KR20070085973A - 수면 장애 예방 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드와 느린-파장 수면 시간을 연장가능하게 하는 약제와의 조합으로 자연스러운 수면을 유발하고, 수면 잠복기를 단축하고, 깊은 수면을 증가시키고, 수면 유지가 우수하며 적절한 수면 시간을 확보하게 하는 수면 장애 예방 또는 치료제를 제공한다.
Description
본 발명은 수면 장애 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
수면 장애 치료 약물로서 사용되는 대부분의 모든 수면제는 벤조디아제핀 화합물 또는 이의 유사체이다. 그러나, 뇌파도의 분석에 의하면, 벤조디아제핀 수면제로 유도된 수면은 자연스러운 수면과는 상이하다.
5-HT2A /2C 수용체 길항제인 리탄세린은 불안 및 우울증과 관련된 질환 치료에 유효한 약물이나, 최근에는 깊은 수면을 증가시킴으로써 수면의 질을 향상시키는 약물로서 각광받고 있다. 리탄세린에 의해 유도된 수면은 벤조디아제핀 수면제로 유도된 것보다 더 자연스럽다.
따라서, 깊은 수면을 증가시킴으로써 수면의 질을 향상시키는 약물로서는, 5-HT2A 수용체 길항제, 5-HT2C 수용체 길항제, 5-HT2A /2C 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제 (uptake inhibitor), GABA 조절자 및 GABA 흡수 저해제 등이 주목된다.
한편, 특허 문헌 1 에 개시된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드(이하, 종종 화합물 A 로 지칭됨)는 우수 한 멜라토닌 길항 작용을 가져, 상기 화합물은 상술한 리탄세린보다 더 자연스러운 수면을 유발하는 매우 유리한 수면 장애 예방 또는 치료제로서 기대된다.
수면 장애 예방 또는 치료제는 예를 들어 자연스러운 수면 유발, 짧은 수면 잠복기를 갖는 것, 깊은 수면을 취하는 것 (즉, 느린 파장 수면 시간의 연장), 수면 유지 및 적절한 수면 시간 확보하는 것과 같은 특징을 요구한다.
[특허 문헌 1] WO 97/32871
발명의 개시
본 발명이 해결해야할 과제
상술한 수면 장애 예방 또는 치료제의 바람직한 특성을 완벽히 가진 약물은 아직까지 공지되어 있지 않다. 예를 들어, 본 발명자들의 시험 결과로부터, 리탄세린은 싶은 수면을 증가시키나, 전체 수면 시간을 단축시킨다는 점을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 자연스러운 수면을 유발하고, 수면 잠복기를 단축시키며, 깊은 수면을 증가시키고, 수면 유지가 뛰어나며, 적절한 수면 시간을 확보하게 하는 수면 장애 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
집중적으로 연구한 결과, 본 발명자들은 (약물 병용, 배합제 또는 병용제 등으로서) 화합물 A 와 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물을 조합해 이용함으로써, 수면 잠복기를 단축하고, 깊은 수면을 증가시키며, 수면 유지가 우수하고 적절한 수면 시간을 확보할 수 있음을 발견하였고, 추가로 연구하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 조합을 포함하는 수면 장애 예방 또는 치료제;
[2] 상술한 [1] 에 있어서, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물이 5-HT2A 수용체 길항제, 5-HT2C 수용체 길항제, 5-HT2A /2C 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제, GABA 조절자 및 GABA 흡수 저해제로부터 하나 이상 선택된 것인 수면 장애 예방 또는 치료제;
[3] 상술한 [1]에 있어서, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물이 M-100907, 리탄세린, 트라조돈, 가바펜틴, 티아가빈, Org-50081 및 에플리반세린으로부터 하나 이상 선택된 것인 수면 장애 예방 또는 치료제;
[4] 수면 장애 예방 또는 치료제의 제조를 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드와 조합된 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물의 용도;
[5] 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 조합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 수면 장애 예방 및/또는 치료 방법; 등.
도면의 간단한 설명
도 1 은 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제의 수면 잠복기에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 리탄세린의 수면 시간에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 화합물 A 의 수면 시간에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 4 는 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제의 수면 시간에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 5 는 약물 투여 후 각성 단계 변화를 나타내는 그래프이다. 세로축은 각성 단계의 시간 (분)을 나타내고, 가로축은 경과 시간 (시간)을 나타낸다.
도 6 은 약물 투여 후 느린-파장 수면 단계의 변화를 나타내는 그래프이다. 세로축은 느린-파장 수면 단계의 시간 (분)을 나타내고, 가로축은 경과 시간 (시간) 을 나타낸다.
도 7 은 약물 투여 후 전체 수면 시간의 변화를 나타내는 그래프이다. 세로축은 측정을 실시하는 8 시간 동안에 전체 수면 양 (분)을 나타낸다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 사용될 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물의 예에는, 5-HT2A 수용체 길항제, 5-HT2C 수용체 길항제, 5-HT2A /2C 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제, GABA 조절자 및 GABA 흡수 저해제가 포함된다.
5-HT2A 수용체 길항제로서, 예를 들어 M-100907, Org-50081 및 에플리반세린이 바람직하다. M-100907 은 예를 들어 문헌 [Medicinal Chemistry Research, 1996, 6 (pp. 1-10)] 에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조될 수 있다. Org-50081 은 예를 들어 EP 0373998 에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 에플리반세린은 예를 들어 WO 2005005410 에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조될 수 있다.
5-HT2A /2C 수용체 길항제로서, 예를 들어 리탄세린이 바람직하다. 리탄세린은 예를 들어 문헌 [J. Drugs Fut 1986, 11 (5), p. 391] 에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조될 수 있다.
세로토닌 흡수 저해제로서, 예를 들어 트라조돈 (트라조돈 히드로클로라이드)가 바람직하다. 트라조돈은 시판되고 있다 (Bristol-Myers Squibb).
GABA 조절자로서, 예를 들어 가바펜틴이 바람직하다. 가바펜틴은 시판되고 있다 (Pfizer).
GABA 흡수 저해제로서, 예를 들어 티아가빈이 바람직하다. 티아가빈은 시판되고 있다 (Cephalon).
느린-파장 수면 시간을 연장하는 상기 약물은 단독으로 또는 2 개 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용될 화합물 A 는 예를 들어 WO 97/32871 의 실시예 11에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 명세서에서, 화합물 또는 약물은 달리 언급되지 않는 한, 유리 형태 또는 염, 또는 무수화물 또는 수화물 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 라세미체 또는 광학 활성체 중 어느 하나일 수 있다. 상기 염은 약리적으로 허용가능한 염인 한 특별하게는 제한되지 않으며, 이의 예에는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예에는, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제에서, 활성 성분 모두는 한 제제에 함유될 수 있거나, 또는 활성 성분 각각 또는 일부가 개별 제제에 배합될 수 있다. 즉, 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제는, 예를 들어 (1) 활성 성분, 즉 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 가 약제학적 제제 제형화에 대한 공지된 제조 방법에 따라 원한다면 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체 등과 함께 제형화되는 단일 제제, (2) 각각의 활성 성분, 즉 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 가 각각 동시 또는 시차를 두어 조합해 사용 (병용)되도록 원한다면 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체 등과 함께 제형화되는 제제, 또는 (3) 활성 성분 각각이 통상적인 방법에 의해 부형제와 함께 적절하게 개별적으로 제형화된 제제의 조합 세트 (키트 제품 등)일 수 있다.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 환자에게 경구 투여될 수 있는 투여 형태 (예를 들어, 정제, 세립제 및 캡슐제, 과립제 등) 가 바람직하다. 이들 중에서, 정제, 세립제 및 캡슐제가 특히 바람직하다.
본 발명의 상기 제제들은 그 자체로 공지된 방법 (예를 들어, Japanese Pharmacopoeia 등에 기재된 방법) 또는 이에 준한 방법에 의해 제조될 수 있고, 통상적으로 사용된 약리학적으로 허용가능한 담체가 적당량으로 적절하게 사용된다.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제는 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등) 수면 장애 (불면증) 의 예방 및/또는 치료에 유효하게 사용될 수 있다.
상기 수면 장애의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리적 불면증), 외인성 수면 장애 및 일주기 율동 장애 (예를 들어, 시차 증후군 (비행시차 증후군), 교대근무 수면 장애, 불규칙 수면 각성 형태, 수면위상 지연 증후군, 전진 수면위상 증후군, 비 24 시간 수면 각성 장애);
(2) 사건 수면;
(3) 내과/정신과 장애 (예를 들어, 만성 폐색 폐질환, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다발경색 치매, 정신분열병, 우울증, 불안 장애)와 관련된 수면 장애.
또한, 본 발명의 명세서에서, 수면 장애(불면증)에는, 잠들기 곤란함(입면 불면증), 수면 중 각성 및 기상 (수면 유지 불면증), 조기 기상 및 이들의 조합이 포함된다.
또한, 화합물 A 는 단독으로, 즉 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등)의 수면 장애 (불면증) 예방 및/또는 치료를 위한 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물과 조합 없이 유효하게 사용될 수 있다.
상기 수면 장애의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리적 불면증), 외인성 수면 장애 및 일주기 율동 장애 (예를 들어, 시차 증후군 (비행시차 증후군), 교대근무 수면 장애, 불규칙 수면 각성 형태, 수면위상 지연 증후군, 전진 수면위상 증후군, 비 24 시간 수면 각성 장애);
(2) 사건 수면;
(3) 내과/정신과 장애 (예를 들어, 만성 폐색 폐질환, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 다발경색 치매, 정신분열병, 우울증, 불안 장애)와 관련된 수면 장애.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제는 저독성이고, 인간과 같은 포유동물에 안전하게 경구 투여할 수 있다. 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제는 취침 전, 야간에 깨어 있을 때 및/또는 이른 아침 깨어 있을 때 상술한 수면 장애 (불면증) 의 종류에 따라 투여될 수 있다. 더욱이, 동일한 방식으로 화합물 A 가 단독으로 사용된 경우에도, 화합물 A 를 함유하는 약제학적 조성물이 취침 전, 야간에 깨어 있을 때 및/또는 이른 아침 깨어 있을 때 상술한 수면 장애 (불면증) 의 종류에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제의 투여량은 투여할 대상, 투여 경로, 질환, 사용될 활성 성분의 종류 등에 따라 다양하다. 예를 들어, 각각의 활성 성분의 투여량으로서 하기의 양이 수면 장애를 앓고 있는 성인 (체중이 약 60 kg)에 일일 당 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 각 성분을 동시에 또는 30 분 내지 3 시간의 시차를 두어 조합해 투여하는 것이 바람직하다.
느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 의 조합이 포함된 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제가 사용되는 경우, 이들의 투여량은 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 를 각각 단독으로 사용하는 경우와 비교했을 때보다 감소될 수 있다.
예를 들어, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 한 종류 및 화합물 A 의 조합을 포함하는 제제의 경우에는, 화합물 A 의 단일 투여량은 통상적으로 약 0.05 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg, 더욱 바람직하게는 6 mg 내지 약 10 mg 이다.
게다가, 느린-파장 시간을 연장하는 약물의 단일 투여량은 약물의 종류에 따라 적당량이 선택될 수 있으나, 통상적으로는 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 900 mg 이다.
구체적인 화합물에 대해서는, M-100907 의 단일 투여량은 통상적으로는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 20 mg 이다.
리탄세린의 단일 투여량은 통상적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 20 mg 이다.
트라조돈의 단일 투여량은 통상적으로 약 10 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 300 mg 이다.
가바펜틴의 단일 투여량은 통상적으로 약 50 mg 내지 약 2,400 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1,600 mg, 더욱 바람직하게는 약 300 mg 내지 약 900 mg 이다.
티아가빈의 단일 투여량은 통상적으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 16 mg 내지 약 56 mg 이다.
본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제에서 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 의 조합 비율 (투여 비율)은 통상적으로 약 0.1 내지 약 400 : 1, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 : 1 (중량비)이다. 특히, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물이 가바펜틴인 경우에는, 가바펜틴 및 화합물 A 의 조합 비율 (투여 비율) 은 통상적으로 약 0.1 내지 약 400 : 1, 바람직하게는 약 8 내지 약 400 : 1, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 200 : 1, 가장 바람직하게는 약 80 내지 약 120 : 1 이다.
게다가, 본 발명의 수면 장애 예방 또는 치료제는 이의 유리한 특성이 실질적으로 손상되지 않는 한, 다른 활성 성분과 조합되어 공동으로 사용될 수 있다. 다른 활성 성분, 느린-파장 수면시간을 연장하는 약물 및 화합물 A 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 배합되어 약제학적 조성물(예를 들어, 정제, 분말, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등)을 수득할 수 있고, 수득된 상기 조성물 또는 개별적으로 제형화된 제제가 본 발명의 제제와 동일한 방식으로 동일한 대상체에 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실험예 및 제조 실시예를 통해 상세히 설명될 것이다. 그러나, 이들은 단지 예시이며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지 않으며 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변경될 수 있다. 하기 실시예에서, 화합물 A 를 WO 97/32871 에 기재된 방법에 따라 제조하여 사용하였다. 또한, 리탄세린은 Sigma-Aldrich Co. 사로부터 입수하였다.
실험예 1
[방법]
3 마리의 암컷 게잡이원숭이 (Macaca fascicularis) 를 실험용으로 사용했다. 크로스오버 디자인에 따라 약물을 투여했다. 실험 동물에 뇌파도를 측정하는 전극을 장착하는 수술을 하고, 상기 실험 동물을 충분히 시험 케이지에 순 화시켰다. 상기 실험 동물을 12 시간의 명기 및 12 시간의 암기인 명-암기 주기하에서 사육했다 (명기는 6 : 00 내지 18 : 00 임).
화합물 A 의 용량은 0.3 mg/kg 으로 하고, 리탄세린의 용량은 1 mg/kg 으로 하였고, 이들을 1 ml/kg 의 투여량이 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁했다. 대조군으로서, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 사용했다. 경비 카테터를 이용해 소등 전 5 내지 10 분에 (17 : 50 ~ 17: 55) 경구 투여했다.
측정 항목은 뇌파도, 안구 운동 및 근원성 (myogenic) 전위였고, 적외선 카메라를 이용해 행동을 관찰하였다. 소등 (18 : 00) 부터 점등 (6 : 00) 까지 12 시간 동안 측정을 실시했다.
동물의 수면 및 각성 상태에 대해서는, 상기 결과를 바탕으로 [Rechtschaffen and Kales (1968)] 의 인간 수면 뇌파도의 국제 분류에 따라, 수면 단계를 각성, 얕은 NREM (단계 1 및 단계 2: 얕은 수면, light sleep (LS)), 느린-파장 수면 (단계 3 및 4: SWS) 및 REM 수면으로 분류했다.
자료를 수면 잠복기 및 야간의 전체 수면 시간에 대해 분석했다. 그 결과를 도 1 내지 4 에 나타냈다.
[결과]
리탄세린의 단독 투여에서, LS 의 수면 잠복기는 18.7 분에서 12.0 분으로 감소하였고, SWS 의 수면 잠복기는 67.3 분에서 39.3 분으로 감소하였다. 또한, 수면 시간 분석 내역에서는, SWS 는 152 분에서 249 분으로 증가하였고, 깊은 수면을 증가시키는 작용이 확인되었으나, 전체 수면 시간이 602 분에서 573 분으로 감소하는 경향이 나타났다 (도 2). 화합물 A 의 단일 투여에서, LS 의 수면 잠복기는 15.0 분에서 13.3 분으로 감소하였고, SWS 의 수면 잠복기는 57.7 분에서 31.3 분으로 감소하였다. 또한, 수면 시간의 분석 내역에서는, SWS 는 거의 변하지 않았고, 다시 말해 136 분에서 135 분으로 감소하였으며, 전체 수면 시간은 601 분에서 610 분으로 약간 증가한 경향이 보였다 (도 3). 상기 두 약물이 공동으로 사용된 경우, LS 의 수면 잠복기는 10.3 분에서 12.7 분으로 약간 증가하였다. 이 경우는 비히클 (vehicle) 대조군이 우연히 짧은 수면 잠복기를 갖는 것으로 추정되어, 약물-치료된 군의 수면 잠복기가 이전에 시험된 비히클 대조군의 것과 거의 동일하다. 동시에, SWS 의 수면 잠복기는 62.7 분에서 33.3 분으로 감소하였다 (도 1). 또한, 수면 시간의 분석내역에서는 SWS 가 127 분에서 200 분으로 증가하여, 깊은 수면을 증가하는 작용이 확인되었으며, 전체 수면 시간은 599 분에서 599 분으로 유지되었다 (도 4). 상기의 결과로부터, 깊은 수면을 증가시키는 작용을 가진 리탄세린은 SWS 수면 기간을 연장하지만, 전체 수면 시간을 감소시키는 경향을 보이며, 화합물 A 의 단독 투여는 수면 위상을 바꾸지 않으면서 수면 개시를 서두르는 작용을 나타내었고, 양자 모두를 이용함으로써, 수면 개시를 촉진시키면서 동시에 깊은 수면 위상을 증가시키고, 나아가 전체 수면 시간을 유지하는 수면의 이상적인 프로파일이 수득될 수 있다.
실험예 2
고양이의 수면 각성에 대한 화합물 A 및 가바펜틴 (GBP) 의 병용 효과
[방법]
1. 만성 전극의 이식
사용 동물: 4 마리의 샴 고양이 (Narc Co. 로부터 구입), 2 마리의 유럽피언 쇼트헤어 고양이 (European shorthair: Nisseiken co. Ltd 로부터 구입) 및 1 마리의 잡종 고양이 (Narc co. 로부터 구입)을 사용하였다.
펜토바르비탈 마취하에서, 하기 전극 등을 이식하였다. 항생제를 세균 감염을 방지하기 위해 투여하고, 수술 후 3 일 내지 4 일부터 뇌파도 측정용 케이지에 길들이기 시작했다. 뇌파도 측정을 길들이기 1 내지 2 주 후에 실시했다.
·대뇌피질의 전두엽, 전두엽 및 해마에서의 뇌파도 기록용 전극
·안와골 (orbit bone) 에서의 뇌파도용 전극
·등쪽 목의근육에서의 근전도 기록용 스테인레스 와이어.
2. 약물 투여군
1) 화합물 A (0.1 mg/kg) + 비히클 (증류수 중 0.5% 메틸셀룰로오스)
2) 화합물 A (0.1 mg/kg) + 가바펜틴 (10 mg/kg)
비히클 및 투여될 약물을 캡슐 (Japanese Pharmacopeia 캡슐 제 1 호)에 충전하고, 이를 강제적으로 경구 투여했다. 처리군은 1 군 당 7 마리의 동물로 이루어져 있으며, 크로스오버 시험을 실시했다.
3. 수면 뇌파도 측정 및 투여 일정
오전 8 : 30 무렵에 측정용 전극을 부착시킨 후, 고양이를 시험 박스에 넣었다. 투여를 오전 9 : 55 에서 10 : 05 에 실시하고, 투여 후 8 시간 동안 수면 뇌파도를 측정했다.
4. 뇌파도 측정 및 뇌파도 분석
뇌파도 자료를 NEC Saneisha 의 Synafit 2500 을 이용해 획득했다. Kissei Comtec Co. LTD. 의 수면 분석 연구용 프로그램인 Sleep Sign Ver. 2.0 을 분석에 이용했다. 특징적인 파라미터로서,δ 파를 피질로부터 유도된 파형으로 설정하고, θ파를 해마로부터 유도된 파형으로 설정했다. 상기 파라미터를 이용한 IF ... Then 방식으로 매 20 초 마다 분석을 실시하고, 각성 (Wakefulness), 느린-파장 수면(SWS) 및 REM 수면 (REM) 을 자동으로 판정했다. 더욱이, 상기 자동 판정 완료 후, 육안으로 판정을 실시하고, 수면 단계의 판정이 분명하게 상이한 경우에 상기 판정을 수정했다. 또한, 느린-파장 수면으로 판정된 단계를 추출해, 주파수 분석을 실시하고, 느린-파장 수면 동안의 동력 스펙트럼을 계산하였다.
a ≤ EMG 인테그랄(Integral) ≤ 100 → 예 각성
↓ 아니오
20 ≤ 델타 % 시간 ≤ 100 & 0 ≤ EMG 인테그랄 < b → 예 SWS
↓ 아니오
25 ≤ 세타 % 시간 ≤ 100 & 0 ≤EMG 인테그랄 < c → 예 REM
↓ 아니오
3 ≤ 속파 % 시간 ≤ 100 → 예 각성
↓ 아니오
이전 단계 (직전 수면 판정을 반영함)
* a, b, c 의 값은 각 개체의 적절한 수치로 결정해야 한다.
5. 통계 분석
SAS 예비임상 패키지의 2-기간, 2-치료 크로스오버 시험 방법을 통계 분석에 적용하고, 위험률이 *P < 0.05 인 경우에 통계적으로 유의하다고 판정했다.
[결과]
약물 투여 후의 각 수면 단계의 변화는 도 5 내지 7 에 나타내었다. 화합물 A 의 단독 투여군에서는, GBP 와의 병용군과 비교했을 때, 투여 후 2 시간부터 약 4 시간의 느린-파장 수면 시간의 증가가 관찰되었다 (전체 느린-파장 수면 시간: 124. 9 분 → 142.1 분). 또한, GBP 와의 병용군에서는, 전체 수면 시간이 화합물 A 의 단독 투여군과 비교했을 때보다 상당히 증가하였다 (도 7). 상기 결과로부터, 화합물 A 및 GBP 의 병용 효과가 느린-파장 수면의 증가 및 전체 수면 시간의 증가 측면에서 화합물 A 단독 효과보다 훨씬 더 높은 것이 관찰되어, 양호한 수면 프로파일을 수득할 수 있음을 발견하였다. 또한, 느린-파장 수면 시간의 증가 효과가 나타나는 시간대에 대한 인식으로부터, 수면시 중간 각성에 대한 저해 효과가 인정되었다.
제조 실시예 1
(1) 리탄세린 10.0 g
(2) 화합물 A 10.0 g
(3) 락토오스 60.0 g
(4) 옥수수 전분 35.0 g
(5) 젤라틴 3.0 g
(6) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
리탄세린 10.0 g, 화합물 A 10.0 g, 락토오스 60.0 g 및 옥수수 전분 35.0 g 의 혼합물을 1 mm 메시 체를 통해 10 중량% 젤라틴 30 ml 수용액 (젤라틴으로서 3.0 g) 를 이용해 과립화하고, 그 과립을 40℃ 에서 건조시키고, 다시 상기 체를 통과시켰다. 생성된 과립을 마그네슘 스테아레이트 2.0 g 과 혼합하고, 그 혼합물을 압축시켰다. 생성된 중심 정제를 수크로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수중 현탁액을 이용해 당-코팅하였다. 상기 코팅된 정제를 황랍으로 윤을 내어 1,000 개의 코팅된 정제를 수득하였다.
본 발명에 의하면, 자연스러운 수면을 유발하고, 수면 잠복기를 단축시키고, 깊은 수면을 증가시키고, 수면 유지가 우수하며 적절한 수면 시간을 확보하게 하는 수면 장애 예방 또는 치료제가 제공된다.
Claims (5)
- 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 조합을 포함하는 수면 장애 예방 또는 치료제.
- 제 1 항에 있어서, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물이 5-HT2A 수용체 길항제, 5-HT2C 수용체 길항제, 5-HT2A /2C 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제, GABA 조절자 및 GABA 흡수 저해제로부터 하나 이상 선택된 것인 수면 장애 예방 또는 치료제.
- 제 1 항에 있어서, 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물이 M-100907, 리탄세린, 트라조돈, 가바펜틴, 티아가빈, Org-50081 및 에플리반세린으로부터 하나 이상 선택된 것인 수면 장애 예방 또는 치료제.
- 수면 장애 예방 또는 치료제의 제조를 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드와 조합된 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물의 용도.
- 느린-파장 수면 시간을 연장하는 약물 및 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 조합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 수면 장애 예방 및/또는 치료 방법.
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