для середньо-статистичної людини з вагою від 65 до 7Окг. Кваліфікований фахівець може легко визначити дозовані кількості для суб'єкта, чия вага виходить за межі 65-7Окг, виходячи з медичної історії суб'єкта, присутності хвороб, наприклад діабетів. Всі дози, наведені тут та в формулі винаходу, є денними дозами.
Загалом, у відповідності до даного винаходу, амлодипін призначають в дозі від 2,5 до 20мг. Переважно бесилат амлодипіну призначають в дозі від 5 до 1Омг. Досвідчений фахівець звичайно ж погодиться, що в рамках даного винаходу можуть також застосовуватись форма вільної основи чи інші солеві форми бесілату сч ов амлодипіну. Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм або форми вільної основи чи інших солевих форми бесілату амлодипіну легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно молекулярної ваги і) задіяних речовин.
Загалом, у відповідності до даного винаходу, аторвастатин призначають в дозі від 2,5 до 1бО0мг. Переважно аторвастатин призначають в дозі від приблизно 10 до приблизно 8Омг. Досвідчений фахівець звичайно ж М зо погодиться, що в рамках даного винаходу можуть також застосовуватись форма вільної основи чи інші солеві форми аторвастатину кальцію. Розрахунок дозованих кількостей цих інших форм або форми вільної основи чи Ме інших солевих форм аторвастатину кальцію легко проводиться шляхом виведення простої пропорції відносно со молекулярної ваги задіяних речовин.
Сполуки даного винаходу в основному вживаються у формі фармацевтичної композиції, яка містить, -- принаймні, одну із сполук даного винаходу разом з фармацевтично прийнятним носієм або розбавником. Таким ча чином, сполуки даного винаходу можуть призначатись як окремо, так і разом, у звичайних оральних, парентеральних або трансдермальних лікарських формах.
Для орального призначення фармацевтична композиція може бути у вигляді розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсул, порошків і таке інше. Таблетки, що містять різноманітні ексціпієнти, такі як цитрат натрію, « карбонат кальцію та фосфат кальцію застосовуються разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як з с крохмаль, переважно картопляний або тапіоковий, та деякі комплексні силікати, разом з в'яжучими агентами, . такими як полівінілпірролідон, сахароза, желатин та гуміарабік. До того ж, для виготовлення таблеток дуже и?» корисними є змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу, також застосовуються як наповнювачі м'яких та твердих желатинових капсул; в зв'язку з цим перевага віддається таким речовинам як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколю з великою -І молекулярною вагою. Якщо для орального прийому потрібні водні суспензії та/або еліксири, то сполуки даного винаходу можуть бути скомбіновані з різноманітними підсолоджуючими агентами, смаковими агентами, - забарвниками, емульсифікуючими та/або суспендуючими агентами, а також з такими розбавниками як вода,
Го! етанол, пропіленгліколь, гліцерин та ін.
Комбінації даного винаходу можуть також бути призначені як препарати з контрольованим вивільненням, такі ік як препарати з повільним та швидким вивільненням. Такі рецептури з контрольованим вивільненням комбінацій "М згідно з даним винаходом можуть бути одержані з використанням методів, добре відомих фахівцям. Методи переважного призначення визначає лікар або інший фахівець після того оцінки стану та потреб суб'єкту. Загалом перевагу віддають амлодипіну Могмазсея. Переважною рецептурою аторвастатину є І іріюго). 5Б Для потреб парентерального призначення можна застосувати розчини в сезамовому чи арахісовому маслі або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини відповідних розчинних у воді солей. При
Ф) необхідності, такі водні розчини можна відповідним чином буферувати; і | рідка розчинюючу речовину спочатку ка роблять ізотонічною за допомогою достатньої кількості солі або глюкози. Подібні водні розчини особливо зручні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та внутрішньоочеревинних ін'єкцій. У цьому зв'язку бор стерильне водне середовище, яке застосовується, легко готується із застосуванням добре відомих способів.
Методи приготування різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного компоненту добре відомі або будуть зрозумілі для фахівця з даного розкриття. Наприклад, див. Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса
Зсієпсев. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавієг, Ра., 1517 Едійоп (1975).
У відповідності до даного винаходу, фармацевтичні композиції можуть містити 0,190-9595 сполук(и) даного 65 винаходу, переважно 1905-7095. В будь-якому випадку композиція або рецептура, що вживається буде містити сполуки даного винаходу, у кількості, ефективній для лікування стану або захворювання суб'єкту, якого піддано лікуванню.
Оскільки даний винахід пов'язаний з лікуванням хвороб та станів за допомогою комбінацій активних компонентів, які можуть призначатись окремо, то винахід також пов'язаний з поєднанням окремих фармацевтичних композицій в набір. Набір включає дві окремі фармацевтичні композиції: амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти та аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.
Набір включає засоби зберігання для розміщення окремих композицій, такий як пляшка з перегородкою або пакет з фольги з перегородкою, хоча окремі композиції також можуть зберігатись і в єдиному контейнері. Як правило, до набору входить інструкція щодо вживання окремих компонентів. Форма набору особливо зручна в /0 тих випадках, коли окремі компоненти призначаються в різних лікарських формах (напр., оральна і парентеральна), через різні проміжки часу, або якщо за рішенням лікаря необхідно титрувати окремі компоненти комбінації.
Слід розуміти, що винахід не обмежується лише конкретними втіленнями, описаними тут, і що різні зміни та модифікації можуть бути зроблені, не виходячи за рамки нової концепції, визначеної наступною формулою /5 винаходу.

Claims (24)

Формула винаходу
1. Фармацевтична композиція, яка містить: а) певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, р) певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та с) фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить безилат амлодипіну. сч
З. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить гемікальцієву сіль аторвастатину.
4. Фармацевтична композиція за п. 2, де безилат амлодипіну присутній у кількості від 2,5 до 20 мг. о
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, де аторвастатин присутній у кількості від 2,5 до 160 мг.
6. Фармацевтична композиція за п. 4, де аторвастатин присутній у кількості від 2,5 до 160 мг.
7. Фармацевтична композиція за п. 2, де безилат амлодипіну присутній у кількості від 5 до 10 мг. чн зо
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, де аторвастатин присутній у кількості від 10 до 80 мг.
9. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій аторвастатин присутній у кількості від 10 до 80 мг. б»
10. Фармацевтична композиція за п. 1, де а) амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль приєднання со кислоти, відмінна від безилату амлодипіну, присутні у кількості, еквівалентній кількості від 2,5 мг до 20 мг безилату амлодипіну. -
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де а) є малеатом амлодипіну. чн
12. Фармацевтична композиція за п. 1, де а) амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, відмінна від безилату амлодипіну, присутні у кількості, еквівалентній кількості від 5 до 10 мг безилату амлодипіну.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, в якій а) є малеатом амлодипіну. « 20
14. Фармацевтична композиція за п. 10, де Б) присутній у кількості від 10 до 80 мг. з с
15. Набір для досягнення терапевтичного ефекту у ссавця, який містить: а) певну кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та :з» фармацевтично прийнятний носій або розріджувач в першій одиничній дозованій формі; Б) певну кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач в другій одиничній дозованій формі; -І с) засоби зберігання для вміщення першої та другої дозованих форм.
16. Набір за п. 15, який містить безилат амлодипіну. -
17. Набір за п. 16, який містить гемікальцієву сіль аторвастатину. оо
18. Спосіб лікування ссавця, що потребує терапевтичного лікування, який включає призначення ссавцеві а) амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі та іс) в) аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятним носієм або «М розріджувачем, причому вводять ссавцеві амлодипін та аторвастатин у вигляді однієї композиції або окремо амлодипін і окремо аторвастатин.
19. Спосіб за п. 18, в якому фармацевтично прийнятною сіллю амлодипіну є безилат амлодипіну.
20. Спосіб за п. 19, в якому фармацевтично прийнятною сіллю аторвастатину є гемікальцієва сіль (Ф) аторвастатину. ГІ
21. Спосіб за п. 18, за яким терапевтичне лікування включає антигіпертензивне та антигіперліпідемічне лікування. во
22. Спосіб за п. 18, за яким терапевтичне лікування включає антистенокардичне лікування.
23. Спосіб за п. 18, за яким терапевтичне лікування включає зняття ризику серцевого захворювання.
24. Спосіб за п. 18, за яким терапевтичне лікування включає антиатеросклеротичне лікування. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
UA2000021173A 1997-08-29 1998-11-08 Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців UA71897C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5727597P 1997-08-29 1997-08-29
PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) 1997-08-29 1998-08-11 Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71897C2 true UA71897C2 (uk) 2005-01-17

Family

ID=22009597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000021173A UA71897C2 (uk) 1997-08-29 1998-11-08 Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців

Country Status (49)

Country Link
US (11) US6455574B1 (uk)
EP (3) EP1491193B1 (uk)
JP (3) JP2001514222A (uk)
KR (1) KR20010023498A (uk)
CN (2) CN101062035A (uk)
AP (1) AP1225A (uk)
AR (1) AR012269A1 (uk)
AT (2) ATE332689T1 (uk)
AU (1) AU755636B2 (uk)
BG (1) BG64665B1 (uk)
BR (1) BR9812030A (uk)
CA (1) CA2301732C (uk)
CO (1) CO4970694A1 (uk)
CY (2) CY1105108T1 (uk)
CZ (1) CZ301081B6 (uk)
DE (2) DE69835245T2 (uk)
DK (2) DK1491193T3 (uk)
DZ (1) DZ2596A1 (uk)
EA (1) EA003549B1 (uk)
ES (2) ES2227865T3 (uk)
GE (2) GEP20084338B (uk)
GT (1) GT199800127A (uk)
HN (1) HN1998000132A (uk)
HR (1) HRP980473B1 (uk)
HU (1) HUP0003656A3 (uk)
ID (1) ID23670A (uk)
IL (2) IL134303A0 (uk)
IS (1) IS2029B (uk)
LU (1) LU91253I2 (uk)
MA (1) MA26535A1 (uk)
ME (1) ME00545B (uk)
MY (1) MY123993A (uk)
NO (1) NO320267B1 (uk)
NZ (2) NZ527158A (uk)
OA (1) OA11290A (uk)
PA (1) PA8457101A1 (uk)
PE (1) PE107199A1 (uk)
PL (1) PL192360B1 (uk)
PT (2) PT1003503E (uk)
RS (1) RS50485B (uk)
SI (2) SI1491193T1 (uk)
SK (1) SK284958B6 (uk)
TN (1) TNSN98156A1 (uk)
TR (1) TR200000561T2 (uk)
TW (1) TW592696B (uk)
UA (1) UA71897C2 (uk)
UY (1) UY25157A1 (uk)
WO (1) WO1999011259A1 (uk)
ZA (1) ZA987844B (uk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) * 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
WO2000064443A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
ES2220426T3 (es) * 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
CA2314517A1 (en) * 1999-07-26 2001-01-26 Gust H. Bardy System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system
CN1378547A (zh) 1999-10-11 2002-11-06 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物
US6336903B1 (en) 1999-11-16 2002-01-08 Cardiac Intelligence Corp. Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof
US20050119270A1 (en) * 2000-08-04 2005-06-02 Mason R. P. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release
US6835742B2 (en) * 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US20030044459A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-06 Pfizer Inc. Biomodulated multiparticulate formulations
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
WO2006038661A1 (ja) * 2004-10-06 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法
EP1827448A1 (en) 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
CN101415425B (zh) * 2006-03-29 2014-11-26 兴和株式会社 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
JP2008044870A (ja) * 2006-08-11 2008-02-28 Elmed Eisai Kk 医薬組成物及びその製造方法
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
EP2120878B1 (en) 2007-02-09 2014-07-30 Alphapharm PTY LTD A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
BRPI0811486A2 (pt) * 2007-05-03 2014-09-30 Anthera Pharmaceuticals Inc Tratamento de doença cardiovascular e dislipidemia usando inibidores de fosfolipase a2 secretória (spla2) e terapias de combinação com inibidor de spla2
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
CN101433538B (zh) * 2007-11-12 2012-07-25 北京瑞康医药技术有限公司 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
CN105758967B (zh) * 2016-03-24 2017-10-27 中国药科大学 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群
CN110915354B (zh) * 2019-12-05 2021-11-23 重庆市农业科学院 一种马铃薯种薯自动切块机
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (uk) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3807895A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
US5273985A (en) * 1988-07-04 1993-12-28 Eisai Co., Ltd. Glycerin derivative and its pharmacological use
JP2853227B2 (ja) 1988-10-13 1999-02-03 ノバルテイス・アクチエンゲゼルシヤフト ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法
US4920123A (en) 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5155120A (en) * 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
IN176897B (uk) 1993-10-29 1996-09-28 Cadila Lab Ltd
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
AU706628B2 (en) * 1995-07-03 1999-06-17 Sankyo Company Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19539363A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
EA000514B1 (ru) * 1995-11-02 1999-10-28 Варнер-Ламберт Компани Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
ES2220426T3 (es) * 1999-05-27 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.
US20030092745A1 (en) * 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
US7925624B2 (en) * 2006-03-31 2011-04-12 Amazon Technologies, Inc. System and method for providing high availability data

Also Published As

Publication number Publication date
US20120208854A1 (en) 2012-08-16
DZ2596A1 (fr) 2003-02-22
US20060270717A1 (en) 2006-11-30
ATE277615T1 (de) 2004-10-15
SI1003503T1 (en) 2004-12-31
ES2227865T3 (es) 2005-04-01
US20040048906A1 (en) 2004-03-11
AR012269A1 (es) 2000-09-27
TNSN98156A1 (fr) 2005-03-15
HN1998000132A (es) 1999-02-09
BR9812030A (pt) 2000-09-26
CZ301081B6 (cs) 2009-10-29
DE69826683D1 (de) 2004-11-04
CA2301732C (en) 2005-03-29
IL134303A (en) 2006-10-05
CY2007003I2 (el) 2009-11-04
HUP0003656A3 (en) 2002-10-28
GT199800127A (es) 2000-02-01
IS5343A (is) 2000-01-14
UY25157A1 (es) 2000-12-29
RS50485B (sr) 2010-03-02
HRP980473B1 (en) 2005-10-31
DK1003503T3 (da) 2005-01-10
IL134303A0 (en) 2001-04-30
US20030008904A1 (en) 2003-01-09
AP1225A (en) 2003-11-20
EP1003503A1 (en) 2000-05-31
CN1268052A (zh) 2000-09-27
ID23670A (id) 2000-05-11
NZ537880A (en) 2007-04-27
EA003549B1 (ru) 2003-06-26
US20130131125A1 (en) 2013-05-23
NO20000998L (no) 2000-02-28
PA8457101A1 (es) 2000-05-24
PL339092A1 (en) 2000-12-04
MA26535A1 (fr) 2004-12-20
DK1491193T3 (da) 2006-10-16
BG104177A (en) 2000-12-29
US20140039017A1 (en) 2014-02-06
AU755636B2 (en) 2002-12-19
TW592696B (en) 2004-06-21
CY1105108T1 (el) 2010-03-03
KR20010023498A (ko) 2001-03-26
AP9801334A0 (en) 1998-09-30
EP1491193B1 (en) 2006-07-12
CN101062035A (zh) 2007-10-31
US20060223865A1 (en) 2006-10-05
DE69835245D1 (de) 2006-08-24
HUP0003656A2 (en) 2001-03-28
TR200000561T2 (tr) 2000-07-21
DE69835245T2 (de) 2007-07-19
JP2001514222A (ja) 2001-09-11
ES2266961T3 (es) 2007-03-01
CO4970694A1 (es) 2000-11-07
DE69826683T2 (de) 2005-10-20
NZ527158A (en) 2005-03-24
US6455574B1 (en) 2002-09-24
SK2042000A3 (en) 2000-12-11
PL192360B1 (pl) 2006-10-31
ME00545B (me) 2011-10-10
JP2004210797A (ja) 2004-07-29
EP1491193A1 (en) 2004-12-29
EP1003503B1 (en) 2004-09-29
NO20000998D0 (no) 2000-02-28
YU2100A (sh) 2002-11-15
SI1491193T1 (sl) 2006-10-31
CY2007003I1 (el) 2009-11-04
NO320267B1 (no) 2005-11-14
PT1491193E (pt) 2006-10-31
GEP20104874B (en) 2010-01-11
IS2029B (is) 2005-08-15
OA11290A (en) 2003-08-25
US20110201654A1 (en) 2011-08-18
HRP980473A2 (en) 1999-06-30
BG64665B1 (bg) 2005-11-30
EA200000164A1 (ru) 2000-10-30
EP1468682A1 (en) 2004-10-20
AU8554898A (en) 1999-03-22
MY123993A (en) 2006-06-30
LU91253I2 (fr) 2006-08-21
CA2301732A1 (en) 1999-03-11
ZA987844B (en) 2000-02-28
US20090297598A1 (en) 2009-12-03
PE107199A1 (es) 1999-11-06
SK284958B6 (sk) 2006-03-02
WO1999011259A1 (en) 1999-03-11
GEP20084338B (uk) 2008-03-25
PT1003503E (pt) 2004-12-31
ATE332689T1 (de) 2006-08-15
US20100168187A1 (en) 2010-07-01
JP2010111693A (ja) 2010-05-20
CZ2000511A3 (cs) 2000-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71897C2 (uk) Фармацевтична композиція, яка містить амлодипін та аторвастатин, набір, що її містить, та спосіб лікування ссавців
EA002705B1 (ru) Комбинационная терапия, включающая в себя амлодипин и статиновое соединение
UA56363C2 (uk) Спільна сіль амлодипіну та аторвастатину, фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти)
BG64724B1 (bg) Комбинирано лечение, включващо аторвастатин и противохипертонично средство
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
CA2299397A1 (en) Antihyperlipidemic statin-lp(a) inhibitor combinations
MXPA02009662A (es) Agentes antihipertensivos y su uso.
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
US20040092574A1 (en) Statin-Lp(a) inhibitor combinations
CZ2000319A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny
MXPA00002087A (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
MXPA00002105A (en) Antihyperlipidemic statin-lp(a) inhibitor combinations
SA98190566B1 (ar) إتحادات علاجية تشمل أملوديبين amlodipine وأتورفاستاتين atorvastatin