KR20170137910A - 제약 분야에서의 r―옥시라세탐 응용 - Google Patents

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KR20170137910A
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Abstract

본 발명은 R-옥시라세탐을 전간증 예방 혹은 치료 약물에 제공하여 사용하는 응용 분야에 관한 것으로서, 실험 결과를 통해 R-옥시라세탐을 전간증 전신 발작, 전간증 부분 발작, 전간증 지속 상황에 대해 사용하면 그 효과가 분명해지는 결과를 얻을 수 있게 된다는 것을 알 수 있다.

Description

제약 분야에서의 R―옥시라세탐 응용
본 발명은 R-옥시라세탐의 의학 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 R-옥시라세탐을 항전간증 약물 제조 상에 응용하는 것을 말한다.
R-옥시라세탐((R)- 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아마이드)은 옥시라세탐(Oxiracetam CAS 62613-82-5)의 R-이성질체이며, CN102603607A에 그 제조 방법이 기술되어 있다. 라세믹 옥시라세탐 및 S-옥시라세탐과 서로 비교했을 때, 라세믹 옥시라세탐과 S-옥시라세탐은 모두 기억을 강화시키고, 학습 능력을 향상시켜 환자의 인지 기능 장애를 개선할 수 있지만 R-옥시라세탐은 인지 기능 장애에 대해 효과가 없다. 현재까지 R-옥시라세탐을 단독으로 약물에 응용한다는 보도는 없는 상황이다.
업계 종사자들은 전간증이 반복적으로 돌연히 신체 발작을 동반한 의식 상실 증상이 나타나는 흔한 만성 신경 시스템 질환이라는 것을 알고 있으며, 그 발작의 일반적인 원인은 대뇌 안의 신경 세포가 잠깐 이상적인 동기화 활동을 함으로써 발생하는 것으로 알려져 있으나. 구체적인 발병 원인은 여전히 구체적으로 알려진 바가 없다. 흔한 질병군에 속하는 전간증은 세계보건기구 통계에 의하면 전 세계적으로 약 오천만 명의 전간증 환자가 있는 것으로 알려져 있다. 전간증은 어느 때라도 발작이 시작될 수 있고 또한 발작 전에는 어떠한 전조 증상도 없기 때문에 그 위험성이 매우 크다고 할 수 있다. 게다가 전간증 환자는 보통 우울증, 불안증, 편두통, 불임증, 성욕저하, 자폐증 등과 같은 합병증을 유발할 수 있으나 이러한 전간증을 치료하기란 매우 어려운 실정이다.
현재 항전간증의 주요 약물은 페니토인 나트륨, 발프로산 나트륨, 카르바마제핀, 페노바비탈, 라모트리진, 레비티라세탐 등이 있으며, 임상 실험에서 이러한 약물들은 여전히 많인 부작용을 보이고 있는데, 그 중 주요 부작용으로는 아이큐 발달, 언어 표현, 학습 기억 등과 같은 기능이 감퇴되고 두개골면 기형, 선천성 심장 결함, 발가락 발육 부전 등의 태아 기형이 나타나고 있다. 보도에 따르면, 옥시라세탐을 전간증 환자의 보조 치료제로 사용하거나, 전간증 후의 인지 행위 장애 치료 등에 사용하면, 실제로 항전간증 약물이 중추신경 시스템에 억제 작용을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 또한 라세믹 옥시라세탐은 신경 흥분 전달 강화, 신경 시스템 활성화 촉진, 기억력 증가, 학습 능력 향상, 건망증 개선 등과 같은 작용을 하고 있으나 옥시라세탐은 항전간증 효과는 갖추고 있지 않은 것으로 밝혀졌다. 그로 인해 새로운 항전간증 약물의 개발이 매우 필요한 실정이다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 예방 혹은 치료 약물에 사용한다.
또한, R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 급성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용한다.
그리고, R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 전신성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용한다.
게다가, R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 부분성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용한다.
이에 더하여, R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 지속 상태 예방 혹은 치료 약물에 사용한다.
한편, 본 발명은 상기 R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물은 그 급약 제량이 400mg/일(400mg포함)보다 큰 것을 특징으로 한다.
또한, R-옥시라세탐 화합물 원료의 광학 순도가 99.0% 이상이며, 중량을 백분율로 계산하는 것을 특징으로 한다.
게다가, R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상에서 받아들 수 있는 보조 재료를 포함하고, 해당 R-옥시라세탐 화합물 원료의 광학 순도가 99.0% 이상이며, 중량을 백분율로 계산하는 것을 특징으로 한다.
본 발명인이 R-옥시라세탐이 항전간증 활성 기능을 갖추고 있음을 우연히 발견하였다. 본 발명인 R-옥시라세탐이 전간증 급성 발작에 대해 현저한 효과, 특히 전간증 급성 대발작에 현저한 억제 효과가 있으며, 특히 R-옥시라세탐이 전간증 전신 발작, 전간증 부분성 발작 및 전간증지속상태에 대해서도 비교적 좋은 억제 작용 효과가 있다. 또한 R-옥시라세탐 생물 이용도가 높고, 독성이 낮기 때문에 더 나아가 항전간증 약물로 개발이 가능하였다. 본 발명은 순도가 99.0%보다 높은 R-옥시라세탐 원료를 사용하였기 때문에, 효과적으로 약물 중에 기타 성분의 간섭을 배제시킬 수 있으며, R-옥시라세탐은 단이 활성 성분으로 약품의 품질을 더욱 쉽게 제어가 가능하고 또한 치료 효과가 더욱 명확해 진다. 본 발명에서 제공하는 R-옥시라세탐 조합물 환자는 적응성이 강하고 제조 방법이 간단하여 공업화에 유리한 효과도 가지고 있다.
도 1은 옥시라세탐의 표준 곡선도이다.
도 2는 R-옥시라세탐의 표준 곡선도이다.
도 3은 R-옥시라세탐이 염화리튬-피로카루핀에 대한 실험쥐 전간증 모델의 사망율과 SE출현율에 대한 영향을 나타낸 막대 그래프이다.
도 4는 R-옥시라세탐이 염화리튬-피로카루핀에 대한 실험쥐 전간증 모델 중 서로 다른 전간증 등급별 증상 출현율에 대한 영향을 나타낸 막대 그래프이다.
도 5는 R-옥시라세탐이 메트라졸(PTZ)에 대해 점화하여 실험쥐 전간증 모델 4급 이상의 증상을 일으킬 발생율을 나타낸 곡선도이다.
본 발명의 주요 목적은 R-옥시라세탐을 약물 제조 영역에 응용하는 용도를 제공하는 데 있으며, 구체적으로는 R-옥시라세탐을 전간증 예방 혹은 치료 약물을 제조하는 데 응용하는 것이다.
본 발명은 구체적으로 R-옥시라세탐을 전간증 예방 혹은 치료 약물을 제조하는 데 응용하는 것으로서, 전간증 급성 발작 약물 중에 응용할 수 있다.
본 발명은 구체적으로 R-옥시라세탐을 전간증 예방 혹은 치료 약물을 제조하는 데 응용하는 것으로서, 전간증 전신성 발작 약물 중에 응용할 수 있고, 전간증 부분성 발작 약물 중에 응용할 수 있고, 전간증 지속상태 약물 중에 응용할 수 있다.
상기 R-옥시라세탐을 전간증 예방 혹은 치료 약물을 제조하는 데 응용하는 것과 관련하여 더욱 구체적으로 설명하면, 활성성분이 R-옥시라세탐인 약물 조합물로 제조하는 것이며, 그 제조 형태는 테블릿형, 환약형, 가루형, 과립형, 캡슐형 등의 형태를 포함한 내복약제, 주사용 가루형, 주사용 젤리가루형 등의 형태를 포함한 주사제 등 다양한 형태로 제조가 가능하며, 이상 모든 약제는 상규 방법에 의거하여 제조가 가능하다.
상기 제조 형태 중 비교적 권장하는 형태는 내복 캡슐형, 테블릿형, 주사제 등이다.
상기 R-옥시라세탐 조합물의 급약 제량(R-옥시라세탐 화합물의 함량)은 매일 400mg이상(400mg포함)이고, 비교적 권장하는 제량은 400～2000mg/일이고, 더욱 권장하는 제량은 800～1600mg/일이다.
R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 함유한 조합물을 전간증 예방 및 치료 약물에 사용하는 부분을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전간증 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하고 있다.
전간증 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물을 제조하는 방법으로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물과 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하여 함께 제조하는 것을 포함한다.
R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 급성 발작 예방 및 치료 약물에 사용하는 부분을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전간증 급성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하고 있다.
전간증 급성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물을 제조하는 방법으로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물과 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하여 함께 제조하는 것을 포함한다.
R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 전신성 발작 예방 및 치료 약물에 사용하는 부분을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전간증 전신성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하고 있다.
전간증 전신성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물을 제조하는 방법으로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물과 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하여 함께 제조하는 것을 포함한다.
R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 부분성 발작 예방 및 치료 약물에 사용하는 부분을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전간증 부분성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하고 있다.
전간증 부분성 발작 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물을 제조하는 방법으로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물과 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하여 함께 제조하는 것을 포함한다.
R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 지속 상황 예방 및 치료 약물에 사용하는 부분을 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전간증 지속 상황 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하고 있다.
전간증 지속 상황 예방 혹은 치료에 사용되는 약물의 조합물을 제조하는 방법으로서, 그 중에 R-옥시라세탐 화합물과 약학 상으로 받아들여지는 보조재료를 포함하여 함께 제조하는 것을 포함한다.
전간증 치료 방법으로는 환자에게 R-옥시라세탐을 급약하는 것을 포함하며, 급약 방식은 구복이나 주사 방식을 선택하는 것이 우수하다.
본 발명은 전간증을 예방 혹은 치료하는 R-옥시라세탐을 포함한 약물을 제조하는 과정에서 사용되는 R-옥시라세탐 원료의 순도는 99.0%이상(광학 순도)이 가장 좋으며, 중량으로 백분율을 계산한 것이다.
표준등급：경련 행위의 평가는 수정된 Racine 등급 표준을 사용
0 등급：어떠한 발작의 징조도 없다.
Ⅰ등급：응시, 머리와 안면부를 경미하게 떤다.
Ⅱ등급：머리를 흔들거나 젖은 개처럼 떤다.
Ⅲ등급：앞다리를 국부적으로 경궐한다.
Ⅳ등급：뒷다리로 서 있는 전신이 강직되면서 경궐한다.
Ⅴ등급：서 있는 상태에서 옆으로 쓰러지며 전신이 강직되고 간헐성 발작을 한다.
I-Ⅲ등급 발작이 나타나면 전간증의 부분 발작에 속한다.
IV등급, V등급 발작이 나타나면 전간증 전신성 발작에 속한다.
IV-V등급 발작이 나타나고, 30min이 지속되면 SE(전간증 지속상태) 상태에 속한다.
본 발명의 의학적 효과를 검증하기 위해 본 발명인은 아래와 같은 시험을 진행하였다.
(A) R-옥시라세탐 동물 체내 약동학 시험 및 생물 이용도 연구
1. 시험 재료
1.1 시험 약품
1.1.1표준품：
옥시라세탐, R-옥시라세탐은 중경 동저의학과학기술발전유한회사에서 제공하였고, 로트번호는 옥시라세탐：20080917, R-옥시라세탐：20100205이다.
1.1.2 내표：
내표：피라세탐, 로트번호100386-200702(함량100.0％)는 중국약품 생물 제품 검정소에서 구매하였다.
3.2 시제
메탄올(MERK, 액체크로마토그래피), 물(MILLI Q), 아세토나이트릴(TEDIA, 액체크로마토그래피)
3.3 의기
SHIMADZU LC-MS싱글 사중극 질량 분광기, Eppendorf 5430데스크탑 고속 원심분리기, XW-80A 와류 혼합기, SE812형 질소 블로잉 기구, SE812J 수치제어 항온 수조(북경 페런과학기술유한책임회사)
4 혈장 중 옥시라세탐, R-옥시라세탐LC-MS 측정 방법
4.1 크로마토그래피 조건
이동상：메탄올:물(5:95)
칼럼：ZORBAX SB-Aq (2.1×100mm 3.5μ)
유속：0.1 mL/min
칼럼온도：30 ℃
주입량：10μL
4.2 질량 분광기 검측 파라미터
질량 분광기 이온화 방식：전기 분무 이온화(ESI)；이온극성 Positive；스캔 방식은 다중 반응 모니터링(MRM)；스캔 시간은 100ms이다. 정량 분석에 사용되는 이온 반응은 각각 m /z (옥시라세탐) m /z159.0→m /z113.9와 m /z143.1→m /z126.0(피라세탐)이다.
4.3 표준용액 준비
옥시라세탐 표준품 준비：무게감량법에 의한 정밀 공정으로 옥시라세탐 표준품 100.01mg을 취하여 초순도 수용해를 진행한 후, 100.0mL 용량의 병에 정량 눈금까지 넣어 용해시킨 후 1.0001mg/mL 저장 용액을 제조하고, 사용할 때 초순도 물을 사용해 필요한 농도까지 희석해서 사용한다.
R-옥시라세탐 표준품 준비：무게감량법에 의한 정밀 공정으로 R-옥시라세탐 표준품 100.02mg을 취하여 초순도 수용해를 진행한 후, 100.0mL 용량의 병에 정량 눈금까지 넣어 용해시킨 후 1.0002mg/mL 저장용액을 제조하고, 사용할 때 초순도 물을 사용해 필요한 농도까지 희석해서 사용한다.
내표액：무게감량법에 의한 정밀 공정으로 피라세탐 20.02mg을 취하여 초순도 수용해를 진행한 후, 100.0mL 용량의 병에 정량 눈금까지 넣어 용해 시킨 후 200.2ug/mL 저장 용액을 제조하고, 사용할 때, 초순도 물을 사용해 필요한 농도까지 희석해서 사용한다.
4.4 혈장 샘플 채취
20μL의 약물 함량 혈장 샘플을 1.5mLEppendorf 관 내로 흡취하고, 20μL의 피라세탐(20μg/mL) 내표액을 추가하여, 선와기에서 30 s 정도 균일하게 섞은 후, 다시 500 μL의 아세토나이트릴을 추가하여 선와기에서 5 min 정도 흔들어 준 후, 16000 rpm으로 10 min 간 원심 분리를 작업하여, 상부의 맑은 액을 1ml SPE C18E 작은 기둥으로 흘려 여과 수집하여 38℃ 항온 수조 내에 배치하고 여기에 질소를 뿜어 건조시킨다. 여기에 300 μL 이동상을 용해시키고 주입량은 10 μL이다.
5 독성동태실험 샘플의 특정 결과
5.1 옥시라세탐
5.1.1 표선의 준비 및 결과
공백 견혈장 20μL를 취하고, 옥시라세탐 표준품을 추가하여 작업액으로 제조하며, 이때 혈장 내의 옥시라세탐의 농도는 각각 0.167, 0.33, 0.67, 1.33, 2.67, 4.0, 6.67, 13.33, 26.67μg/mL이며, “혈장 샘플 채취”항에 의거한 각 종류별 농도의 샘플을 1개씩 준비한다. 옥시라세탐의 피크 넓이(As)와 내표 피라세탐의 피크 넓이(Ai)의 비교값(f=As/Ai)을 계산하여, 농도(C)를 비교값(f)에 직선회귀하면, 무게 파라미터 1/x，옥시라세탐의 방정식： y= 5.2117X-0.76985(r=0.9970, 무게1/x)가 된다.
[표 1] 옥시라세탐 표선 자료표
Figure pct00001
옥시라세탐 표준곡선도는 도 1 참조.
옥시라세탐 샘플의 측정 결과
[표 2] 1-2호 견혈 측정 자료표
Figure pct00002
[표 3] 1-1호 견혈 측정 자료표
Figure pct00003
[표 4] 2-6호 견혈 측정 자료표
Figure pct00004
[표 5] 2-5호 견혈 측정 자료표
Figure pct00005
[표 6] 3-3호 견혈 측정 자료표
Figure pct00006
[표 7] 3-4호 견혈 측정 자료표
Figure pct00007
5.2 (R)-옥시라세탐
5.2.1 표선의 준비 및 결과
공백 견혈장 20μL를 취하여，R-옥시라세탐 표준품을 추가하여 작업액으로 제조하며, 이때 혈장 내의 옥시라세탐의 농도는 각각 0.067, 0.167, 0.33, 0.67, 1.33, 2.67, 4.0, 6.67, 13.33μg/mL이며, “혈장 샘플 채취”항에 의거한 각 종류별 농도의 샘플을 1개씩 준비한다. R-옥시라세탐의 피크 넓이(As)와 내표 피라세탐의 피크 넓이(Ai)의 비교값(f=As/Ai)을 계산하여, 농도(C)를 비교값(f)에 직선회귀하면, 무게 파라미터 1/x，옥시라세탐의 방정식：y= 1.6811X-0.031244(r=0.9949, 무게1/x)가 된다.
[표 8] R-옥시라세탐 표션 자료표
Figure pct00008
R-옥시라세탐 표준 곡선도는 도2 참조
5.2.2 R-옥시라세탐 샘플의 측정 결과
[표 9] 1-5호 견혈 측정 자료표
Figure pct00009
[표 10] 1-6호 견혈 측정 자료표
Figure pct00010
[표 11] 2-3호 견혈 측정 자료표
Figure pct00011
[표 12] 2-4호 견혈 측정 자료표
Figure pct00012
[표 13] 3-1호 견혈 측정 자료표
Figure pct00013
[표 14] 3-2호 견혈 측정 자료표
Figure pct00014
옥시라세탐과 R-옥시라세탐이 개 체내에서의 주요 약동학 파라미터는 다음과 같다.：Tmax는 각각 (1.583±0.465), (1.667±0.408)h이고；Cmax는 각각 (202.383±79.525), (85.790±19.953)mg/ml이고；T1/2는 각각 (0.922±0.131), (2.039±0.929)h이고；AUC0-∞는 각각 (445.340±86.609), (242.262±31.343)mg*h/ml이다. 옥시라세탐을 참조하여 비교해 보면, R-옥시라세탐의 상대적 생물이용도는 (112.2±11.6)%가 된다. 비모수 검측 결과 현저한 차이가(P＞0.05)가 없는 것으로 나타났다.
(B) 독성시험
GLP실헙 조건 하에 R-옥시라세탐과 옥시라세탐의 실험쥐 독성 테스트를 시행하였으며, 설정 제량은 5g/kg, 각 그룹 당 10마리의 동물을 사용하고 체중은 18.3±1.5그램, 자웅 각각 절반으로 구성하여 0.5%CMC액을 구복시키는 형태로 진행하였다. 시험 결과에 따르면, 두 그룹의 동물이 모두 정상적인 활동을 하였으며,뚜렷한 독성 반응은 보이지 않았고 14일을 지속적으로 관찰한 결과, 한 마리의 동물도 사망에 이르지 않아 두 그룹 사이에 뚜렷한 독성 차이가 없는 것으로 나타났다.
옥시라세탐은 시중에서 판매되는 약물로서 약동학 및 독성 관련 내용은 이미 대중적으로 모두 알려진 상식이라고 할 수 있다.
(C) R-옥시라세탐 항전간증 실험 연구
염화리튬-피로카루핀으로 처리한 실험쥐 전간증 모델에 레비티라세탐으로 양성 대조를 하고, 염화리튬-피로카루핀으로 처리한 실험쥐 전간증 모델의 급성 발작기를 관찰 시간으로 하여 예방 약물을 공급하는 방식을 사용하였다.
1 실험재료와 시스템
1.1 실험재료
테스트 샘플：
R-옥시라세탐，원료，유백색 분말，로트번호20100205을 물에 용해한다.
S-옥시라세탐，백색분말, 로트번호091202을 물에 용해한다.
이상 재료는 중경 동저의학과학기술발전유한회사에서 제공하였다.
양성 대조품：
레비티라세탐편을 성인 및 4세 이상의 아동 전간증 환자 부분성 발작에 추가 사용하여 치료하였다. 성상은 파란색 타원형으로 코팅이 된 테블릿 형태의 0.25g/편이며, 생산 기업은 UCB Pharma S.A이고, 성인 초기 제량은 500mg/회, 매일 2번으로, 즉 1000mg/60kg，16.7mg/kg이고, 체표면적으로 환산한 후의 실험쥐 제량은 100mg/kg이다.
S-옥시라세탐과 R-옥시라세탐은 사용하기 전에 깨끗한 물을 사용해 준비하며, 레비티라세탐편은 사용하기 전에 0.5%CMC를 사용해 필요한 농도의 현탁액으로 준비한다. 용매 대조품은 0.5%CMC를 사용하며 로트번호2014010801이고, Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory에서 제공하였다.
시제：
니트로크롬 필로카르핀(피로카루핀) 점안액, 5ml:25mg, 로트번호：14101901，산동 Dr. Lun Fu Ruida Pharmaceutical Co., Ltd에서 제공하였다. 사용 전 NS를 사용하여 3mg/ml농도로 희석한다.
무수염화리튬，백색과립, 분자량 42.39，Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory에서 제공하였다. NS를 사용하여 12.7mg/ml를 준비한다.
1.2 실험 시스템
실험 동물
품종/계통：SD실험쥐
등급：SPF등급
제공 기관：Chengdu Dasuo Biological Technology Co., Ltd
생산허가번호：SCXK(천)2008-24
구입 동물 성별 및 수량：50마리, 자웅 각 반；
구입 시 체중 범위：120～150g
동물 사육관리
동물 사육관리 환경조건
사육실：배리어 시스템의 실험실
환경 등급：배리어 시스템
온도：20～25℃
상대습도：40~70%；
환기횟수：10-15회/시간
조명시간：매일12h/12h 교체식 조명
동물 케이지：PC폴리카보네이트 카트리지(L × W × H: 460 mm × 315 mm × 210 mm)，소주시Suzhou and Hangzhou animal plant 생산공장에서 생산하였다.
깔개：깔개 재료는 옥수수대이며, Suzhou Shuang Lion Experimental Animal Feed Technology Co., Ltd.에서 제공하였고, 고온고압의 증기 살균 소독 후 동물에게 사용하였다.
케이지 교환 횟수：매주 2-3회 교환
청소 및 소독：매일 시험 작업 및 사료 공급 작업이 끝난 후 청소를 하고, 동물 관리실에서 소독을 진행하였다. 소독액은 84소독액을 교환 사용하였고 리졸과 브로모제라민으로 매주 1회 소독액 종류를 교차하는 방식으로 소독을 진행하였다.
검역
검역기간은 7일로 하였으며, 기간 동안 매일 동물의 외관, 일반 상태 등을 관찰하여 기록하고, 만약 동물에게서 이상 현상이 발생하면 시험에 영향을 받기 때문에 바로 제거하였으며 시험 시에는 사용하지 않았다.
사료
실험쥐에게 알갱이형 사료를 먹였으며, 해당 사료는 Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial Research’s Hospital에서 생산하였고, GB14924.3-2001 표준에 부합되고, Co60를 조사하여 살균 후 사용하였다.
사료 공급 방법：자유 섭취
음용수
고압증기로 멸균한 수돗물, 동물이 음용수 공급기에서 자유롭게 섭취
2 시험방법
2.1 동물 식별과 번호
검역기 별로 꼬리부 표기법을 사용하였으며, 실험쥐 꼬리에 기호 별로 동물 번호를 표시하였다. 급약 전 체충에 따라 랜덤으로 그룹을 나눴고, 피크린산 염색법으로 표기를 진행하였다.
2.2 제량 설치
동물을 랜덤으로4그룹으로, 10마리/그룹으로 나눴다. 레비티라세탐을 선택하여 양성 대조를 하고, 임상제량의 1.5배, 즉 150mg/kg을 선택하여 사용한다. 옥시라세탐의 임상제량은 800mg/회, 1일 2회, 즉 1600mg/60kg，26.7mg/kg이다. 표면적으로 환산한 실험쥐의 제량은 160mg/kg이다. R-옥시라세탐과 S-옥시라세탐은 각각 그 절반의 양, 즉 80mg/kg，1.5배 즉120mg/kg을 선택하였다. 급약량은 1ml/100g이고, 연속으로 위에 주입한 후 7일 후에 모델 별로 모델링 작업을 하였다. 레비티라세탐을 1.3h(80min) 급약한 후, 혈약 농도가 최고에 달하기 때문에 우리는 각 그룹 별로 모두 마지막 급약 후 80분이 지나서 모델링 작업을 시작하였다.
구체적인 제량은 다음과 같다.：
Figure pct00015
2.3 시험 방법
모델링 방법: 여러 번의 선 시험을 거쳐, 다음과 같은 모델링 방법을 선택하였다.：동물 ip.염화리튬3mmol/kg(1.5ml/L)127mg/kg(12.7mg/ml,1ml/100g체중), 24h후에，37.5mg/kg피로카루핀을 세 번에 나눠 ip. 주사, 매회 12.5mg/kg (2.5mg/ml,0.5ml/100g체중)，간격은 10분으로 하였다.
매회 관찰 가능한 동물 수량이 제한되어 있으므로 시험은 4번에 걸쳐 진행하였다.
2.4 지표 관찰
모델링 작업 후 3h시간 내에 전간증 발작 상황, 발작 등급, 각 레벨별 잠복기, 발작 지속 시간, 발작 횟수, 사망율 등을 기록하고 모델 대조그룹과 비교하였다.
3 시험 결과
모든 실험쥐에 균일하게 첫 번째 피로카루핀을 주사한 후, 5 ～ 10 min이 지나 콜린성 척수유발전위 증상이 나타났다. 즉 털이 곤두서는 현상, 타액 분비, 혈류증 등이 나타났고, 움직임이 적어짐, 응시, 입주변 자동 움직임, 머리 끄덕임, 눈 깜빡임, 젖은 개처럼 흔들거림 등과 같은 현상이 정도의 크기는 다르지만 조금씩 나타났다.
3.1 사망율과 SE가 나타난 동물 수
Figure pct00016
R-옥시라세탐이 염화리튬-피로카루핀 모델링 실험쥐 전간증 모델 중에서의 사망율과 SE 출현율의 영향은 도3을 참조.
이상 시험 결과에 따르면, 모델링 후 각 그룹 동물에게서 모두 서로 다른 정도의콜린성 척수유발전위 증상과 서로 다른 등급의 경련 현상이 나타났으며, 모델링 후 1-7일 이내에 일정한 사망율을 나타냈다. 모델 대조그룹의 사망율은 40%，레비티라세탐 그룹은50%， S-옥시라세탐 그룹은 30%，R-옥시라세탐 그룹은 10%로 각각 나타났다. 각 그룹에서 전간증 지속 상황이 나타난 백분율은 각각 60%, 70%, 40%, 20%이며, R-옥시라세탐 그룹에서 SE가 나타난 백분율은 대조그룹에 비해 현저하게 낮았다. 이상 실험 자료에서 볼 수 있듯이, 모델 대조그룹과 비교했을 때 R-옥시라세탐 그룹 동물의 사망율과 SE출현율이 현저하게 낮아졌으며, 이는 즉 R-옥시라세탐이 피로카루핀 전간증 모델 실험쥐에게서 전간증 지속증상이 나타나는 백분율을 하락 시켜주고 사망율을 낮춰주며 전간증실험쥐에 대한 보호 작용을 한다는 것을 의미한다.
3.2 다른 등급의 동물 수
Figure pct00017
비고：*는 모델 대조그룹과 X2검사를 의미하며, P<0.05
R-옥시라세탐이 염화리튬-피로카루핀 모델링 실험쥐 전간증 모델 중에서의 서로 다른 전간증 등급별 증상 출현율의 영향은 도4를 참조.
이상 시험 중에서, 각 그룹 동물에서 기본적으로 모두 Ⅰ등급과 Ⅱ등급 증상이 나타났으며, S-옥시라세탐 그룹과 R-옥시라세탐 그룹의 절반은 Ⅲ등급 이상의 증상이 나타나지 않았고, R-옥시라세탐 그룹에서 Ⅳ등급 현상이 나타난 동물 수는 20%로 모델 대조 그룹과 비교했을 때 현저한 차이가 있었다(P<0.05). R-옥시라세탐 그룹에서 모델 대조 그룹 실험쥐에서 나타난 Ⅳ등급 증상의 수량이 현저하게 감소한 것은 전간증 발작 억제에 매우 효과가 있었음을 의미한다.
3.3 서로 다른 등급의 잠복기
Figure pct00018
실험 데이터에 따르면, R-옥시라세탐에서 Ⅰ등급., Ⅱ등급, Ⅲ등급 증상이 나타나기 전까지의 잠복기는 모델 대조그룹에 비해 연장되는 추세를 보였다. 이는 R-옥시라세탐이 모델 대조그룹 에서 전간증 부분 발작이 나타나는 시간을 늦춰주는 효과가 있음과 전간증실험쥐에 대한 보호 작용 효과가 있음을 의미한다.
3.4 서로 다른 등급의 발작 횟수와 지속 시간
Figure pct00019
비고：*표는 모델 대조그룹과 가변도 분석을 의미하며, P<0.05이고
R-옥시라세탐 그룹에서 Ⅴ등급 발작의 지속시간은 모델 대조그룹에 비해 현저하게 하락하였다(P<0.05).
이는 R-옥시라세탐이 모델 대조그룹에서 Ⅴ등급 발작 시간을 늦춰주는 효과가 있고, 전간증 실험쥐에 대해 보호 작용 효과가 있음을 의미한다.
메트라졸(PTZ)을 이용해 실험쥐 간질증 모델을 점화하고, 발프로산으로 양성 대조를 하여 R-옥시라세탐이 항전간증 작용이 있는지에 대해 관찰하였다.
1. 시료품, 대조품과 시제
시료품：
R-옥시라세탐，원료，백색분말，로트번호20150603，함량：99.92%를 물에 용해한다. Chengdu BIOTOP PHARMA 의학과학기술유한회사.
양성대조품：
발프로산，로트번호140440，규격0.5g/편, Sanofi hangchou 제약 유한회사. 구복 방식으로 위장에서 신속하고 완전하게 흡수된 후, 약1~4시간 동안 혈약 농도 최고치에 달하며, 생물 이용도가 100%에 근접하다. 인간에게 사용했을 경우, 매일 최대제량은 30mg/kg이고, 체표면적으로 환산한 후의 실험쥐 제량은 185mg/kg이며, 해당 제량의 3배 제량인 약500mg/kg를 급약 제량으로 사용하였다.
R-옥시라세탐은 사용하기 전에 깨끗한 물을 사용해 준비하며, 발프로산편은 사용하기 전에 0.5%CMC를 사용해 필요한 농도의 현탁액으로 준비하였다. 용매 대조품은 0.5%CMC를 사용하며，로트번호는 2014010801이고，Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory에서 제공하였다.
시제：
메트라졸（PTZ），Sigma，MKBT2860V，백색분말，사용하기 전 NS를 사용하여 7mg/ml 농도로 준비한다.
2. 실험 시스템
2.1 실험 동물
품종/계통：SD실험쥐
등급：SPF등급
제공기관： Chengdu Dasuo Biological Technology Co., Ltd
생산허가증번호：SCXK(川）2008-24
구입 동물 성별 및 수량：40마리, 암수
구매 시 체중 범위：120～150g
2.2 동물 사육관리
2.2.1 동물 사육관리 환경조건
사육실：배리어 시스템의 실험실
환경 등급：베리어 시스템
온도：20～25℃
상대습도：40~70%；
환기횟수：10-15회/시간
조명시간：매일 12h/12h교체식 조명
동물 케이지：PC폴리카보네이트 카트리지(L × W × H: 460 mm × 315 mm × 210 mm), 소주시Suzhou and Hangzhou animal plant 생산공장에서 생산하였다.
깔개：깔개 재료는 옥수수대이며, Suzhou Shuang Lion Experimental Animal Feed Technology Co., Ltd.에서 제공하였고, 고온고압의 증기 살균 소독 후 동물에게 사용하였다.
케이지 교환 횟수：매주 2-3회 교환
청소 및 소독：매일 시험 작업 및 사료 공급 작업이 끝난 후 청소를 하고, 동물 관리실에서 소독을 진행하였다. 소독액은 84소독액을 교환 사용하였고 리졸과 브로모제라민으로 매주 1회 소독액 종류를 교차하는 방식으로 소독을 진행하였다.
2.2.2 검역
검역기간은 7일로 하였으며, 기간 동안 매일 동물의 외관, 일반 상태 등을 관찰하여 기록하고, 만약 동물에게서 이상 현상이 발생하면 시험에 영향을 받기 때문에 바로 제거하였으며 시험 시에는 사용하지 않았다.
2.2.3 사료
실험쥐에게 알갱이형 사료를 먹였으며, 해당 사료는 Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial Research’s Hospital에서 생산하였고, GB14924.3-2001 표준에 부합되고, Co60를 조사하여 살균 후 사용하였다.
사료 공급 방법：자유 섭취
2.2.4 음용수
고압증기로 멸균한 수돗물, 동물이 음용수 공급기에서 자유롭게 섭취
3 시험방법
3.1 동물 식별과 번호
검역기 별로 꼬리부 표기법을 사용하였으며, 실험쥐 꼬리에 기호 별로 동물 번호를 표시하였다. 피크린산 염색법으로 표기를 진행하였다.
3.2 모델링 방법
실험쥐 복강에 PTZ를 주사하였고, 제량은 경궐제량에 버금가는 35mg/kg(7mg/ml，0.5ml/100g체중)이며, 매주 3회 주사하였다. 매 회 ip전 체중을 측정하고, 동물의 ip.를 관찰하면서 1-2h 내에 행위학 변화를 확인한 후, 수정된 Racine 점수에 의거하여 행위학 점수 통계를 진행하였다. 연속 ３회로 ４등급 이상의 전간증 발작이 생길 경우, 이를 점연 성공으로 보았다.
전기 사전 시험에 의거하면, 일반적으로 PTZ 를 주사할 경우, 제10회부터 연속으로 3회의 4등급 증상이 발생하여 모델링 작업에 성공하였다.
3.3 제량 설치
점연 성공한 동물을 선택하여 그룹 나누기를 진행하였으며, 동물의 체중에 따라 랜덤으로 4그룹으로 나누어 8-10마리/그룹으로 준비하였다. 발프로산을 선택하여 양성 대조로 사용하였고, 임상제량의 약 3배, 즉 500mg/kg을 선택하였다. 전기 시험 결과에 의거하여, 120mg/kg을 선택해 R-옥시라세탐의 저제량으로 사용하였으며, 그 3배인 360mg/kg을 선택해 고제량으로 사용하였다. 급약량은 1ml/100g으로 하고, 연속 10일 동안 위 속으로 넣었다. 관련된 구체적 제량은 다음과 같다.：
[표 1] 제량 설치
Figure pct00020
3.4 시험 방법
각 그룹 동물에 대해 매일 급약 후 1시간(발프로산이 최고치에 달하는 시간으로 계산）ip. PTZ 35mg/kg，이어서 2h시간 내의 행위 변화에 대해 관찰한 후, 수정된 Racine점수에 의거하여 행위학 점수 통계를 진행하였고, 연속 10일간 급약하였다. 등급 표준은 상기와 동일하다.
3.5 관찰 지표
매일 ip. PTZ, 2h 내에 전간증 발작 상황을 기록한 후, 해당 발작과 관련된 발작등급, 잠복기, 사망율을 모델 대조그룹과 비교 하였다.
4 시험 결과
4.1 모델 선별
41마리 동물 모델링 준비 기간 중, 총 세 마리의 동물이 사망하였고, 27마리의 점연 성공 동물을 선별하여, 전간증 발작 등급수로 그룹을 나눴고 각 그룹별로 7마리 정도가 되었다.
4.2 사망율
급약 기간에 모델 대조그룹에서는 두 마리의 동물이 사망하여 사망율이 25%였고, R-옥시라세탐 저제량 그룹에서는 한 마리의 동물이 사망하였으며, 고제량 그룹과 양성 대조그룹에서는 동물이 사망하지 않았다. 카이제곱 검험을 거친 결과, 통계학 차이는 보이지 않았다.
[표 2] 사망율에 대한 영향
Figure pct00021
4.3 4등급 이상 증상 발생율
[표 3-1] 4등급 이상 증상 동물의 발생율(%)
Figure pct00022
[표 3-2] 4등급 이상 증상 동물의 발생율(%)
Figure pct00023
비고：모델 대조그룹과 비교 대조, 카이제곱 검험， *는 P<0.05 의미하고；**는 P<0.01를 의미한다.
그 결과는 표3-1, 3-2과 도5를 참조할 수 있다. 결과에 표시된 바와 같이, 급약 기간 모델 그룹 동물에게서 4등급 이상의 증상이 출현할 빈도율은 꾸준하게 높은 수준(80%)에 머물러 있고, 모델 그룹과 비교했을때, 세 개 급약 그룹은 초기에는 뚜렷한 차이가 나타나지 않았지만, D7（D가 의?僿求? 것은 일수, D7는 제7일）부터 발생율이 현저하게 낮아져 급약 말기까지 계속 지속되면서 통계학적 차이를 갖추게 되었다. R-옥시라세탐 고제량 그룹 동물은 D7부터 2-3등급 발작만 나타났으며, 4, 5등급 발작 증상은 나타나지 않았다. 발생율 곡선도에서 볼 수 있듯이, 세 개 급약 그룹의4, 5등급 증상 발생율은 모델 대조그룹보다 현저하게 낮았으며, 그 중 R-옥시라세탐 고제량 그룹의 효과가 가장 뛰어났음을 알 수 있다.
4.4 잠복기
결과는 표4-1, 4-2에 나타난 내용을 참조해 보면, 급약 초기에 각 급약 그룹과 모델 그룹을 함께 비교해 보면, 그 발작 잠복기는 뚜렷한 차이가 없었다. D4부터 양성그룹 동물과 R-옥시라세탐 고제량 그룹 동물의 발작 잠복기가 현저하게 연장되었고(P<0.05、P<0.01), 급약 말기까지 꾸준한 수준으로 유지되었다. R-옥시라세탐 저제량 그룹은 D6부터 발작 잠복기가 모델 대조그룹에 비해 현저하게 연장되었고(P<0.05、P<0.01), 급약 말기까지 계속 지속되었다.
[표 4-1] 발작 잠복기 수치(m，X±SD)
Figure pct00024
[표 4-2] 발작 잠복기 수치(m，X±SD)
Figure pct00025
비고：모델 대조그룹과 비교 대조, 일원배치분산분석， *는 P<0.05 의미하고；**는 P<0.01를 의미한다.
시험 결과에 나타난 바와 같이, 모델링 작업 후의 각 그룹 동물에 모두 서로 다른 정도의 섬모 향신경 주위신경 자극 증상과 서로 다른 등급의 발작 상황이 나타났으며, 모델링 준비 기간 동안 일정한 사망율(3/41)이 있었다. 급약 기간 동안에도 동물의 사망이 발생하였고, 그 중 모델 대조그룹의 사망율은 25%였으며, 양성 대조그룹은 0이었고, R-옥시라세탐 저제량 그룹은 14.3%였으며, R-옥시라세탐 고제량 그룹은 0이었다. R-옥시라세탐 고제량과 양성 대조 발프로산 그룹의 사망율은 0이었으며, 이러한 절대값으로 보았을 때, 전간 발장 동물에 대한 보호 작용을 하는 것을 알 수 있다.
4등급 이상 증상의 발생율과 발작 잠복기의 결과를 보면, R-옥시라세탐과 양성약물이 본 전간증 모델에 모두 현저한 보호 작용을 하고 있으며, 급약 중후기에 4등급 이상의 증상 발생율이 현저하게 낮아지고 발작 잠복기가 현저하게 길어지는 것을 알 수 있다. 그 중 R-옥시라세탐 고제량의 작용이 가장 두드러지게 나타났다. 본 시험 결과에서 나타난 바와 같이, R-옥시라세탐이 전간증 모델에 의학적 치료 효과를 갖추고 있고, 사망율, 4등급 이상 증상 출현율 모두 모델 대조그룹에 비해 낮게 나타났으며, 또한 발작 잠복기 역시 모델 대조그룹에 비해 현저하게 길어진 것으로 나타났다.
[실시방식]
본 발명의 목적, 효과 및 구조적 특징을 더욱 명확하게 설명하기 위해, 비교적 우수한 실시예로 설명하면 다음과 같으며. 본 발명의 신청 범위는 이에 국한되지 않는다.
실시예1
처방 구성은：
(a)R-옥시라세탐(순도 99.5%)200mg/알
(b)젖당 80mg/알
(c)미정질 섬유소 70mg/알
1000알의 R-옥시라세탐 캡슐을 제작하는 경우를 예로 들면, 우선 구체적인 제조 방법은 우선 원보조재료를 80메시체로 걸러 내고, 정량의 R-옥시라세탐, 젖당, 미정질 섬유소를 혼합하여 섞은 후 캡슐에 채워 넣는다.
실시예2
처방 구성은：
(a)R-옥시라세탐(순도 99.6%) 200mg/편
(b)전분 34mg/편
(c)미정질 섬유소 60mg/편
(d)탤컴 파우더 6mg/편
(e)2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(K4M모델) 적정량
1000편의 R-옥시라세탐편제를 제작하는 경우를 예로 들면, 구체적인 제조 방법은 우선 원보조재료를 80메시체로 걸러 내고, 정량의 R-옥시라세탐, 전분, 미정질 섬유소를 혼합하여 섞은 후, 다시 2%HPMC수용액을 넣어 연한 재료로 만들고 이를 알 형태로 만들어 말린 후, 해당 알 내에 정량의 탤컴 파우더를 추가하여 고르게 섞은 후 눌러 편 모양으로 제조한다.
실시예3
처방 구성은：
(a)R-옥시라세탐(순도О99.0%) 200mg/알
(b)젖당 80.8mg/알
(c)카복시메틸스타치나트륨 72mg/알
(d)탤컴 파우더 7.2mg/알
(e)10%폴리비닐피로리돈적정량
1000알의 R-옥시라세탐 캡슐을 제작하는 경우를 예로 들면, 우선 구체적인 제조 방법은 우선 원보조재료를 80메시체로 걸러 내고, 정량의 R-옥시라세탐, 젖당, 카복시메틸스타치나트륨을 혼합하여 섞은 후, 10% PVP에탄올 용액을 넣어 연한 재료로 만들어 이를 알 형태로 만들어 말린 후, 해당 알 내에 정량의 탤컴 파우더를 추가하여 고르게 섞은 후 캡슐 안에 채워 넣는다.
실시예4
R-옥시라세탐 주사액을 제작하는 경우를 예로 들면, 우선 구체적인 제조 방법은 정량의 R-옥시라세탐(순도 99.3%)50g, 포도당150g, 500ml주사 용수를 희석 시키고, 온도를 50～60℃로 하여 완전히 용해 될 때까지 휘 젖는다. 이어서 용해액을 25℃로 냉각하고 이렇게 용해된 용해액 내에 활성탄을 넣어 탈색을 한 후, 해당 활성탄을 제거하고 다시 인산염 환충액을 추가하여 용해액의 p H값을 4.0로 조절한 후, 다시 주사 용수를 5000ml까지 추가하여, 밀봉을 한 후 105℃에서 30분간 살균을 하여 R-옥시라세탐 주사액을 얻는다.
상술한 내용은 또한 본 발명의 구체적인 실시예로 결코 이에 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 신청범위 내에서 가한 어떠한 첨가나 수정도 본 발명의 범위에 속함을 밝혀둔다.

Claims (8)

  1. R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 예방 혹은 치료를 위한 약물에 사용하는 것을 특징으로 하는 R-옥시라세탐의 응용.
  2. R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 급성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용하는 것을 특징으로 하는 R-옥시라세탐의 응용.
  3. R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 전신성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용하는 것을 특징으로 하는 R-옥시라세탐의 응용.
  4. R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 부분성 발작 예방 혹은 치료 약물에 사용하는 것을 특징으로 하는 R-옥시라세탐의 응용.
  5. R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물을 전간증 지속 상태 예방 혹은 치료 약물에 사용하는 것을 특징으로 하는 R-옥시라세탐의 응용.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    R-옥시라세탐 화합물 혹은 R-옥시라세탐 화합물을 포함한 약물 조합물은 그 급약 제량이 400mg/일 이상인 것을 특징으로 하는 약물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    R-옥시라세탐 화합물 원료의 광학 순도가 99.0% 이상이며, 중량을 백분율로 계산하는 것을 특징으로 하는 약물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    R-옥시라세탐 화합물 및 약학 상에서 받아들 수 있는 보조 재료를 포함하고, 해당 R-옥시라세탐 화합물 원료의 광학 순도가 99.0% 이상이며, 중량을 백분율로 계산하는 것을 특징으로 하는 약물.
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