JP2022529290A - 呼吸性不整脈を処置するための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、神経回路および／または脳幹呼吸ネットワークに摂動を与える組成物およびその使用方法に関する。

Description

本開示は、神経回路および／または脳幹呼吸ネットワークに摂動を与える組成物および方法に関する。これらの組成物および方法は、呼吸性不整脈（例えば、慢性吃逆または散発性吃逆）、悪心、嘔吐、唾液腺障害、および／または口腔乾燥症を処置および／または予防するのに使用され得る。
呼吸器系障害、例えば呼吸性不整脈等は、１世紀余にわたり試験および評価されてきた。呼吸性不整脈は、非常に多くの疾患、障害、および／または状態により引き起こされ得る不規則な呼吸パターンであり、あるいは異なる薬品に起因する副作用でもあり得る。呼吸性不整脈の処置には、薬物（例えば、トラジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ））、ならびに民間療法、適応外薬、マッサージ、および吸入される二酸化炭素の増量が含まれた。しかしこれらの方法のいずれも、呼吸性不整脈を系統的かつ十分に処置することができなかった。
したがって、本開示は、脳内の神経回路に対するシグナルに摂動を与えることにより、呼吸性不整脈を処置する組成物および方法を提供する。
本開示は、例えば化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物等、ただしこれらに限定されない、１つまたは複数の摂動刺激物を含み得る医薬組成物を提示する。いくつかの態様では、摂動刺激物は、化学刺激物、例えば、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸等であるが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、化学刺激物はＤ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。別の態様では、化学刺激物はＬ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。なおも別の態様では、化学刺激物は、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。
医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤も含み得る。賦形剤の非限定的な例として、溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等が挙げられる。１つの態様では、賦形剤は、糖または糖アルコール、例えばデキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトール等であるが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
本開示は、１つまたは複数の摂動刺激物、例えば化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物等（ただしこれらに限定されない）を含み得る、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）を提示する。いくつかの態様では、摂動刺激物は、化学刺激物、例えば、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸等であるが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、化学刺激物はＤ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。別の態様では、化学刺激物はＬ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。なおも別の態様では、化学刺激物は、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸であり、また任意選択的に、化学刺激物として酢酸を含み得る。
また、ＯＤＴは、１つまたは複数の賦形剤も含み得る。賦形剤の非限定的な例として、溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等が挙げられる。１つの態様では、賦形剤は、糖または糖アルコール、例えばデキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトール等であるが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
治療有効量の医薬組成物またはＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与することにより、呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態を処置する方法が、本明細書に提示される。呼吸性不整脈は、これらに限定されないが、疾患、障害、または状態、例えばがん、進行がん、無呼吸、起坐呼吸、呼吸困難、過呼吸、過換気、低換気、頻呼吸、クスマウル大呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ため息呼吸、ビオー呼吸、持続性吸息呼吸、中枢神経性過換気、中枢神経性低換気、末期呼吸、アレルギー、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷、ポストポリオ症候群、筋萎縮性側索硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、重症筋無力症、ボツリヌス中毒症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、多発性筋炎／皮膚筋炎、麻痺後のミオパシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および間質性肺疾患、不安関連障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、パニック障害、Ｒｅｔｔ症候群、術後回復の効果、体重減少、ならびに不眠症等により引き起こされ得る。１つの態様では、呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態は、慢性吃逆、散発性吃逆である。慢性吃逆、散発性吃逆の効果は低減する場合があり、したがって対象は、ある期間、例えば１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、および１２０時間（５日間）超等、吃逆を起こさないが、ただしこれらの期間に限定されない。
Ｉ．呼吸および呼吸性不整脈
一般的に、呼吸は、脳幹呼吸ネットワーク（ＢＲＮ）において空間的に組織化された神経回路により制御される（モルコフら（Ｍｏｌｋｏｖ ｅｔ ａｌ．）Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０ Ｎｏｖ．１０４（５）：２７１３－２７２９；モルコフら（Ｍｏｌｋｏｖ ｅｔ ａｌ．）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｉｒｃｕｉｔｓ．２０１３ Ｆｅｂ．７（１６）．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｎｃｉｒ．２０１３．０００１６；モルコフら（Ｍｏｌｋｏｖ ｅｔ ａｌ．）ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１４．９（１０），ｅｌ０９８９４）。これらの神経回路は、「多安定的（ｍｕｌｔｉ－ｓｔａｂｌｅ）」であり、すなわちＢＲＮに送られるインプットシグナルに依存して、質的に異なる複数の状態のうちのいずれか１つの状態で存在することができる。これらのシグナルは、肺容量に基づき肺機械受容器より提供される機械的フィードバック、ならびに血液および脳組織中の二酸化炭素および酸素のレベルに基づく末梢および中枢化学受容器からの化学的フィードバックに由来する膜電位（電圧、Ｖ）において差異を含み得る。
ＢＲＮに対して提供されるシグナルにおける変化（例えば、摂動）は、神経回路が状態間で切り替わる原因となり得る。例えば、神経回路の１つの状態では、呼吸は正常な呼吸リズムを有する。「正常な呼吸リズム」または「安静呼吸」は、吸息（例えば、吸気）の期間とその後の呼息（例えば、呼気）の期間として定義されるが、ただし呼息の期間は吸息の期間よりも長い。吸息ニューロンは吸息期間中に活動性のニューロンであり、また呼息ニューロンは呼息期間中に活動性のニューロンである。
神経回路および／またはＢＲＮに対する摂動は、神経回路の状態を、ある状態、すなわち、高速かつ高振幅の吸息（例えば、吃逆）の少なくとも１つの期間によって分離された正常な呼吸リズムの期間（複数）が呼吸に含まれる状態に切り替えることができる。神経回路が、正常な呼吸リズムとは異なる呼吸を引き起こす状態にあるとき、この形態の呼吸を「呼吸性不整脈」と呼ぶ。ＢＲＮは、したがって、所与の一連のシグナルに対して正常な呼吸リズムおよび呼吸性不整脈の両方を現出させる能力を有する。正常な呼吸リズムで呼吸を生み出す神経回路は、神経回路が呼吸性不整脈を生成するように摂動を受ける場合がある。さらに、呼吸性不整脈を生み出す神経回路は、呼吸を正常な呼吸リズムに復帰させるために摂動を受ける場合もある。
呼吸性不整脈を処置および／または防止するために、神経回路および／またはＢＲＮに摂動を与える組成物および方法が本明細書に記載される。
呼吸性不整脈は、呼吸器系の変調と関連する多様な疾患、障害、および／または状態により引き起こされるおそれがある。呼吸器系の変調と関連する疾患、障害、および／または状態の非限定的な例として、がん、進行がん、無呼吸、起坐呼吸、呼吸困難、過呼吸、過換気、低換気、頻呼吸、クスマウル大呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ため息呼吸、ビオー呼吸、持続性吸息呼吸、中枢神経性過換気、中枢神経性低換気、末期呼吸、アレルギー、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷、ポストポリオ症候群、筋萎縮性側索硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、重症筋無力症、ボツリヌス中毒症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、多発性筋炎／皮膚筋炎、麻痺後のミオパシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および間質性肺疾患、不安関連障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、パニック障害、Ｒｅｔｔ症候群、術後回復の効果、体重減少、ならびに不眠症が挙げられる。
さらに、呼吸性不整脈は、薬品（例えば、薬品の投与）または疾患、障害、および／または状態に対する処置手技の副作用として引き起こされるおそれがある。
正常な呼吸リズムの変化の他に、呼吸性不整脈の兆候および症状には、頭痛、空気飢餓、嘆息／欠伸、胸部絞扼、喘息、パニック発作、過呼吸、痙攣／振戦、指およびつま先における痺れ、浮動性めまい／失神、咳嗽、喉の渇き、動悸（著しい心臓の鼓動）、胸痛、不安、衰弱、および非現実感が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
周期行動、例えば呼吸等のコンピューターモデリング
人体におけるＢＲＮおよびその他のネットワークの周期行動をより深く理解するために、様々なモデルが開発され、運動アウトプットを生成する中枢パターン発生器（ＣＰＧ）中にフィードされるシグナル、および運動アウトプットを制御するためにＣＰＧ中にフィードバックされるシグナルについて研究されてきた。ＣＰＧの１例は、呼吸を制御するために神経回路からの情報を使用するＢＲＮ内の呼吸ＣＰＧである。
有肢動物における歩行、および歩行を制御するパターン発生回路を探求するために１つのモデルが開発された（モルコフら（Ｍｏｌｋｏｖ ｅｔ ａｌ．）（２０１５）ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ １１（５）：ｅｌ００４２７０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｍａｌ．ｐｃｂｉ．１００４２７０）。バカクら（Ｂａｃａｋ ｅｔ ａｌ．）は、大振幅（ＬＡ）および小振幅（ＳＡ）振動の間で変化が認められる混合モード振動（ＭＭＯ）を探求するためのモデルを開発した（バカクら（Ｂａｃａｋ ｅｔ ａｌ．）ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅｌ３４３．ＤＯＩ：１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．１３４０３）。さらに、哺乳動物において呼吸の制御に関与していることが公知である２つの神経振動子間の相互作用を探求するために、ルビンら（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．）により、モデリングおよび定性分析が記載された（ルビンら（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．）Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１ Ｊｕｎｅ；３０（３）：６０７－６３２．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ １０８２７－０１０－０２８１－０）。
ＩＩ．摂動
ＢＲＮおよび／または神経回路に対するシグナルは、神経回路を正常な呼吸リズムを生成する状態にするために、または神経回路を呼吸性不整脈の状態から正常な呼吸リズムの状態に戻すために、刺激による摂動を受けることにより変化し得る。摂動性の刺激は、ＢＲＮまたは神経回路に対して直接的または間接的であり得る。摂動刺激は、脳幹、海馬、気道、肺、関節の固有受容器、ならびに／あるいはＢＲＮおよび神経回路（呼吸リズムを変化させることができる）に対するシグナルを変化させることができる末梢化学受容器に対して効果を有し得る。摂動刺激分類の例として、化学刺激物（例えば、小分子、脂質、脂肪、核酸、ペプチド、タンパク質）、機械刺激物（例えば、変形感知受容体上への加力または圧力）、電気刺激物、またはその他の刺激が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
化学刺激物
いくつかの実施形態では、呼吸性不整脈は、化学刺激物のみを使用して、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて処置され得る。化学刺激物は身体内に由来し得る（「内部化学刺激物」と呼ばれる）、または化学刺激物は、身体外部の起源に由来し得る（「外部化学刺激物」と呼ばれる）。
内部化学刺激物
いくつかの実施形態では、呼吸性不整脈は、内部化学刺激物のみを使用して、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて処置され得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈は慢性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は散発性吃逆である。
内部化学刺激物の例は、ＣＯ２は哺乳動物における吸気駆動の強力なアクチベーターであるということから、身体内の二酸化炭素（ＣＯ２）レベルの上昇である。哺乳動物におけるＣＯ２レベルの増加は、意志的方法（例えば、息止め）、または非意志的方法（例えば、腎臓または呼吸器系疾患）により引き起こされ得る。
外部化学刺激物
いくつかの実施形態では、呼吸性不整脈は、外部化学刺激物のみを使用して、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて処置され得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈は慢性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は散発性吃逆である。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は、ＢＲＮまたは神経回路においてシグナルに摂動を与えるために、単独で、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は、吸息時に吸入されるＣＯ２の濃度を増加させる。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は酸性薬剤である。酸性薬剤は、有機または無機であり得る。酸性薬剤の非限定的な例として、酢酸、アコニット酸、アジピン酸、アルギン酸、Ｌ－アスコルビン酸、アミノ酸（すべて）、安息香酸、カプリル酸、コール酸、クエン酸、デヒドロ酢酸、デスオキシコール酸、エリトルビン酸（Ｄ－イソアスコルビン酸）、葉酸、ギ酸、フマル酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、グリココール酸、塩酸、Ｄ（－）－乳酸、乳酸、Ｌ（＋）－乳酸、リノール酸、リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－およびＬ－リンゴ酸の混合物、マレイン酸、ナイアシン（ニコチン酸）、オレイン酸、ペクチニン酸、リン酸、Ｌ（＋）－酸性酒石酸カリウム、プロピオン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、硫酸、タンニン酸、Ｌ（＋）－酒石酸、タウロコール酸、チオジプロピオン酸、およびこれらのカルシウム、第一鉄、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は食品である。食品の非限定的な例として、柑橘類（例えば、レモンやライム）、コーヒー、サワーミルク製品（例えば、ヨーグルト、チーズ、およびサワークリーム）、および発酵製品（例えば、ワイン、ビネガー、ピクルス、ザウアークラウト、および醤油）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は化学薬剤である。化学薬剤の非限定的な例として、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例えば、バクロフェン）、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）拮抗薬、アルファ２デルタ（α２δ）リガンド、ＮＫ１受容体拮抗薬、ＮＫ３受容体拮抗薬、ＴＴＸ－感受性ナトリウムチャンネル（リルゾール）、モルヒネ様物質、ドーパミン拮抗薬、および抗精神病薬が挙げられる。
いくつかの実施形態では、外部化学刺激物は、水と接触後に酸に変換される薬剤である。非限定的な例として、酸の塩形態が挙げられる。別の非限定的な例は酢酸ナトリウムであり、水中に配置されると、少なくとも一部分が酢酸となる。
外部電気刺激物
いくつかの実施形態では、呼吸性不整脈は、外部電気刺激物を単独で、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて使用しながら処置され得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈は慢性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は散発性吃逆である。
いくつかの実施形態では、外部電気刺激物は、延髄網様体に対するものである。
いくつかの実施形態では、外部電気刺激物は、横隔膜の筋肉および／または神経に対する直接刺激である。非限定的な例として、外部電気刺激物は、シナプスバイオメディカルインコーポレイティッド社（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．）製のＮｅｕＲｘ（登録商標）横隔膜ペーシングシステム（ＤＰＳ）であり、（ａ）横隔膜内に埋め込まれて直接筋肉刺激をもたらす４つのＰｅｒｍａＬｏｃ（登録商標）電極、（ｂ）皮膚の下に埋め込まれ、システムを接地し、および回路を完成させるための５番目の電極、（ｃ）電極をソケット内に束ねるための電極コネクター、（ｄ）外部パルス発生装置（ＥＰＧ）、および電極ソケットをＥＰＧに接続するリムーバブルケーブルを備える。
いくつかの実施形態では、外部電気刺激物は、胸部および／または頸部内の電極を介する横隔神経刺激による。非限定的な例として、横隔神経刺激デバイスは、アベリーバイオメディカルデバイス社（Ａｖｅｒｙ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ）製の横隔神経刺激装置である。
いくつかの実施形態では、外部電気刺激物は、前肢屈筋に対する（ポットら（Ｐｏｔｔｓ ｅｔ ａｌ．）、体細胞性の求心性刺激による呼吸リズムの同調化（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｈｙｔｈｍ ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ ｂｙ ｓｏｍａｔｉｃ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５）。
いくつかの実施形態では、外部電気刺激物は、声門に対するものである。
外部機械刺激物
いくつかの実施形態では、呼吸性不整脈は、外部機械刺激物を単独で、または本明細書に記載される組成物と組み合わせて使用しながら処置され得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈は慢性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は散発性吃逆である。
いくつかの実施形態では、外部機械刺激物は、咽頭に対する刺激である。
いくつかの実施形態では、外部機械刺激物は、触指による直腸マッサージである。
いくつかの実施形態では、外部機械刺激物は、声門に対するものである。
ＩＩＩ．製剤
有効成分
いくつかの実施形態では、有効成分は化学刺激物である。化学刺激物は、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、マレイン酸、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸から選択され得るが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物の少なくとも１つは、酸、例えばクエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、およびアスコルビン酸等である。非限定的な例として、化学刺激物の少なくとも１つは、食用酸、例えばビネガー、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、葉酸、フマル酸、および乳酸等である。非限定的な例として、化学刺激物の少なくとも１つはＤ－リンゴ酸である。別の非限定的な例として、化学刺激物の少なくとも１つはＬ－リンゴ酸である。別の非限定的な例として、化学刺激物の少なくとも１つは、Ｄ－リンゴ酸およびＬ－リンゴ酸の組合せである（「Ｄ／Ｌ－リンゴ酸」と呼ばれる場合もある）。
いくつかの実施形態では、有効成分は化学刺激物であり、化学刺激物の少なくとも１つはＤ－リンゴ酸である。
いくつかの実施形態では、有効成分は化学刺激物であり、化学刺激物の少なくとも１つはＬ－リンゴ酸である。
いくつかの実施形態では、有効成分は化学刺激物であり、化学刺激物の少なくとも１つは、Ｄ－リンゴ酸およびＬ－リンゴ酸の組合せである（「Ｄ／Ｌ－リンゴ酸」と呼ばれる場合もある）。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１％～９９％のＤ－またはＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１％のＤ－リンゴ酸を含み、９９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、１９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、２９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、３９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、４９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、５９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、６９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、７９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、８９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９０％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１０％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９１％のＤ－リンゴ酸を含み、そして９％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９２％のＤ－リンゴ酸を含み、そして８％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９３％のＤ－リンゴ酸を含み、そして７％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９４％のＤ－リンゴ酸を含み、そして６％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９５％のＤ－リンゴ酸を含み、そして５％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９６％のＤ－リンゴ酸を含み、そして４％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９７％のＤ－リンゴ酸を含み、そして３％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９８％のＤ－リンゴ酸を含み、そして２％のＬ－リンゴ酸を含み得る。Ｄ／Ｌ－リンゴ酸は、９９％のＤ－リンゴ酸を含み、そして１％のＬ－リンゴ酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は２以上の化学刺激物の組合せである。非限定的な例として、有効成分は、酢酸およびアスコルビン酸、酢酸およびリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、酢酸およびクエン酸、酢酸およびリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびクエン酸、酢酸およびクエン酸およびアスコルビン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびクエン酸、Ｌ－リンゴ酸およびクエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびフマル酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびアスコルビン酸、酢酸およびクエン酸およびアスコルビン酸およびナイアシン、酢酸およびリン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびリン酸、リンゴ酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム、リンゴ酸カリウムおよびアスコルビン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウムおよびクエン酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸、リンゴ酸ナトリウムおよび酢酸、リンゴ酸ナトリウムおよびリン酸、リンゴ酸ナトリウムおよびクエン酸、リン酸カルシウムおよび塩酸、リンゴ酸カリウムおよび酢酸である。非限定的な例として、化学刺激物はＤ－リンゴ酸および酢酸である。別の非限定的な例として、化学刺激物はＬ－リンゴ酸および酢酸である。別の非限定的な例として、化学刺激物はＤ／Ｌ－リンゴ酸および酢酸である。非限定的な例として、化学刺激物はＤ－リンゴ酸およびマンニトールである。別の非限定的な例として、化学刺激物はＬ－リンゴ酸およびマンニトールである。別の非限定的な例として、化学刺激物はＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールである。
いくつかの実施形態において、有効成分は、本明細書に記載されまたは当技術分野において公知の任意の化学刺激物である（単独、または相互にもしくはその他の薬剤と組み合わされる）。
いくつかの実施形態では、製剤中の有効成分、または２以上存在する場合には各有効成分の百分率範囲は、２０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～２５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～３０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～３５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～４０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～４５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～３０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～３５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～４０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～４５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、２５％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～３５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～４０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～４５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～４０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～４５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、３５％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～４５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～５０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、４５％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～５５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５５％～６０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５５％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５５％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５５％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、５５％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６０％～６５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６０％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６５％～７０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６５％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、６５％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、７０％～７５％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、７０％～８０％である。製剤中の有効成分の百分率範囲は、７５％～８０％である。
いくつかの実施形態では、製剤中の有効成分の百分率は、５０％～７５％である。百分率は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７５％、または７５％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５０％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５１％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５２％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５３％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５４％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５５％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５６％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５７％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５８％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は５９％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６０％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６１％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６２％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６３％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６４％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６５％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６６％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６７％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６８％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は６９％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７０％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７１％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７２％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７３％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７５％であり得る。製剤中の有効成分の百分率は７５％であり得る。
いくつかの実施形態では、２以上の化学刺激物（共に製剤中の有効成分である）が存在する場合には、製剤中の各化学刺激物の百分率は、独立に１％～８０％の範囲であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～１０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～１５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～２０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～１０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～１５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～２０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～１５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～２０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～２０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、１５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、２５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、３５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、４５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５５％～６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５５％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、５５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６０％～６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６０％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６５％～７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６５％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、６５％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、７０％～７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、７０％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率範囲は、７５％～８０％であり得る。
いくつかの実施形態では、製剤中に２以上の化学刺激物が存在する場合には、製剤中の各化学刺激物の百分率は、独立に１％～８０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は２％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は３％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は４％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は６％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は７％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は８％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は９％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１１％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１２％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１３％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１４％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１６％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１７％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１８％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は１９％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は２０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は２５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は３０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は３５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は４０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は４５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は５０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は５５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は６０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は６５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は７０％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は７５％であり得る。少なくとも１つの化学刺激物の百分率は８０％であり得る。
代表的な有効成分
いくつかの実施形態では、製剤は、有効成分として少なくとも２つの化学刺激物を含む。化学刺激物の百分率は、２５％、３３％、３３．３％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６６．７％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、または９０％超等の百分率から独立に選択され得るが、ただしこれらに限定されない。化学刺激の百分率範囲は、２５％～３０％、２５％～３５％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、２５％～５５％、２５％～６０％、２５％～６５％、２５％～７０％、２５％～７５％、３０％～３５％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、３０％～５５％、３０％～６０％、３０％～６５％、３０％～７０％、３０％～７５％、３５％～４０％、３５％～４５％、３５％～５０％、３５％～５５％、３５％～６０％、３５％～６５％、３５％～７０％、３５％～７５％、４０％～４５％、４０％～５０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～６５％、４０％～７０％、４０％～７５％、４５％～５０％、４５％～５５％、４５％～６０％、４５％～６５％、４５％～７０％、４５％～７５％、５０％～５５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５０％～７０％、５０％～７５％、５５％～６０％、５５％～６５％、５５％～７０％、５５％～７５％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６５％～７０％、６５％～７５％、および７０％～７５％から独立に選択され得る。
いくつかの実施形態では、製剤は有効成分として２つの化学刺激物を含む。化学刺激物の百分率は、２５％、３３％、３３．３％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６６．７％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、または９０％超等の百分率から独立に選択され得るが、ただしこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、製剤は有効成分として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は、２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、製剤は、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、製剤は、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、製剤は、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６７．５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。
本明細書に記載される製剤は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、および少なくとも１つの増量剤、充填剤、または崩壊剤を含み得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、また増量剤、充填剤、または崩壊剤の百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、また増量剤、充填剤、または崩壊剤の百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、また増量剤、充填剤、または崩壊剤の百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、また増量剤、充填剤、または崩壊剤の百分率は７５％である。
賦形剤
本明細書に記載される製剤は、少なくとも１つの賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は医薬組成物であり得る。賦形剤として、溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または補助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等を挙げることができるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書に記載される製剤および／または医薬組成物は、糖、または糖アルコールである少なくとも１つの賦形剤を含み得る。糖または糖アルコールの非限定的な例として、デキストロース、デキストリン、グルコース、スクロース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋であり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトおよび獣医学の用途で使用するために承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局により承認され得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードであり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際的な薬局方の標準を満たし得る。
賦形剤として、本明細書で使用される場合、望ましい特定の剤形にとって適するあらゆるすべての溶媒、分散媒体、希釈剤、またはその他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性化剤、等張化剤、増粘または乳化剤、防腐剤等が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。医薬組成物を製剤化するための様々な賦形剤、および組成物を調製するための技術は、当技術分野において公知である（レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：薬学の科学と実践（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ、エー・アール・ゲナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）、リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアム・アンド・ウィルキンス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎ）、バルチモア，ＭＤ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６を参照）。例えば何らかの望ましくない生物学的効果を生み出すことにより、さもなければ医薬組成物の任意のその他のコンポーネント（複数可）と有害な方式で相互作用すること等により、任意の従来型の賦形剤媒体が、ある物質またはその誘導体と適合しないおそれがある場合を除き、従来型の賦形剤媒体の使用が本開示の範囲内において検討され得る。
本明細書に記載される製剤および／または医薬組成物は、滑沢剤である少なくとも１つの賦形剤を含み得る。滑沢剤の非限定的な例は、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、シリコーン物質、例えば二酸化ケイ素等、およびステアリン酸塩、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸ナトリウム等である。製剤および／または医薬組成物中の滑沢剤の濃度は、１％未満～最大５％、例えば０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、および５．０％、または０．１％～０．５％、０．１％～１％、０．１％～２％、０．１％～３％、０．１％～４％、０．１％～５％、０．５％～１％、０．５％～２％、０．５％～３％、０．５％～４％、０．５％～５％、１．０％～２％、１．０％～３％、１．０％～４％、１．０％～５％、１．５％～２％、１．５％～３％、１．５％～４％、１．５％～５％、２．０％～３％、２．０％～４％、２．０％～５％、２．５％～３％、２．５％～４％、２．５％～５％、３％～４％、３％～５％、３．５％～４％、３．５％～５％、４％～５％、および４．５％～５％等であり得るが、ただしこれらに限定されない。
本明細書に記載される製剤および／または医薬組成物は、崩壊剤である少なくとも１つの賦形剤を含み得る。崩壊剤の非限定的な例は、クロスポビドン（ｘＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ）、重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、スターチ（例えば、アルファ化スターチ、加工スターチ、例えばグリコール酸スターチナトリウム等）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース（ＭＣＣ））、およびアルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）である。製剤および／または医薬組成物中の崩壊剤の濃度は、１％未満～最大２０％、例えば０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％等であり得るが、ただしこれらに限定されない。製剤および／または医薬組成物中の崩壊剤の濃度範囲は、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～９％、１％～８％、１％～７％、１％～６％、１％～５％、１％～４％、１％～３％、１％～２％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％、２％～９％、２％～８％、２％～７％、２％～６％、２％～５％、２％～４％、２％～３％、３％～２０％、３％～１５％、３％～１０％、３％～９％、３％～８％、３％～７％、３％～６％、３％～５％、３％～４％、４％～２０％、４％～１５％、４％～１０％、４％～９％、４％～８％、４％～７％、４％～６％、４％～５％、５％～２０％、５％～１５％、５％～１０％、５％～９％、５％～８％、５％～７％、５％～６％、６％～２０％、６％～１５％、６％～１０％、６％～９％、６％～８％、６％～７％、７％～２０％、７％～１５％、７％～１０％、７％～９％、７％～８％、８％～２０％、８％～１５％、８％～１０％、８％～９％、９％～２０％、９％～１５％、９％～１０％、１０％～２０％、１０％～１５％、または１５％～２０％であり得る。非限定的な例として、製剤および／または医薬組成物中の崩壊剤の濃度範囲は、１％～２０％である。非限定的な例として、製剤および／または医薬組成物中の崩壊剤の濃度範囲は、４％～８％である。
医薬組成物
本開示に基づく医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として調製、パッケージング、および／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」とは、事前に決定された量の有効成分を含む、個別量の医薬組成物を指す。有効成分の量は、対象に対して投与される有効成分の投薬量および／またはそのような投薬量の好都合な分割物、例えばそのような投薬量の１／２もしくは１／３等と一般的に等しい。
本開示に基づく医薬組成物中の有効成分（例えば、化学刺激物）、賦形剤、および／または任意の追加成分の相対的な量は、処置される対象の同一性、サイズ、および／または状態に依存して、ならびに組成物が投与される経路にさらに依存して変化し得る。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
投与および送達
いくつかの実施形態では、有効成分（複数可）は、固体剤形として製剤化され得る。固体剤形は、当技術分野において公知のおよび／または本明細書に記載される任意の方法により形成され得る。固体剤形の非限定的な例は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、直接打錠、フリーズドライまたは真空凍結乾燥、噴霧乾燥、モールディング、相転移プロセス、溶融造粒、昇華、マス押出し、コットンキャンディープロセス、崩壊剤添加、およびナノ粒子化（ｎａｎｏｎｉｚａｔｉｏｎ）等、ただしこれらに限定されない方法により作成され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分（複数可）は、経口送達用として製剤化され得る。
経口投与
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように製剤化され得る。経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤（咀嚼可能な錠剤および咀嚼可能な錠剤を含む）、丸剤（咀嚼可能な丸剤および溶解可能な丸剤を含む）、散剤、ゲル剤（溶解可能なゲル剤を含む）および顆粒剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。そのような固体剤形において、有効成分は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または充填剤、または増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、保水物質（例えば、グリセロール）、崩壊性の薬剤（例えば、アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）等、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、液体（例えば、唾液）と接触すると崩壊する錠剤と共に製剤化され得る。これは、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）と呼ばれる場合がある。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、カプセル剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、錠剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、チュアブル錠剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、ドロップ剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、ドロップ剤、例えばロリポップ等として製剤化され得るが、ただしこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、散剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、流体に溶解して飲料用の液剤を形成する散剤である。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、流体に溶解して飲料用の液剤を形成する発泡剤を含む散剤である。非限定的な例として、経口製剤は、流体と混合される発泡性製剤を創出するために、有効成分として酸および賦形剤として塩基を含む。
いくつかの実施形態では、経口製剤は、流体に溶解して飲料用の液剤を形成する発泡剤を含む錠剤である。非限定的な例として、経口製剤は、流体と混合される発泡性製剤を創出するために、有効成分として酸および賦形剤として塩基を含む。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、飲み込むことなく咀嚼するように設計された柔軟で結合性の物質（例えば、ガム剤）として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、経口により投与されるように、薄いフィルム剤として製剤化され得る。フィルム剤は、水ベースの溶液（例えば、唾液）と接触した後、ある期間にわたり崩壊し得る（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、または６時間超の後に崩壊する）、またはフィルム剤は、水に溶解しない場合もある。
いくつかの実施形態では、有効成分は、口腔粘膜に対して投与されるように、経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌下に投与されるように、経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、軟口蓋に対して投与されるように、経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌に対して投与されるように、経口投与用として製剤化され得る。
非経口投与
いくつかの実施形態では、有効成分は、非経口的に投与されるように製剤化され得る。経口および非経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、および／またはエリキシル剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。有効成分に付加して、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１、３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実、ピーナッツ、コーン、胚芽、オリーブ、トウゴマ、およびゴマの各オイル）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および／または芳香剤等を含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、オイル、改質されたオイル、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー等、および／またはその組合せと混合される。その他の実施形態では、界面活性剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。
有効成分の効果を延長するために、非経口投与してから有効成分の吸収を低速化させることが多くの場合望ましい。非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物をオイルビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。
いくつかの実施形態では、有効成分は、口腔粘膜に対して投与されるように、非経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌下に投与されるように、非経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、軟口蓋に対して投与されるように、非経口投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌に対して投与されるように、非経口投与用として製剤化され得る。
注射可能な投与
いくつかの実施形態では、有効成分は、注射により投与されるように製剤化され得る。非限定的な例として、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、適する分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤および／または溶媒中、例えば１、３－ブタンジオール中の溶液のような滅菌注射可能な液剤、懸濁剤、および／または乳剤であり得る。採用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒として、とりわけ水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩水が挙げられる。滅菌不揮発性オイルは、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性オイルが採用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸等は、注射剤の調製において使用可能である。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、および／または使用前に、滅菌水もしくはその他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散可能である滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌処理され得る。
有効成分の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射してから有効成分の吸収を低速化させるのが多くの場合望ましい。これは、水に難溶性である結晶性または非結晶性原料からなる液体懸濁物の使用により実現することができる。有効成分の吸収速度は溶解速度に依存するが、溶解速度は、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。注射可能なデポ形態が、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド等の中で、薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより作成される。ポリマーに対する薬物の比、および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出速度は制御可能である。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ型注射可能製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することにより調製される。
いくつかの実施形態では、有効成分は、口腔粘膜に対して投与されるように、注射投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌下に投与されるように、注射投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、軟口蓋に対して投与されるように、注射投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌に対して投与されるように、注射投与用として製剤化され得る。
局所または経皮投与
いくつかの実施形態では、有効成分は局所投与されるように製剤化され得る。皮膚は容易にアクセス可能であるので、送達のための理想的な標的部位であり得る。本明細書に記載される有効成分の製剤を皮膚に対して送達するのに、３つの経路：（ｉ）局所的適用（例えば、局所的／局部的処置用）；（ｉｉ）皮内注射（例えば局所的／局部的処置用）；および（ｉｉｉ）全身送達（例えば、皮膚領域および真皮外領域の両方に影響を及ぼす皮膚科学的疾患の処置用）が一般的に考えられる。本明細書に記載される有効成分の製剤は、当技術分野において公知のいくつかの異なるアプローチにより皮膚に送達され得る。
いくつかの実施形態では、投与経路は、様々な被覆材（例えば、創傷被覆材）または包帯（例えば、絆創膏）の使用を経由し得る。
局所および／または経皮投与用の剤形として、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を挙げることができる。一般的に、有効成分は、薬学的に許容される賦形剤および／または任意の必要とされる防腐剤および／または緩衝剤と共に、無菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮吸収貼付剤（活性な薬剤の製剤を身体に対して制御送達できるようにするという付加的長所を多くの場合有する）の使用について検討する。そのような剤形は、例えば活性な薬剤の製剤を適切な媒体中に溶解および／または分注することにより調製され得る。代替的または付加的に、速度は、速度制御メンブレンを設けることにより、ならびに／あるいは活性な薬剤の製剤をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散することにより制御され得る。
局所的投与に適する製剤として、液体および／または半液体調製物（例えばリニメント剤、ローション剤等）、水中油および／または油中水型乳剤（例えばクリーム剤、軟膏剤、および／またはパスタ剤等）、ならびに／あるいは液剤および／または懸濁剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
局所的投与可能な製剤は、例えば約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、ただし有効成分の濃度は、溶媒中の有効成分の溶解度限界と同程度に高濃度であり得る。局所的投与用の製剤は、本明細書に記載される追加成分のうちの１つまたは複数をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、口腔粘膜に対して投与されるように、局所または経皮投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌下に投与されるように、局所または経皮投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、軟口蓋に対して投与されるように、局所または経皮投与用として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、有効成分は、舌に対して投与されるように、局所または経皮投与用として製剤化され得る。
デポ投与
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される活性な薬剤は、徐放用としてデポ中に製剤化される。一般的に、特定の臓器または組織（「標的組織」）が投与するための標的である。
いくつかの実施形態では、活性な薬剤の製剤は、標的組織内またはその近傍において空間的に保持される。標的組織内に実質的に保持される、すなわち少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９９．９９、または９９．９９％を上回る製剤が標的組織内に保持されるような条件下で、標的組織（１つまたは複数の標的細胞を含む）を活性な薬剤の製剤と接触させることにより、活性な薬剤の製剤を、哺乳動物の対象の標的組織に対して提供する方法が提供される。
鼻腔内、鼻腔、およびバッカル投与
いくつかの実施形態では、活性な薬剤の製剤は、経鼻腔および／または鼻腔内投与され得る。いくつかの実施形態では、肺送達に有用な本明細書に記載される製剤は、鼻腔内送達についてもやはり有用であり得る。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与用の製剤は、有効成分を含み、および約０．２μｍ～５００μｍの平均粒子を有する粗粒粉末を含む。そのような製剤は、嗅ぎタバコを嗅ぐような方式で、例えば、鼻に接近して保持された粉末のコンテナから鼻道を通じて急速吸入することにより投与される。
鼻腔投与に適する製剤は、どんなに少なくても約０．１％（ｗ／ｗ）、かつどんなに多くても１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、また本明細書に記載される追加成分のうちの１つまたは複数を含み得る。医薬組成物は、バッカル投与に適する製剤で調製、パッケージング、および／または販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来法を使用して作成された錠剤および／またはロゼンジ剤の形態であり得るが、また、例えば、０．１％～２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むことができ、差分は経口により溶解可能および／または分解可能な組成物、ならびに任意選択的に本明細書に記載される追加成分のうちの１つまたは複数が占める。あるいは、バッカル投与に適する製剤は、有効成分を含む散剤、ならびに／あるいはエアゾール化および／または噴霧化される液剤および／または懸濁剤を含み得る。そのような粉末化、エアゾール化、および／またはエアゾール化される製剤は、分散したとき、約０．１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを含み得るが、また本明細書に記載される任意の追加成分のうちの１つまたは複数をさらに含み得る。
ＩＶ．治療用途：呼吸性不整脈
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、呼吸性不整脈を処置するのに使用され得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈は慢性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は散発性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は、自発的に発生する、または原因が不明の吃逆である「突発性吃逆」である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は、慢性吃逆であり得る突発性吃逆である。非限定的な例として、呼吸性不整脈は、散発性吃逆であり得る突発性吃逆である。
慢性吃逆
呼吸性不整脈と関連する状態の１例は、２４時間よりも長期間にわたり継続する高速かつ高振幅の吸息（吃逆）の少なくとも１つの期間により分離した正常な呼吸リズム（安静呼吸）のいくつかのサイクルが存在する「慢性吃逆」である。期間は、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７６時間、８０時間、８４時間、８８時間、９２時間、９６時間、１００時間、１０４時間、１０８時間、１１２時間、１１６時間、１２０時間、１２４時間、１２８時間、１３２時間、１３６時間、１４０時間、１４４時間、１４８時間、１５２時間、１５６時間、１６０時間、１６４時間、１６８時間、１７２時間、１７６時間、１８０時間、１８４時間、１８８時間、１９２時間、１９６時間、２００時間、２０４時間、２０８時間、２１２時間、２１６時間、２２０時間、２２４時間、２２８時間、２３２時間、２３６時間、２４０時間、２４４時間、２４８時間、２５２時間、２５６時間、２６０時間、２６４時間、２６８時間、２７２時間、２７６時間、２８０時間、２８４時間、２８８時間、２９２時間、２９６時間、３００時間、３０４時間、３０８時間、３１２時間、３１６時間、３２０時間、３２４時間、３２８時間、３３２時間を上回り、または３３６時間を上回り得るが、ただしこれらに限定されない。用語「慢性吃逆」は、「難治性吃逆」または「持続性吃逆」と交換可能に使用され得る。
慢性吃逆は、様々な疾患、障害、および／または状態、例えばがん、進行がん、脳損傷、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、てんかん、脳卒中、外傷性脳損傷、認知症、アルツハイマー病、ヒック病、ハンチントン舞踏病、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、腎不全（ＥＳＲＤ）、麻酔、手術、および心血管系関連の疾患等（ただしこれらに限定されない）の副作用であった。
慢性吃逆は、薬品の副作用でもあり得る。いくつかの実施形態では、慢性吃逆は大量の薬品により引き起こされる。いくつかの実施形態では、慢性吃逆は化学療法の結果である。いくつかの実施形態では、慢性吃逆は麻酔の結果である。
処置されない場合、慢性吃逆の合併症として、不安、吸引症候群、徐脈／心ブロック、創傷披裂、体重減少、嘔吐、脱水、鬱病、呼吸困難／低酸素症、皮下気腫、唖、疲労、栄養失調、および縦隔気腫が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
慢性吃逆の処置について探求されてきたいくつか異なる処置法が存在するが、しかしこれらの処置法は奏功していない、または使い勝手において実用的でない。これまでに探求された処置法として、触指による直腸マッサージ、性交、および吸入二酸化炭素レベルの増加が挙げられる。
本開示は、慢性吃逆のための組成物および処置方法を提供する。
本開示は、腫瘍学上の患者であるまたはであった対象に対して、慢性吃逆のための組成物および処置方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、慢性吃逆を処置および／または予防するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、慢性吃逆の効果が低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、吃逆を起こさない。
いくつかの実施形態では、慢性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／またはマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。有効成分は、２５％～７５％のＤ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、またはＤ／Ｌ－リンゴ酸からなり得る。さらに、有効成分は、２５％～７５％のマンニトールも含み得る。マンニトールは、ＤもしくはＬ形態、またはその組合せとして存在し得る。
いくつかの実施形態では、慢性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、慢性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、慢性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、慢性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６７．５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載されるその他の摂動と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、吃逆を処置することが公知であるその他の摂動と組み合わせて使用され得る。摂動の非限定的な例として、拮抗薬、例えば５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、もしくはＮＫ１受容体拮抗薬等、または神経遮断薬もしくは刺激薬が挙げられる。
いくつかの実施形態では、（ａ）化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤とを含む、呼吸性不整脈（例えば、慢性吃逆）を処置するための医薬組成物が提供される。１つまたは複数の摂動刺激は化学刺激であり得る。化学刺激物として、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物質は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物質は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、１つまたは複数の賦形剤とを含む、呼吸性不整脈（例えば、慢性吃逆）を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は化学刺激物であり得る。化学刺激物質として、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化学刺激物および糖または糖アルコールを含む、呼吸性不整脈（例えば、慢性吃逆）を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。非限定的な例として、ＯＤＴは、約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２０～６０％の糖または糖アルコールを含み得る。非限定的な例として、ＯＤＴは、約５０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約５０％の糖または糖アルコールを含む。非限定的な例として、ＯＤＴは、約７５％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２５％の糖または糖アルコールを含む。
呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が、本明細書に提示される。呼吸性不整脈は、がん、進行がん、無呼吸、起坐呼吸、呼吸困難、過呼吸、過換気、低換気、頻呼吸、クスマウル大呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ため息呼吸、ビオー呼吸、持続性吸息呼吸、中枢神経性過換気、中枢神経性低換気、末期呼吸、アレルギー、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷、ポストポリオ症候群、筋萎縮性側索硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、重症筋無力症、ボツリヌス中毒症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、多発性筋炎／皮膚筋炎、麻痺後のミオパシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および間質性肺疾患、不安関連障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、パニック障害、Ｒｅｔｔ症候群、術後回復の効果、体重減少、ならびに不眠症からなる群から選択される疾患、障害、または状態により引き起こされ得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態は慢性吃逆である。いくつかの態様では、医薬組成物またはＯＤＴは慢性吃逆の効果を低減させ、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）および１２０時間（５日間）超からなる群から選択される時間、吃逆を起こさない。
散発性吃逆
高速かつ高振幅の吸息（吃逆）の少なくとも１つの期間によって分離した正常な呼吸リズム（安静呼吸）の不規則な間隔周期が存在する呼吸性不整脈と関連する状態の１例は、「散発性吃逆」である。この散発性吃逆は、数分（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５）～数時間（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３）に及ぶ間隔で継続し得るが、しかし２４時間よりも長くはない。間隔周期は不規則であり、また２４時間よりも長期間にわたってランダムに繰り返す可能性がある。期間は、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７６時間、８０時間、８４時間、８８時間、９２時間、９６時間、１００時間、１０４時間、１０８時間、１１２時間、１１６時間、１２０時間、１２４時間、１２８時間、１３２時間、１３６時間、１４０時間、１４４時間、１４８時間、１５２時間、１５６時間、１６０時間、１６４時間、１６８時間、１７２時間、１７６時間、１８０時間、１８４時間、１８８時間、１９２時間、１９６時間、２００時間、２０４時間、２０８時間、２１２時間、２１６時間、２２０時間、２２４時間、２２８時間、２３２時間、２３６時間、２４０時間、２４４時間、２４８時間、２５２時間、２５６時間、２６０時間、２６４時間、２６８時間、２７２時間、２７６時間、２８０時間、２８４時間、２８８時間、２９２時間、２９６時間、３００時間、３０４時間、３０８時間、３１２時間、３１６時間、３２０時間、３２４時間、３２８時間、３３２時間を超え、または３３６時間を超える可能性があるが、ただしこれらに限定されない。用語「散発性吃逆」は、「急性吃逆」と交換可能に使用され得る。
散発性吃逆は、様々な疾患、障害、および／または状態、例えばがん、進行がん、脳損傷、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、パーキンソン病、多発性硬化症（Ｍ）、てんかん、脳卒中、外傷性脳損傷、認知症、アルツハイマー病、Ｈｉｃｋ病、ハンチントン舞踏病、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、腎不全（ＥＳＲＤ）、麻酔、手術、および心血管系関連疾患等（ただしこれらに限定されない）の副作用であった。
散発性吃逆は、薬品の副作用でもあり得る。いくつかの実施形態では、散発性吃逆は、大量の薬品により引き起こされる。いくつかの実施形態では、散発性吃逆は、化学療法の結果である。いくつかの実施形態では、散発性吃逆は、麻酔の結果である。
処置されない場合、散発性吃逆の合併症として、不安、吸引症候群、徐脈／心ブロック、創傷披裂、体重減少、嘔吐、脱水、鬱病、呼吸困難／低酸素症、皮下気腫、唖、疲労、栄養失調、および縦隔気腫が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
散発性吃逆の処置について探求されてきたいくつか異なる処置法が存在するが、しかしこれらの処置法は奏功していない、または使い勝手において実用的でない。これまでに探求された処置法には、触指による直腸マッサージ、性交、および吸入される二酸化炭素レベルの増量が含まれる。
本開示は、散発性吃逆のための組成物および処置方法を提供する。
本開示は、腫瘍学上の患者であるまたはであった対象に対して、散発性吃逆のための組成物および処置方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、散発性吃逆を処置および／または予防するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、散発性吃逆の効果は低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、吃逆を起こさない。
いくつかの実施形態では、散発性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／またはマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。有効成分は、２５％～７５％のＤ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、またはＤ／Ｌ－リンゴ酸からなり得る。さらに、有効成分は、２５％～７５％のマンニトールも含み得る。マンニトールは、ＤもしくはＬ形態、またはその組合せとして存在し得る。
いくつかの実施形態では、散発性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、散発性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、散発性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、散発性吃逆を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６７．５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載されるその他の摂動と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、吃逆を処置することが公知であるその他の摂動と組み合わせて使用され得る。摂動の非限定的な例として、拮抗薬、例えば５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、もしくはＮＫ１受容体拮抗薬等、または神経遮断薬もしくは刺激薬が挙げられる。
いくつかの実施形態では、（ａ）化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤とを含む、呼吸性不整脈（例えば、散発性吃逆）を処置するための医薬組成物が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は化学刺激物であり得る。化学刺激物として、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、１つまたは複数の賦形剤とを含む、呼吸性不整脈（例えば、散発性吃逆）を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は化学刺激物であり得る。化学刺激物として、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化学刺激物および糖または糖アルコールを含む、呼吸性不整脈（例えば、散発性吃逆）を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。非限定的な例として、ＯＤＴは、約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２０～６０％の糖または糖アルコールを含み得る。非限定的な例として、ＯＤＴは、約５０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約５０％の糖または糖アルコールを含む。非限定的な例として、ＯＤＴは、約７５％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２５％の糖または糖アルコールを含む。
呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が、本明細書に提示される。呼吸性不整脈は、がん、進行がん、無呼吸、起坐呼吸、呼吸困難、過呼吸、過換気、低換気、頻呼吸、クスマウル大呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ため息呼吸、ビオー呼吸、持続性吸息呼吸、中枢神経性過換気、中枢神経性低換気、末期呼吸、アレルギー、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷、ポストポリオ症候群、筋萎縮性側索硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、重症筋無力症、ボツリヌス中毒症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、多発性筋炎／皮膚筋炎、麻痺後のミオパシー、喘息、散発性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および間質性肺疾患、不安関連障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、パニック障害、Ｒｅｔｔ症候群、術後回復の効果、体重減少、および不眠症からなる群から選択される疾患、障害、または状態により引き起こされ得る。非限定的な例として、呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態は、散発性吃逆である。いくつかの態様では、医薬組成物またはＯＤＴは、散発性吃逆の効果を低減させ、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）および１２０時間（５日間）超からなる群から選択される時間、吃逆を起こさない。
Ｖ．治療用途：悪心および嘔吐
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、悪心を処置するのに使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、嘔吐を処置するのに使用され得る。
悪心および嘔吐
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するのに使用され得る。悪心および／または嘔吐は、細菌もしくはウイルス感染症に起因し得る、または医薬もしくは医学療法の副作用としての可能性がある。いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐の効果は低減し、したがって、対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、嘔吐しない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置および／または予防するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、ＣＩＮＶの効果は低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、嘔吐しない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、化学療法剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、抗嘔吐薬と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／またはマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。有効成分は、２５％～７５％のＤ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、またはＤ／Ｌ－リンゴ酸からなり得る。さらに、有効成分は、２５％～７５％のマンニトールも含み得る。マンニトールは、ＤもしくはＬ形態、またはその組合せとして存在し得る。
いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、悪心および／または嘔吐を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６６．７％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。既記載の製剤のいずれが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６６．７％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。既記載の製剤のいずれかが、化学療法剤および／または抗嘔吐薬と組み合わせて投与または使用され得る。
いくつかの実施形態では、（ａ）化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤とを含む、悪心および／または嘔吐を処置するための医薬組成物が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は化学刺激物であり得る。化学刺激物として、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、１つまたは複数の賦形剤とを含む、悪心および／または嘔吐を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は化学刺激物であり得る。化学刺激物として、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化学刺激物および糖または糖アルコールを含む、悪心および／または嘔吐を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。非限定的な例として、ＯＤＴは、約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２０～６０％の糖または糖アルコールを含み得る。非限定的な例として、ＯＤＴは、約５０％の少なくとも１つの化学刺激物、および約５０％の糖または糖アルコールを含む。非限定的な例として、ＯＤＴは、約７５％の少なくとも１つの化学刺激物、および約２５％の糖または糖アルコールを含む。
悪心および／または嘔吐を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が、本明細書に提示される。悪心および／または嘔吐は、細菌もしくはウイルス感染症に起因し得る、または医薬もしくは医学療法の副作用としての可能性がある。悪心および／または嘔吐の効果は低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、嘔吐しない。
化学療法誘発性の悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が本明細書に提示される。ＣＩＮＶの効果は低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、嘔吐しない。
ＶＩ．治療用途：唾液腺障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、唾液腺障害を処置するのに使用され得る。
唾液腺障害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、唾液腺障害の副作用を処置および／または予防するのに使用され得る。唾液腺は唾液を作り、唾液を口中に放出する。３つの主要な唾液腺、（１）耳に接近した各頬の上側部分に位置する耳下腺、（２）顎の下にある顎下腺、および（３）舌の下にある舌下腺が存在する。耳下腺は、唾液を上顎の臼歯近傍に位置する頬の内側に放出する。顎下腺は、唾液を下前歯の背後に放出する。舌下腺は、唾液を口腔底上に放出する。３つの主要な唾液腺の他に、口および咽喉の全体にわたり散在する５００～１０００個のマイナーな唾液腺が存在する（例えば、咽喉の背部、舌の背後部分、内唇、頬の内側、口蓋、咽頭および洞に位置する）。非限定的な例として、本明細書に記載される有効成分の製剤は、任意の唾液腺からの唾液生成の低下を処置および／または予防するのに使用され得る。
最も一般的な唾液腺障害として、唾石症（唾液腺結石）、唾液腺炎（唾液腺の感染症）、腺の腫脹を引き起こすウイルス性感染症（例えば、流行性耳下腺炎）、嚢胞（流体で満たされた小嚢）、良性腫瘍（非がん性腫瘍）、悪性腫瘍（がん性腫瘍）、シェーグレン症候群（慢性自己免疫障害）、および唾液腺症（非特異的唾液腺障害）が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、唾液腺障害を処置および／または予防するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、唾液腺障害の効果は低減し、対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、唾液を生成することができる。
いくつかの実施形態では、唾液腺障害を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／またはマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。有効成分は、２５％～７５％のＤ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、またはＤ／Ｌ－リンゴ酸からなり得る。さらに、有効成分は、２５％～７５％のマンニトールも含み得る。マンニトールは、ＤもしくはＬ形態、またはその組合せとして存在し得る。
いくつかの実施形態では、唾液腺障害を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６７．５％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、唾液腺障害を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、唾液腺障害を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。
いくつかの実施形態では、唾液腺障害を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６６．７％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。
いくつかの実施形態では、（ａ）化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤とを含む、唾液腺障害を処置するための医薬組成物が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は、化学刺激物であり得る。化学刺激物は、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸を含み得るが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、当該化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。別の態様では、糖アルコールはイソマルチトールである。
いくつかの実施形態では、化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、１つまたは複数の賦形剤とを含む、唾液腺障害を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。１つまたは複数の摂動刺激物は、化学刺激物であり得る。化学刺激物は、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸を含み得るが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、当該化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。別の態様では、糖アルコールはイソマルチトールである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化学刺激物および糖または糖アルコールを含む、唾液腺障害を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提供される。非限定的な例として、ＯＤＴは、約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物および約２０～６０％の糖または糖アルコールを含み得る。非限定的な例として、ＯＤＴは、約５０％の少なくとも１つの化学刺激物および約５０％の糖または糖アルコールを含む。非限定的な例として、ＯＤＴは、約７５％の少なくとも１つの化学刺激物および約２５％の糖または糖アルコールを含む。
唾液腺障害を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が本明細書に提示される。唾液腺障害の効果は低減し、対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、唾液を生成することができる。
唾液腺障害の副作用：口腔乾燥症
本開示は、口腔乾燥症を処置する組成物および方法を提示する。口腔乾燥症は唾液流の低下または欠如に起因する口内乾燥である。口腔乾燥症は、医学的状態の症状、薬品由来の副作用、および／または医学的処置（例えば、化学療法または照射）の副作用であり得る。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症は唾液腺障害の副作用である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は唾石症（唾液腺結石）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は唾液腺炎（唾液腺の感染症）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は腺の腫脹を引き起こすウイルス性感染症である（例えば、流行性耳下腺炎）。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は嚢胞（流体で満たされた小嚢）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は良性腫瘍（非がん性腫瘍）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は悪性腫瘍（がん性腫瘍）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害はシェーグレン症候群（慢性自己免疫障害）である。いくつかの実施形態では、唾液腺障害は唾液腺症（非特異的唾液腺障害）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分の製剤は、口腔乾燥症を処置および／または予防するのに使用され得る。いくつかの実施形態では、口腔乾燥症の効果は低減し、対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、唾液を生成することができる。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／またはマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。有効成分は、２５％～７５％のＤ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、またはＤ／Ｌ－リンゴ酸からなり得る。さらに、有効成分は、２５％～７５％のマンニトールも含み得る。マンニトールは、ＤもしくはＬ形態、またはその組合せとして存在し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、糖アルコール、例えばイソマルチトール等を含み得るが、ただしこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症を処置および／または予防するために、有効成分としてリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。いくつかの実施形態では、製剤は、糖アルコール、例えばイソマルチトール等を含み得るが、ただしこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症を処置および／または予防するために、有効成分としてＬ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｌ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。いくつかの実施形態では、製剤は、糖アルコール、例えばイソマルチトール等を含み得るが、ただしこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は７５％であり、またマンニトールの百分率は２５％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は６６．７％であり、またマンニトールの百分率は３３．３％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は５０％であり、またマンニトールの百分率は５０％である。非限定的な例として、Ｄ－リンゴ酸の百分率は２５％であり、またマンニトールの百分率は７５％である。いくつかの実施形態では、製剤は、糖アルコール、例えばイソマルチトール等を含み得るが、ただしこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、口腔乾燥症を処置および／または予防するために、有効成分としてＤ／Ｌ－リンゴ酸およびマンニトールを含む本製剤が、対象に対して投与または送達され得る。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて２５％であり、また他方の７５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて３３．３％であり、また他方の６６．７％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて５０％であり、また他方の５０％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。非限定的な例として、有効成分の百分率は、マンニトールについて７５％であり、また他方の２５％はＤ／Ｌ－リンゴ酸が占める。いくつかの実施形態では、製剤は、糖アルコール、例えばイソマルチトール等を含み得るが、ただしこれに限定されない。
いくつかの実施形態では、（ａ）化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤とを含む、口腔乾燥症を処置するための医薬組成物が提示される。１つまたは複数の摂動刺激物は、化学刺激物であり得る。化学刺激物は、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸を含み得るが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、当該化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。別の態様では、糖アルコールはイソマルチトールである。
いくつかの実施形態では、化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、１つまたは複数の賦形剤とを含む、口腔乾燥症を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提示される。１つまたは複数の摂動刺激物は、化学刺激物であり得る。化学刺激物は、すべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸を含み得るが、ただしこれらに限定されない。非限定的な例として、当該化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）である。別の非限定的な例として、化学刺激物はリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および酢酸である。リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）および／または酢酸を含む医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤、例えば溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤等（ただしこれらに限定されない）、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料および香味成分等も含み得る。非限定的な例として、賦形剤は糖または糖アルコールである。糖または糖アルコールは、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールであり得るが、ただしこれらに限定されない。１つの態様では、糖アルコールはマンニトールである。別の態様では、糖アルコールはイソマルチトールである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化学刺激物および糖または糖アルコールを含む、口腔乾燥症を処置するための口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が提示される。非限定的な例として、ＯＤＴは、約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物および約２０～６０％の糖または糖アルコールを含み得る。非限定的な例として、ＯＤＴは、約５０％の少なくとも１つの化学刺激物および約５０％の糖または糖アルコールを含む。非限定的な例として、ＯＤＴは、約７５％の少なくとも１つの化学刺激物および約２５％の糖または糖アルコールを含む。
口腔乾燥症を処置する方法であって、治療有効量の医薬組成物または前段記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む方法が、本明細書に提示される。口腔乾燥症の効果は低減し、対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）、または１２０時間（５日間）超、唾液を生成することができる。
定義
本明細書内の様々な場所において、本開示の化合物の置き換えが、群内または範囲内に開示されている。本開示は、そのような群および範囲のメンバーの部分的組合せのそれぞれおよびいずれも含むことが特に意図される。
約：本明細書で使用される場合、用語「約」とは、列挙した数値の±１０％を意味する。
組み合わせて投与される：本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて投与される」、または「組合せ投与」とは、２つまたはそれより多くの薬剤が、対象に対して、同時に、または患者に対する各薬剤の効果にオーバーラップが存在し得るように、ある間隔内で投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、薬剤は、相互に約６０分、３０分、１５分、１０分、５分、または１分以内に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の投与は、コンビナトリアル（例えば、相乗的）効果が達成されるように、空間的に共に十分に接近している。
およそ：本明細書で使用される場合、用語「およそ」または「約」とは、目的とする１つまたは複数の数値に適用されるとき、記載された参照値と類似した数値を指す。特定の実施形態では、用語「およそ」または「約」とは、別途記載がなければ、または別途文脈から明白でなければ、記載された参照値について、その２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満の、いずれかの方向に寄った（上回る、または下回る）、ある範囲の数値を指す（ただし、そのような数があり得る数値の１００％を上回る場合を除く）。
～と会合した：本明細書で使用される場合、用語「～と会合した」、「コンジュゲートした」、「リンクした」、「連結した」、および「繋留された」は、２つまたはそれより多くの部分について使用されるとき、該部分は、直接、またはリンキング剤として機能する１つもしくは複数の追加の部分を介して、物理的に互いに会合または結びついて、構造（該構造が使用される条件、例えば生理条件下で、該部分が物理的に会合した状態に留まるほどに十分安定な構造）を形成することを意味する。「会合」は、直接的な共有化学結合を厳密に介する必要はない。同用語は、「会合した」実体が物理的に会合したまま存続するほどに十分に安定な、イオンもしく水素結合、またはハイブリダイゼーションに基づく接続性も示唆し得る。
生体適合性のある：本明細書で使用される場合、用語「生体適合性のある」とは、生存細胞、組織、臓器、または系との適合性を有し、傷害、毒性、または免疫系による拒絶のリスクをほとんど～まったく惹起しないことを意味する。
制御放出：本明細書で使用される場合、用語「制御放出」とは、特定の放出パターンに適合することで治療結果を有効にする医薬組成物または化合物放出プロファイルを指す。
送達：本明細書で使用される場合、「送達」とは、化合物、物質、実体、部分、載貨物、または積荷を送達する行為、または方式を指す。
送達剤：本明細書で使用される場合、「送達剤」とは、標的細胞に対する、化合物、物質、実体、部分、載貨物、または積荷のｉｎ ｖｉｖｏでの送達を、少なくとも部分的に容易にする任意の物質を指す。
投与レジメン：本明細書で使用される場合、「投与レジメン」は、投与スケジュール、または医師により決定された処置、予防、もしくは緩和ケアのレジメンである。
有効量：本明細書で使用される場合、薬剤の用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量であり、したがって「有効量」はそれが適用される状況に依存する。例えば、がんを処置する薬剤を投与する状況において、有効量の薬剤は、薬剤を投与しない場合に得られる応答と比較して、例えばがんについて、本明細書で定義するような処置を実現するのに十分な量である。
特質：本明細書で使用される場合、「特質」とは、特徴、特性、または特有の要素を指す。
製剤：本明細書で使用される場合、「製剤」は、少なくとも１つの活性な薬剤および送達剤を含む。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」とは、処置を追求し、またはその必要性を有する可能性がある、処置を必要とする、処置を受けている、処置をこれから受ける対象、または特定の疾患または状態について、訓練を受けた専門家によるケアの下にある対象を指す。
薬学的に許容される：慣用句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲において、合理的な利益／リスク比にみあった、過剰の毒性、炎症、アレルギー反応、もしくはその他の問題、または合併症を有することなく、ヒトや動物の組織と接触する使用に適する化合物、原料、組成物、および／または剤形を指すのに、本明細書では採用される。
薬学的に許容される賦形剤：慣用句「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分であって、患者内で実質的に非毒性および非炎症性である特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解する能力を有するビヒクル）を指す。賦形剤として、例えば、粘着防止剤、酸化防止剤、バインダー（例えば天然または合成ポリマー等、ただしこれらに限定されない）、キレート剤または錯化剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、または着色料、柔軟剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、塗膜形成剤またはコーティング、着香剤、芳香剤、滑剤（フローエンハンサー）、固化防止剤、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、放出剤または改変剤、吸着剤、界面活性剤、懸濁化または分散剤、可溶化または湿潤剤、甘味料（例えば、サッカリン、スクラロース、アスパルテーム等、ただしこれらに限定されない）、および水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＥＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、キチン、キトサン、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化スターチ、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、スターチ（コーン）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
薬学的に許容される塩：本開示には、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、既存の酸または塩基部分を、その塩の形態に変換することにより（例えば、遊離塩基基を適する有機酸と反応させることにより）、親化合物が改変されている本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、塩基性残基、例えばアミン等の無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸等のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。代表的な酸付加塩として、アセテート、酢酸、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゼンスルホン酸、ベンゾエート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロイオダイド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキザレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデノエート、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む、ただしこれらに限定されない非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩として、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来型の無毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的に、そのような塩は、水中または有機溶媒中、または両者の混合物（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適する塩基または酸と反応させることにより調製され得る。適する塩のリストが、レミントンの薬学科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１７ｔｈ ｅｄ．、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、米国ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）所在、１９８５、ｐ．１４１８、薬学における塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ）、ピー・エイチ・スタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびシー・ジー・ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、ならびにベルゲら（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）において見出され、そのそれぞれは、その全体を本願明細書に援用する。
薬学的に許容される溶媒和化合物：用語「薬学的に許容される溶媒和化合物」とは、本明細書で使用される場合、適する溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている本発明の化合物を意味する。適する溶媒は、投与される投薬量において生理学的に許容される。例えば、溶媒和化合物は、有機溶媒、水、またはその混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈殿により調製され得る。適する溶媒の例は、エタノール、水（例えば、１、２、および３水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、ベンジルベンゾエート等である。水が溶媒であるとき、溶媒和化合物は、「水和物」と呼ばれる。
薬物動態学的：本明細書で使用される場合、「薬物動態学的」とは、生き物に対して投与される物質の最終的な運命の決定に関係するような、分子または化合物の任意の１つまたは複数の特性を指す。薬物動態は、吸収の範囲および速度、分布、代謝、および排泄を含むいくつかのエリアに分割される。これはＡＤＭＥと一般的に呼ばれる：（Ａ）吸収（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）は、血液循環に進入する物質のプロセスである；（Ｄ）分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、身体の流体および組織全体を通じて物質が分散または拡散することである；（Ｍ）代謝（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）（または生体内変換）は、親化合物から娘代謝物への不可逆的変換である；ならびに（Ｅ）排泄（Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）（または除去）とは、身体からの物質の除去を指す。稀な場合には、一部の薬物は身体組織中に不可逆的に蓄積する。
物理化学的：本明細書で使用される場合、「物理化学的」とは、物理的および／または化学的特性を有すること、またはそれに関係することを意味する。
予防する：本明細書で使用される場合、用語「予防する」とは、感染症、疾患、障害、および／または状態の発現を部分的または完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状、特質、または臨床的徴候の発現を部分的または完全に遅延させること；特定の感染症、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状、特質、または徴候の発現を部分的または完全に遅延させること；感染症、特定の疾患、障害、および／または状態の進行を部分的または完全に遅延させること；ならびに／あるいは感染症、疾患、障害、および／または状態と関連する病理学を発症するリスクを減少させることを指す。
増殖する：本明細書で使用される場合、用語「増殖する」とは、成長、拡張、または増加すること、または成長、拡張、または増加を迅速に引き起こすことを意味する。「増殖性」とは、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖性」とは、増殖特性に対して反対の特性、またはそれに不適切な特性を有することを意味する。
予防上：本明細書で使用される場合、「予防上」とは、疾患の拡散を予防するのに使用される治療的行為または行為の過程を指す。
予防：本明細書で使用される場合、「予防」とは、健康を維持し、疾患の拡散を予防するために行われる措置を指す。
精製された：本明細書で使用される場合、「精製する」、「精製された」、「精製」とは、実質的に純粋にすること、または望ましくないコンポーネント、原料の汚染、混合、または不完全性を取り除くことを意味する。「精製された」とは、純粋である状態を指す。「精製」とは、純粋にするプロセスを指す。
単回単位用量：本明細書で使用される場合、「単回単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一の接触ポイント、すなわち単一の投与事象において投与される任意の治療薬の用量である。いくつかの実施形態では、単一単位用量は、個別の剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、貼付剤、充填済みシリンジ剤、バイアル剤等）として提供される。
安定な：本明細書で使用される場合、「安定な」とは、反応混合物から有用な純度まで孤立して存在するのに十分に頑強であり、また好ましくは有効な治療剤に製剤化される能力を有する化合物を指す。
安定化：本明細書で使用される場合、用語「安定化する」、「安定化」、「安定化領域」とは、安定にするまたは安定になることを意味する。
対象：本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」とは、本発明に基づく組成物が、例えば実験上、診断上、予防上、および／または治療上の目的で投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象として動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、およびヒト等）、および／または植物が挙げられる。
実質的に：本明細書で使用される場合、用語「実質的に」とは、目的とする特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な範囲または程度を示す定性的状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、完了し、および／または完全にまで進行する、または絶対的な結果を実現もしくは回避するのはきわめて稀であることを理解する。用語「実質的に」は、したがって多くの生物学的および化学的現象において必然的な、完全性を欠く可能性を排除しないために、本明細書では使用される。
実質的に等しい：本明細書で使用される場合、投与間の時差に関する場合、該用語は±２％を意味する。
実質的に同時に：本明細書で使用される場合、および複数の投与に関する場合、該用語は２秒以内を意味する。
～に罹患している：疾患、障害、および／または状態「に罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状を有するものと診断されており、またはそのような症状を示す。
～に罹患しやすい：疾患、障害、および／または状態「に罹患しやすい」個体は、疾患、障害、および／または状態の症状を有するものと診断されておらず、および／またはそのような症状を示さない可能性があるが、しかし疾患またはその症状を発症する傾向を内包する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または状態（例えば、がん）に罹患しやすい個体は、下記事項のうちの１つまたは複数により特徴づけられ得る：（１）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する遺伝子突然変異；（２）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する遺伝子多型；（３）疾患、障害、および／または状態と関連するタンパク質および／または核酸の発現および／または活性の増加および／または減少；（４）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する習慣および／またはライフスタイル；（５）疾患、障害、および／または状態の家族歴；ならびに（６）疾患、障害、および／または状態の発症と関連する病原菌への曝露および／または感染。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または状態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および／または状態を発症する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または状態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および／または状態を発症しない。
持続放出：本明細書で使用される場合、用語「持続放出」とは、特定の期間にわたり、ある放出速度に適合する、医薬組成物または化合物の放出プロファイルを指す。
標的細胞：本明細書で使用される場合、「標的細胞」とは、目的とする任意の１つまたは複数の細胞を指す。細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｓｉｔｕで、または生物の組織または臓器において見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、および最も好ましくは患者であり得る。
治療剤：用語「治療剤」とは、対象に対して投与されたときに、治療上、診断上、および／または予防上の効果を有し、ならびに／あるいは所望の生物学的および／または薬学的効果を誘引する任意の薬剤を指す。
治療有効量：本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、感染症、疾患、障害、および／または状態に罹患している、または罹患しやすい対象に対して投与されたときに、感染症、疾患、障害、および／または状態を処置し、それらの症状を改善し、それらを診断、予防し、ならびに／あるいはそれらの発現を遅延させるのに十分である、送達薬剤（例えば、核酸、薬物、治療剤、診断用薬剤、予防剤等）の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は単回投与で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、複数回投与を含む投与レジメンで投与される。当業者は、いくつかの実施形態では、単位剤形は、そのような投与レジメンの一環として投与されるとき、治療有効量の特定の薬剤または実体（有効な量を含む場合）を含むように検討され得ることを認識する。
治療上有効な転帰：本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な転帰」とは、感染症、疾患、障害、および／または状態に罹患している、または罹患しやすい対象において、感染症、疾患、障害、および／または状態を処置し、それらの症状を改善し、それらを診断、予防し、および／またはそれらの発現を遅延させるのに十分な転帰を意味する。
１日の全用量：本明細書で使用される場合、「１日の全用量」は、２４時間の期間内で投与または処方される量である。それは、単回単位用量として投与され得る。
処置する：本明細書で使用される場合、用語「処置する」とは、特定の感染症、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状または特質を、部分的または完全に緩和、良化、改善、軽減し、それらの発現を遅延させ、それらの進行を阻害し、それらの重症度を低減し、および／またはそれらの発生率を低下させることを指す。例えば、がんを「処置する」は、腫瘍の生存、増殖、および／または拡散を阻害することを指し得る。処置は、疾患、障害、および／または状態と関連する病理学を発症するリスクを減少させることを目的として、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に対して、ならびに／あるいは疾患、障害、および／または状態の初期の兆候を示すにすぎない対象に対しても投与され得る。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、付随する下記の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似または同等のあらゆる原料および方法が、本発明を実践またはテストする際に使用可能であるが、好ましい原料および方法をここに記載する。本発明のその他の特質、目的、および長所は説明から明白となる。説明において、単数形には、文脈より別途明確に指示されない限り、複数形も含まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。矛盾する場合は、本記載が優先されることになる。
本発明は、下記の非限定的な実施例によりさらに例証される。
実施例１．口腔内崩壊錠の調製
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、当技術分野において記載される様々な方法により作成され得る。そのような方法の非限定的な例を以下に簡潔に記載する。方法は、本明細書に記載される、またはナガールら（Ｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ．）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １（４）；２０１１：３５－４５）、およびワーら（Ｗａｈ ｅｔ ａｌ．）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２；２０１０：９８－１０７）が教示する任意の有効成分を含む製剤を作成するのに使用され得る。有効成分の非限定的な例は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）およびマンニトールであり、その百分率は、リンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）について約７５％、およびマンニトールについて約２５％、またはリンゴ酸（例えば、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸）について約５０％、およびマンニトールについて約５０％である。
直接打錠
１つの態様では、ＯＤＴは直接打錠法により調製され得る。この方法では、従来型の機器、一般的に入手可能な賦形剤、および限定された数の処理工程が使用される。同法は、最もコスト効果の優れた錠剤製造技術である。
フリーズドライまたは真空凍結乾燥
１つの態様では、ＯＤＴはフリーズドライ法により調製され得る。この方法では、有効成分は担体の水溶液中に溶解または分散される。混合物は、次に事前に決定されたサイズおよび形状のウェル一式を備えるトレイ中に注入される。トレイは、次に有効成分を含む溶液を凍結する液体窒素を通過する。凍結したウェルは冷蔵キャビネット中に配置され、フリーズドライ処理を継続した後、パッケージングおよび出荷される。この方法は、きわめて多孔性であり、高比表面積を有し、迅速に溶解し、最終的に改善した吸収性およびバイオアベイラビリティーを示す調製物を提供する。
噴霧乾燥
１つの態様では、ＯＤＴは、噴霧乾燥法により調製され得る。この方法では、支持剤として使用される加水分解および非加水分解ゼラチン、増量剤としてマンニトール、崩壊性薬剤としてスターチグリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、および酸性薬剤（例えば、クエン酸）、および／またはアルカリ性薬剤（例えば、重炭酸ナトリウム）が統合されて錠剤を形成する。調製された錠剤は、水性媒体中に浸漬されたときに、迅速（例えば、２０秒以内）に崩壊することができる。
モールディング
１つの態様では、ＯＤＴはモールディングにより調製され得る。このプロセスでは、ヒドロアルコール溶媒を含む水溶性成分が、慣習的な錠剤圧縮で使用される圧力よりも低い圧力の下で、錠剤に成型される。このプロセスは、より多孔性であり、および分解性／溶解性が強化され、および吸収性が向上した錠剤を生み出す。この錠剤の溶解は、非常に迅速（例えば、５～１５秒）であり得る。
相転移プロセス
１つの態様では、ＯＤＴは相転移プロセスにより調製され得る。このプロセスでは、高融点および低融点を有する２つの糖または糖アルコールを含有する粉末が圧縮され、両融点の間の温度まで加熱される。錠剤硬度は、より低融点の糖または糖アルコールの相転移により誘発された粒子間結合の増加に起因して、加熱プロセス後に増加する。
溶融造粒
１つの態様では、ＯＤＴは溶融造粒法により調製され得る。この方法では、親水性ワクシーバインダー（スーパーポリステート（ｓｕｐｅｒ ｐｏｌｙｓｔａｔｅ））ＰＥＧ－６－ステアレートが、活性な薬剤と共に組み込まれる。スーパーポリステートは、バインダーとして作用し、また錠剤の物理的抵抗力を増加させるだけでなく、錠剤の崩壊にも役立つ。
昇華
１つの態様では、ＯＤＴは昇華により調製され得る。このプロセスでは、迅速に揮発する不活性な固体成分（例えば、尿素、カンファー炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ヘキサメチレンテトラミン）が、その他の錠剤成分に添加され、混合物が錠剤に圧縮される。揮発性原料が昇華により除去され、多孔性の構造が生み出される。
マス押出し（Ｍａｓｓ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）
１つの態様では、ＯＤＴは、マス押出し法により調製され得る。この方法では、水溶性ポリエチレングリコールおよびメタノールからなる溶媒混合物を使用することで、活性な薬剤が柔弱になる。次に軟化したマスが、エクストルーダーまたはシリンジに押し込まれそこを通過することで、円筒形状物が形成され、それは次に加熱されたブレードを使用して等しい大きさのセグメントに裁断され、錠剤が形成される。
コットンキャンディープロセス
１つの態様では、ＯＤＴはコットンキャンディープロセスにより調製され得る。このプロセスでは、フラッシュメルティングおよびスピニングの同時作用により多糖類のマトリックスが形成される。キャンディーフロスマトリックスは、次に粉砕され、活性な薬剤および賦形剤と共にブレンドされる。このプロセスは、高用量の薬物を収容することができ、機械強度の改善をもたらした。
崩壊剤の添加
１つの態様では、ＯＤＴは、崩壊剤の添加により調製され得る。この方法では、迅速な崩壊／溶解を実現するために、スーパー崩壊剤が所望の濃度で製剤に添加される。この方法は、従来の錠剤と類似している錠剤を提供するが、しかし崩壊剤の百分率はより高く、硬度はより低く、破砕性の百分率はより高い。
ナノ粒子化（ｎａｎｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
１つの態様では、ＯＤＴはナノ粒子化により調製され得る。この方法では、湿式粉砕技術を使用して薬物を粉砕することにより、薬物のサイズはナノサイズまで低下する。薬物のナノ結晶は、選択された安定剤（次にＯＤＴに組み込まれる）上への表面吸着により、凝集化に対して安定化している。
均等物および範囲
当業者は、本明細書に記載される本発明に基づく具体的な実施形態と多くの均等物を認識し、またはルーチン程度の実験を使用すれば、それを超えずとも確認することができる。本発明の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に定める通りである。
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」等は、そうでないと明示されない限り、さもなければ文脈から明白でない限り、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。群メンバーの１つ、２つ以上、またはそのすべてが所与の製品またはプロセス中に存在し、そこで採用され、さもなければそれに関連する場合、群の１つまたは複数のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、そうでないと明示されない限り、さもなければ文脈から明白でない限り、いずれにも当てはまるものとみなされる。本発明は、群のたった１つのメンバーが、所与の製品またはプロセス中に存在し、そこで採用され、さもなければそれと関連する実施形態を含む。本発明は、２以上の群メンバーまたはその全部が、所与の製品またはプロセス中に存在し、そこで採用され、さもなければそれと関連する実施形態を含む。
用語「～を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は包含的であり、かつ追加の要素または工程の組み入れを許容するが、ただしそれを要しないことが意図されていることにもやはり留意されたい。用語「～を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書において使用されるとき、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」もしたがって含まれ、および開示される。
範囲が記載される場合、端点も含まれる。さらに、別途表示されない限り、さもなければ文脈および当業者の理解から明白でない限り、範囲として表わされる数値は、本発明の異なる実施形態において、文脈より別途明確に指示されない限り、記載範囲内の任意の特定の数値または部分範囲を、範囲下限値の単位の１０分の１まで想定し得るものと理解される。
それに加えて、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、１つまたは複数の請求項のいずれからも明示的に除外され得るものと理解される。そのような実施形態は当業者にとって公知であると考えられるので、本明細書において除外することを明示的に定めなくても除外され得る。本発明の組成物に関する任意の特定の実施形態（例えば、任意の抗生物質、治療または有効成分；任意の製造方法；任意の使用方法等）は、理由を問わず、先行技術の存在と関連するにせよしないにせよ、１つまたは複数の請求項のいずれからも除外可能である。
使用された言葉は限定よりはむしろ説明の言葉であり、また変更は、本発明の真の範囲および趣旨から逸脱せずに、そのより広い態様において、添付の特許請求の範囲の領域内でなし得るものと理解される。
本発明は、いくつかの記載された実施形態に関して、それなりの長さで、それなりの具体性を有して記載されているが、任意のそのような具体例、またはいくつかの実施形態、または任意の特定の実施形態に限定されるべきものとは意図されず、先行技術を考慮しつつ、したがって、本発明の意図した範囲が有効に含まれるように、添付の特許請求の範囲を参照しながら、そのような特許請求の範囲について、その可能な限り最も広い解釈を提供するためであると解釈される。

Claims (30)

  1. ａ．化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と
    ｂ．１つまたは複数の賦形剤と
    を含む医薬組成物。
  2. 前記１つまたは複数の摂動刺激物が、化学刺激物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化学刺激物が、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記化学刺激物が、Ｄ－リンゴ酸である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記化学刺激物が、Ｌ－リンゴ酸である、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記化学刺激物が、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸である、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前記化学刺激物が、酢酸をさらに含む、請求項４～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記１つまたは複数の賦形剤が、溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等からなる群より選択される、請求項２～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記賦形剤が、糖または糖アルコールである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記糖または糖アルコールが、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記糖または糖アルコールが糖アルコールであり、前記糖アルコールがマンニトールである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. ａ．化学刺激物、外部電気刺激物、および外部機械刺激物から選択される１つまたは複数の摂動刺激物と、
    ｂ．１つまたは複数の賦形剤と
    を含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）。
  13. 前記１つまたは複数の摂動刺激物が、化学刺激物である、請求項１２に記載のＯＤＴ。
  14. 前記化学刺激物が、下記のすべての形態、エナンチオマー、異性体、および類似体を含む、酢酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ナイアシン（ビタミンＢ３）、リン酸、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、エリトルビン酸、アスパラギン酸、青酸、コハク酸、シュウ酸、タンニン酸、安息香酸、リン酸カルシウム、および塩酸からなる群から選択される、請求項１３に記載のＯＤＴ。
  15. 前記化学刺激物が、Ｄ－リンゴ酸である、請求項１４に記載のＯＤＴ。
  16. 前記化学刺激物が、Ｌ－リンゴ酸である、請求項１４に記載のＯＤＴ。
  17. 前記化学刺激物が、Ｄ／Ｌ－リンゴ酸である、請求項１４に記載のＯＤＴ。
  18. 前記化学刺激物が、酢酸をさらに含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  19. 前記１つまたは複数の賦形剤が、溶媒、希釈剤、液状ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、滑沢剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張化剤、緩衝剤、ゲル化剤、防腐剤、ならびにその他の添加剤、例えば着色料、甘味料、および香味成分等からなる群より選択される、請求項１３～１８のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  20. 前記賦形剤が、糖または糖アルコールである、請求項１９に記載のＯＤＴ。
  21. 前記糖または糖アルコールが、デキストロース、デキストリン、グルコース、イソマルチトール、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールからなる群から選択される、請求項２０に記載のＯＤＴ。
  22. 前記糖または糖アルコールが糖アルコールであり、前記糖アルコールがマンニトールである、請求項２１に記載のＯＤＴ。
  23. 約４０～８０％の少なくとも１つの化学刺激物と、約２０～６０％の糖または糖アルコールとを含む、請求項１９～２２のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  24. 約５０％の少なくとも１つの化学刺激物と、約５０％の糖または糖アルコールとを含む、請求項１９～２２のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  25. 約７５％の少なくとも１つの化学刺激物と、約２５％の糖または糖アルコールとを含む、請求項１９～２２のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  26. 約６６．７％の少なくとも１つの化学刺激物と、約３３．３％の糖または糖アルコールとを含む、請求項１９～２２のいずれか１項に記載のＯＤＴ。
  27. 呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態を処置する方法であって、請求項１～１１に記載の治療有効量の医薬組成物、または請求項１２～２６に記載のＯＤＴを、それを必要としている対象に対して投与する工程を含む、方法。
  28. 前記呼吸性不整脈が、がん、進行がん、無呼吸、起坐呼吸、呼吸困難、過呼吸、過換気、低換気、頻呼吸、クスマウル大呼吸、チェーン・ストークス呼吸、ため息呼吸、ビオー呼吸、持続性吸息呼吸、中枢神経性過換気、中枢神経性低換気、末期呼吸、アレルギー、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷、ポストポリオ症候群、筋萎縮性側索硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、重症筋無力症、ボツリヌス中毒症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、多発性筋炎／皮膚筋炎、麻痺後のミオパシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および間質性肺疾患、不安関連障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、パニック障害、Ｒｅｔｔ症候群、術後回復の効果、体重減少、ならびに不眠症からなる群から選択される疾患、障害、または状態により引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記呼吸性不整脈と関連する疾患、障害、または状態が、慢性吃逆である、請求項２８に記載の方法。
  30. 慢性吃逆の効果が低減し、したがって対象は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間（１日間）、３６時間、４８時間（２日間）、６０時間、７２時間（３日間）、８４時間、９６時間（４日間）、１０８時間、１２０時間（５日間）および１２０時間（５日間）超からなる群から選択される期間、吃逆を起こさない、請求項２９に記載の方法。
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