CN101415425B - 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及显示优异的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂。一种以含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐为特征的甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂。

Description

甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
技术领域
本发明涉及显示优异的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂。
背景技术
甘油三酯占据血液中的中性脂肪的大部分，在生理上在末梢组织中用作能源。但是，甘油三酯血中浓度升高的高甘油三酯血症也作为动脉硬化的危险因子而被认知，被采用为代谢综合征诊断基准。因此，对于高甘油三酯血症或者其疑似患者，希望采用药物等将血中甘油三酯降低到适当的浓度。
另外，高胰岛素血症是在糖尿病及糖尿病前期，胰腺的胰岛对高血糖的代偿性胰岛素过度分泌所引起的疾病。胰岛素过度分泌的结果引起胰腺激素分泌功能下降和在末梢组织中的糖利用能力下降，并且导致因血中胰岛素被维持在高水平而引起的各种并发症，例如视网膜症、肾病恶化和脂肪细胞等的分化诱导。因此，改善高胰岛素血症不仅可防止上述那样的并发症，而且具有防止肥胖、特别是防止内脏脂肪蓄积的效果，所以，希望出现有效的高胰岛素血症改善剂。
上述病态、疾病和近年其诊断基准被发表的代谢综合征(也称为代谢性综合症或代谢综合征)密切相关，被归入高脂血症之类的生活习惯病。在这里，代谢综合征的定义为，在内脏脂肪型肥胖的基础上，合并有高血糖、高血压、高脂血症中的2种以上的状态。
他汀(statins)(HMG-CoA还原酶抑制剂)类被期望具有强大的胆固醇降低作用，而用于高脂血症患者。
在这里，关于他汀类对中性脂肪的作用，作为与胆固醇降低作用相伴随的作用，已知有轻度的甘油三酯降低作用(例如，参照非专利文献1)。但是，由于他汀单独使用时甘油三酯降低作用不充分，因此提出和例如贝特类药剂等其它的甘油三酯降低剂等并用的方案。但是，甘油三酯降低作用强的贝特类药剂和他汀并用，以肾障碍患者为中心，报告了横纹肌融解症发病的副作用，所以，该组应当谨慎给药。
另外，关于他汀类对胰岛素的作用，虽然作为与胆固醇降低作用相伴随的作用，已知轻度的胰岛素抵抗性改善作用(例如，参照非专利文献2)，但是尚不知道其具有改善高胰岛素血症那种程度的效果。这样，由于单独采用他汀时的胰岛素抵抗性改善作用不充分，所以提出和例如二甲双胍、格列酮(Glitazone)类等、其它的胰岛素抵抗性改善剂和磺酰脲剂等血糖降低剂并用的方案。但是，胰岛素抵抗性改善剂、血糖降低剂等与他汀的并用难以控制血糖，可能引起致命的低血糖状态发病，所以，该组合也应当谨慎给药。
一般而言，在高脂血症、糖尿病、代谢性综合症等患者中，发生伴有肥胖和代谢功能下降的高甘油三酯血症，同时，多并发胰腺对于高血糖的代偿性胰岛素分泌功能亢进引起的高胰岛素血症，所以，通过和作为高脂血症治疗剂的他汀并用，能够谋求减轻副作用、并且有效地促进甘油三酯降低作用的药剂和促进高胰岛素血症改善作用的药剂。
另一方面，钙拮抗药被用作高血压症和心绞痛的治疗药物，但从其作用机理出发，不能期待应用其甘油三酯降低作用和高胰岛素血症改善作用。而关于钙拮抗药之一的苯磺酸氨氯地平，反而有使高血压患者的甘油三酯值升高的报告(参照非专利文献3)。另外也有报告，氨氯地平对高血压患者的血浆中甘油三酯值不产生有意义的影响(参照非专利文献4)。还有报告，在动物模型中，将苯磺酸氨氯地平投与果糖负荷高甘油三酯血症大鼠，也没有表现出有意义的甘油三酯降低作用和高胰岛素血症改善作用(参照非专利文献5)。
另外，钙拮抗药的主要作用在于与细胞膜的电压依赖性钙通道选择性结合，使流入细胞内的钙离子减少，从而使冠状血管和末梢血管的平滑肌松弛，造成血压降低作用，尚不知道其是否存在直接的脂质分解作用或胰岛素生物合成、分泌及分解作用。
由于他汀和钙拮抗药分别具有胆固醇降低作用、血压降低作用的不同效能，所以，在临床中，对并发高脂血症和高血压症的患者分别给药。虽然在学术文献中有将阿托伐他汀和氨氯地平对冠状动脉疾病患者并用给药的报告，但在两者并用给药组的血浆中甘油三酯值中，完全观察不到与阿托伐他汀单独给药组的血浆中甘油三酯值之间的差别(参照非专利文献6、7)；另外，没有关于血浆中胰岛素值的记载。同样，在动物模型中，在对基因改造小鼠的研究中显示，在阿托伐他汀单独给药组和阿托伐他汀与氨氯地平并用给药组之间观察不到血浆中甘油三酯值的差别(参照非专利文献8)；另外，没有记载并用给药组对血浆中胰岛素值产生影响。另外，虽然公开了若干关于并用他汀和氨氯地平的专利申请(参照专利文献1～3)，但是任何一个都没有言及关于他汀和钙拮抗剂的并用给药产生的甘油三酯降低作用和对高胰岛素血症的作用。
专利文献1：国际公开第99/11259号小册子
专利文献2：国际公开第99/11260号小册子
专利文献3：国际公开第99/11263号小册子
非专利文献1：Clin.Cardiol.，19(9)：683—9，1996
非专利文献2：Therapeutic Research，24：1383—1389，2003
非专利文献3：Curr.Med.Res.Opin.，21(6)：951—8，2005
非专利文献4：Br.J.Clin.Pharmacol.，39(5)：471—6，1995
非专利文献5：Hypertension，45：1012—18，2005
非专利文献6：Am.J.Hypertension，17：823—827，2004
非专利文献7：Am.J.Cardiol.，95：249—253，2005
非专利文献8：J.Mol.Cell.Cardiol.，35：109—118，2003
发明内容
本发明的目的在于提供副作用少、显示优异的甘油三酯降低作用和高胰岛素血症改善作用的药剂。
本发明的发明人等鉴于这样的实际情况进行了深入研究，结果惊奇地发现，当并用匹伐他汀钙等匹伐他汀类和作为钙拮抗药已知的氨氯地平或其盐时，能够得到显著的甘油三酯降低作用和高胰岛素血症改善作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种甘油三酯降低剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高甘油三酯血症预防和/或治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高胰岛素血症改善剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高胰岛素血症预防和/或治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种代谢综合征改善剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种代谢综合征预防和/或治疗剂，其特征在于，含有匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种甘油三酯降低方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高甘油三酯血症的预防和/或治疗方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高胰岛素血症的改善方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种高胰岛素血症的预防和/或治疗方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种代谢综合征的改善方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供一种代谢综合征的预防和/或治疗方法，其特征在于，投与匹伐他汀类和氨氯地平或其盐。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在甘油三酯降低剂制造中的使用。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在高甘油三酯血症预防和/或治疗剂制造中的使用。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在高胰岛素血症改善剂制造中的使用。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在高胰岛素血症预防和/或治疗剂制造中的使用。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在代谢综合征改善剂制造中的使用。
本发明还提供匹伐他汀类和氨氯地平或其盐在代谢综合征预防和/或治疗剂制造中的使用。
发明的效果
如果根据本发明，能够提供副作用少、显示优异的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低剂及高甘油三酯血症预防和/或治疗剂。另外，如果根据本发明，能够提供副作用少、显示优异的高胰岛素血症改善剂作用的高胰岛素血症改善剂及高胰岛素血症预防和/或治疗剂。另外，如果根据本发明，通过将匹伐他汀类和氨氯地平或其盐并用给药，能够对高脂血症患者有效地进行高甘油三酯血症的预防和/或治疗及高胰岛素血症的预防和/或治疗。如果根据本发明，还能够进行代谢综合征的预防和/或治疗，也能够改善其病态。
附图说明
图1是表示匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(记为氨氯地平)单独或并用给药对血浆中甘油三酯浓度影响的图。
图2是表示匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(记为氨氯地平)单独或并用给药对血浆中胰岛素浓度影响的图。
具体实施方式
在本发明中使用的匹伐他汀类，包含匹伐他汀、其盐或其内酯体，也包含它们的水合物和作为医药品可接受的溶剂的溶剂合物。匹伐他汀类具有基于HMG-CoA还原酶抑制的胆固醇合成抑制活性，已知作为高脂血症治疗药。作为匹伐他汀的盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐或者铵盐等。其中，作为匹伐他汀类，优选匹伐他汀的盐，特别优选钙盐、钠盐。
匹伐他汀类能够通过美国专利第5856336号、日本特开平1—279866号公报中记载的方法制造。
在本发明中使用的氨氯地平或其盐是如上所述的钙拮抗药，特别是苯磺酸氨氯地平能够作为市售品而容易获得。作为氨氯地平的盐，只要是药学上的可接受的盐，则没有特别限制，例如，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)(苯磺酸盐(benzenesulfonate))、樟脑磺酸盐(camsylate)(樟脑磺酸盐(camphorsulfonate))、乙磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)等有机酸盐等。其中，优选苯磺酸盐、樟脑磺酸盐，特别优选苯磺酸盐。
本发明将匹伐他汀类和氨氯地平或其盐组合给药，如后述实施例所示的那样，在使用果糖负荷高甘油三酯血症大鼠的评价系统中，和分别单独投与匹伐他汀类或者氨氯地平或其盐时比较，当并用两种药剂时，血浆中甘油三酯值和血浆中胰岛素值显著下降，表现出改善高甘油三酯血症和高胰岛素血症的作用。因此，本发明的药剂在高甘油三酯血症及高胰岛素血症的预防和/或治疗中有用。
在本发明药剂中的匹伐他汀类和氨氯地平或其盐的剂型能够根据患者的状态等适当选择，例如，可以是散剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂等中的任意一种，这些剂型能够通过在匹伐他汀类和氨氯地平或其盐中配合药学上允许的载体，以本领域技术人员公知惯用的制造方法制造。
当调制口服用固体制剂时，能够在根据需要添加了粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，通过通常方法制造片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为那样的添加剂，可以是在该领域中所通常使用的添加剂，例如，作为赋形剂，可以例示乳糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、硅酸等；作为粘合剂，可以例示水、乙醇、丙醇、单糖浆、明胶液、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，可以例示琼脂粉末、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯等；作为润滑剂，可以例示精制滑石粉、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为着色剂，可以例示β—胡萝卜素、黄色三氧化二铁、焦糖等；作为矫味剂，可以例示白糖、橙皮等。
当调制口服用液体制剂时，能够添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等，通过通常方法制造内服液剂、糖浆剂、甘香酒剂等。作为那样的添加剂，可以是在该领域中所通常使用的添加剂，例如，作为矫味剂，可以例示白糖等；作为缓冲剂，可以例示柠檬酸钠等；作为稳定剂，可以例示黄蓍胶等；作为保存剂，可以例示对羟基苯甲酸酯等。
当调制注射剂时，可以添加pH调整剂、稳定剂、等渗剂，通过通常方法制造皮下、肌肉和静脉内注射剂。作为那样的添加剂，可以是在该领域中所通常使用的添加剂，例如，作为pH调整剂，可以例示磷酸钠等；作为稳定剂，可以例示焦亚硫酸钠等；作为等渗剂，可以例示氯化钠等。
本发明药剂的使用方式没有特别限定，既可以将两种药剂同时给药，也可以设置间隔分别给药。即，匹伐他汀类和氨氯地平或其盐，可以将两种药剂制成单一制剂，也可以分别制成制剂而作为药盒使用。另外，在将两种药剂分别制成制剂的情况下，也可以不将两种药剂制成同一剂型。各成分的给药次数也可以不同。
在本发明中，在将两种药剂制成单一制剂给药的情况下，匹伐他汀类和氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，优选为1∶0.05～1∶50的范围，更优选为1∶0.1～1∶10的范围。
在本发明中，两种药剂的给药量为有效量即可，可以根据症状适当选择，匹伐他汀类每日给药0.01～50mg，优选0.1～10mg，氨氯地平或其盐每日给药1～50mg，优选2.5～20mg。另外，既可以每日给药1次，也可以分成2次以上给药。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1
按照以下的试验方法评价将匹伐他汀钙(以下记为匹伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(以下记为氨氯地平)并用给药时的血浆甘油三酯降低作用和高胰岛素血症改善作用。
1.供试动物和饲养环境
在整个实验期间，在维持明暗循环(由室内光产生的明亮期间：上午7时～下午7时)、温度23±3℃、湿度55±15％的饲养室中，饲养7周龄的Sprague Dawley系雄性大鼠(日本Clea株式会社)，使其自由摄取固体饲料(CE2：Oriental酵母工业(株))和25％果糖水溶液。
2.制剂调制
分别将匹伐他汀和氨氯地平悬浮在羟丙基甲基纤维素(信越化学(株))的1.0％质量水溶液中而进行调制，使给药量为1mL/kg。将悬浮液保存在遮光瓶中冷藏(4℃)，每7日调制1次。
3.试验方法
使大鼠自由摄取25％果糖水溶液2周后，以甘油三酯E试验Wako(Triglyceride E Test Wako)((株)和光纯药)测定血浆中甘油三酯值，除去血浆中甘油三酯值低的个体，构成以下的组。即，将48只大鼠分成4组(每组12只)，使血浆中甘油三酯值均等：(1)对照组、(2)匹伐他汀(10mg/kg)单独给药组、(3)氨氯地平(15mg/kg)单独给药组、(4)匹伐他汀(10mg/kg)和氨氯地平(15mg/kg)并用给药组。
将匹伐他汀和氨氯地平1日1次(下午4时)反复口服给药21日。对照组1日1次(下午4时)口服投与1mL/kg羟丙基甲基纤维素钠1.0质量％水溶液。所有组在最后给药22小时后进行采血，以甘油三酯E试验Wako((株)和光纯药)测定血浆中甘油三酯值，以Levis胰岛素试剂盒(Levis insulin kit)((株)Shibayagi)测定血浆中胰岛素值。
4.统计分析和数据处理法
结果以各组的平均值±标准差表示。显著性差异检验通过Dunnett的参数检验法将各组与控制组进行比较，将危险率5％以下(p<0.05)判断为有显著性差异。协同效果的判断根据Burgi公式进行。
结果表示在图1和图2中。如图1所示，匹伐他汀、氨氯地平的各药剂单独给药组与对照组比较，血浆中甘油三酯值几乎没有变化，而通过两者的并用给药，血浆中甘油三酯值显著下降(危险率1％以下)。另外，按照Burgi公式计算的结果，匹伐他汀和氨氯地平并用给药组的血浆中甘油三酯值的相对值(0.554，相对于对照组)小于各自的单独给药组的相对值的积(0.966×0.831＝0.803)，能够确认协同的降低作用。
另外，如图2所示，匹伐他汀、氨氯地平各药剂单独给药组与对照组比较，血浆中胰岛素值看不到显著的变化，而通过两者的并用给药，血浆中胰岛素值显著下降(危险率5％以下)。另外，按照Burgi公式计算的结果，匹伐他汀和氨氯地平并用给药组的血浆中胰岛素值的相对值(0.657，相对对照组)小于各自的单独给药组的相对值的积(0.971×0.771＝0.749)，能够确认协同的降低作用。
因此确认，相比于各药剂单独给药，匹伐他汀和氨氯地平的并用给药表现出显著优异的血浆中甘油三酯值的降低作用和血浆中胰岛素值的降低作用。

Claims (32)

1.一种甘油三酯降低剂，其特征在于：
含有匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐，
所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
2.如权利要求1所述的甘油三酯降低剂，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
3.如权利要求2所述的甘油三酯降低剂，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
4.如权利要求1～3中任一项所述的甘油三酯降低剂，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
5.一种高甘油三酯血症预防和／或治疗剂，其特征在于：
含有匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐，
所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
6.如权利要求5所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
7.如权利要求6所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
8.如权利要求5～7中任一项所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
9.一种高胰岛素血症改善剂，其特征在于：
含有匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐，
所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
10.如权利要求9所述的高胰岛素血症改善剂，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
11.如权利要求10所述的高胰岛素血症改善剂，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
12.如权利要求9～11中任一项所述的高胰岛素血症改善剂，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
13.一种高胰岛素血症预防和／或治疗剂，其特征在于：
含有匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐，
所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
14.如权利要求13所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
15.如权利要求14所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
16.如权利要求13～15中任一项所述的预防和／或治疗剂，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
17.匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐在甘油三酯降低剂制造中的使用，其中，所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
18.如权利要求17所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
19.如权利要求18所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
20.如权利要求17～19所述的使用，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
21.匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐在高甘油三酯血症预防和／或治疗剂制造中的使用，其中，所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
22.如权利要求21所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
23.如权利要求22所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
24.如权利要求21～23中任一项所述的使用，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
25.匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐在高胰岛素血症改善剂制造中的使用，其中，所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
26.如权利要求25所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
27.如权利要求26所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
28.如权利要求25～27中任一项所述的使用，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
29.匹伐他汀、其盐或其内酯体和氨氯地平或其盐在高胰岛素血症预防和／或治疗剂制造中的使用，其中，所述匹伐他汀、其盐或其内酯体与所述氨氯地平或其盐的配合比以质量比计，为1∶1.5。
30.如权利要求29所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀、其盐或其内酯体是匹伐他汀盐。
31.如权利要求30所述的使用，其特征在于：
匹伐他汀盐是匹伐他汀钙。
32.如权利要求29～31中任一项所述的使用，其特征在于：
氨氯地平或其盐是苯磺酸氨氯地平。
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