WO2021201262A1 - 睡眠時無呼吸症候群治療用医薬 - Google Patents

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WO2021201262A1
WO2021201262A1 PCT/JP2021/014262 JP2021014262W WO2021201262A1 WO 2021201262 A1 WO2021201262 A1 WO 2021201262A1 JP 2021014262 W JP2021014262 W JP 2021014262W WO 2021201262 A1 WO2021201262 A1 WO 2021201262A1
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sleep apnea
apnea syndrome
pharmaceutical composition
formula
acceptable salt
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PCT/JP2021/014262
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Inventor
聡介 米田
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the treatment of diseases involving P2X receptors, particularly P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors.
  • P2X receptors particularly P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors.
  • it relates to a pharmaceutical composition containing a P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonist for treating sleep apnea.
  • Adenosine triphosphate is known as an intracellular energy source and phosphorylation substrate. On the other hand, it is also known to act as an extracellular signal transmitter. Furthermore, ATP is released extracellularly by various stimuli such as cell damage, inflammation, noxious stimuli, and decreased blood oxygen concentration, and is released extracellularly from primary sensory nerve endings together with other neurotransmitters. It is known. The ATP released to the outside of the cell transmits various extracellular information via the ATP receptor (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • ATP receptors are roughly classified into an ion channel type P2X family and a G protein-coupled P2Y family. Seven subtypes have been reported in the P2X receptor family, forming homotrimers or heterotrimers with other P2X subtypes and functioning as non-selective cation channels (Non-Patent Document 3). ). The P2X 3 receptor of subtype primarily expressed in peripheral neurons, known as the receptor that causes neuronal firing by the binding of ATP (Non-Patent Document 4).
  • Respiration during sleep is controlled mainly by detecting arterial blood oxygen partial pressure (PaO 2 ) and arterial blood carbon dioxide partial pressure (PaCO 2 ) by each chemoreceptor and transmitting information to the respiratory center.
  • the concentration of each blood gas is within a certain range (feedback control).
  • PaO 2 is mainly detected by the peripheral carotid body, and PaCO 2 is detected by the chemoreceptor of the medulla oblongata of the brain, and information is sent to the respiratory center (Non-Patent Document 5).
  • P2X 3 receptors are known to be expressed in sinus nerve terminals this carotid body projected (6,7). When PaO 2 decreases, ATP is released from the glomus cells of the carotid body , information is transmitted to the respiratory center via P2X 3 receptor stimulation of the sinus nerve, and respiration is promoted (Non-Patent Document 8).
  • Non-Patent Documents 9 and 10 Destabilization of the respiratory control system is a phenomenon in which an excessive respiratory reaction is caused to changes in PaO 2 and PaCO 2 (Non-Patent Documents 11 and 12), and apnea and hyperventilation after apnea are performed. It is believed that it is easy to repeat (Non-Patent Document 13). Decrease in PaCO 2 is caused by hyperventilation, it believed to breathing is suppressed by feedback control from the respiratory center which has received the information of the PaCO 2 decrease.
  • P2X 3 receptors present in carotid body is known to be involved in respiratory distress during hypoxia (Non-Patent Document 14, 15), P2X 3 receptor antagonists, the excessive during hypoxemia It is possible that the instability of breathing due to respiratory promotion can be suppressed.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the P2X 3 receptor antagonist formula (I) used in the present invention reduces the hyperventilation after apnea by the action of suppressing the hypoxic ventilatory response
  • the apnea of patients with sleep apnea syndrome is stabilized by stabilizing the respiration after apnea. ⁇ It is expected to have the effect of improving apnea.
  • Patent Document 1 reports that administration of a P2X 3 receptor antagonist to adult rats suppressed the respiratory response during hypoxic exposure.
  • Non-Patent Documents 17 and 18 It is known that apnea also occurs in newborn babies, and instability of the respiratory regulation system is considered as one of the mechanisms. It has been reported that in human neonates, the hypoxic responsiveness of peripheral receptors is higher than that in adults (Non-Patent Document 19), and that the apnea frequency and the responsiveness of the hypoxic response correlate (Non-Patent Document 20). ), High hypoxia response may cause apnea, and some of the neonatal apnea mechanisms may be common to adult sleep apnea.
  • Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose a large number of compounds exhibiting P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonist activity, for example, pain such as neuropathic pain, chronic obstructive pulmonary disease, and asthma. , Bronchospasm and chronic cough, etc., and are described as effective in alleviating or preventing symptoms. However, there is no specific description regarding the therapeutic effect of sleep apnea syndrome. Further, Patent Document 4 does not describe the effect on sleep apnea syndrome.
  • An object of the present invention has excellent P2X 3 containing a compound having a receptor antagonist activity, it is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of sleep apnea.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above items (1) to (8), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 300 mg.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above items (1) to (8), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 200 mg.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above items (1) to (8), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 150 mg.
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above items (1) to (8), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 100 mg.
  • (8-v) The pharmaceutical composition according to any one of the above items (1) to (8), wherein the daily dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition is 70 mg.
  • R 1 is an effective amount of the compound represented by pyridine-2-yl or 2-fluoropyridine-4-yl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating and / or preventing sleep apnea syndrome.
  • a method for treating and / or preventing sleep apnea syndrome which comprises the step of administering to an individual in need.
  • the apnea-hypopnea index (AHI) of the administered patient is 15 or more and less than 50, the above items (16) to (23), (23-a) to (23-z) and (24). )-(29).
  • (31) Formula (I) for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome: (In the formula, R 1 is pyridin-2-yl or 2-fluoropyridin-4-yl) use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (32) The use according to item (31) above, wherein the sleep apnea syndrome is obstructive sleep apnea syndrome, central sleep apnea syndrome or mixed sleep apnea syndrome. (33) The use according to item (31) or (32) above, wherein the sleep apnea syndrome is obstructive sleep apnea syndrome.
  • the sleep apnea syndrome is a moderate sleep apnea syndrome.
  • the apnea-hypopnea index (AHI) of the treated patients is improved, the above items (31)-(38), (38-a)-(38-z) and (39)-( Use according to any of 40).
  • (42) The use according to any of the above items (31) to (38), (38-a) to (38-z) and (39) to (41), wherein the Epworth Sleepiness Scale of the administered patient is improved.
  • AHI apnea-hypopnea index
  • the compound according to any one of the above items (46) to (48) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the sleep apnea syndrome is a moderate sleep apnea syndrome.
  • the compound according to any one of the above items (46) to (48) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the sleep apnea syndrome is a mild sleep apnea syndrome.
  • 53-b The compound according to any one of the above items (46) to (53) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dose of the active ingredient per day is 20 mg to 300 mg.
  • the apnea-hypopnea index (AHI) of the administered patient is 15 or more and less than 50, the above items (46) to (53), (53-a) to (53-z) and (54). )-(59) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Sleep apnea syndrome includes obstructive sleep apnea syndrome, central sleep apnea syndrome and mixed sleep apnea syndrome. Sleep apnea syndrome includes moderate sleep apnea syndrome. Sleep apnea syndrome includes mild sleep apnea syndrome. Sleep apnea syndrome includes severe sleep apnea syndrome. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by hypoxia. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by decreased ventilation. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by a decrease in arterial oxygen partial pressure.
  • Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by an increase in arterial blood carbon dioxide partial pressure. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by diminished carbon dioxide response (central) and hypoxic ventilation response (peripheral). Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by anatomical upper airway narrowing. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by decreased respiratory control function. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by reduced upper airway compensation. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by instability of the respiratory regulation system.
  • Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by hyperventilation. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by the suppression of breathing by feedback to hyperventilation. Sleep apnea syndrome includes sleep apnea syndrome caused by repeated hyperventilation and apnea.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 10 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 10 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome, which contains 10 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the formula ( Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 10 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 10 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 10 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 20 mg of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 20 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome which comprises 20 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 20 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 20 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 20 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 30 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 30 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome, which contains 30 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the formula ( Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 30 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 30 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 30 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 50 mg of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a formula Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 50 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 50 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 70 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 70 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome, which contains 70 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the formula ( Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 70 mg of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 70 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 70 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 100 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 100 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome which contains 100 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 100 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 100 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 100 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome, which contains 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the formula ( Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 150 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 200 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 200 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a formula Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 200 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 200 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 200 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for sleep apnea syndrome containing 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing sleep apnea syndrome in which 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • the formula for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome, which contains 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the formula ( Includes the use of the compound represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a therapeutic and / or prophylactic pharmaceutical composition for obstructive sleep apnea syndrome containing 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment comprises a method of treating and / or preventing obstructive sleep apnea syndrome in which 300 mg of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • for producing a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome which contains 300 mg of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) used in the present invention has an excellent effect of being effective in treating sleep apnea syndrome.
  • the pharmaceutical composition for treating and / or preventing sleep apnea syndrome of the present invention has the formula (I): as an active ingredient.
  • R 1 is a pharmaceutical composition containing the compound represented by pyridine-2-yl or 2-fluoropyridine-4-yl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition for treating and / or preventing the sleep apnea syndrome or the obstructive sleep apnea syndrome of the present invention is a sleep apnea syndrome therapeutic agent and / or a preventive agent. Alternatively, it is also referred to as obstructive sleep apnea syndrome and / or a preventive agent.
  • the compound represented by the formula (I) used in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate thereof.
  • the compound wherein R 1 is represented by 2-yl is, (2S) -3- (3-[(4-Chlorophenyl) methyl] -2,6-dioxo-4- ⁇ [4- (pyridin-2-yloxy) phenyl] amino ⁇ -3,6-dihydro-1, It is 3,5-triazin-1 (2H) -yl) -2-methyl-propanoic acid and has P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonist activity.
  • the compound includes the following tautomers.
  • the compound wherein R 1 is represented by 2-fluoro-4-yl is, (S, E) -3- (3- (4-chlorobenzyl) -4-((4- ((2-fluoropyridin-4-yl) oxy) phenyl) imino) -2,6-dioxo-1,3, 5-triazinan-1-yl) -2-methylpropanoic acid with P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonist activity.
  • the compound includes the following tautomers.
  • the compound represented by the formula (IA) can be synthesized according to a known method, a known method, for example, the method described in International Publication No. 2014/200078 and International Publication No. 2012/020794.
  • the compound represented by the formula (IB) can be synthesized according to a known method, for example, the method described in International Publication No. 2013/089212 Pamphlet and International Publication No. 2012/020794.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” includes, as basic salts, for example, alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt; zinc. Transition metal salts such as salts and iron salts; magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, ethylenediamine salts, meglumin salts, prokine salts and other aliphatic salts.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt
  • Transition metal salts such as salts and iron salts; magnesium salts; ammonium salts
  • Amin salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; aromatic heterocyclic amine salts such as pyridine salts, picolin salts, quinoline salts, isoquinolin salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, Tertiary ammonium salts such as benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt can be mentioned.
  • aromatic heterocyclic amine salts such as pyridine salts, picolin salts, quinoline salts, isoquinolin salts
  • tetramethylammonium salts tetraethylammonium salts
  • benzyltrimethylammonium salts Terti
  • Acidic salts include, for example, hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, hydrogen carbonates, hydrobromates, hydroiodide, perchlorates and other inorganic acid salts; formates.
  • the solvate includes an organic solvate that coordinates an arbitrary number of organic solvent molecules and a hydrate that coordinates an arbitrary number of water molecules.
  • solvate means a solvate of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, one solvate, two solvates, one. Examples include hydrates and dihydrates.
  • the pharmaceutically acceptable salt and solvate can be synthesized according to a known method.
  • excipients as other pharmaceutical raw materials, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, preservatives, chelating agents, antioxidants, cooling agents, coating agents, stabilizers, fluids Agents, thickeners, solubilizers, thickeners, buffers, fragrances, colorants, adsorbents, wetting agents, moisture proofing agents, antistatic agents, plasticizing agents, defoaming agents, surfactants, emulsifiers, etc. It may contain an additive.
  • binders eg, corn starch, etc.
  • fillers eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.
  • disintegrants eg, starch sodium glycolate, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • Etc. etc.
  • the pharmaceutical composition for the treatment of sleep apnea syndrome of the present invention can be prepared according to a method known to those skilled in the art.
  • the shape and size of the therapeutic agent are also not particularly limited, but an oral preparation is preferable, and a solid preparation is more preferable.
  • the dosage form of the solid preparation includes tablets (including quick-disintegrating tablets in the oral cavity, chewable tablets, effervescent tablets, jelly-like drop agents, etc.), troches, granules, pills, and powders (including fine granules). , Capsules (including hard capsules and soft capsules) and the like can be exemplified. Further, in preparing these, a coating treatment may be performed by a known method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by either an oral method or a parenteral method.
  • parenteral administration method include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, instillation, ear instillation, and intravaginal administration.
  • solid preparations for internal use for example, tablets, powders, granules, capsules, pills, film preparations, etc.
  • liquid preparations for internal use for example, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • an agent for example, a limonade agent, a liquor agent, an aromatic water agent, an extract agent, a decoction agent, a tincture agent, etc.
  • the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules are dry syrup.
  • Capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections, infusions, topical agents eg, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injectables, ointments, mouthwashes, enemas, etc.
  • Any commonly used dosage form such as ointment, ointment, jelly, cream, patch, poultice, external powder, suppository, etc. can be suitably administered.
  • the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type or the like.
  • the dose of the ingredient may be the dosage form, patient symptoms, age, weight, gender, or other concomitant medication (if any). It depends on such factors, and it is ultimately left to the discretion of the doctor. For example, an embodiment in which 10 to 450 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult can be mentioned.
  • One embodiment includes an embodiment in which 10 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 20 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 30 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 50 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 70 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 100 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 150 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 200 mg to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 10 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 20 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 30 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 50 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 70 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 100 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 150 mg to 200 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 10 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 20 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 30 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 50 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 70 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • One embodiment includes an embodiment in which 100 mg to 150 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered per day for an adult.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg per day for an adult. , 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg. , 185 mg, 190 mg, 195 mg and 200 mg are orally administered.
  • One embodiment includes oral administration of, for example, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg or 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per adult day.
  • the dose may be administered at once or in divided doses.
  • the above dose may be administered once a day.
  • the above dose may be divided into two doses per day and administered.
  • the above dose may be divided into three doses per day and administered.
  • the above dose may be divided into four doses per day and administered.
  • a control group a group in which only saline was administered (Vehicle group) was also used. Twenty minutes after administration, the number of apneas was measured (10 minutes). The apnea frequency of the Pre value was set to 100%, and the percentage was calculated from the apnea frequency after administration. The suppression rate of the apnea frequency by the compound administration group of the present invention was calculated with respect to the vehicle group.
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 hole It was filled with 40 ⁇ L of wash buffer per unit.
  • the microplate was installed in the high-throughput screening system FDSS 7000EX (Hamamamatsu Photonics).
  • the specific maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum value of the fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • the value of the specific maximum fluorescence intensity when the compound represented by the formula (I) is not contained is 0%, and the value of the specific maximum fluorescence intensity when a diluting buffer solution is added instead of ATP is 100% inhibition.
  • a concentration (IC 50 ) of 50% was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound represented by the formula (I).
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • the IC 50 was calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • HSA Human serum albumin
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 hole Fill with 40 ⁇ L of wash buffer per unit.
  • the microplate will be installed in the high-throughput screening system FDSS 7000EX (Hamamamatsu Photonics).
  • the ratio maximum fluorescence intensity expressed by the ratio of the maximum value of the fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement is calculated for each hole of the microplate.
  • the value of the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0%, and the value of the specific maximum fluorescence intensity when a diluting buffer solution is added instead of ATP is 100% inhibition, and the concentration is 50% inhibition.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • the IC 50 is calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • Test Example 4 8000 cells per well and stably expressing cells introduced rat P2X 3 Rating rat P2X 3 receptor gene of the receptor inhibitory activity (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells in PDL coated 96-well microplate 37 ° C., 5% in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal agent mixed solution, DMEM containing 4.0 mM glutamine). Incubate under carbon dioxide for 1 day.
  • medium 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal agent mixed solution, DMEM containing 4.0 mM glutamine
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 hole Fill with 40 ⁇ L of wash buffer per unit.
  • the microplate will be installed in the high-throughput screening system FDSS 7000EX (Hamamamatsu Photonics).
  • the ratio maximum fluorescence intensity expressed by the ratio of the maximum value of the fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement is calculated for each hole of the microplate.
  • the value of the specific maximum fluorescence intensity when the compound represented by the formula (I) is not contained is 0%, and the value of the specific maximum fluorescence intensity when a diluting buffer solution is added instead of ATP is 100% inhibition.
  • the concentration (IC 50 ) to be 50% is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound represented by the formula (I).
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • the IC 50 is calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • rat serum albumin (RSA) cells stably expressing one hole evaluate rat P2X 3 receptor gene in the rat P2X 3 receptor inhibitory activity in the presence of a (GenBank Accession sequence NM_031075) was introduced into C6BU-1 cells Seed to 8000 rats per cell and in medium (DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% mixed solution of antibiotic antifungal agent) at 37 ° C. under 5% carbon dioxide. was cultured for 1 day.
  • medium DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% mixed solution of antibiotic antifungal agent
  • Addition medium containing Fluo-4-AM 4 ⁇ M (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenesid, 10% It was replaced with BSA, 0.08% Pluronic® F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 hole It was filled with 40 ⁇ L of wash buffer per unit.
  • the microplate was installed in the high-throughput screening system FDSS 7000EX (Hamamamatsu Photonics).
  • the specific maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum value of the fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • the value of the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0%, and the value of the specific maximum fluorescence intensity when a diluting buffer solution is added instead of ATP is 100% inhibition, and the concentration is 50% inhibition.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • the IC 50 was calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • HSA Human serum albumin
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 hole It was filled with 40 ⁇ L of wash buffer per unit.
  • the microplate was installed in the high-throughput screening system FDSS 7000EX (Hamamamatsu Photonics).
  • the specific maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum value of the fluorescence intensity after the addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • the value of the specific maximum fluorescence intensity when the compound represented by the formula (I) is not contained is 0%, and the value of the specific maximum fluorescence intensity when a diluting buffer solution is added instead of ATP is 100% inhibition.
  • a concentration (IC 80 ) of 80% was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound represented by the formula (I).
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • the IC 80 was calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs). (result)
  • the IC 80 of the compound represented by the formula (IA) showed 92.4 nM (46.9 ng / mL).
  • Phase 2 clinical trial Study design of clinical study This study will be conducted by a placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind, crossover comparison method. This study consists of a screening phase, a first phase, a drug holiday phase, a second phase, and a follow-up phase, and is planned to enroll 28 patients with sleep apnea syndrome. Enrolled subjects are randomly assigned to either the 300 mg prior dose group of compound represented by formula (IA) or the placebo prior dose group (allocation ratio 1: 1). 300 mg of the compound represented by the formula (IA) or placebo in the first and second stages of Days 1 to 7 is orally administered once a day before going to bed for 7 days. There will be a 7-28 day drug holiday between the first and second phases.
  • Evaluation items The following are evaluated as evaluation items.
  • Adverse events clinical test values, blood pressure, Pulse rate, percutaneous arterial oxygen saturation (SpO 2 ), percutaneous arterial carbon dioxide partial pressure (PtcCO 2 ), 12-lead ECG Main selection criteria ⁇ Patients aged between 20 and 70 at the time of obtaining consent.
  • BMI body mass index
  • -Patients with a history or current history of clinically significant cardiovascular disorders -Patients with a history or current medical history of the following diseases classified in the International Classification of Sleep Disorders 3rd Edition.
  • -Insomnia-Central hypersomnia group (narcolepty, idiopathic hypersomnia, etc.)
  • -Circadian rhythm sleep-Awakening disorder group (sleep / wake phase retreat disorder, shift work disorder, etc.)
  • -Sleep parasomnia group sleepleepwalking, REM sleep behavior disorder, etc.
  • -Sleep-related movement disorders restless legs syndrome, etc.
  • -Other sleep disorders / paroxysmal disorders (excluding single episodes of childhood febrile seizures), epilepsy, stroke, transient ischemic attacks, multiple sclerosis, cognitive impairment, or persistent loss of consciousness within the last 10 years
  • Patients with a history or current history of any neurological disorder including but not limited to serious head trauma.
  • the compound represented by the formula (IA) suppressed the apnea frequency of newborn rats, and is therefore expected to be effective against sleep apnea syndrome in adults. In the test as well, it is expected that the administration of the compound represented by the formula (IA) will show its effectiveness.
  • composition agent For example, water for injection was added to the drug substance of the compound represented by the formula (I) to prepare a suspension agent.
  • Tablets For example, lactose and magnesium stearate were added as additives to the drug substance of the compound represented by the formula (I) to prepare tablets.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or prophylactic drug for sleep apnea syndrome.
  • it is useful as a therapeutic and / or prophylactic drug for obstructive sleep apnea syndrome.

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Abstract

睡眠時無呼吸症候群を治療するためのＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。　式（Ｉ）：（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、睡眠時無呼吸症候群を治療および／または予防するための、医薬組成物。

Description

睡眠時無呼吸症候群治療用医薬
　本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療に関する。特に、睡眠時無呼吸を治療するための、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。
　アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内におけるエネルギー源やリン酸化基質として知られている。一方、細胞外における情報伝達物質としても働くことも知られている。さらに、ＡＴＰは、細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されること、他の神経伝達物質とともに一次感覚神経終末から細胞外へ放出されることが知られている。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を行う（非特許文献１、非特許文献２）。
　ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク質共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーには７種類のサブタイプが報告されており、ホモ３量体または他のＰ２Ｘサブタイプとのヘテロ３量体を形成して非選択的カチオンチャネルとして機能する（非特許文献３）。このサブタイプのうちＰ２Ｘ３受容体は主に末梢の神経細胞に発現し、ＡＴＰの結合によって神経発火を引き起こす受容体として知られる（非特許文献４）。
　睡眠時の呼吸は主に動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）をそれぞれの化学受容器が検知し情報が呼吸中枢に伝えられることで制御されており、それにより各血液ガスの濃度が一定の範囲内に収められている（フィードバック制御）。ＰａＯ２は主に末梢の頸動脈小体が検知し、ＰａＣＯ２は脳の延髄の化学受容器が検知して、呼吸中枢に情報が送られる（非特許文献５）。Ｐ２Ｘ３受容体はこの頸動脈小体に投射する洞神経末端に発現していることが知られている（非特許文献６、７）。ＰａＯ２が低下すると頸動脈小体のグロムス細胞からＡＴＰが放出され、洞神経のＰ２Ｘ３受容体刺激を介して呼吸中枢に情報が伝達され、呼吸が促進される（非特許文献８）。
　睡眠時無呼吸の発生原因については呼吸調節系の不安定性が関与することが提唱されている（非特許文献９、１０）。呼吸調節系の不安定化とは、ＰａＯ２やＰａＣＯ２の変化に対して過剰な呼吸反応をしてしまう現象であり（非特許文献１１、１２）、無呼吸と無呼吸後の過換気を繰り返しやすくなっていると考えられている（非特許文献１３）。過換気によってＰａＣＯ２の低下が生じ、ＰａＣＯ２低下の情報を受け取った呼吸中枢からのフィードバック制御によって呼吸が抑制されると考えられている。
　頸動脈小体に存在するＰ２Ｘ３受容体は低酸素時に呼吸促進に関与することが知られており（非特許文献１４、１５）、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストは、低酸素血症時の過剰な呼吸促進による呼吸の不安定化を抑制できる可能性が考えられる。
　以上から、本発明で用いられるＰ２Ｘ３受容体アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、低酸素換気応答を抑制させる作用により無呼吸後の過呼吸を軽減し、過大な吸気陰圧が引き起こされるのを抑制することや、ＰａＣＯ２の過剰な低下を抑制することにより、無呼吸後の呼吸を安定化させることで、睡眠時無呼吸症候群患者の無呼吸・低呼吸を改善させる効果が期待される。
　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ２０１７の抄録では、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストＡＦ－４５４がラット新生仔で生じる無呼吸を抑制したことが報告されている（非特許文献１６）。
　特許文献１には、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストを成体ラットに投与し、低酸素曝露時の呼吸応答が抑制されたことが報告されている。
　ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ.ｇｏｖには、ＡＦ－２１９（ＭＫ－７２６４、Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ）の治験プロトコルが多数登録されている。例えば、識別番号ＮＣＴ０３８８２８０１には、２４人の閉塞性睡眠時無呼吸患者を組み入れ、クロスオーバー比較法で、プラセボまたは１８０ｍｇのＡＦ－２１９の就寝前経口先行投与群に無作為化割付けし、７日間の治療効果を検討している。
　２０２０年１１月１９日に、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ.ｇｏｖに治験結果が開示された。プラセボ投与後およびＧｅｆａｐｉｘａｎｔ投与後のベースラインの無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）に対する比率はそれぞれ０．８６と０．９７であり、プラセボ投与後とＧｅｆａｐｉｘａｎｔ投与後の明確な差は見られなかった。
　また、ＡＦ－２１９については、非特許文献１６および特許文献１に記載されているような、非臨床試験結果については公表されていない。
　新生児においても無呼吸が生じることが知られるが、そのメカニズムの1つとして呼吸調節系の不安定が考えられている（非特許文献１７、１８）。ヒト新生児においては末梢受容器の低酸素応答性が成人よりも高いことや（非特許文献１９）、無呼吸回数と低酸素応答の反応性が相関することが報告されており（非特許文献２０）、高い低酸素応答が無呼吸を引き起こしている可能性があり、新生児の無呼吸のメカニズムの一部は成人の睡眠時無呼吸と共通することが考えられる。
　特許文献２および特許文献３には、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニスト活性を示す化合物が多数開示されており、例えば、神経障害性疼痛等の痛み、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣および慢性咳嗽等の治療や症状の緩和または予防に有効であると記載されている。しかしながら、睡眠時無呼吸症候群の治療効果に関する具体的な記載はない。また、特許文献４には、睡眠時無呼吸症候群に対する効果については記載されていない。
国際公開第２０１９／２１９６７２号 国際公開第２０１４／２０００７８号 国際公開第２０１３／０８９２１２号 国際公開第２０２０／０７１５３０号
J. Physiology 2003年, 554巻、2号、p.301-308 J. Physiology 2003年, 553巻、3号、p.683-694 Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537 Brain Res Bull 2019年、p119-124 J Appl Physiol 2011年、110巻、6号、p1627-1637 IEEE Trans Biomed Eng 2002年、49巻、3号、p206-216 Am J Respir Crit Care Med 2001年、163巻、5号、p1181-1190 Circulation 1999年、99巻、9号、p1183-1189 Am J Respir Crit Care Med 2005年、172巻、11号、p1363-1370 J Appl Physiol 2011年、110巻、6号、p1627-1637 IEEE Trans Biomed Eng 2002年、49巻、3号、p206-216 Am J Respir Crit Care Med 2001年、163巻、5号、1181-1190 Physiol Rev 2010年、90巻、1号、p47-112 J Appl Physiol 2011年、110巻、1号、p83-94 PLoS One 2016年、11巻、4号、e0154261 The FASEB Journal 2017年、11巻、１号、supplement JCS 2019年、9巻、1号、p50-58 NeoReviews 2018年、19巻、4号、p224-234 Semin Perinatol 2004年、28巻、4号、p264-272 J Pediatr 2004年、144巻、p291-295
　本発明の課題は、優れたＰ２Ｘ３受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療のための医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、特許文献２および特許文献３に記載のＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニストのうち、特定のＰ２Ｘ3受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、ラット新生仔で生じる無呼吸を抑制することを見出した。さらには、ヒトの睡眠時無呼吸症候群の治療薬として、優れた臨床有効性が期待されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）、（９）～（１５）、（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）、（２４）～（３０）、（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）、（３９）～（４５）、（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（６０）に関する。
（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、睡眠時無呼吸症候群を治療および／または予防するための、医薬組成物。
（２）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（３）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）
　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）
　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）
　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）
　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ａ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｂ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｃ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｄ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｅ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｆ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｇ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｈ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｉ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｊ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｋ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｌ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｍ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｎ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｏ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｐ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｑ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｒ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｓ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｔ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｕ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｖ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｗ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｘ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｙ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｚ）
　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）
　１日に１回投与される、上記項目（１）～（８）および（８－ａ）～（８－ｚ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）
　就寝前に投与される、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）
　前記医薬組成物を投与された患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）～（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）
　前記医薬組成物を投与された患者のエプワース眠気尺度が改善される、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）
　前記医薬組成物を投与された患者のアテネ不眠尺度が改善される、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）
　前記医薬組成物を投与された患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）～（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）
　前記医薬組成物を投与される患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｚ）および（９）～（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）
　睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法であって、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防を必要とする個体に投与する工程を含む、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法。
（１７）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）記載の治療および／または予防方法。
（１８）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）または（１７）記載の治療および／または予防方法。
（１９）
　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）～（１８）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２０）
　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）～（１８）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２１）
　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）～（１８）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２２）
　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（１６）～（２１）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２２）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ａ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｂ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｃ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｄ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｅ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｆ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｇ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｈ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｉ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｊ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｋ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｌ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｍ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｎ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｏ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｐ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｑ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｒ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｓ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｔ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｕ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｖ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｗ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｘ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｙ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２３－ｚ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（１６）～（２３）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２４）
　１日に１回投与される、上記項目（１６）～（２３）および（２３－ａ）～（２３－ｚ）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２５）
　就寝前に投与される、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２６）
　投与された患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）～（２５）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２７）
　投与された患者のエプワース眠気尺度が改善される、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）～（２６）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２８）
　投与された患者のアテネ不眠尺度が改善される、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）～（２７）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（２９）
　投与された患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）～（２８）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（３０）
　投与される患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、上記項目（１６）～（２３）、（２３－ａ）～（２３－ｚ）および（２４）～（２９）のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
（３１）
　睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３２）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）記載の使用。
（３３）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）または（３２）記載の使用。
（３４）
　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）～（３３）のいずれかに記載の使用。
（３５）
　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）～（３３）のいずれかに記載の使用。
（３６）
　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）～（３３）のいずれかに記載の使用。
（３７）
　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（３１）～（３６）のいずれかに記載の使用。
（３８）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３７）のいずれかに記載の使用。
（３８－ａ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｂ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｃ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｄ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｅ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｆ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｇ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｈ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｉ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｊ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｋ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｌ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｍ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｎ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｏ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｐ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｑ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｒ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｓ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｔ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｕ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｖ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｗ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｘ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｙ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３８－ｚ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（３１）～（３８）のいずれかに記載の使用。
（３９）
　１日に１回投与される、上記項目（３１）～（３８）および（３８－ａ）～（３８－ｚ）のいずれかに記載の使用。
（４０）
　就寝前に投与される、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）
　投与された患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）～（４０）のいずれかに記載の使用。
（４２）
　投与された患者のエプワース眠気尺度が改善される、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）～（４１）のいずれかに記載の使用。
（４３）
　投与された患者のアテネ不眠尺度が改善される、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）～（４２）のいずれかに記載の使用。
（４４）
　投与された患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）～（４３）のいずれかに記載の使用。
（４５）
　投与される患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上～５０未満である、上記項目（３１）～（３８）、（３８－ａ）～（３８－ｚ）および（３９）～（４４）のいずれかに記載の使用。
（４６）
　睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防のために使用する、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（４７）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４８）
　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）または（４７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４９）
　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）～（４８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５０）
　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）～（４８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５１）
　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）～（４８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５２）
　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、上記項目（４６）～（５１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ａ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｂ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｃ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｄ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｅ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｆ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｇ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｈ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇ～３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｉ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｊ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｋ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｌ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｍ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｎ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｏ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｐ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｑ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇ～２００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｒ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｓ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｔ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｕ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１００ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｖ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、７０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｗ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、５０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｘ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、３０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｙ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、２０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３－ｚ）
　１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇである、上記項目（４６）～（５３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５４）
　１日に１回投与される、上記項目（４６）～（５３）および（５３－ａ）～（５３－ｚ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５５）
　就寝前に投与される、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５６）
　投与された患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（５５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５７）
　投与された患者のエプワース眠気尺度が改善される、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（５６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５８）
　投与された患者のアテネ不眠尺度が改善される、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（５７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５９）
　投与された患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（５８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６０）
　投与される患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、上記項目（４６）～（５３）、（５３－ａ）～（５３－ｚ）および（５４）～（５９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　睡眠時無呼吸症候群は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群および混合型睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、中等症睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、軽症睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、重症睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、換気量低下により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、動脈血酸素分圧の低下により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、動脈血二酸化炭素分圧の上昇により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、二酸化炭素応答（中枢）と低酸素換気応答（末梢）が低下することにより引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、解剖学的な上気道径狭小化により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、呼吸制御機能低下により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、上気道代償性低下により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、呼吸調整系の不安定性により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、過換気により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、過換気に対するフィードバックによって呼吸が抑制されることにより引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　睡眠時無呼吸症候群は、過換気と無呼吸を繰り返すことにより引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ投与する、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬組成物を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ投与する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法を含む。
　一つの実施形態として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３００ｍｇ含有する、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用医薬および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含む。
　本発明で用いられる式（Ｉ）で示される化合物は、睡眠時無呼吸症候群の治療に有効であるという優れた効果を奏するものである。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　本発明の睡眠時無呼吸症候群を治療および／または予防するための医薬組成物は、有効成分として式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明の睡眠時無呼吸症候群または閉塞性睡眠時無呼吸症候群を治療および／または予防するための医薬組成物を、睡眠時無呼吸症候群治療剤および／または予防剤、または、閉塞性睡眠時無呼吸症候群および／または予防剤ともいう。
　本発明で用いられる式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよい。
　式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１がピリジン－２－イルで示される化合物は、
(2S)-3-(3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2,6-dioxo-4-{[4-(pyridin-2-yloxy)phenyl]amino}-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)-2-methyl-propanoic acidであり、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニスト活性を有する。また、当該化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　また、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１が２－フルオロピリジン－４－イルで示される化合物は、
(S,E)-3-(3-(4-chlorobenzyl)-4-((4-((2-fluoropyridin-4-yl)oxy)phenyl)imino)-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-2-methylpropanoic acidであり、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体アンタゴニスト活性を有する。また、当該化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、公知の方法、公知の方法、例えば、国際公開第２０１４／２０００７８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０２０７４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２０１３／０８９２１２号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０２０７４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。
　本明細書において「製薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；マグネシウム塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の芳香族ヘテロ環アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
　溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
　なお、製薬上許容される塩及び溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。
　また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。
　本発明の睡眠時無呼吸症候群の治療のための医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　睡眠時無呼吸症候群の治療のための医薬組成物として用いる場合の成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０～４５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２００ｍｇ～３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１５０ｍｇ～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１０ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を２０ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を３０ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を５０ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を７０ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を１００ｍｇ～１５０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇおよび２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　一つの実施形態として、成人１日あたり、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。
　なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。例えば、一日一回、上記投与量を投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり二回に分割し、投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり三回に分割し、投与すればよい。例えば、上記投与量を一日あたり四回に分割し、投与すればよい。
　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
（試験例１）　ラット新生仔無呼吸に対する薬効評価
　評価
　ラット新生仔（出生後４～６日目）を無拘束呼吸測定機器内に入れ、順化の後、薬物投与前の無呼吸回数を測定し（１０分間）、Ｐｒｅ値とした。無呼吸は１秒以上の呼吸の停止をカウントした。測定終了後、無呼吸回数が４回以上の動物のみを採用し、採用した動物に本発明化合物を投与した。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、ｓａｌｉｎｅを用いて懸濁液、または溶液を調製し、皮下投与した。対照群として、ｓａｌｉｎｅのみ投与する群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）も用いた。投与２０分後、無呼吸回数を測定した（１０分間）。Ｐｒｅ値の無呼吸回数を１００％とし、投与後の無呼吸回数から百分率を算出した。ｖｅｈｉｃｌｅ群に対して本発明化合物投与群による無呼吸回数の抑制率を算出した。
（結果）
　式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の抑制率（％）：２９％（３ｍｇ／ｋｇ）
　式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の抑制率（％）：３３％（３ｍｇ／ｋｇ）
　非特許文献１７－２０に示される通り、新生児の無呼吸のメカニズムの一部は成人の睡眠時無呼吸と共通すると考えられ、また、ラット新生仔の無呼吸回数を抑制したことから、本発明化合物は成人の睡眠時無呼吸症候群に対する有効性が期待される。
（試験例２）　ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、４．０ｍＭ グルタミンを含むＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．３７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
（結果）
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物：０．００４μＭ
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物：０．００５μＭ
（試験例３）　ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)存在下でのヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、２．０％グルタミンを含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．３７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにヒト血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。
（試験例４）　ラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、４．０ｍＭ グルタミンを含むＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．３７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した式（Ｉ）で示される化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。
（試験例５）　ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞を１穴当り８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－４－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行った。
（結果）
　式（Ｉ－Ａ）で示される化合物：１０ｎＭ
（試験例６）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下でのヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、４．０ｍＭ グルタミンを含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．３７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　７０００ＥＸによる蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにヒト血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ　７０００ＥＸに内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。式（Ｉ）で示される化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害８０％となる濃度（ＩＣ80）を算出して式（Ｉ）で示される化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ80の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
（結果）
　式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のＩＣ80は９２．４ｎＭ（４６．９ｎｇ／ｍＬ）を示した。
（試験例７）　ヒトの予測有効用量
　第１相単回投与試験において、３、１０、３０、１００、３００、４５０ｍｇの式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を単回投与し、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、２４、３６、４８、７２、１２０時間後の各被験者における式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の血漿中濃度を経時的に測定した。その結果、０．５－６時間後において最大濃度を認めた。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を１日１回投与する場合、定常状態における最低血漿中薬物濃度は、単回投与後２４時間後における血漿中濃度と同程度、または同程度以上と想定されることより、２４時間後の血漿中濃度（幾何平均値）を以下に示した。各投与量における２４時間後の血漿中濃度と、Ｐ２Ｘ3受容体を十分阻害する濃度として試験例６で算出したＩＣ80である４６．９ｎｇ／ｍＬを比較した結果、３ｍｇの２４時間後血漿中濃度はＩＣ80を下回るが、１０、３０、１００、３００、４５０ｍｇの２４時間後の血漿中濃度においてはＩＣ80を上回ることより、最低有効用量を１０ｍｇとした。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（試験例８）　第２相臨床試験
臨床試験の試験デザイン
　本治験は、プラセボを対照とした多施設共同の無作為化二重盲検クロスオーバー比較法により実施する。本治験は、スクリーニング期、第１期、休薬期、第２期、後観察期で構成され、睡眠時無呼吸症候群患者を対象に、２８例を組み入れる計画である。
　組み入れられた被験者を、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物３００ｍｇ先行投与群又はプラセボ先行投与群のいずれかに無作為に割り付ける（割付比１：１）。第１期及び第２期のＤａｙ１～Ｄａｙ７に式（Ｉ－Ａ）で示される化合物３００ｍｇ又はプラセボを１日１回就寝前に７日間経口投与する。第１期と第２期の間には、７～２８日の休薬期間を設ける。第２期の治験薬最終投与７日後に後観察を行う。

評価項目
　評価項目としては、以下を評価する。
主要評価項目
・Ｄａｙ７における無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）のベースラインからの変化量
副次評価項目
・エプワース眠気尺度の変化量
・アテネ不眠尺度の変化量
・Short-Form (36) Health Survey (SF-36), version 2の変化量
・血漿中の式（Ｉ－Ａ）で示される化合物及び式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のアシルグルクロナイド濃度
・有害事象、臨床検査値、血圧、脈拍数、経皮的動脈血酸素飽和度(ＳｐＯ２)、経皮的動脈血二酸化炭素分圧（ＰｔｃＣＯ２）、１２誘導心電図検査

主な選択基準
・同意取得時に年齢が２０歳以上７０歳未満の患者。
・睡眠障害国際分類第３版に基づき、睡眠時無呼吸症候群と診断された患者。
・スクリーニング時のＡＨＩが１５以上５０未満の患者。
・同意取得前1ヵ月以内に睡眠時無呼吸症候群の症状改善を目的とした治療をしていない患者。
・自己申告に基づき、一定した睡眠・覚醒スケジュールを維持することができ、夜間に連続4時間以上睡眠を維持することができる患者。
・夜間入院を含む本治験スケジュールを遵守することができる患者。
・体格指数（ＢＭＩ）が３０以下の患者。

主な除外基準
・臨床的に重要な活動性肺障害の現病歴のある患者。
・臨床的に重要な心血管障害の既往又は現病歴のある患者。
・睡眠障害国際分類第３版で以下に分類される疾患の既往又は現病歴のある患者。
－不眠症
－中枢性過眠症群（ナルコレプシー、特発性過眠症等）
－概日リズム睡眠－覚醒障害群（睡眠・覚醒相後退障害、交代勤務障害等）
－睡眠時随伴症群（睡眠時遊行症、レム睡眠行動障害等）
－睡眠関連運動障害群（むずむず脚症候群等）
－その他の睡眠障害
・発作性疾患（小児熱性痙攣の単発エピソードを除く）、てんかん、脳卒中、一過性脳虚血発作、多発性硬化症、認知障害、又は過去10年以内に意識消失が持続する重大な頭部外傷を含むがこれらに限定されないあらゆる神経学的疾患の既往又は現病歴のある患者。
　試験例１で示される通り、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、ラット新生仔の無呼吸回数を抑制したことから、成人の睡眠時無呼吸症候群に対する有効性が期待され、また、本試験においても、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物投与により、有効性を示すことが期待される。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
（製剤例１）懸濁剤
　式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、例えば、注射用水を加え、懸濁剤とした。
（製剤例２）錠剤
　式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物は、睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬として有用である。特に、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療用および／または予防用医薬として有用である。

Claims (45)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、睡眠時無呼吸症候群を治療および／または予防するための、医薬組成物。
  2. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 　１日に１回投与される、請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 　就寝前に投与される、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 　前記医薬組成物を投与された患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 　前記医薬組成物を投与された患者のエプワース眠気尺度が改善される、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　前記医薬組成物を投与された患者のアテネ不眠尺度が改善される、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. 　前記医薬組成物を投与された患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、請求項１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 　前記医薬組成物を投与される患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、請求項１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 　睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法であって、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防を必要とする個体に投与する工程を含む、睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防方法。
  17. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６記載の治療および／または予防方法。
  18. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６または１７記載の治療および／または予防方法。
  19. 　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６～１８のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  20. 　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６～１８のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  21. 　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６～１８のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  22. 　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、請求項１６～２１のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  23. 　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、請求項１６～２２のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  24. 　１日に１回投与される、請求項１６～２３のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  25. 　就寝前に投与される、請求項１６～２４のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  26. 　患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、請求項１６～２５のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  27. 　患者のエプワース眠気尺度が改善される、請求項１６～２６のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  28. 　患者のアテネ不眠尺度が改善される、請求項１６～２７のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  29. 　患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、請求項１６～２８のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  30. 　患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、請求項１６～２９のいずれかに記載の治療および／または予防方法。
  31. 　睡眠時無呼吸症候群の治療および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１はピリジン－２－イルまたは２－フルオロピリジン－４－イル）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  32. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群または混合型睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１記載の使用。
  33. 　睡眠時無呼吸症候群が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１または３２記載の使用。
  34. 　睡眠時無呼吸症候群が、中等症睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１～３３のいずれかに記載の使用。
  35. 　睡眠時無呼吸症候群が、軽症睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１～３３のいずれかに記載の使用。
  36. 　睡眠時無呼吸症候群が、重症睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１～３３のいずれかに記載の使用。
  37. 　睡眠時無呼吸症候群が、低酸素状態により引き起こされる睡眠時無呼吸症候群である、請求項３１～３６のいずれかに記載の使用。
  38. 　前記医薬組成物の１日あたりの有効成分の投与量が、１０ｍｇ～４５０ｍｇである、請求項３１～３７のいずれかに記載の使用。
  39. 　１日に１回投与される、請求項３１～３８のいずれかに記載の使用。
  40. 　就寝前に投与される、請求項３１～３９のいずれかに記載の使用。
  41. 　患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が改善される、請求項３１～４０のいずれかに記載の使用。
  42. 　患者のエプワース眠気尺度が改善される、請求項３１～４１のいずれかに記載の使用。
  43. 　患者のアテネ不眠尺度が改善される、請求項３１～４１のいずれかに記載の使用。
  44. 　患者のＳｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ（３６）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）が改善される、請求項３１～４３のいずれかに記載の使用。
  45. 　患者の無呼吸低呼吸指数（Ａｐｎｅａ－ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｉｎｄｅｘ：ＡＨＩ）が１５以上５０未満である、請求項３１～４４のいずれかに記載の使用。
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