JP2021165267A

JP2021165267A - 掻痒治療用医薬

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Publication number: JP2021165267A
Application number: JP2021063233A
Authority: JP
Inventors: あずみ上山; Azumi Kamiyama; 謙一郎辻井; Kenichiro Tsujii; 貴予春名; Takayo Haruna; 智尋井村; Tomohiro Imura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2021-04-02
Publication date: 2021-10-14

Abstract

【課題】掻痒を治療するためのＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。【解決手段】式（Ｉ）：（式中、Ｒ１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、掻痒を治療および／または予防するための、医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体が関与する疾患の治療に関する。特に、掻痒を治療するための、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、慢性咳嗽を治療するための、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストと、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、を組み合わせてなる医薬組成物に関する。

痒みは、皮膚表層に生じ、掻きたいとの衝動を引き起こす感覚である。アレルギー疾患や皮膚疾患のみならず、内臓疾患、がん、ウイルス性疾患など様々な疾患に付随し、自己防衛反応や全身の異常を知らせるサインとして現れる生体反応の一つである。痒みは、伝達経路から、末梢性の痒みと中枢性の痒みに分けられる。例えば浮腫などの炎症反応、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、老人性乾皮症、接触性皮膚炎といった皮膚掻痒は、表皮と真皮の境界部に分布する一次感覚神経の自由神経終末が、物理的・化学的刺激によって活性化されて生じる末梢性の痒みである。一方、慢性肝疾患患者や血液透析に由来する腎不全患者の全身性掻痒は、内因性オピオイドペプチドが脳や脊髄に存在するオピオイド受容体に作用することで惹起される中枢性の痒みと考えられている。コントロールできない痒みは、時に痛み以上に耐え難い苦痛を引き起こし、日常生活に必要な集中力・判断力に大きく影響を与えるとともに、快適な睡眠も妨害され、生活の質（quality of life; ＱＯＬ）は著しく損なわれる。また、痒みに伴う掻破は皮疹を悪化させる増悪因子であり、掻破−皮膚炎悪化−掻痒悪化の悪循環はitch-scratch-cycleと呼ばれ、病態の慢性化につながる。痒みを誘発する原因物質としてはヒスタミンがよく知られているが、抗ヒスタミン薬が奏功しない難治性の痒みも多く、既存の対症療法による治療満足度は十分とは言えない。このようなことから、痒みをコントロールできる有効かつ安全で長期投与可能な抗掻痒剤の開発が望まれている。
ＡＴＰは、細胞内のエネルギー基質としてのみでなく細胞外において情報伝達物質として機能し、ヒトや動物に局所投与すると痛みを惹起することが知られている（非特許文献１）。プリン受容体のうち、ＡＴＰをリガンドとするイオンチャネル共役型サブタイプはＰ２Ｘ受容体と呼ばれ、Ｐ２Ｘ₁〜Ｐ２Ｘ₇の７つのサブタイプが知られている（非特許文献２）。一次求心性感覚神経には複数のＡＴＰ受容体が発現するが、その中でＰ２Ｘ₃受容体はＣ線維に局在する（非特許文献３）。前述のようにＰ２Ｘ₃受容体は疼痛への強い関与が示されているが、痒みとの関連性も示唆されている。Ｃ線維のうち、Ｇタンパク質共役受容体ＭｒｇｐｒＡ３を発現する神経が痒みを伝達する（非特許文献４）が、マウスにおいてＭｒｇｐｒＡ３発現Ｃ線維の半数以上にＰ２Ｘ₃受容体が発現していることが報告されている（非特許文献５、６）。また、Ｐ２Ｘ₃受容体選択的アゴニストであるαβ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅＡＴＰをマウスに局所投与すると痒み行動が出現し、その行動がＰ２Ｘ₃受容体選択的アンタゴニストであるツール化合物Ａ３１７４９１の処置によって抑制されることも報告されている（非特許文献６）。このように、ＡＴＰ−Ｐ２Ｘ₃受容体シグナルが痒みの伝達に働く可能性が示唆されている。
炎症組織においては、障害された細胞からＡＴＰが漏出される。マウスの皮膚をテープストリッピング処置により角質層を剥がして炎症を惹起させると、皮内において細胞外ＡＴＰ量が増加することが報告されている（非特許文献７）。このことから、アトピー性皮膚炎をはじめとする皮膚炎症や掻破行動は、皮疹における細胞外ＡＴＰ産生を増加させる可能性が考えられる。また、乾燥性皮膚掻痒症モデルラットにおいて表皮内へ伸展するＰ２Ｘ₃陽性神経が増加すること（非特許文献８）、アトピー性皮膚炎モデルマウスの後根神経節においてＰ２Ｘ₃受容体発現が亢進すること（非特許文献６）も報告されている。非特許文献９では、Ｐ２Ｘ₃受容体選択的アンタゴニストＢＬＵ-５９３７がドライスキンモデルマウスおよびアトピー性皮膚炎モデルマウスの痒みに有効性を示したことが報告されており、同様に、特許文献３においても報告されている。このように、皮膚疾患によって惹起される痒みにおいても、ＡＴＰ−Ｐ２Ｘ₃受容体シグナルが関与している可能性が示唆されている。
以上のように、Ｐ２Ｘ₃受容体アンタゴニストによる抗掻痒治療の非臨床研究は進められているものの、ヒトにおいて有効性がある薬剤は未だ見出されていない。従って、掻痒に対する治療効果を有すると共に、副作用のない安全な薬物の開発が望まれている。
特許文献１および特許文献２には、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニスト活性を示す化合物が多数開示されており、例えば、神経障害性疼痛等の痛み、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣および慢性咳嗽等の治療や症状の緩和または予防に有効であると記載されている。しかしながら、掻痒の治療効果に関する具体的な記載はない。
また、特許文献１および特許文献４には、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニスト活性を示す化合物が、慢性咳嗽等の治療等に有用であると記載されているが、当該化合物と、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、を組み合わせてなる医薬組成物に関する具体的な記載はない。

国際公開第２０１４／２０００７８号国際公開第２０１３／０８９２１２号国際公開第２０２０／０７４９６２号国際公開第２０２０／０７１５３０号

Mol Neurobiol 2007; 36：165-83 Neuropharmacology 2009; 56：208-15 Nature 1995; 377：428-31 Nat Neurosci 2013; 16：174-182 J Clin Invest 2013; 123：4769-4780 J Allergy Clin Immunol 2019; 143：1252-1254 J Invest Dermatol 2013; 133：2407-241 J Invest Dermatol 2015; 135：2049-2057 49th Annual ESDR (European Society for Dermatological Research) Meeting, 2019, 106

本発明の課題は、優れたＰ２Ｘ₃受容体アンタゴニスト活性を有し、掻痒治療のための医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、特許文献１および特許文献２に記載のＰ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストのうち、特定の化合物が優れたＰ２Ｘ₃受容体アンタゴニスト活性を有し、ヒトの臨床有効性が期待されることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下の（１）〜（７）、（７−ａ）〜（７−ｚ）、（８）、（８−ａ）〜（８−ｄ）、（９）〜（１５）、（１５−ａ）〜（１５−ｚ）、（１６）、（１６−ａ）〜（１６−ｄ）、（１７）〜（２３）、（２３−ａ）〜（２３−ｚ）、（２４）、（２４−ａ）〜（２４−ｄ）、（２５）〜（３１）、（３１−ａ）〜（３１−ｚ）、（３２）および（３２−ａ）〜（３２−ｄ）に関する。
（１）
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、掻痒を治療および／または予防するための、医薬組成物。
（２）
掻痒が、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（３）
掻痒が、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒である、上記項目（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）
掻痒が、乾皮症またはアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）
掻痒が、乾皮症に伴う掻痒である、上記項目（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）
掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜４５０ｍｇである、上記項目（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ａ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｂ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｃ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｄ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｅ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｆ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｇ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｈ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｉ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｊ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｋ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｌ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｍ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｎ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｏ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｐ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｑ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｒ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｓ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｔ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｕ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｖ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｗ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｘ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｙ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７−ｚ）
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）
１日に１回投与される、上記項目（１）〜（７）および（７−ａ）〜（７−ｚ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８−ａ）
食後に１日１回投与される、上記項目（１）〜（７）、（７−ａ）〜（７−ｚ）および（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８−ｂ）
就寝前に１日１回投与される、上記項目（１）〜（７）、（７−ａ）〜（７−ｚ）および（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８−ｃ）
食前に１日１回投与される、上記項目（１）〜（７）、（７−ａ）〜（７−ｚ）および（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８−ｄ）
食間に１日１回投与される、上記項目（１）〜（７）、（７−ａ）〜（７−ｚ）および（８）のいずれかに記載の医薬組成物。

（９）
掻痒の治療および／または治療方法であって、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、掻痒の治療および／または予防を必要とする個体に投与する工程を含む、掻痒の治療および／または予防方法。
（１０）
掻痒が、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒である、上記項目（９）記載の治療および／または予防方法。
（１１）
掻痒が、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒である、上記項目（９）または（１０）記載の治療および／または予防方法。
（１２）
掻痒が、乾皮症またはアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（９）〜（１１）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１３）
掻痒が、乾皮症に伴う掻痒である、上記項目（９）〜（１２）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１４）
掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（９）〜（１２）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜４５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１４）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ａ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｂ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｃ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｄ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｅ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｆ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｇ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｈ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｉ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｊ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｋ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｌ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｍ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｎ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｏ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｐ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｑ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｒ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｓ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｔ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｕ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｖ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｗ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｘ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｙ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１５−ｚ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（９）〜（１５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１６）
１日に１回投与される、上記項目（９）〜（１５）および（１５−ａ）〜（１５−ｚ）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１６−ａ）
食後に１日１回投与される、上記項目（９）〜（１５）、（１５−ａ）〜（１５−ｚ）および（１６）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１６−ｂ）
就寝前に１日１回投与される、上記項目（９）〜（１５）、（１５−ａ）〜（１５−ｚ）および（１６）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１６−ｃ）
食前に１日１回投与される、上記項目（９）〜（１５）、（１５−ａ）〜（１５−ｚ）および（１６）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（１６−ｄ）
食間に１日１回投与される、上記項目（９）〜（１５）、（１５−ａ）〜（１５−ｚ）および（１６）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。

（１７）
掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１８）
掻痒が、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒である、上記項目（１７）記載の使用。
（１９）
掻痒が、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒である、上記項目（１７）または（１８）記載の使用。
（２０）
掻痒が、乾皮症またはアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（１７）〜（１９）のいずれかに記載の使用。
（２１）
掻痒が、乾皮症に伴う掻痒である、上記項目（１７）〜（２０）のいずれかに記載の使用。
（２２）
掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（１７）〜（２０）のいずれかに記載の使用。
（２３）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜４５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２２）のいずれかに記載の使用。
（２３−ａ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｂ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｃ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｄ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｅ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｆ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｇ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｈ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｉ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｊ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｋ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｌ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｍ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｎ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｏ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｐ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｑ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｒ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｓ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｔ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｕ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｖ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｗ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｘ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｙ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２３−ｚ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（１７）〜（２３）のいずれかに記載の使用。
（２４）
１日に１回投与される、上記項目（１７）〜（２３）および（２３−ａ）〜（２３−ｚ）のいずれかに記載の使用。
（２４−ａ）
食後に１日１回投与される、上記項目（１７）〜（２３）、（２３−ａ）〜（２３−ｚ）および（２４）のいずれかに記載の使用。
（２４−ｂ）
就寝前に１日１回投与される、上記項目（１７）〜（２３）、（２３−ａ）〜（２３−ｚ）および（２４）のいずれかに記載の使用。
（２４−ｃ）
食前に１日１回投与される、上記項目（１７）〜（２３）、（２３−ａ）〜（２３−ｚ）および（２４）のいずれかに記載の使用。
（２４−ｄ）
食間に１日１回投与される、上記項目（１７）〜（２３）、（２３−ａ）〜（２３−ｚ）および（２４）のいずれかに記載の使用。

（２５）
掻痒の治療および／または予防のために使用する、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）
掻痒が、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒である、上記項目（２５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７）
掻痒が、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒である、上記項目（２５）または（２６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２８）
掻痒が、乾皮症またはアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（２５）〜（２７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９）
掻痒が、乾皮症に伴う掻痒である、上記項目（２５）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３０）
掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、上記項目（２５）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜４５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ａ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｂ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｃ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｄ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｅ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｆ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｇ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｈ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ〜３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｉ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｊ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｋ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｌ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｍ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｎ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｏ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｐ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｑ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｒ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｓ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｔ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｕ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｖ）
１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｗ）
１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｘ）
１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｙ）
１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１−ｚ）
１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（２５）〜（３１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２）
１日に１回投与される、上記項目（２５）〜（３１）および（３１−ａ）〜（３１−ｚ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２−ａ）
食後に１日１回投与される、上記項目（２５）〜（３１）、（３１−ａ）〜（３１−ｚ）および（３２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２−ｂ）
就寝前に１日１回投与される、上記項目（２５）〜（３１）、（３１−ａ）〜（３１−ｚ）および（３２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２−ｃ）
食前に１日１回投与される、上記項目（２５）〜（３１）、（３１−ａ）〜（３１−ｚ）および（３２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３２−ｄ）
食間に１日１回投与される、上記項目（２５）〜（３１）、（３１−ａ）〜（３１−ｚ）および（３２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

上記掻痒は、湿疹・皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏症、乾皮症、皮膚掻痒症、老人性皮膚掻痒症、多形滲出性紅斑、虫刺され、痒疹、手湿疹、慢性湿疹、異汗性湿疹（汗疱）、汗疹、乾癬、蕁麻疹、貨幣状湿疹、紅皮症、うっ滞性皮膚炎、多形慢性痒疹および掌蹠膿疱症に伴う掻痒を含む。
一つの実施形態として、上記掻痒は、進行性指掌角皮症、おむつ皮膚炎、慢性単純性苔癬（ビダール苔癬）、自家感作性皮膚炎、主婦手湿疹、皮脂欠乏性湿疹、皮脂欠乏症皮膚炎、顔面単純性粃糠疹、口囲湿疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、接触蕁麻疹、物理性蕁麻疹、機械性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、温帯蕁麻疹、日光蕁麻疹、遅発性圧蕁麻疹、水蕁麻疹およびコリン性蕁麻疹に伴う掻痒を含む。
一つの実施形態として、上記掻痒は、肝臓疾患、胆のう疾患、膵臓疾患、腎疾患、代謝・内分泌疾患、血液疾患、脳神経疾患、自己免疫疾患、悪性腫瘍、精神疾患、感染症疾患、薬物性の痒み、老化に伴う痒み、妊娠に伴う痒み、摂食障害に伴う痒みを含む。
一つの実施形態として、末梢性の痒みを含む。
一つの実施形態として、中枢性の痒みを含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ投与する、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒の治療および／または予防方法を含む。
一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、掻痒の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。

また、本発明は、以下の（１０１）〜（１１２）に関する。
（１０１）
式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩
を組み合わせることを特徴とする、慢性咳嗽を治療するための、医薬組成物。
（１０２）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１０１）記載の医薬組成物。
（１０３）
式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩
を含む、慢性咳嗽治療用合剤。
（１０４）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１０３）記載の合剤。
（１０５）
式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩
を組み合わせて、その治療有効量を慢性咳嗽の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、慢性咳嗽の治療方法。
（１０６）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１０５）記載の治療方法。
（１０７）
慢性咳嗽を治療するための、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩
を組み合わせてなる医薬組成物。
（１０８）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１０７）記載の医薬組成物。
（１０９）
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩と共に用いて、慢性咳嗽を治療するための、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１０）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１０９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１１）
式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と併用して投与するための、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１１２）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１１１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１３）
式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、
オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩
を含む、単一剤形または別々の剤形である、慢性咳嗽を治療するための医薬製剤。
（１１４）
慢性咳嗽が難治性の慢性咳嗽である、上記項目（１１３）記載の医薬製剤。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、掻痒の治療に有効であるというという優れた効果を奏するものである。
また、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、を組み合わせることを特徴とする、慢性咳嗽の治療に有効であるという優れた効果を奏するものである。

ドライスキンモデルマウスの痒み行動に対する効果を表す。溶媒または式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、ＡＥＷ処置開始日から５日目まで連続投与あるいはＡＥＷ処置５日目に単回投与（いずれも３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）し、最終投与３０分後から２時間の引っ掻き行動数を表す。＊：ｐ＜０．０５ (一元配置分散分析（ＯｎｅＷａｙＡＮＯＶＡ) の後にダネット検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ‘ｓｔｅｓｔ））ＮＣ／Ｎｇａマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデル１０日目の痒み行動に対する単回投与（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与) による効果を表す。溶媒または式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物の投与３０分後から３時間の引っ掻き行動数を表す。ＮＣ／Ｎｇａマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデル１３日目の痒み行動に対する４日間連続投与（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）による効果を表す。溶媒または式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物の最終投与３０分後から３時間の引っ掻き行動数を表す。

「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。

以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

本発明の掻痒を治療および／または予防するための医薬組成物は、有効成分として式（Ｉ）：

で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明の掻痒を治療およびまたは予防するための医薬組成物を掻痒治療剤および／または予防剤ともいう。

本発明で用いられる式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよい。

式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^１がピリジン−２−イルで示される化合物は、
(2S)-3-(3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2,6-dioxo-4-{[4-(pyridin-2-yloxy)phenyl]amino}-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)-2-methyl-propanoic acidであり、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニスト活性を有する。また、当該化合物は、以下のような互変異性体を包含する。

また、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^１が２−フルオロピリジン−４−イルで示される化合物は、
(S,E)-3-(3-(4-chlorobenzyl)-4-((4-((2-fluoropyridin-4-yl)oxy)phenyl)imino)-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-2-methylpropanoic acidであり、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニスト活性を有する。また、当該化合物は、以下のような互変異性体を包含する。

式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、公知の方法、公知の方法、例えば、国際公開第２０１４／２０００７８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０２０７４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２０１３／０８９２１２号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０２０７４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。

本明細書において「製薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；マグネシウム塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の芳香族ヘテロ環アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。

なお、製薬上許容される塩及び溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。

また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。

本発明の慢性咳嗽の治療のための医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。

本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。

経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。

非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

掻痒の治療のための医薬組成物として用いる場合の成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０〜４５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
また、慢性咳嗽の治療のために、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩と組み合わせるための医薬組成物として用いる場合の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の投与量についても、上記と同様である。

一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ〜２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ〜１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を経口投与する場合についても、上記と同様である。

一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇおよび２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。

なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。例えば、一日一回、上記投与量を投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり二回に分割し、投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり三回に分割し、投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり四回に分割し、投与すればよい。

本発明の慢性咳嗽を治療するための、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストと、オルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、を組み合わせてなる医薬組成物は、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩（ａ成分とする）とオルベピタント、ピルフェニドン、クロモリンおよびナルブフィンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩（ｂ成分とする）を有効成分として組み合わせることを特徴とするのであって、その使用形態としては、ａ成分とｂ成分それぞれについて別途調整された単剤を同時に使用する態様と、ａ成分とｂ成分それぞれについて別途調整された単剤を別々に使用する態様と、ａ成分とｂ成分を一緒に処方して調製された製剤（合剤）として使用する態様とが挙げられる。

ｂ成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年齢、体重、性別、あるいは他の併用される薬剤（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。

以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。

（試験例１）ヒトＰ２Ｘ₃受容体阻害活性の評価
ヒトＰ２Ｘ₃受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、４．０ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ４μＭを含む添加液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．３７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ₅₀）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ₅₀の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
（結果）
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物：０．００４μＭ
式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物：０．００５μＭ

（試験例２）ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)存在下でのヒトＰ２Ｘ₃受容体阻害活性の評価
ヒトＰ２Ｘ₃受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、２．０％グルタミンを含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ４μＭを含む添加液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．３７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにヒト血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ₅₀）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ₅₀の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。

（試験例３）マウスＰ２Ｘ_３受容体阻害活性の評価
マウスＰ２Ｘ₃受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_１４５５２６）をＣ６ＢＵ−１細胞に一過性に導入して発現させた。Ｃ６Ｂｕ−１細胞を１穴当り３０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ４μＭを含む添加液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＭｇＣｌ₂、１．２６ｍＭＣａＣｌ₂、５．６ｍＭＤ−グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した。式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した１３０ｎＭＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ₅₀）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度およびＩＣ₅₀の算出はＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行った。
（結果）
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物：１０ｎＭ

（試験例４）

（試験例５）ドライスキンモデルマウスの痒み行動に対する抑制効果
実験動物は、１０週齢の雌性ＩＣＲマウス（日本エスエルシー社）を用いた。予め剃毛した背部皮膚の表面にアセトンとジエチルエーテルの混合液（１：１）に浸漬した脱脂綿を１５秒間置いた後、水に浸漬した脱脂綿を同じ領域に３０秒間置いた（以下、ＡＥＷ処理と略す）。この処理を各群とも１日２回、４日間行うことでドライスキンモデルを作製し、５日目に行動評価を実施した。正常対照群には剃毛のみを施し、ＡＥＷ無処置のマウスを使用した。被験化合物の連続投与群には、０．５％メチルセルロース懸濁液を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＥＷ処置開始日から５日目まで、１日２回、経口投与した。溶媒対照群には、メチルセルロース懸濁液を同様に１日２回、経口投与した。被験化合物の単回投与群には、５日目の行動評価前に１回のみ、経口投与した。５日目の薬剤投与直後から、行動評価のための撮影を行った。マウスを観察用ケージに1匹ずつ入れ、無人環境下で、ビデオカメラを用いてマウスの行動を撮影し、ハードディスクレコーダーに記録した。後日録画を再生し、溶媒または被験化合物投与３０分後から２時間の引っ掻き行動数を計数した。引っ掻き行動数は、誘発部位である背部皮膚に後肢を上げてから下すまでの一連の引っ掻き行動を1回として数えた。結果は統計処理して平均値と平均値の標準誤差を計算した。各実験群間（ｎ＝６）の有意性検定は、一元配置分散分析（ＯｎｅＷａｙＡＮＯＶＡ) の後にダネット検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ‘ｓｔｅｓｔ）を用いて統計処理し、p 値が０．０５よりも小さい場合（ｐ＜０．０５)、統計的に有意と判断される。
（結果）
ドライスキンモデルマウスの痒み行動に対する抑制効果を図１に示す。予防的投与による効果を調べるために、式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物をＡＥＷ処置開始日から５日目まで連続投与した群では、溶媒対照群と比較して引っ掻き行動数が低値を示し、抑制率は１００％であった（ｐ＜０．０５）。また、治療的投与による効果を調べるために、式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物をＡＥＷ処置５日目に単回投与した群では、溶媒対照群と比較して引っ掻き行動数が低値を示し、抑制率は７９％であった。
以上の結果から、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストである式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、ドライスキンに伴う痒みの治療および予防に対し、有効性を示すことが分かった。

（試験例６）ＮＣ／Ｎｇａマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデルの痒み行動に対する抑制効果
実験動物は、２２−２４週齢の雌性ＮＣ/ＮｇａＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー社）を用いた。予め剃毛した背部および耳介にコナヒョウヒダニ虫体軟膏（株式会社ビオスタより供与) １００ｍｇを塗布した。誘発2回目以降は、４％ドデシル硫酸ナトリウムを１５０ μＬ塗布することにより皮膚のバリアを破壊し、その約3時間後にコナヒョウヒダニ虫体軟膏１００ｍｇを塗布した。この一連の作業を４、７、１１日目の合計３回実施した。ダニ抗原誘発開始1日前と３日目、6日目の合計３回、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体を０．５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。１０日目に、皮膚炎の重症度を評価してスコア化し、各群の皮膚炎スコアの平均が同程度になるように群分けした。皮膚炎スコアは、発赤・出血、痂皮形成・乾燥、浮腫および擦傷・組織欠損の4項目について、それぞれ０（所見なし）、１（軽度）、2（中等度）、3（重度）の4段階で評価し、その合計とした。群分け後、１０日目の夕方から１３日目の夕方まで、被験化合物を０．５％メチルセルロース懸濁液にて３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、合計７回、経口投与した。１０日目および１３日目の被験化合物投与直後から、行動評価のための夜間撮影を行った。マウスを観察用ケージに1匹ずつ入れ、無人環境下、赤外線ランプを付けたビデオカメラを用いてマウスの行動を撮影し、ハードディスクレコーダーに記録した。後日録画を再生し、溶媒または被験化合物投与３０分後から3時間の引っ掻き行動数を計数した。引っ掻き行動数は、誘発部位である背部皮膚および左右耳介に後肢を上げてから下すまでの一連の引っ掻き行動を1回として数えた。結果は統計処理して平均値と平均値の標準誤差を計算した。各実験群間（ｎ＝８）の有意性検定は、ウェルチのｔ検定を用いて統計処理し、p 値が０．０５よりも小さい場合（ｐ＜０．０５)、統計的に有意と判断される。
（結果）
ＮＣ／Ｎｇａマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデル１０日目の痒み行動に対する単回投与による効果を図２に示す。式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物投与群では、溶媒対照群と比較して引っ掻き行動数が低値を示し、抑制率は３０％であった。また、ＮＣ／Ｎｇａマウスダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデル１３日目の痒み行動に対する4日間連続投与による効果を図３に示す。式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物投与群では、溶媒対照群と比較して引っ掻き行動数が低値を示し、抑制率は２６％であった。
以上の結果から、Ｐ２Ｘ₃および／またはＰ２Ｘ_2/3受容体アンタゴニストである式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、アトピー性皮膚炎に伴う痒みの治療に対し、有効性を示すことが分かった。

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
（製剤例１）懸濁剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、例えば、注射用水を加え、懸濁剤とした。
（製剤例２）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。

式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物は、掻痒の治療用および／または予防用医薬として有用である。特に、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒の治療用および／または予防用医薬として有用である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はピリジン−２−イルまたは２−フルオロピリジン−４−イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、掻痒を治療および／または予防するための、医薬組成物。
掻痒が、皮膚掻痒症または湿疹・皮膚炎群に伴う掻痒である、請求項１記載の医薬組成物。
掻痒が、アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；蕁麻疹；乾癬；痒疹；虫刺され；乾皮症；皮脂欠乏症；老人性皮膚掻痒症；汗疹；脂漏性皮膚炎；手湿疹に伴う掻痒、または、腎臓病、糖尿病、慢性肝疾患もしくは悪性腫瘍に伴う掻痒である、請求項１または２記載の医薬組成物。
掻痒が、乾皮症またはアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
掻痒が、乾皮症に伴う掻痒である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
掻痒がアトピー性皮膚炎に伴う掻痒である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ〜４５０ｍｇである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
１日に１回投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。