JP6957807B2 - 右旋性オキシラセタムの2型結晶、調製方法および用途 - Google Patents
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Description
本発明は、17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°の回折角度2θにおいて回折ピークを有し、21.20±0.2°の回折角度2θにおいて100%の相対ピーク強度を有し、20.16±0.2°の回折角度2θにおいて70%より大きく100%より小さい相対ピーク強度を有し、17.76±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°の回折角度2θにおいて40%より小さくない相対ピーク強度を有する、右旋性オキシラセタムの結晶型を提供する。本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶は、ホスホリルコリンおよびリン酸エタノールアミンの合成を促進し、脳代謝を促進し、血液脳関門を通過して特異的な中枢神経経路を刺激でき、鎮静、抗癲癇などの分野において特殊な生物学的活性を有する。本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶は、含水結晶型であり、73.5±2℃で結晶水を失い、138.0±2℃で融解および分解する。本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶は、水中における高い溶解速度、水中における100mg/mL以上の溶解度、および、高いバイオアベイラビリティを有する。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型はビーカ内に配置し、温度40℃±2℃、相対湿度75%±5%で、恒温恒湿チャンバ内において加速安定性試験を行う。その結果は、本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型が、2時間目から15日目までの間に結晶転移を起こさなかったことを示す。本発明の右旋性オキシラセタムの結晶型は、室温および相対湿度0〜95%で、安定であり得て、結晶転移を起こさない。また、流動性が良く、製剤プロセスの適合性が高く、様々な医薬組成物の生産に適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤などの医薬製剤にすることができる。本発明の調製方法は、安価かつ容易に入手可能な原材料を採用し、調製される右旋性オキシラセタムの2型結晶は高い純度を有する。当該調製方法は、必要な条件が厳しくなく、操作が単純であり、入り込む不純物の量が小さく、再現性が良く、生産プロセスを容易に制御でき、安全性が高く、工業的生産に適している。
本発明の化合物、結晶型、使用、組成物および方法を説明するとき、別段の定めが無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。 「治療有効量」という用語は、治療を必要とする患者にその量が投与されるとき、治療の効果が現れるのに十分な量を意味する。本明細書において使用されるとき、「治療」という用語は、患者、例えば哺乳類(具体的にはヒト)の疾患、病状または病態を治療することを意味し、(a)疾患、病状または病態の発生を予防する、すなわち、患者の予防治療を行うこと、(b)疾患、病状または病態を改善する、すなわち、患者の疾患、病状または病態を消去または退縮すること(他の治療剤の効果を相殺することを含む)、(c)疾患、病状または病態を抑制する、すなわち、患者の疾患、病状または病態の発現を軽減または阻害すること、または、(d)患者の疾患、病状または病態の症状を緩和することを含む。明細書および添付の特許請求の範囲における「一」、「1つの」、「その」などの単数形は、文脈において別段の明確な定めが無い限り、複数への言及を含み得ることに留意されたい。
[実施例1]
1gの右旋性オキシラセタム(Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd.)を6mLの混合溶媒(2mLのDMFおよび4mLのジクロロメタン)の溶液に溶解させ、50℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、100rpmから150rpmの速度で約15時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、30±2℃、相対湿度80〜85%で5〜6時間にわたって乾燥させ、右旋性オキシラセタムの結晶を取得した。
実施例1において取得された右旋性オキシラセタムの結晶に対して粉末回折実験を行った。
測定のための機器および条件:測定は、室温でBruker D2 PHASER粉末ディフラクトメータを使用して実行した。測定条件は、CuKα(1.5418Å)線の光源、電圧30kV、電流10mA、試験ステップ長0.014°、スキャン速度0.1s/ステップ、スキャン範囲5〜40°(2θ)であった。測定によれば、実施例1において調製される右旋性オキシラセタムの結晶は、10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2° and 31.40±0.2°の回折角度2θにおいて回折ピークを有する。利便性のために、結晶を「右旋性オキシラセタムの2型結晶」と呼び、その粉末回折パターンを図1に示し、回折データの解析を以下の表1に示す。
[表1:2型結晶の粉末回折ピーク]
測定のための機器および条件:示差走査熱量計(STA 409PC、Netzsch、ドイツ)を使用してDSC試験を実行した。試験方法は、DSCクルーシブルにおいて一定量(1〜2mg)の試料を正確に計量し、当該クルーシブルを蓋で密封し、当該クルーシブルと参照としての空のクルーシブルとを20℃から200℃に加熱し、アルミニウム製クルーシブルを窒素雰囲気中に配置し、10℃/分の速度で加熱し、試料チャンバにおける窒素流量は20mL/分である段階を含む。本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶の示差走査熱量測定(DSC)パターンを図2に示し、本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶は、約73.5°で結晶水を失い、吸熱転移温度は約138.0℃である。カール・フィッシャー法によって測定される、本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶の含水量は5.56%(理論含水量:5.52%)であり、このことは、熱重量分析の特性と併せて、本発明の右旋性オキシラセタムの2型結晶が半水和物であることを示す。
1gの右旋性オキシラセタムを5mLの混合溶媒(1mLのDMFおよび4mLの酢酸エチル)の溶液に溶解させ、45℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約150rpmの速度で約12時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を30±2℃、相対湿度75〜80%で、4〜5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを8mLの混合溶媒(1mLのDMFおよび7mLのアセトン)の溶液に溶解させ、45℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約100rpmの速度で約20時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を25±2℃、相対湿度80〜85%で、約6時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
500mgの右旋性オキシラセタムを2mLの混合溶媒(1mLのn‐プロパノールおよび1mLのテトラヒドロフラン)の溶液に溶解させ、50℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約120rpmの速度で約8時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を15±2℃、相対湿度70〜75%で、約10時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを6mLの混合溶媒(1mLのn‐プロパノールおよび5mLのジエチルエーテル)の溶液に溶解させ、60℃で加熱して溶解し、濾過し、濾液を蓋で密封し、約150rpmの速度で約5時間撹拌し、再度濾過する。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を40±2℃、相対湿度65〜70%で、約4時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを6mLの混合溶媒(1mLのn‐プロパノールおよび5mLのn‐ヘキサン)の溶液に溶解させ、30℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約130rpmの速度で約5時間撹拌し、再度濾過する。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を25±2℃、相対湿度85〜95%で、約5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを10mLの混合溶媒(2mLのn‐ブタノールおよび8mLのジクロロメタン)の溶液に溶解させ、40℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約150rpmの速度で約5時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を35±2℃、相対湿度80〜85%で、約6時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを8mLの混合溶媒(2mLのジメチルアセトアミドおよび6mLのテトラヒドロフラン)の溶液に溶解させ、30℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約200rpmの速度で約5時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を30±2℃、相対湿度80〜85%で、約5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを7mLの混合溶媒(2mLのジメチルアセトアミドおよび5mLのアセトン)の溶液に溶解させ、30℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約200rpmの速度で約5時間にわたって撹拌し,再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を35±2℃、相対湿度75〜80%で、約5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを10mLの混合溶媒(2mLのジメチルアセトアミドおよび8mLの酢酸エチル)の溶液に溶解させ、30℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約130rpmの速度で約5時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を35±2℃、相対湿度75〜80%で、約5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
1gの右旋性オキシラセタムを6mLの混合溶媒(2mLのn‐プロパノールおよび4mLのn‐ヘキサン)の溶液に溶解させ、40℃で加熱して溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、約150rpmの速度で約4時間にわたって撹拌し、再度濾過した。濾過の後、結晶を形成させるために、濾液を乾燥器内に放置して溶媒を揮発させた。結晶を収集し、収集された結晶を25±2℃、相対湿度80〜85%で、約5時間にわたって乾燥させた。そして、実施例2における方法を使用することによって、取得された結晶が右旋性オキシラセタムの2型結晶であると識別した。
[実施例13 動的水蒸気吸脱着(DVS)試験]
試験パラメータは以下の通りである。計量:Ultra Digital Microbalance SMS Ultra Balance(登録商標)、流量:N2、200sccm、システム制御ソフトウェア:DVS‐Intrinsic control software ver. 1.0.3.1、データ解析ソフトウェア:Isotherm (ISO) analysis suite。試験のために、右旋性オキシラセタムの2型結晶の試料22.4mgを計量し、RH=0%で乾燥させ、表面上に吸着される水分を除去することを確実にするべく質量を平衡化し、次に、金属製の試料トレイに配置し、0%RHで2時間にわたって乾燥させた。試験は25℃の一定温度で実行され、相対湿度(RH%)は、10%の勾配で、0%‐90%‐0%RHと周期的に変化するように制御された。湿度の変化に伴う試料重量の変化を測定し、粉末X線回折特性と組み合わせることにより、試料の結晶型転移に対する湿度の効果を観察した。試料の結晶型は、依然として右旋性オキシラセタムの2型結晶であることが分かった。
薬局方2010付属書XIXCの「有効成分医薬成分および医薬製剤の安定性試験に関するガイドライン」における、有効医薬成分の加速試験に関する規定に従って、結晶型安定性についての加速試験を実行した。右旋性オキシラセタムの2型結晶をビーカ内に配置し、40℃±2℃の温度および75%±5%の相対湿度で、恒温恒湿チャンバにおいて試験を実行した。
[実施例15]
実施例1における方法によって調製される右旋性オキシラセタムの2型結晶180mg/カプセルと、微結晶セルロース90.8mg/カプセルと、糊化デンプン82mg/カプセルと、タルカムパウダー7.2mg/カプセルと、適切な10%の量のポリビニルピロリドンとを使用して調製された、右旋性オキシラセタムの2型結晶を含む1000個のカプセルを例とした。具体的な調製方法は以下の通りである。最初に原材料および賦形剤を80メッシュのふるいに通し、上述の量の右旋性オキシラセタムの2型結晶、微結晶セルロース、および、糊化デンプンを計量して一様に混合し、軟材を生成するために10% PVPエタノール溶液を追加し、ペレット化し、乾燥させ、顆粒化し、上述の量のタルカムパウダーを顆粒に追加して、一様に混合し、カプセルに充填した。
実施例1における方法によって調製された右旋性オキシラセタムの2型結晶60gと、ソルビトール140gとを、混合装置内において、500mLの注射用の水に溶解させ、温度を50℃から58℃の間で制御し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を25℃に冷却した。上記の調製された溶液に活性炭を追加して脱色し、次に、濾過によって活性炭を除去した。溶液のpHを6.0に調整するためにリン酸塩緩衝液を追加し、次に、5000mLになるまで注射用の水を追加し、充填および密封し、105℃で30分間にわたって滅菌し、注射液を取得した。
回折角度2θが17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°および25.88±0.2°である回折ピークを有する右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目2)
上記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、21.20±0.2°の回折角度2θにおいて、100%の相対ピーク強度を有し、20.16±0.2°の回折角度2θにおいて、70%より大きく100%より小さい相対ピーク強度を有し、17.76±0.2°、24.17±0.2°および25.88±0.2°の回折角度2θにおいて、40%より小さくない相対ピーク強度を有する、項目1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目3)
上記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、14.14±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、24.17±0.2°および25.88±0.2°の回折角度2θにおいて回折ピークを有する、項目1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目4)
上記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°および31.40±0.2°の回折角度2θにおいて回折ピークを有する、項目1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目5)
上記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、138.0±2℃において融解および分解する、項目1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目6)
上記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、図2に示すような示差走査熱量測定(DSC)パターンを有する、項目1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。
(項目7)
右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、撹拌し、再度濾過し、濾過後、乾燥器において溶媒を濾液から揮発させて結晶を形成し、上記結晶を収集し、乾燥させて上記右旋性オキシラセタムの2型結晶を取得する段階であって、上記混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、上記良溶媒は、DMF、ジメチルアセトアミド、n‐プロパノールまたはn‐ブタノールから選択され、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、n‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、上記良溶媒がDMFであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、上記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、上記良溶媒がn‐プロパノールであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびn‐ヘキサンのいずれか1つであり、上記良溶媒がn‐ブタノールであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか1つである、段階を採用する、項目1から6のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶を調製する方法。
(項目8)
上記右旋性オキシラセタムと上記混合溶媒との質量対体積比は、g/mLで、1:2から1:10であり、上記混合溶媒における上記良溶媒と上記貧溶媒との体積比は、1:1から1:7である、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記濾液が上記蓋で密封された後、撹拌時間は3時間から24時間であり、撹拌速度は100rpmから150rpmである、項目7または8に記載の方法。
(項目10)
結晶の上記濾過および上記収集の後、上記乾燥は、10〜40℃、相対湿度55〜85%で、4〜10時間にわたって実行される、項目7または8に記載の方法。
(項目11)
上記方法は、右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比が、g/mLで1:2から1:10となるように、上記右旋性オキシラセタムを上記混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、100rpmから150rpmの速度で5〜24時間にわたって撹拌し、再度濾過し、濾過の後に、結晶を形成させるために濾液を乾燥器に放置して溶媒を揮発させ、結晶を収集し、収集された結晶を25〜40℃、相対湿度65〜85%で5〜6時間にわたって乾燥させて上記右旋性オキシラセタムの2型結晶を取得する段階であって、上記混合溶媒は、良溶媒と貧溶媒との体積比が1:2から1:5となるように上記良溶媒および上記貧溶媒を混合することによって形成され、上記良溶媒は、DMF、ジメチルアセトアミド、n‐プロパノールまたはn‐ブタノールから選択され、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、n‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、上記良溶媒がDMFであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、上記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、上記良溶媒がn‐プロパノールであるとき、上記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびn‐ヘキサンのいずれか1つであり、上記良溶媒がn‐ブタノールであるとき、上記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか1つである、段階を採用する、項目7に記載の方法。
(項目12)
抗癲癇薬を調製するための、項目1から6のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶の使用。
(項目13)
項目1から6のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目14)
上記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、注射液、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤である、項目13に記載の医薬組成物。
Claims (12)
- 回折角度2θが
14.14±0.2°、
17.76±0.2°、
18.72±0.2°、
20.16±0.2°、
21.20±0.2°、
24.17±0.2°、
25.88±0.2°、
27.61±0.2°、
28.57±0.2°および
31.40±0.2°
である回折ピークを有する
右旋性オキシラセタムの2型結晶。 - 前記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、
10.54±0.2°、
13.76±0.2°、
14.14±0.2°、
16.64±0.2°、
17.76±0.2°、
18.72±0.2°、
20.16±0.2°、
21.20±0.2°、
21.52±0.2°、
23.25±0.2°、
24.17±0.2°、
25.88±0.2°、
27.61±0.2°、
28.57±0.2°、
29.24±0.2°および
31.40±0.2°
の回折角度2θにおいて回折ピークを有する、
請求項1に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。 - 前記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、
21.20±0.2°の回折角度2θにおいて、100%の相対ピーク強度を有し、
20.16±0.2°の回折角度2θにおいて、70%より大きく100%より小さい相対ピーク強度を有し、
17.76±0.2°、24.17±0.2°および25.88±0.2°の回折角度2θにおいて、40%より小さくない相対ピーク強度を有する、
請求項1または2に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。 - 前記右旋性オキシラセタムの2型結晶は、138.0±2℃において融解および分解する、
請求項1から3のいずれか1項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶。 - 右旋性オキシラセタムを混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、撹拌し、再度濾過し、濾過後、乾燥器において溶媒を濾液から揮発させて結晶を形成し、前記結晶を収集し、乾燥させて前記右旋性オキシラセタムの2型結晶を取得する段階であって、
前記混合溶媒は、良溶媒および貧溶媒を混合することによって形成され、
前記良溶媒は、DMF、ジメチルアセトアミド、n‐プロパノールまたはn‐ブタノールから選択され、
前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、n‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、
前記良溶媒がDMFであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、
前記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、
前記良溶媒がn‐プロパノールであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびn‐ヘキサンのいずれか1つであり、
前記良溶媒がn‐ブタノールであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか1つである、
段階を採用する、
請求項1から4のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶を調製する方法。 - 前記右旋性オキシラセタムと前記混合溶媒との質量対体積比は、g/mLで、1:2から1:10であり、
前記混合溶媒における前記良溶媒と前記貧溶媒との体積比は、1:1から1:7である、
請求項5に記載の方法。 - 前記濾液が前記蓋で密封された後、撹拌時間は3時間から24時間であり、
撹拌速度は100rpmから150rpmである、
請求項5または6に記載の方法。 - 結晶の前記濾過および前記収集の後、前記乾燥は、10〜40℃、相対湿度55〜85%で、4〜10時間にわたって実行される、
請求項5から7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記方法は、
右旋性オキシラセタムと混合溶媒との質量対体積比が、g/mLで1:2から1:10となるように、前記右旋性オキシラセタムを前記混合溶媒に溶解させ、濾過し、濾液を蓋で密封し、
100rpmから150rpmの速度で5〜24時間にわたって撹拌し、再度濾過し、
濾過の後に、結晶を形成させるために濾液を乾燥器に放置して溶媒を揮発させ、
結晶を収集し、収集された結晶を25〜40℃、相対湿度65〜85%で5〜6時間にわたって乾燥させて前記右旋性オキシラセタムの2型結晶を取得する段階であって、
前記混合溶媒は、良溶媒と貧溶媒との体積比が1:2から1:5となるように前記良溶媒および前記貧溶媒を混合することによって形成され、
前記良溶媒は、DMF、ジメチルアセトアミド、n‐プロパノールまたはn‐ブタノールから選択され、
前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、n‐ヘキサンまたは石油エーテルから選択され、
前記良溶媒がDMFであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、
前記良溶媒がジメチルアセトアミドであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトンおよび酢酸エチルのいずれか1つであり、
前記良溶媒がn‐プロパノールであるとき、前記貧溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびn‐ヘキサンのいずれか1つであり、
前記良溶媒がn‐ブタノールであるとき、前記貧溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルのいずれか1つである、
段階を採用する、
請求項5に記載の方法。 - 抗癲癇薬を調製するための、
請求項1から4のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶の使用。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の右旋性オキシラセタムの2型結晶と、
医薬的に許容可能な賦形剤と
を含む
医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤である、
請求項11に記載の医薬組成物。
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