CZ2000319A3 - Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny - Google Patents

Abstract

Farmaceutické kompozice amlodipinu ajeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a statinů ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kity obsahující tyto kombinace a použití kombinací pro léčbujedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a pro léčbujedinců s příznaky rizika vzniku srdeční příhody. Řešení se také týká aditivních a synergních kombinací amlodipinu nebojeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinů nebojejich farmaceuticky přijatelných solí.

Description

Kombinační terapie zahrnující amlodipin a státinové sloučeniny

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací amlodipinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí • s kyselinami a statinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kitů obsahujících takové kombinace a způsobů použití takových • kombinací pro léčbu jedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a pro léčbu jedinců s příznaky rizika vzniku srdeční příhody, včetně lidí. Vynález se také týká aditivních a synergních kombinací amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde tyto aditivní a synergní kombinace jsou užitečné při léčbě jedinců trpících angínou pectoris, atherosklerosou, kombinovanou hypertensí a hyperlipidemií a při léčbě jedinců s příznaky rizika vzniku srdeční příhody, včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

Přeměna 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) na mevalonat je časným a rychlost omezujícím stupněm při biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzován enzymem HMG-CoA reduktasa. Statiny inhibují HMG-CoA reduktasu při katalýze této přeměny. Proto jsou statiny účinnými činidly snižujícími koncentrace lipidů. Mezi statiny patří sloučeniny jako je

-χ*· například simvastatin, popsaný v U.S. 4444784, který je zde uveden jako odkaz; pravastatin, popsaný v U.S. 4346227, který je zde uveden jako odkaz; cerivastatin, popsaný v U.S. 5502199, který je zde uveden jako odkaz; mevastatin, popsaný v U.S. 3983140, který je zde uveden jako odkaz; velostatin, popsaný ··· ···· ··· ···· ·· · · · · ft·· ftft ftft ···· ·· c· v U.S. 4448784 a U.S. 4450171, který je zde uveden jako odkaz; fluvastatin, popsaný v U.S. 4739073, který je zde uveden jako odkaz; compactin, popsaný v U.S. 4804770, který je zde uveden jako odkaz; lovastatin, popsaný v U.S. 4231938, který je zde uveden jako odkaz; dalvastatin, popsaný v Evropské patentové přihlášce č. 738510 A2; fluindostatin, popsaný v Evropské patentové přihlášce č. 363934 Al; atorvastatin, popsaný v U.S. 4681893, který je zde uveden jako odkaz; atorvastatin vápenatý, popsaný v U.S. 5273995, který je zde uveden jako odkaz; a dihydrocompactin, popsaný v U.S. 4450171, který je zde uveden j ako odkaz.

Amplodipin a příbuzné dihydropyridinové sloučeniny jsou popsány v U.S. patentu č. 4572909, který je zde uveden jako odkaz, a jsou to účinná anti-ischemická a antihypertensní činidla. U.S. patent č. 4897303, který je zde uveden jako odkaz, popisuje benzensulfonatovou sůl amlodipinu (též označovanou jako amlodipinbesylat). Amlodipin a amlodipinbesylat jsou účinnými a dlouhodobé působícími blokátory vápníkového kanálu. Proto jsou amlodipin, amlodipinbesylat a jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli amlodipinu s kyselinami použitelné jako antihypertensní činidla a antiischemická činidla. Amlodipin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou také popsány v U.S. patentu č. 5155120 a zde se popisuje, že jsou také použitelné při léčbě městnavého srdečního selhání. Amlodipinbesylat je v současné době prodáván jako Norvasc^R. Amlodipin má vzorec:

* Atherosklerosa je stav charakterizovaný nepravidelně rozloženými deposity lipidů v intimě arterii, včetně koronárních • arterii, karotid a periferních arterii. Atherosklerosa koronárních cév (zde dále CHD) je příčinou 53% všech úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. CHD se přičítá téměř polovina (přibližně 50-60 bilionů $) celkových nákladů na léčbu kardiovaskulárních onemocnění v USA a přibližně 6% celkových nákladů na zdravotnictví. I přes pokusy o ovlivnění sekundárních rizikových faktorů jako je mimo jiné kouření, obezita a nedostatek tělesné aktivity a léčbu dyslipidemie pomocí dietetických opatření a lékové terapie zůstává CHD nej častější příčinou úmrtí v USA.

Vysoká hladina cholesterolu a lipidů v krvi jsou charakteristické při nástupu atherosklerosy. Je dobře známo, že inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) jsou účinné při snižování hladin cholesterolu v krvi, zejména cholesterolu lipoproteinů s nízkou densitou (LDL-C), u lidí (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, č. 9: 515-517). Nyní bylo zjištěno, že snížení hladin LDL-C snižuje riziko onemocnění koronárních arterii (viz například The Scandiavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin

in men with hypercholesterolemia, New England Journal of

Medicine, 1995, 333, 1301-07).

Angina pectoris je silná svíravá bolest v hrudním koši, která často vyzařuje z prekordia do levého ramena a do levé paže. Angina pectoris je často způsobena ischemií a příčinou je obvykle onemocnění koronárních arterii.

Současná terapie symptomatické angíny pectoris se významně liší v různých zemích. V USA jsou pacienti se symptomatickou, stabilní angínou pectoris často léčení chirurgicky nebo PTCA.

U pacientů po PTCA nebo jiném chirurgickém zákroku pro léčbu angíny pectoris dojde často ke komplikacím, jako je restenosa. Tato restenosa se může projevit bud' jako krátkodobá proliferativní odpověď na angioplastikou indukované trauma, nebo jako dlouhodobá progrese atherosklerotického procesu jak v transplantovaných cévách, tak v segmentech, na nichž byla provedena angioplastika.

Symptomatická léčba angíny pectoris obsahuje použití mnoha léků, často použití kombinace léků ze dvou nebo více následujících tříd:betablokátorů, nitrátů a blokátorů vápníkového kanálu. Zároveň je u většiny - pokud ne u všech takových pacientů nutná terapie činidlem snižujícím hladiny lipidů. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacienty s existujícím onemocněním koronárních arterii jako zvláštní třídu vyžadující agresivní terapii zvýšených hladin LDL-C.

Amplodipin pomáhá bránit ischemií myokardu u pacientů s námahovou angínou pectoris tím, že snižuje celkový periferní odpor, neboli afterload, což snižuje tlak a tak požadavky myokardu na kyslík, při jakékoliv určité intenzitě cvičení. Bylo • to to · to · · · · • ·· toto to · · · · • · · · · · ·· ·« ·· to·* · · · o to ·· ·· ··<· ·« ·>

prokázáno, že u pacientů s vasospastickou angínou pectoris blokuje amlodipin konstrikci a tak obnovuje dodávku kyslíku do myokardu. Dále bylo prokázáno, že amlodipin zvyšuje zásobení myokardu kyslíkem tak, že dilatuje koronární arterie.

Hypertense se často vyskytuje společně s hyperlipidemií a oba tyto stavy jsou považovány za hlavní rizikové faktory pro vznik onemocnění srdce, která mohou nakonec vést k srdeční příhodě. Toto sdružení rizikových faktorů je pravděpodobně způsobeno společným mechanismem. Dále, spolupráce pacienta při léčbě hypertense je obecně lepší než spolupráce pacienta při léčbě hyperlipidemie. Proto bude výhodné pro pacienta, bude-li mu podána jedna terapie pro léčbu obou těchto stavů.

Onemocnění koronárních arterii je multifaktoriální onemocnění, jehož incidence a závažnost je ovlivněna lipidovým profilem, přítomností diabetů a pohlavím jedince. Incidence je také ovlivněna kouřením a hypertrofií levé komory, která je sekundární při hypertensi. Pro významné snížení rizika onemocnění koronárních arterii je významné léčit celé spektrum rizik. Například studie léčby hypertense selhaly v plné normalizaci kardiovaskulární mortality způsobené onemocněním koronárních arterii. Léčba pacientů s a bez onemocnění koronárních arterii inhibitory syntézy cholesterolu snižovala riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Framingham Heart Study, probíhající prospektivní studie dospělých mužů a žen, ukázala, že některé rizikové faktory mohou být použity pro určení vývoje onemocnění koronárních arterii (viz Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Mezi tyto faktory patří věk, pohlaví, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), systolický krevní tlak, kouření cigaret, glukosová intolerance a zvětšení srdce

(hypertrofie levé komory na EKG, echokardiogramu nebo zvětšené srdce na RTG plic). Pomocí multivariantní logistické funkce mohou být snadno naprogramovány počítače, které umožní výpočet pravděpodobnosti kardiovaskulárního akutního stavu. Tyto výpočty, založené na zkušenostech s 5209 muži a ženami ve Framingham studii, hodnotí riziko onemocnění koronárních arterií během variabilně dlouhodobého sledování. Modelované incidence jsou v rozsahu od méně než 1% do více než 80% v průběhu arbitrážně stanoveného 6-letého intervalu. Nicméně, obvykle jsou tyto incidence méně než 10% a vzácně přesahují 45% u mužů a 25% u žen.

Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl.

1), 53-59, popisuje použití blokátorů vápníkového kanálu, včetně amlodipinu, pro léčbu atherosklerosy. Tato práce také dále naznačuje, že atherosklerosa může být léčena kombinací amlodipinu a činidla snižujícího hladiny lipidů. Studie provedené na lidech ukázaly, že blokátory vápníkového kanálu mají příznivé účinky na léčbu časných atherosklerotických lézí (viz například Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1109-13; a Waters, D. et al., A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82: 1940-1953). U.S. 4681893 popisuje, že některé statiny, včetně atorvastatinu, jsou hypolipidemickými činidly a jako taková jsou účinná v léčbě atherosklerosy. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl.1) 1-197, popisuje, že existují důkazy, že blokátory vápníkového kanálu působí synergisticky v kombinaci s hypolipidemickými činidly (například inhibitory HMG-CoA reduktasy) , jmenovitě pravastatinem. Orekhov et al.,

Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11: 350, popisuje použití amlodipinu v kombinaci s lovastatinem pro léčbu

atherosklerosy.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek A, obsahující množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, množství statinů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AA, odvozený od prostředku A, ve kterém je uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AB, odvozený od prostředku AA, ve kterém je uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, Rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek AB, odvozený • · «· · · • · · · · · · · · · · ·* · · · ft ♦ ftft ftft · • « · · » · « · · · ·«· ·· · · ···· ft· od prostředku AA, ve kterém je uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, mevastatin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku AB obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek B, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antihypertensních a hypolipidemických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek BA, odvozený od prostředku B, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

• 9 9 · 9 • 9 9 9 9

999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 99

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek BB, odvozený od prostředku BA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku BA obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek C, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antihypertensních a hypolipidemických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství státinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek CA, odvozený od prostředku C, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, • * ♦ · 4 · 4 4 4 4 9

9 94 4 9 · 4 4 4 4

9 4 9 · 4 · 9 9 4 4 9

4 9 9 4 4 4 9 4 9

IQ ··· ·’ *· ·♦·’ »· *’ fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek CB, odvozený od prostředku CA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu,. rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku CA obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek D, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než antihypertensní a hypolipidemické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství státinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho * fl« flfl flfl ♦· flfl «fl fl flflflfl flflflfl fl flflfl flfl · flflflfl • v flflfl fl · ♦ · flfl « flflfl flflfl flflflfl flflfl «· ·· ··♦· «fl ♦· farmaceuticky přijatelná sůl.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku D obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek E, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než antihypertensní a hypolipidemické účinky dosažené při podání uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek EA, odvozený od prostředku E, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku EA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, • «· ·· ·· *· ** »·♦ *>·« « ♦ · » # · · · ♦ · · ·««*·* 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 ·· ♦ * velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek F, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosních účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antianginosních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek FA, odvozený od prostředku F, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek FB, odvozený * 0 «·0 0

000 0 0 · 0 • 00 0 0 0 00·· ·«· 00 00 000« 00 ·· od prostředku FA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatín, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku FA obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek G, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosních účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antianginosních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek GA, odvozený od prostředku G, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatín, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, • ·« ·· »· ♦♦ ♦· ·· · · · · ♦ * · · * • ··· · · · · ' · · • · · 9 1 ♦ · * · ♦ ♦ · • · · 111 1111

991 99 99 9191 99 11 velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek GB, odvozený od prostředku GA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku GA obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek H, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosních účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než antianginosní účinky dosažené při podání uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku H obsahující amlodipinbesylat.

* ··	toto	»«	• <»	toto
·· to	•	•	♦ to	•	•	to	•
• tototo	•	•	•	•	to	•	«
							•
• « ·	•	•	to	•	•	«	•
• ♦to «·	to·		·«··		♦ ♦	·♦

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek J, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosních účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než antianginosní účinky dosažené při podání uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek JA, odvozený od prostředku J, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek JB, odvozený od prostředku JA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

• · »·

4 • · ·· · · ··

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek K, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotického účinku u savců trpících atherosklerosou, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antiatherosklerotických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek KA, odvozený od prostředku K, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek KB, odvozený od prostředku KA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

• ♦ · *· ·· ·· ·· • · β · · · · · · · · φ ··· · · · φ ♦ φ · φ · · φ φ · φφφφ ·«· ·· ·· ···· ·· ··

Dále je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, který je zde dále označován jako prostředek KB, odvozený od prostředku KA, kde uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek KC, odvozený od prostředku KB, u kterého je uvedený antiatherosklerotický účinek manifestován zpomalením progrese atherosklerotických plaků.

Vynález se dále týká prostředku KC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích

Vynález se dále týká prostředku KC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v arteriích carotis.

Vynález se dále týká prostředku KC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích

Předmětem předkládaného vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek KD, odvozený od prostředku KB, u kterého je uvedený antiatherosklerotický účinek manifestován regresí atherosklerotických plaků.

Vynález se dále týká prostředku KD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v koronárních arteriích.

Vynález se dále týká prostředku KD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v karotických arteriích.

Vynález se dále týká prostředku KD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v periferních arteriích.

• ftft ftftftft ftftftft ftft ftft ftft ft ftftftft ftft ftftft · ft ftft ftft ·

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek L, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antiatherosklerotických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek LA, odvozený od prostředku L, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek LB, odvozený od prostředku LA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický • 99 99 99 99 99

9 9 9 9 9 0*00 • 000 9 · 0 0·00

000 0 0 00 00 0 000 000 0000

000 00 00 0000 00 00 prostředek, zde dále označovaný jako prostředek LB, odvozený od prostředku LA, obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek LC, odvozený od prostředku LB, u kterého je uvedený antiatherosklerotický účinek manifestován zpomalením progrese atherosklerotických plaků.

Vynález se dále týká prostředku LC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

Vynález se dále týká prostředku LC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v arteriích carotis.

Vynález se dále týká prostředku LC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek LD, odvozený od prostředku LB, u kterého je uvedený antiatherosklerotický účinek manifestován regresí atherosklerotických plaků.

Vynález se dále týká prostředku LD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v koronárních arteriích.

Vynález se dále týká prostředku LD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v karotických arteriích.

Vynález se dále týká prostředku LD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků proběhne v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek M, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení • ·· 00 ·· 00 00 • · 0 0000 0000 «••0 00 0 0000 00 *00 0 0 00 00 0 *00 000 0000

000 00 00 0000 *0 ·« antiatherosklerotického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší antiatherosklerotické účinky dosažené při podání uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku M obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek Ν, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotického účinku u savců, kde tyto účinky jsou vyšší antiatherosklerotické účinky dosažené při podání uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek NA, odvozený od prostředku N, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatín, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo

• flfl	• fl	• fl	flfl	• fl
• fl ·	•		•	• ·	•	•	• ·
• ···	•		fl	•	•	fl	• fl
• · fl	•		•	•	•	•	• ·
• flfl flfl		• fl		····		• fl	flfl

lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek NB, odvozený od prostředku NA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek P, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než součet preventivních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek PA, odvozený od prostředku P, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo

• ft·	•ft	• ft	•ft	• ft
ftft ft	• ·	• ·	•	•	ft	•
• ftftft	ft ·	•	ft	•	•	•
						•
• ftft	• ·	•	•	•	•	•
• ftft ftft	• ft	ftftftft	• ft		•ft

lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek PB, odvozený • od prostředku PA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, « fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku PA, obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek Q, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem nežádoucího srdečního onemocnění, kde tyto účinky jsou vyšší než součet preventivních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo' jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek • obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický • · prostředek, zde dále označovaný jako prostředek QA, odvozený od prostředku Q, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek QB, odvozený od prostředku QA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku QA, obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek R, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než preventivní účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že

uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek odvozený od prostředku R obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je také první farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek S, pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než preventivní účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně, a kde druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, kde uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek SA, odvozený od prostředku S, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutický prostředek, zde dále označovaný jako prostředek SB, odvozený

od prostředku SA, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit A, pro dosažení terapeutického účinku u savců, který obsahuje:

a) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v první jednotkové dávkové formě;

b) množství statinů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkové formě; a

c) kontainer určený pro uvedenou první a uvedenou druhou dávkovou formu.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AA, odvozený od kitu A, ve kterém je uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AB, odvozený od kitu AA, ve kterém je uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná • · · · · · ·· · · ···· · · • · sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AZ, odvozený od kitu AA, obsahující amlodipinbesylat.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu A, který je určen pro léčbu hypertense a hyperlipidemie.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu A, který je určen pro léčbu angíny pectoris.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu A, který je určen pro prevenci vzniku náhlé srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu A, který je určen pro léčbu atherosklerosy.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AC, odvozený od kitu AB, kde uvedenou léčbou atherosklerosy je zpomalení progrese atherosklerotických plaků.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AC, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena

v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AD, odvozený od kitu AB, kde uvedenou léčbou atherosklerosy je regrese atherosklerotických plaků.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AD, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit AE odvozený od kitu AZ, který je určen pro léčbu hypertense a hyperlipidemie.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit AF odvozený od kitu AZ, který je určen pro léčbu angíny pectoris.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit AG odvozený od kitu AZ, který je určen pro prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit AH odvozený od kitu AZ, který je určen pro léčbu atherosklerosy.

··· · · · · · · · · • ··« · · · · · · * ··· ♦·· ··· ··· · · ·· ···· ··

Předmětem předkládaného vynálezu je také kit, zde dále označovaný jako kit AJ odvozený od kitu AH, kde uvedená léčba atherosklerosy zpomaluje progresi atherosklerotických plaků.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AJ, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AJ, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AJ, kde uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit, zde dále označovaný jako kit AK, odvozený od kitu AH, kde uvedenou léčbou atherosklerosy je regrese atherosklerotických plaků.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AK, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AK, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je kit odvozený od kitu AK, kde uvedená regrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob A, pro léčbu savců vyžadujících terapii, ve kterém je

0 0 0 0 0 000 ··· · · ·· 0000 00 00 uvedenému savci podáno:

(a) množství první sloučeniny, kterou je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou; a (b) množství druhé sloučeniny, kterou je statin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

kde uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina jsou každá volitelně a nezávisle podány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AA, odvozený od způsobu A, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AA, odvozený od způsobu A, kde uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin nebo compactin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu nebo compactinu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AB, odvozený od způsobu AA, který obsahuje podání amlodipinbesylatu.

• · ft ft ftft · • · ftft·· ft · ftft ftft · • · ftftftft ftft ftftftft ftft ftft

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AC, odvozený od způsobu A, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány simultáně.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AD, odvozený od způsobu A, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány sekvenčně v jakémkoliv pořadí.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AE, odvozený od způsobu AB, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány simultáně.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob, zde označený jako způsob AF, odvozený od způsobu AB, ve kterém jsou uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina podány sekvenčně v jakémkoliv pořadí.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob dále označovaný jako způsob AG odvozený od způsobu A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje • 00 0· ·000 antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu A, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje léčbu atherosklerosy.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AE, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje léčbu atherosklerosy.

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob odvozený od způsobu AF, ve kterém uvedená terapeutická léčba zahrnuje léčbu atherosklerosy.

• · · · · · · • · » · · 4 • · · · · * » · « · · e • · «·· · ·· ··

Amlodipin je racemická sloučenina, což způsobuje symetrie v pozici 4 dihydropyridinového kruhu. R a S enantiomery mohou být připraveny způsobem popsaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátoru vápníkového kanálu je omezena na S(-) isomer a na racemické směsi obsahující R(+) a (S-) formy, (viz Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP94/02697). R(+) isomer má žádnou nebo pouze slabou aktivitu blokátoru vápníkových kanálů. Nicméně, R(+) isomer je účinným inhibitorem migrace buněk hladkého svalu. Proto je R(+)isomer užitečný v léčbě a prevenci atherosklerosy. (viz Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP95/00847). Na základě výše uvedených skutečností mohou odborníci v oboru vybrat pro použití v kombinacích podle předkládaného vynálezu R(+) izomer, S(-) izomer nebo racemickou směs R(+) izomerů a S(-) izomerů.

Termín riziko vzniku srdeční příhody, jak je zde použit, znamená pravděpodobnost toho, že u jedince v budoucnu dojde ke vzniku srdeční příhody, jako je například infarkt myokardu, zástava srdce, srdeční selhání, srdeční ischemie. Riziko vzniku srdeční příhody je vypočítáno pomocí Framingham Risk Equation, jak je uvedena výše. Termín prevence vzniku srdeční příhody označuje snížení rizika vzniku srdeční příhody v budoucnu.

Kombinace podle předkládaného vynálezu obsahují amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a statin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Amlodipin je účinným blokátorem vápníkových kanálů a jako takový je užitečný při léčbě hypertense. Amlodipin může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4572909, který je · · 9 » 9 # 4 4 4 ·

9 9# ·· 9 4 9 4 4

4 4 4 9 4 9 9 9 «9 9

9* «9« 9 9 9 *

999 ·· ·· 9*99 99 99 zde uveden jako odkaz. Amlodipinbesylat, který je v současnosti prodáván jako Norvasc^R, může být připraven způsobem popsaným v U.S. patentu č. 4897303, který je zde uveden jako odkaz. Amlodipin, amlodipinbesylat a jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli amlodipinu s kyselinami jsou účinnými a dlouhodobě působícími blokátory vápníkového kanálu. Další adiční soli amlodipinu s kyselinou mohou být připraveny reakcí amlodipinu ve formě volné baze s vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonat, octan), vodíkovou formu dibazické kyseliny (například hydrogensíran, jantaran), nebo dvojvodíkovou formu tribazické kyseliny (například dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použit alespoň jeden molární ekvivalent a obvykle je použit molární nadbytek kyseliny. Nicméně, pokud jsou připravovány soli jako je síran, hemisukcinat, hydrogenfosforečnan nebo fosforečnan, tak jsou obyčejně použity vhodné a přesné chemické ekvivalenty kyseliny. Amlodipin ve formě volné baze a kyselina jsou obvykle smíseny ve společném rozpouštědle, ve kterém se požadovaná sůl sráží, nebo ze kterého může být jinak izolována koncentrováním a/nebo adicí non-rozpouštědla.

Druhou aktivní složkou kombinací podle předkládaného vynálezu je statin. Termín statin, jak je zde použit, je synonymum pro inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy a inhibitor HMG-CoA reduktasy. Tyto tři termíny jsou zaměnitelné v uvedené přihlášce a připojených patentových nárocích. Jak naznačují synonyma, jsou statiny inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy a jako takové jsou účinné ve snižování hladin cholesterolu v krvi. Statiny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména užitečné ve snižování hladin lipoproteinu s nízkou densitou (LDL-C) u savců a zejména u člověka.

• · * · + * · ·· ·· •« « · · · · «··· ···< · · · 9 111

111 » 1 11 11 1 ι · · · » · * · · · ·»· ·· · · * ·♦· 11

Inhibitory HMG-CoA reduktasy použitelné v předkládaném vynálezu jsou, například, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu. Je třeba si uvědomit, že atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole nepatří do rozsahu předkládaného vynálezu.

Zde popsané statiny jsou připraveny způsoby známými v oboru. Simvastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4444784, který je zde uveden jako odkaz. Pravastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4364227, který je zde uveden jako odkaz. Cerivastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 5502199, který je zde uveden jako odkaz. Cerivastatin může být alternativně připraven způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce č. EP 617019. Mevastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 3983140, který je zde uveden jako odkaz. Velostatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4448784 a U.S. 4450171, které jsou zde uvedeny jako odkaz. Fluvastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4739073, který je zde uveden jako odkaz. Compactin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4804770, který je zde uveden jako odkaz. Lovastatin může být připraven způsobem popsaným v U.S. 4231938, který je zde uveden jako odkaz. Dalvastatin může být připraven způsobem popsaným v Evropské patentové přihlášce č. 363934 Al. Dihydrocompactin může být připraven způsobem popsaným v

U.S.4450171, který je zde uveden jako odkaz.

Je známo, že výše uvedené statiny obsahují jakou součást své chemické struktury bud' volnou karboxylovou skupinu, nebo volnou aminovou skupinu. Dále, některé statiny spadající do rozsahu • »

··· ·· 4* ···· »» předkládaného vynálezu obsahují laktonové skupiny, které existují v rovnováze s formami volných karboxylových kyselin. Tyto laktony mohou být udržovány jako karboxylaty tím, že se připraví farmaceuticky přijatelné soli laktonu. Proto předklládaný vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin nebo aminových skupin. Termín farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, tak farmaceuticky přijatelné kationtové soli. Termín farmaceuticky přijatelné kationtové soli označuje takové soli, jako jsou například soli alkalických kovů (například sodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté a hořečnaté soli), hlinité soli, amonné soli, a soli s organickými aminy jako je benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) , benethamin (N-benzylfenylethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) a prokain. Termín farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami označuje soli jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, jantaran, citrát, methansulfonat (mesylat) a p-toluensulfonat (tosylat).

Farmaceuticky přijatelné kationtové soli statinů obsahujících volné karboxylové kyseliny mohou být snadno připraveny reakcí statinu ve formě volné baze s vhodnou baží, obvykle s jedním ekvivalentem, ve společném rozpouštědle. Typickými bázemi jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sůl se obvykle izoluje koncentrováním do sucha nebo adicí non-rozpouštědla. V mnoha případech jsou soli výhodně připraveny smísením roztoku kyseliny s roztokem jiné sole kationtů

9 · · · · V » · « «·»« 9 9 9 9 9 9 4 • · * · W » 4 99 4 4 ♦ (například ethylhexanoatu sodného nebo draselného, magnesiumoleatu) a použitím rozpouštědla (například ethylacetátu), ve kterém se požadovaná kationtová sůl vysráží. Soli mohou být také izolovány koncentrováním reakčního roztoku a/nebo adicí non-rozpouštědla.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli statinů obsahujících volné aminové skupiny s kyselinou mohou být připraveny reakcí statinů ve formě volné baze s vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonat, octan), vodíkovou formu dibazické kyseliny (například hydrogensíran, jantaran), nebo dvojvodíkovou formu tribazické kyseliny (například dihydrogenfosforečnan, citrát), tak je použit alespoň jeden molární ekvivalent a obvykle je použit molární nadbytek kyseliny. Nicméně, pokud jsou připravovány soli jako je síran, hemisukcinat, hydrogenfosforečnan nebo fosforečnan, tak jsou obyčejně použity vhodné a přesné chemické ekvivalenty kyseliny. Statin ve formě volné baze a kyselina jsou obvykle smíseny ve společném rozpouštědle, ve kterém se požadovaná sůl sráží, nebo ze kterého může být jinak izolována koncentrováním a/nebo adicí non-rozpouštědla.

Kromě toho, amlodipin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou existovat jako hydráty nebo solváty. Dále, statiny podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelné soli statinů podle předkládaného vynálezu mohou také existovat jako hydráty nebo solváty. Uvedené hydráty nebo solváty patří také do rozsahu předkládaného vynálezu.

Farmaceutické kombinace a způsoby podle předkládaného vynálezu jsou všechny upraveny pro terapeutické použití při léčbě atherosklerosy, angíny pectoris, a stavů ·*· ·-· ·» ·· ·· ·*♦· • * · · · « * • · · · t » · « · · » • · · * · «»·· * · * * 944 49 94 charakterizovaných přítomností jak hypertense, tak hyperlipidemie u savců, zejména u lidí. Dále, protože tato onemocnění úzce souvisejí se vznikem srdečních onemocnění, jsou tyto kombinace a způsoby - díky svému účinku antiatherosklerotickému, antianginosnímu, antihypertensnímu a antihyperlípíděmickému - užitečná v prevenci srdečních onemocnění.

Užitečnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léčiv pro léčbu atherosklerosy u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Efekt amlodipinu a statinů, samostatně a v kombinaci, při léčbě atherosklerosy

Tato studie je prospektivní randomizovaná studie hodnotící efekt kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a statinů na progresi/regresi postižení koronárních arterií a karotid. Studie je použita pro prokázání toho, že kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinou a statinů jsou účinné ve zpomalení nebo zastavení progrese nebo ve způsobení regrese existujícího onemocnění koronárních arterií (CAD), jak je prokázáno změnami v koronární angiografii nebo ultrazvukovém vyšetření karotid, u jedinců s pokročilým onemocněním.

Tato studie je angiografickou dokumentací postižení koronárních arterií a je provedena jako dvojitě slepá, placebem-kontrolovaná studie na minimálně 500 jedincích a výhodně na přibližně 780 až 1200 jedincích. Je výhodné, aby se to* to • *to *» ·· »to toto to· to to toto · * » · · · to * > ·· · · to * · to to · * • to ««toto toto ·· studie účastnilo přibližně 1200 jedinců. Jedinci jsou zařazeni do studie, pokud splňují vstupní kriteria uvedená dále.

Vstupní kriteria: Jedinci zařazení do této studie musejí splňovat určitá vstupní kriteria. Musí se jednat o dospělého jedince, muže nebo ženu, věku 18-80 let, u něhož je klinicky indikována koronární angiografie. U jedince musí být angiograficky prokázaná významná ložisková leze, jako je například 30% až 50%, při hodnocení kvantitativní koronární angiografie (QCA) v minimálně jednom segmentu (non-PTCA, non-by-pass, non-MI céva), o které se soudí, že nebude vyžadovat intervenci během následujících 3 let. Je vyžadováno, aby analyzovaný segment nebyl předmětem interference. Protože perkutání transluminální srdeční angioplastika (PTCA) interferuje se segmenty z důvodů inserce balónkového katetru, jsou pro analýzu vyžadovány non-PTCA segmenty. Je také nutné, aby analyzované segmenty nebyly trombotizované, jak je tomu u infarktu myokardu (MI). Proto jsou vyžadovány non-MI cévy. Analyzované segmenty zahrnují: levý hlavní, proximální, střední a levý distální přední sestupný, první a druhé diagonální větvení, proximální a distální levý okruh, první nebo největší marginální, proximální, střední a distální segment pravé koronární arterie. Jedinci musí mít ejekční frakci vyšší než 30% určenou katetrizací nebo radionuklidovou ventrikulografii nebo ECHOkardiogramem v době kvalifikačního angiogramu nebo v průběhu předchozích 3 měsíců před kvalifikačním angiogramem, s podmínkou, že nedošlo k žádné intervenci, jako je trombosa nebo postup (jako je například PTCA).

Vzhledem k počtu pacientů a fyzikálním omezením jakékoliv vyšetiřovny je studie provedena na více místech. Při vstupu do studie je u jedinců provedena kvantitativní koronární angiografie, stejně jako ultrasonografie karotid provedená

·· ·· ftft ftft • · ft ft ftft · • · ftftft· • ······ • · · · · · ftft ftftftft ftft ftft v B-modu a je provedeno hodnocení komplience karotid v označených testovacích centrech. Tak jsou stanoveny výchozí hodnoty pro každého jedince. Po vstupu do studie jsou jedinci randomizováni do skupin, kterým je podáván amlodipinbesylat (10 mg) a placebo nebo statin (dávka je závislá na použitém statinu, obvykle je počáteční dávka 80 mg) a placebo nebo amlodipinbesylat (10 mg) a statin (80 mg). Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Dávka amlodipinu může být podle potřeby změněna. Obyčejně se léčba zahájí dávkou 10 mg a tato dávka může být snížena až na 5 mg, podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Dávka statinu může být podobně snížena z 80 mg, podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Jedinci jsou sledováni po dobu 1 až 3 let, obyčejně po dobu 3 let. Ultrazvukové hodnocení atherosklerosy karotid v B-modu a poddajnost karotid jsou prováděny v pravidelných intervalech v průběhu studie.

Obecně jsou vhodné 6-měsíční intervaly. Obvykle je toto hodnocení provedeno ultrazvukovým přístrojem vybaveným B-modem. Nicméně,odborníci v oboru mohou provést toto hodnocení jinými způsoby. Koronární angiografie je provedena v závěru tříleté léčby. Výchozí a poléčebné angiogramy a ultrasonogramy karotid v B-modu provedené v mezičase jsou hodnoceny na nové léze nebo na progresi existujících atherosklerotických lézí. Měření poddajnosti arterií jsou hodnocena na změny od výchozí hodnoty a od hodnot získaných v 6-měsíčních intervalech.

Primárním předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli *

0

* 0 · 0 00 0 • »0

0 0

0 0

0t

0 s kyselinou a statinu redukuje progresi atherosklerotických lézí, jak jsou měřeny kvantitativní koronární angiografií (QCA) u jedinců s klinickým postižením koronárních arterii. QCA měří rozšíření průsvitu měřených arterii.

Primárním hodnoceným parametrem ve studii je průměrná změna průměru segmentu koronární arterie. Proto je průměr arteriálního segmentu měřen v různých místech v celé délce segmentu. Potom je stanoven průměrný průměr segmentu. Po určení průměrného průměru mnoha segmentů se vypočítá průměrný průměr všech segmentů. Průměrný průměr segmentů u jedinců užívajících statin a amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou se bude proto snižovat pomaleji, nebude se snižovat vůbec nebo se bude zvyšovat. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese atherosklerosy, stabilizace atherosklerosy a regrese atherosklerosy, v příslušném pořadí.

Druhým předmětem této studie je důkaz toho, že kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinu redukuje rychlost progrese atherosklerosy v karotidách, jak je měřeno sklonem hodnot maximální tloušťky intimy-medie stanovených z 12 separátních segmentů stěny (MeanMax) v závislosti na čase, kde tento sklon je větší než sklon křivky pro amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou samostatně nebo pro statin samostatně. Tloušťka intimy-medie se u jedinců užívajících statin a amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou zvyšuje pomaleji, zvyšování se zastaví nebo se tloušťka sníží. Tyto výsledky jsou důkazem zpomalené progrese atherosklerosy, stabilizace atherosklerosy a regrese atherosklerosy, v příslušném pořadí. Dále mohou být tyto výsledky použity pro usnadnění stanovení dávkování.

* ··

0 • 0·0

0 0

0 0

0 0 0

00 0 0 0 0 • 0 0

0 0

0 0

0· 0000

0 0 0

0 0 0

0 0 0 ·

0 0 0

00

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii angíny pectoris u savců (například lidí) je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklad 2: Efekt amlodipinu a statinu, samostatně a v kombinaci, při léčbě angíny pectoris

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinu, když jsou podány v kombinaci, pro léčbu symptomatické anginy pectoris.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži nebo ženy věku 18-80 let s anamnesou typické bolesti na hrudi spojené s jedním z následujících objektivních příznaků srdeční ischemie: (1) elevace stresového segmentu o přibližně jeden milimetr nebo více na EKG; (2) pozitivní námahový test; (3) nová abnormální pohyblivost stěny na ultrazvukovém vyšetření; (4) koronární angiogram se signifikantními stenosami. Obyčejně je za významnou považována stenosa na přibližně 30-50%.

Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 32 týdnů. Pro dokončení studie se vyžaduje minimálně 10 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 200-800 jedinců, lépe 400 jedinců dokončí studii. Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní kriteriím, jak jsou uvedena dále, během čtyř týdnů. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní anti-anginosní medikace a jsou stabilizováni na dlouhodobě působících nitrátech, jako je například nitroglycerin, isosorbit-5-mononitrat, nebo isosorbitdinitrat. Termín zbaveni

·· ·« v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antianginosní medikace tak, že v podstatě všechen lék je eliminován z těla jedince. Pro vyloučení dosavadní medikace a pro stabilizaci jedince na stabilních dávkách nitrátů je ponechána obvykle doba 8 týdnů. Jedinci mající jednu nebo dvě ataky angíny pectoris za týden na stabilních dávkách dlouhodobě působících nitrátů obyčejně vynechávají vylučovací fázi. Po stabilizaci jedinců na nitrátech jsou jedinci zařazeni do randomizační fáze pod podmínkou, še mají stále jednu nebo dvě ataky angíny pectoris za týden. V randomizační fázi jsou jedinci náhodně rozděleni do čtyř ramen studie, která jsou popsána dále. Po dokončení vylučovací fáze je proveden u jedinců splňujících vstupní kriteria 24-hodinové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování, námahový test, například na pohyblivém chodníku, a hodnocení perfuse myokardu pomocí PET (pozitronové emisní tomografie) , čímž jsou stanoveny základní hodnoty pro každého jedince. Při provádění stresového testu je rychlost a sklon pohyblivého pásu kontrolována technikem. Rychlost a sklon pohyblivého pásu se obvykle v průběhu testu zvyšují. Časové intervaly mezi každou rychlostí a vyšším sklonem jsou obyčejně určeny podle modifikovaného Bruče Protokolu.

Po dokončení vstupního vyšetření zahájí jedinci léčbu v jednom ze čtyřech ramen studie: (1) placebo; (2) statin (přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg); (3) amlodipinbesylat (přibližně 2,5 mg až přibližně 20 mg); nebo (4) kombinace výše uvedených dávek amlodipinbesylatu a statinu. Jedinci jsou potom sledováni po dobu dvou až dvaceti čtyř týdnů. Odborníkům v oboru je známo, še ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být

• ·· · · · · · • · · · · · · • * · · · ·· · • ♦ · · · ♦ · • · ·♦*·< ·· ·· snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.

Po dokončení sledovacího období jsou u jedinců provedena následující vyšetření: (1) 24-hodinové ambulantní elektrokardiografické vyšetření (EKG), jako je například Holterovo monitorování; (2) námahový test (například na pohyblivém chodníku za použití uvedeného modifikovaného Bruče protokolu); a (3) hodnocení perfuse myokardu pomocí PET.

Pacienti mají diář bolestivých ischemických atak a spotřeby nitroglycerinu. Je důležité, aby existovaly přesné záznamy počtu anginosních atak u pacienta během trvání testu. Protože si pacient při anginosních bolestech obvykle vezme nitroglycerin, je počet užití nitroglycerinu dostatečně přesným odrazem počtu anginosních atak.

Pro demonstrování účinnosti kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu a pro určení dávek kombinace léčiv podle předkládaného vynálezu hodnotí osoba provádějící test jedince podle popsaných testů. Úspěšná léčba povede k menšímu počtu ischemických atak, jak jsou detekovány EKG, umožní delší dobu cvičení nebo cvičení vyšší intenzity na pohyblivém chodníku, nebo k lepší perfusi nebo k menšímu počtu defektů perfuse na fotoemisní tomografii (PET).

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro terapii hypertense a hyperlipidemie u savců (například lidí) trpících kombinací hypertense a hyperlipidemie je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

• 0 ** » · « 0 » 0 1 ·· ···« • 0 0 1 0« «0

Příklad 3: Efekt amlodipinu a statinu, samostatně a v kombinaci, při léčbě jedinců trpících jak hypertensí, tak hyperlipidemií

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinu, když jsou podány v kombinaci, v léčbě jak hypertense, tak hyperlipidemie u jedinců trpících mírnou, střední nebo těžkou hypertensí a hyperlipidemií.

Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 20 týdnů, výhodně po dobu 14 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 400-800 jedinců dokončí studii.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 až 80 let, u kterých je prokázána jak hypertense, tak hyperlipidemie. Přítomnost hyperlipidemie je prokázána hodnocením hladiny lipoproteinů o nízké densitě (LDL) ve vztahu k některým pozitivním rizikovým faktorům. Pokud nemá jedinec onemocnění koronárních cév (CHD) a má méně než dva pozitivní rizikové faktory, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 190. Pokud nemá jedinec CHD a má dva nebo více pozitivních rizikových faktorů, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 160. Pokud má jedinec CHD, pak se považuje za jedince s hyperlipidemií tehdy, pokud je hladina LDL u jedince vyšší nebo rovna 130.

Pozitivními rizikovými faktory jsou: (1) muž nad 45 let věku, (2) žena nad 55 let věku, u které neprobíhá hormonální substituční terapie (HRT), (3) rodinná anamnesa «· · • »·· • · # »·· ·· • · *

9444

4 9 9

9 9 4

4 4 4

4 4 9

44 kardiovaskulárního onemocnění v časném věku, (4) jedinec je kuřák, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menší než 45, a (7) jedinec má hypertensí. HDL vyšší než 60 je považován za negativní rizikový faktor a ruší jeden z výše uvedených pozitivních rizikových faktorů.

Hypertense je prokázána diastolickým krevním tlakem v sedě vyšším než 90 a systolickým tlakem v sedě vyšším než 140.

Všechny hodnoty krevního tlaku jsou stanoveny jako průměr tří měření provedených s odstupem 5 minut.

Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupním kriteriím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace a je jim naordinována NCEP ATP II Step 1 dieta. NCEP ATP II (léčba dospělých, 2. revize) Step 1 dieta určuje množství nasycených a nenasycených tuků, které může být konzumováno jako podíl celkového kalorické příjmu. Termín zbaveni v této souvislosti znamená odebrání dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace tak, že v podstatě všechna medikace je eliminován z těla jedince. Nově diagnostikovaní jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedinců je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (1) krevní tlak, a (2) lipidový profil na lačno. Lipidový profil na lačno určuje výchozí koncentrace lipidů u jedince na lačno. Obyčejně jedinci lační 12 hodin a potom se provede měření lipidů.

Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka amlodipinbesylatu, obyčejně 2,5-10 mg; (2) fixní dávka statinů, obyčejně 2,5 až 160 mg; nebo (3)

• flfl	flfl	fl·	··		• fl
• ·	•	•	• ·	•	fl	•	fl
• ···	• ·	•	•	•	•	•
• · ·	fl	•	•	•	•	fl ·
fl· flfl	··	····	··		• fl

kombinace výše uvedených dávek amlodipinbesylatu a statinu. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli a že statin může být použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu a atorvastatinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin. Tyto dávky se podávají jedincům po dobu minimálně 6 týdnů, obyčejně ne déle než 8 týdnů. Na konci šestého až osmého týdne se jedinci vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí měření. Krevní tlak jedince na konci studie se srovnává s krevním tlakem jedince při vstupu do studie. Při lipidovém vyšetření se stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL {lipoprotein o velmi nízké densitě) a další složky lipidového profilu jedince. Zlepšení hodnot získaných po léčbě vzhledem k výchozím hodnotám ukazuje na užitečnost kombinace léčiv.

Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léků pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců (například lidí), u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody, je demonstrována aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu v běžné studii a klinickém protokolu popsaném dále.

Příklad 4: Efekt amlodipinu a statinu, samostatně a v kombinaci, u jedinců s rizikem vzniku srdeční příhody

Tato studie je dvojitě zaslepená studie s paralelními rameny, která je randomizovaná a která ukazuje účinnost amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinu, když jsou podány v kombinaci, v redukci celkového vypočítaného rizika vzniku srdeční příhody u pacientů, u kterých je vysoké riziko vzniku srdeční příhody. Toto riziko je vypočítáno pomocí to to to to to to to · <··· ·· · · · · · ·· ··· · · ·· · · · • to to to to to · ·· · ··· ·· ·· ···· ·· ··

Framingham Risk Equation. Jedinec je považován za rizikového z hlediska srdeční příhody, pokud se liší o více než jednu standardní odchylku od průměru vypočítaného Framingham Risk Equation. Studie je použita pro hodnocení účinnosti fixní kombinace amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinu v kontrole rizika vzniku srdeční příhody tím, že při této terapii je kontrolována jak hypertense, tak hyperlipidemie u jedinců trpících mírnou, nebo středně těžkou hypertensi a hyperlipidemií.

Každý jedinec je sledován po dobu 10 až 20 týdnů, výhodně po dobu 14 týdnů. V této studii je použito dostatečného množství jedinců, aby bylo zajištěno, že přibližně 400-800 jedinců dokončí studii.

Vstupní kriteria: Jedinci jsou muži a ženy věku 18 až 80 let, u kterých existuje při vstupu do studie riziko, které je vyšší než medián pro daný věk a pohlaví, jak je definováno Framingham Heart Study, což je prospektivní probíhající studie na dospělých mužích a ženách, která ukazuje, že některé rizikové faktory mohou být použity pro stanovení pravděpodobnosti vzniku ischemické choroby srdeční. Při stanovení toho, je-li u pacienta vyšší riziko vzniku srdeční příhody se hodnotí věk, pohlaví, systolický a diastolický krevní tlak, kuřáctví, přítomnost nebo nepřítomnost intolerance uhlovodanů, přítomnost nebo nepřítomnost hypertrofie levé komory, sérový cholesterol a lipoprotein o vysoké hustotě (HDL) , které se liší o více než jednu standardní odchylku od normy pro Framingham populaci. Hodnoty pro tyto rizikové faktory jsou dosazeny do Framingham risk rovnice, která stanoví riziko vzniku srdeční příhody pro jedince.

Jedinci jsou vyšetřováni na to, zda odpovídají vstupní • · kriteriím, jak jsou uvedena výše. Pokud jsou splněna vstupní kriteria, tak jsou jedinci zbaveni své dosavadní antihypertensí a hypolipidemické medikace a jakékoliv jiné medikace, která by mohla ovlivňovat výsledky testu. Je jim naordinována NCEP ΑΤΡ II Step 1 dieta, jak byla popsána výše. Nově diagnostikovaní jedinci zůstávají bez léčby do začátku testu. Těmto jedinců je také naordinována NCEP Step 1 dieta. Po čtyřtýdenní vylučovací periodě, při které se jedinci stabilizují na dietě, se provedenou následující výchozí vyšetření: (1) krevní tlak; (2) lačnění; (3) lipidový profil; (4) glukosový toleranční test;

(5) EKG; a (6) ultrazvuk srdce. Tyto testy jsou provedeny standardními způsoby, které jsou v oboru známé. EKG a ultrazvuk srdce jsou obvykle použity pro měření přítomnosti nebo nepřítomnosti hypertrofie levé komory.

Po provedení výchozích měření se zahájí jedna z následujících terapií: (1) fixní dávka amlodipinbesylatu (přibližně 2,5-10 mg); (2) fixní dávka statinů (přibližně 2,5 až 160 mg); nebo (3) kombinace výše uvedených dávek amlodipinbesylatu a statinů. Tyto dávky užívají pacienti po dobu 6-8 týdnů a potom se vrátí do testovacího centra a opakují se výchozí vyšetření. Tehdy se do Framingham risk rovnice vloží nové hodnoty a určí se, zda má jedinec nižší, vyšší nebo stejné riziko srdeční příhody.

Výše uvedené testy prokazují účinnost amlodipinu nebo jeho 'farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a statinů v léčbě angíny pectoris, atherosklerosy, kombinované hypertense 'a hyperlipidemie a v prevenci vzniku srdečních příhod a také jsou prostředek, pomocí kterého mohou být aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu srovnávány navzájem a s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky takových srovnání jsou důležité pro^: stanovení dávek u savců, včetně lidí, vhodných pro léčbu takových onemocnění.

ft · ftftftft

Následující dávky a jiné dávky uvedené kdekoliv v této přihlášce a v připojených patentových nárocích jsou dávkami pro průměrného člověka o hmotnosti 65 až 70 kg. Odborníci v oboru snadno určí dávky pro jedince, kteří nespadají do uvedeného rozmězí 65 až 70 kg, na základě anamnesy a přítomnosti jiných onemocnění, jako je například diabetes, u jedince. Všechny dávky uvedené v přihlášce a připojených nárocích jsou denní dávky.

Obyčejně je ve způsobech podle předkládaného vynálezu podán amlodipinbesylat v dávce přibližně 2,5 až přibližně 20 mg. Výhodně je amlodipinbesylat podán v dávce přibližně 5 až přibližně 10 mg. Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být amlodipin použit ve formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy amlodipinu může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.

Obyčejně jsou ve způsobech podle předkládaného vynálezu podány statiny v následujících dávkách:

simvastatin obvykle v dávce přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg, lépe v dávce přibližně 10 mg až přibližně 40 mg;

pravastatin obvykle v dávce přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg, lépe v dávce přibližně 10 mg až přibližně 40 mg;

cerivastatin obvykle v dávce přibližně 25 μg až přibližně 5 mg, lépe v dávce přibližně 1 mg až přibližně 3,2 mg;

fluvastatin obvykle v dávce přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg, lépe v dávce přibližně 20 mg až přibližně 80 mg;

lovastatin obvykle v dávce přibližně 2,5 mg až přibližně 160 mg, lépe v dávce přibližně 10 mg až přibližně 80 mg.

Odborníkům v oboru je známo, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být výše uvedené statiny použit ve • ·

• · formě volné baze nebo jiné soli. Výpočet dávek pro tyto jiné formy statinů může být snadno proveden pomocí poměru molekulových hmotností použitých sloučenin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obyčejně podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány buď individuálně nebo společně, v jakékoliv běžné orální, parenterální nebo transdermální dávkové formě.

Pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě roztoků, suspenzí, pilulek, tablet, kapslí, prášků a podobně. Tablety obsahující různé přísady, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý jsou použity s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob, výhodně bramborový nebo tapiokový škrob, a některými komplexními křemičitany, společně s pojivý jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále, pro tabletování jsou obvykle užitečná lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jaké náplně do kapslí z tuhé a měkké želatiny; výhodnými materiály pro tento účel jsou laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud jsou orálními prostředky suspenze nebo elixíry, tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu kombinovány s různými sladidly, chučovými korigens, barvivý, emulgačními činidly a/nebo suspendačními činidly, stejně jako s různými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.

• ···· · · · • · · · · · 9 9 4 • · · ··· · · « « · · · · · · ···· · ·

Kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být také podány v prostředku s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou prostředky se zpomaleným nebo se zrychleným uvolňováním. Takové dávkové formy s kontrolovaným uvolňováním obsahující kombinaci podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů dobře v oboru známých. Výhodný způsob podání bude určen ošetřujícím lékařem nebo jiným odborníkem po vyhodnocení stavu a požadavků jedince. Výhodným prostředkem obsahujícím amlodipin je Norvasc^R.

Pro parenterální podání mohou být použity roztoky připravené v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, stejně jako sterilní vodné roztoky příslušných solí rozpustných ve vodě. Takové vodné roztoky mohou být vhodně pufrovány, pokud je to nutné, a izotonicita kapaliny může být upravena dostatečným množství soli nebo glukosy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenosní, intramuskulární, subkutání nebo intraperitoneální podání. Pro tento účel použitá sterilní vodná media je možno snadno získat standardními technikami, které jsou v oboru dobře známé.

Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím aktivních činidel jsou známé, nebo jsou jasné z této přihlášky. Pro příklady způsobů viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975) .

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat 0,1% až 95% sloučenin podle předkládaného vynálezu, výhodně 1% až 70%. V jakémkoliv případě obsahuje podaný prostředek podle předkládaného vynálezu takové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je účinné pro léčbu onemocnění léčeného jedince.

··· ···· « * I I • · · · ft · * ftftftft ·· · * · « · · · · · · • ftft ft·· ···· ftft ftft ftft ftftftft ftft ··

Protože se předkládaný vynález týká léčby onemocnění a stavů pomocí kombinace aktivních složek, které mohou být podány separované, týká se vynález také kombinování jednotlivých farmaceutických prostředků v kitu. Kit obsahuje dva jednotlivé farmaceutické prostředky: amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a statin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Kit obsahuje kontainer pro jednotlivé prostředky, jako je například rozdělená lékovka nebo rozdělené balení; tyto jednotlivé prostředky mohou být, nicméně, obsaženy v jediném, nerozděleném kontaineru. Obvykle obsahuje kit návod pro podání jednotlivých složek. Kit je zejména výhodný tehdy, pokud je výhodné podání jednotlivých složek v různých dávkových formách (například orální a parenterální), pokud je výhodné jejich podání v různých dávkovačích intervalech, nebo pokud je žádoucí titrace dávky jednotlivých složek ošetřujícím lékařem.

Je třeba si uvědomit, že vynález není omezen popsanými provedeními, ale že do rozsahu připojených nároků spadají různé změny a modifikace těchto provedení.

Claims (69)

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

a) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou;

b) množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a

c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící setím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2vyznačuj ící setím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, mevastatin nebo lovastatin nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačuj ící se t i m, že obsahuje amlodipinbesylat.

5. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemii, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antihypertensních a hypolipidemických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku • · * · • · · · ·· · · to · • · samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo; s podmínkou, že uvedeným statinem není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku Svyznačuj ící se t i m, že uvedeným statinem simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

8. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensi a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antihypertensních a hypolipidemických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční • · ··· · · 11 11 1 ··· * · · » · · · ·«· ·· ·· ···· 19 91 soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8vyznačuj ící se t i m, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, « rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se t i m, že obsahuje amlodipinbesylat.

11. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než antihypertensní a hypolipidemické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, * s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačuj ící se t i m, že obsahuje amlodipinbesylat.

• ·· ·« ·· 00 00 • 00 · 0 0 · 0 00 0

000« 00 0 0 000 • 0 0·0 0 0 0« 0 0 0

000 000 0000

000 00 00 0 · 0 0 0 0 00

13. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antihypertensního účinku a hypolipidemického účinku u savců trpících hypertensí a hyperlipidemií, kde tyto účinky jsou vyšší než antihypertensní a hypolipidemické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačuj ící se t i m, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

15. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosního účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antianginosních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství • ftftft· ftft·· ··· · · · ftftftft • ftftft · · ftft ftft · ftft ftftft ftftftft • ftft ftft ···· ftft ftft amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

18. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosního účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antianginosních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 • ♦ · φ · · · φ φ φ φ » · φ * • ♦ »· vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

21. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosního účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než antianginosní účinky dosažené při podáni uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21 vyznačující se tím, že obsahuje amlodipinbesylat.

23. První farmaceutický prostředek pro použiti společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antianginosního účinku u savců trpících angínou pectoris, kde tyto účinky jsou vyšší než antianginosní účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo • 9 99 ► 9 9 « • 9 4 > · · I • 9 · uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

25. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotické účinku u savců trpících atherosklerosou, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antiatherosklerotických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25 • ftft · ♦ · · ftftftft • ftftft ftft ft ftftftft ft ft ♦ · · ft ·····» ftftft ftftft ftftft* •ftft ftft ·· ftftft* ftft ftft vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačující se tím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 vyznačující se tím, že uvedený antiatherosklerotický účinek se projeví zpomalením progrese atherosklerotických plaků.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28 vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

30. Farmaceutický prostředek podle nároku 28 vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 28’ vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

32. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 vyznačující se tím, že uvedený antiatherosklerotický účinek se projeví regresí atherosklerotických plaků.

33. Farmaceutický prostředek podle nároku 32 vyznačující se tím, že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v koronárních arteriích.

34. Farmaceutický prostředek podle nároku 32 vyznačující se tím, že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v karotických arteriích.

35. Farmaceutický prostředek podle nároku 32 vyznačující se tím, že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v periferních arteriích.

36. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotické účinku u savců trpících atherosklerosou, kde tyto účinky jsou vyšší než součet antiatherosklerotických účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, • · · · · » · · · · · *·· ♦»·· 9 4 4 9 ♦ < ♦ 4 9 4 9 9

4 9 9 4 9 9 9 4 4 9 9 9

4 9 9 4 9 9 4 9 4 9

499 94 94 4449 94 49 compactinu nebo lovastatinu.

38. Farmaceutický prostředek podle nároku 37 vyznačující se tím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

39. Farmaceutický prostředek podle nároku 38 vyznačující se tím, že uvedený antiatherosklerotický účinek se projeví zpomalením progrese atherosklerotických plaků.

40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39 vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v koronárních arteriích.

41. Farmaceutický prostředek podle nároku 39 vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v karotických arteriích.

42. Farmaceutický prostředek podle nároku 39 vyznačující se tím, že uvedená progrese atherosklerotických plaků je zpomalena v periferních arteriích.

43. Farmaceutický prostředek podle nároku 38 vyznačující se tím, že uvedený antiatherosklerotický účinek se projeví regresí atherosklerotických plaků.

44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43 vyznačující se tím, Že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v koronárních arteriích.

45. Farmaceutický prostředek podle nároku 43

0 0 0 0 0 0 000 00 00 0000

0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 vyznačující se tím, že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v karotických arteriích.

46. Farmaceutický prostředek podle nároku 43 vyznačující se tím, že k uvedené regresi atherosklerotických plaků dojde v periferních arteriích.

47. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotické účinku u savců trpících atherosklerosou, kde tyto účinky jsou vyšší než antiatherosklerotické účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

48. Farmaceutický prostředek podle nároku 47 vyznačující se tím, že obsahuje amlodipinbesylat.

49. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro dosažení antiatherosklerotické účinku u savců trpících atherosklerosou, kde tyto účinky jsou vyšší než antiatherosklerotické účinky dosažené při podání' uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho^,farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první ftft · 9 9 9 4

9 494 49 4

4 9 4 4 4 9 4

4 4 4 4 4 4

9 44 44 9 4 4 44 4

4 4 4 4

4 9 9 4

4 9 4 9

4 4 4 4

44 49 farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

50. Farmaceutický prostředek podle nároku 49 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

51. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než součet preventivních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

52. Farmaceutický prostředek podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, • •9 999 9 9 99»

999« 99 9 9 9·· • ·9 ··· ···» ··· 99 99 ·9·9 99 99 pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

53. Farmaceutický prostředek podle nároku 52 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

54. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než součet preventivních účinků dosažených podáním uvedeného prvního a uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

55. Farmaceutický prostředek podle nároku 54 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

56. Farmaceutický prostředek podle nároku 55 vyznačuj ícísetím, že uvedený druhý farmaceutický • e ft · · · · ftftft· • ftft· ft · « ftftftft • ft ftftft · ft ftft ftft ft ftft· ftftft ftftftft • ftft ftft ftft ftftft· ftft ftft prostředek obsahuje amlodipinbesylat.

57. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než preventivní účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

58. Farmaceutický prostředek podle nároku 57 vyznačující se tím, že obsahuje amlodipinbesylat.

59. První farmaceutický prostředek pro použití společně s druhým farmaceutickým prostředkem pro prevenci vzniku srdeční příhody u savců s rizikem vzniku srdeční příhody, kde tyto účinky jsou vyšší než preventivní účinky dosažené při podání uvedeného prvního nebo uvedeného druhého farmaceutického prostředku samostatně vyznačující se tím, že druhý farmaceutický prostředek obsahuje množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, a uvedený první farmaceutický prostředek obsahuje množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• toto to to to to to to to · « ··· to · · to · · » ·· to·· · · ·· ·· » ··* ··· ···· ••to ·♦ toto ···· ·· ♦ ·

60. Farmaceutický prostředek podle nároku 59 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

61. Kit pro dosažení terapeutického účinku u savců vyznačující se tím, že obsahuje:

a) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v první jednotkové dávkové formě;

b) množství statinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkové formě; a

c) kontainer určený pro uvedenou první a uvedenou druhou dávkovou formu; s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

62. Kit podle nároku 61 vyznačující se tím, že obsahuje amlodipinbesylat.

63. Způsob léčby savců vyžadujících terapii vyznačuj ící se t i m, že uvedenému savci je podáno:

(a) množství první sloučeniny, kterou je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou; a (b) množství druhé sloučeniny, kterou je statin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

kde uvedená první sloučenina a uvedená druhá sloučenina jsou každá volitelně a nezávisle podány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem; s podmínkou, že uvedený statin není atorvastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• ·· «· V» 49 • · 9 • 4 9 9 9 « • ·»· 9 * 4 4 4 • • · · 4 • 4 • 9 • ♦· ·» 9449 4 4

64. Způsob podle nároku 63 vyznačující se tím, že uvedeným statinem je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrocompactin, compactin nebo lovastatin; nebo farmaceuticky přijatelná sůl simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrocompactinu, compactinu nebo lovastatinu.

65. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že obsahuje podání amlodipinbesylatu.

66. Způsob podle nároku 63 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antihypertensní léčbu a antihyperlipidemickou léčbu.

67. Způsob podle nároku 63 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antianginosní léčbu.

68. Způsob podle nároku 63 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje prevenci vzniku srdeční příhody.

69. Způsob podle nároku 63 vyznačující se tím, že uvedená terapeutická léčba zahrnuje antiatherosklerotickou léčbu.