JPWO2006064754A1 - 睡眠障害予防治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
5−HT2A/2C受容体アンタゴニストであるリタンセリン(ritanserin)は、不安およびうつに関連する疾患の治療に有効な薬剤であるが、近年では、深い睡眠を増加させて睡眠の質を向上させる薬剤としても、注目されている。リタンセリンによって誘発される睡眠は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬で誘発される睡眠よりも自然な睡眠である。
このように深い睡眠を増加させて睡眠の質を向上させる薬剤としては、5−HT2A受容体アンタゴニスト、5−HT2c受容体アンタゴニスト、5−HT2A/2C受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、GABAモジュレーターおよびGABA取り込み阻害剤等が注目されている。
一方、特許文献1に記載されている、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミド(以下、化合物Aと称する場合がある)は、優れたメラトニンアゴニスト作用を有し、上記のリタンセリンよりも更に自然な睡眠を誘発する極めて優れた睡眠障害予防治療剤として期待されている化合物である。
睡眠障害の予防・治療剤の特性としては、例えば、自然な睡眠が誘導されること、睡眠潜時が短いこと、深い睡眠を増加させること(すなわち、徐波睡眠時間を延長させること)、睡眠を維持すること、および適切な睡眠時間を獲得できること、が望まれている。
したがって、本発明は、自然な睡眠を誘導し、睡眠潜時を短くし、深い睡眠を増加させ、睡眠の維持に優れ、および適切な睡眠時間を獲得できる睡眠障害の予防・治療剤を目的とする。
即ち、本発明は、
[1]徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤;
[2]徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、5−HT2A受容体アンタゴニスト、5−HT2c受容体アンタゴニスト、5−HT2A/2C受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、GABAモジュレーターおよびGABA取り込み阻害剤から選ばれる少なくとも一種である上記[1]記載の睡眠障害予防治療剤;
[3]徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、M−100907、リタンセリン、トラゾドン、ガバペンチン、チアガビン、Org−50081およびエプリバンセリンから選ばれる少なくとも一種である上記[1]記載の睡眠障害予防治療剤;
[4]睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとの組み合わせの使用;および
[5]哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとの組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または/および治療方法等を提供する。
当該5−HT2A/2C受容体アンタゴニストとしては、例えばリタンセリンが好ましい。これは、例えばJ. Drugs Fut 1986, 11(5), p391に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
当該セロトニン取り込み阻害薬としては、例えばトラゾドンが好ましい。これは、市販品(Bristol−Myers Squibb社)にて入手可能である。
当該GABAモジュレーターとしては、例えばガバペンチンが好ましい。これは、市販品(ファイザー社)にて入手可能である。
当該GABA取り込み阻害剤としては、例えばチアガビンが好ましい。これは、市販品(セファロン(Cephalon)社)にて入手可能である。
これらの徐波睡眠時間を延長させる薬剤は、単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明で用いる化合物Aは、例えばWO 97/32871の実施例11に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造される。
本発明の睡眠障害予防治療剤の形態は、特に限定されないが、患者に経口的に投与しうる剤形(例えば錠剤、細粒剤、カプセル剤、顆粒剤等)が好ましい。中でも錠剤、細粒剤及びカプセル剤等が特に好ましい。
(1)内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠)、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒)等の睡眠異常;
(2)睡眠時随伴症;
(3)内科または精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害
が挙げられる。
なお、本明細書において、睡眠障害(不眠)は、入眠障害、途中覚醒、早朝覚醒、およびこれらの組み合わせを含む。
(1)内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠)、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒)等の睡眠異常;
(2)睡眠時随伴症;
(3)内科または精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害
が挙げられる。
本発明の睡眠障害予防治療剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人(体重約60kg)に対し、各有効成分の投与量として、次の量が1日に1〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時または30分ないし3時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。
徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Aとを組み合わせてなる本発明の睡眠障害予防治療剤を使用した場合、徐波睡眠時間を延長させる薬剤および化合物Aを単独で用いる場合に比べ、それぞれ、これらの投与量を減量してもよい。
例えば、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の1種と化合物Aとを組み合わせてなる剤の場合、化合物Aの投与量は、通常1回当たり約0.05mg〜約10mg、好ましくは1回当たり約4mg〜約16mg、更に好ましくは約6mg〜約10mgである。
また、徐波睡眠時間を延長させる薬剤の投与量は、その種類によって適当な量を選択すればよいが、通常、1回当たり約1mg〜約3000mg、好ましくは1回当たり約5mg〜約900mgである。
リタンセリンの投与量は、通常1回当たり約1mg〜約100mg、好ましくは1回当たり約5mg〜約20mgである。
トラゾドンの投与量は、通常1回当たり約10mg〜約500mg、好ましくは1回当たり約50mg〜約300mgである。
ガバペンチンの投与量は、通常1回当たり約50mg〜約2400mg、好ましくは1回当たり約100mg〜約1600mg、更に好ましくは1回当たり約300mg〜約900mgである。
チアガビンの投与量は、通常1回当たり約1mg〜約100mg、好ましくは1回当たり約16mg〜約56mgである。
更に、本発明の睡眠障害予防治療剤は、その優れた性質を実質的に害さない限度において、他の活性成分と組み合わせて併用してもよい。該その他の活性成分と徐波睡眠時間を延長させる薬剤と化合物Aとを自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物(例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
実験には、3頭のメスのカニクイザル(Macaca fascicularis)を用いた。投薬はクロスオーバーデザインで行った。実験動物は脳波測定用電極の装着手術を行い、十分に実験ケージに馴化をさせた。実験動物は12時間明期・12時間暗期の明暗サイクル下(6:00から18:00までが明期)で飼育した。
化合物Aの用量は0.3mg/kg、リタンセリンの用量は1mg/kgとし、0.5%メチルセルロース溶液に1ml/kgの投与量となるように懸濁した。コントロールとしては、0.5%メチルセルロース溶液を用いた。投与は消灯の5−10分前(17:50−17:55)に、経鼻カテーテルを用いて経口投与した。
測定項目としては脳波、眼球運動、筋電位および赤外線カメラを用いた行動観察を行った。測定は消灯時刻(18時)から点灯時刻(6時)まで12時間行った。これらの結果を元に、Rechtschaffen and Kales(1968)のヒトの睡眠脳波の国際分類に準じて、動物の睡眠覚醒状態を、覚醒、浅いNREM(stage 1及び2:light sleep、LS)、徐波睡眠 (stage 3及び4:slow wave sleep、SWS)、REM睡眠に睡眠ステージを分類した。
データ解析は睡眠潜時および夜間総睡眠量について行った。結果を、図1〜4に示す。
リタンセリン単独投与ではLSの睡眠潜時が18.7分から12.0分にSWSの睡眠潜時が67.3分から39.3分に短縮した。また、睡眠時間の内訳ではSWSが152分から249分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認されたが、総睡眠時間は602分から573分に減少させる傾向が見られた(図2)。化合物A単独の投与ではLSの睡眠潜時が15.0分から13.3分にSWSの睡眠潜時が57.7分から31.3分に短縮した。また、睡眠時間の内訳ではSWSが136分から135分とほとんど変わらず、総睡眠時間は601分から610分に若干増加させる傾向が見られた(図3)。この2種の薬剤を併用するとLSの睡眠潜時が10.3分から12.7分に若干増加したが、この場合は溶媒群(コントロール)がたまたま短かったためと考えられ、薬物処置群の睡眠潜時は先に試験した溶媒群(コントロール)とほとんど変わらなかったといえる。一方、SWSの睡眠潜時は62.7分から33.3分に短縮した(図1)。また、睡眠時間の内訳ではSWSが127分から200分に増加し、深い睡眠を増加させる作用は確認され、総睡眠時間は599分から599分と維持されていた(図4)。以上の結果から深い睡眠を増加させる作用があるリタンセリンではSWS睡眠時間を延長するものの、総睡眠時間が減少する傾向が見られ、化合物A単独では睡眠相を変えずに入眠を早くする作用が見られたが、両者を併用することで、入眠を促進しながら深い睡眠相を増加させ、総睡眠時間も維持されるという理想的なプロファイルの睡眠を得ることができることがわかった。
[方法]
1.慢性電極の埋め込み
使用動物:シャムネコ4匹(ナルク(株)より購入)、ヨーロピアンショートヘア2匹(日生研(株)より購入)および雑種ネコ1匹(ナルク(株)より購入)を用いた。
ペントバルビタール麻酔下、下記電極等を埋め込んだ。細菌感染を防ぐために抗生物質を投与し、術後3〜4日から脳波測定用ケージへの馴化を開始した。馴化1〜2週間後に脳波測定を行った。
・大脳皮質前頭葉、頭頂葉および海馬に脳波記録用電極
・眼窩骨に眼電図用電極
・背側頚部筋肉内に筋電図記録用ステンレス線
2.薬物投与群
1)化合物A(0.1 mg/kg)+Vehicle (0.5%メチルセルロースin distilled water)
2)化合物A(0.1 mg/kg)+ガバペンチン(10 mg/kg)
溶媒および投与薬物はカプセル(日本薬局方カプセル1号)に充填し、強制経口投与した。投与群は1群7匹として、クロスオーバー試験を行った。
3.投与および睡眠脳波測定スケジュール
午前8:30 頃からネコに測定用電極を装着させた後、実験ボックスに入れた。投与は午前9:55〜10:05までに行い、投薬後8時間の睡眠脳波を測定した。
4.脳波測定および脳波解析
脳波データはNEC 三栄社のSynafit2500 を用いて取得した。解析はキッセイコムテック社の睡眠解析研究用プログラムであるSleep Sign Ver.2.0 を用いた。皮質から誘導した波形でδ(デルタ)波を、海馬から誘導した波形でθ(シータ)波を特徴パラメーターとして設定し、このパラメーターよりIf 〜 Then 方式で20 秒ごとの解析を行い、覚醒(Wakefulness)、徐波睡眠(SWS)、レム睡眠(REM)を自動判定した。さらに、これらの自動判定終了後、目視判定を行い、明らかに睡眠ステージ判定が異なる場合は判定を修正した。また、徐波睡眠と判定されたステージを抽出し周波数解析を行い、徐波睡眠時のパワースペクトラムを算出した。
a≦ EMG Integral ≦100 → Yes Wakefulness
↓ No
20≦ Delta % Time ≦100 & 0≦ EMG Integral <b → Yes SWS
↓ No
25≦ Theta % Time ≦100 & 0≦ EMG Integral <c → Yes REM
↓ No
3≦ 速波% Time ≦100 → Yes Wakefulness
↓ No
Previous Stage (直前の睡眠判定を反映させる)
* a、b、c の値は、各個体で適切な数値を定めることとする。
5.統計解析
統計解析はSAS 前臨床パッケージの二剤二期クロスオーバー試験の手法を適用し、危険率が*P<0.05 となるとき統計的に有意であると判定した。
図5〜7に薬物投与後の各睡眠ステージの変化を示す。化合物A単独群はGBP併用群に比べ、投与後2時間目から4時間程度、徐波睡眠時間の増加が観察された(総徐波睡眠時間:124.9分→142.1 分)。また、総睡眠時間も化合物A単独群に比べ、GBP併用群は有意に増加した(図7)。以上の結果から化合物AとGBPの併用効果は、徐波睡眠時間の増加および総睡眠時間増加などについては、化合物A単独の作用と比べてもなお更に高い効果が認められ、良好なプロファイルの睡眠が得られることがわかった。また、徐波睡眠時間の増加の効果が現れる時間帯の知見から中途覚醒の抑制の効果が認められる。
(2)化合物A 10.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
リタンセリン10.0gと化合物A10.0gと乳糖60.0g及びコーンスターチ35.0gの混合物を10重量%ゼラチン水溶液30ml(ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
Claims (5)
- 徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤。
- 徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、5−HT2A受容体アンタゴニスト、5−HT2c受容体アンタゴニスト、5−HT2A/2C受容体アンタゴニスト、セロトニン取り込み阻害薬、GABAモジュレーターおよびGABA取り込み阻害剤から選ばれる少なくとも一種である請求項1記載の睡眠障害予防治療剤。
- 徐波睡眠時間を延長させる薬剤が、M−100907、リタンセリン、トラゾドン、ガバペンチン、チアガビン、Org−50081およびエプリバンセリンから選ばれる少なくとも一種である請求項1記載の睡眠障害予防治療剤。
- 睡眠障害予防治療剤製造のための、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとの組み合わせの使用。
- 哺乳動物に対して、徐波睡眠時間を延長させる薬剤と(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドとの組み合わせの有効量を投与することを特徴とする睡眠障害の予防または/および治療方法。
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