KR100679633B1 - 광학 활성을 갖는 옥시라세탐의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성을 갖는 옥시라세탐의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뇌기능 개선작용 및 치매 치료 효과를 나타내는 1-카바모일메틸-4-하이드록시-2-피롤리디논(옥시라세탐)의 광학 (S)-이성체 또는 (R)-이성체를 용이하게 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논을 유기용매 존재 하에 아세틸화시키고, 생성된 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논을 유기용매 존재 하에 탈벤질화 시킨 후, 생성된 4-(S 또는 R)-알콕시-2-피롤리디논을 유기용매 및 염기 존재 하에 할로겐으로 치환된 아세테이트와 반응시킨 다음, 생성된 1-에톡시카보닐메틸-4-(S 또는 R)-2-피롤리디논을 암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는 1-카바모일-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법은 저가의 원료물질들을 사용하여 산업적 적용이 용이한 공정으로 (S)-옥시라세탐 또는 (R)-옥시라세탐을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로 뇌기능 개선 및 치매 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

광학 활성을 갖는 옥시라세탐의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF (S) OR (R)-OXIRACETAM}
본 발명은 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세탐)의 광학 활성을 갖는 (S)-이성체 또는 (R)-이성체를 용이하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
옥시라세탐은 우수한 뇌기능 개선작용 및 치매 치료 효과를 나타내며, 현재 치매치료제의 원료로 폭넓게 활용되고 있는 물질이다. 이러한 옥시라세탐의 광학 활성을 갖는 (S) 또는 (R)-옥시라세탐을 제조하는 기존의 기술들로는, M. Cruz Carballero, Tetrahedron: Asymmetry, 3(11),1431-1440, 1992; 국제출원공개 제 WO 93-06826호; M. Larcheveque 외, Tetraedron, 46, 4277, 1990; 및 대한민국 특허공개 제 2000-9465호 등이 있다.
구체적으로, M. Cruz Carballero, Tetrahedron: Asymmetry, 3(11),1431-1440, 1992에서는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, (S)-말릭산을 출발물질로 사용하여 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법을 제공하고 있으나, 고가의 실란화합물 및 불소화합물의 사용 및 까다로운 반응조건으로 산업적 적용이 어려운 실정이다.
Figure 112004033297619-pat00001
또한, 국제출원공개 제 WO 93-06826호 및 M. Larcheveque 외, Tetrahedron, 46, 4277, 1990에서는 하기 반응식 2에서와 같이, (S)-2-히드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 사용하여 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법을 제공하고 있으나, 산화은 및 락톤 등과 같은 고가의 화합물질의 사용, 및 요오드 사용으로 인한 설비의 제한성 등으로 역시 산업적 적용이 어려운 결점을 가지고 있다.
Figure 112004033297619-pat00002
또한, 대한민국 특허공개 제 2000-9465호는 하기 반응식 3과 같이 (S)-2-히드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 사용하여 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 고가의 락톤, 브롬화수소산과 초산의 혼합산의 사용으로 산업적 적용이 어렵고 최종 제품의 정제가 용이하지 못한 문제점을 가지고 있다.
Figure 112004033297619-pat00003
본 발명의 목적은 산업적 적용이 용이한 공정을 사용하여 뇌기능 개선작용 및 치매치료 효과를 나타내는 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(옥시라세 탐)의 광학활성을 갖는 (S)-이성체 또는 (R)-이성체를 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
1) 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논(화합물 1)을 유기용매 존재 하에 아세틸화시키는 단계;
2) 상기 단계 1에서 생성된 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 2)을 유기용매 존재 하에 탈벤질화 시키는 단계;
3) 상기 단계 2에서 생성된 4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 3)을 유기용매 및 염기 존재 하에 할로겐으로 치환된 아세테이트와 반응시키는 단계; 및
4) 상기 단계 3에서 생성된 1-에톡시카보닐메틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 4)을 암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는 1-카바모일-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논((S)-옥시라세탐 또는 (R)-옥시라세탐)의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004033297619-pat00004
상기 식에서, R2는 메틸 또는 에틸이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 있어서, 단계 1에서 출발물질로 사용되는 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논(화합물 1)은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 대한민국 특허공개 제 2004-58612 호에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
Figure 112004033297619-pat00005
상기 식에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸로 임의 치환된 C1-4의 저급알킬기이고; R1은 메틸 또는 에틸이고; X는 염소 원자 또는 히드록시기이다.
구체적으로, 상기 말론산 모노알킬(화합물 5, alkyl malonate)을 1,1-카보닐다이이미다졸(CDI)의 존재 하에 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 유기용매 중에서 N-((S 또는 R)-1-페닐에틸)글라이신 알킬에스테르(화합물 6)와 반응시켜 알킬 N-(2-에톡시카보닐아세틸)-N-(2-알콕시카보닐메틸)아미노아세테이트(화합물 7)를 제조한 후, 이를 용매 중에서 포타슘 t-부톡사이드와 반응시켜 실온에서 고리화한 다음(화합물 8), 탈탄산(화합물 9) 및 환원 반응시켜 N-((S 또는 R)-1-페닐에틸)-4-(S 또 는 R)-히드록시-2-옥소피롤리딘(화합물 1)을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의, 단계 1의 아세틸화 반응에서는 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논(화합물 1)을 유기용매 및 염기 존재 하에 무수초산 또는 아세틸클로라이드와 반응시킨다. 이때, 사용가능한 유기용매로는 염화메틸렌 및 클로로포름 등이 있으며, 화합물 1을 기준으로 15 내지 30 중량배, 바람직하게는 15 내지 20 중량배 범위로 사용할 수 있다. 사용가능한 염기의 예로는 N,N-다이메틸아미노피리다인(DMAP), 피리딘 및 트리에틸아민 등이 있으며, 화합물 1을 기준으로 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량 범위로 사용할 수 있다. 또한, 무수초산은 화합물 1의 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있으며, 상기 반응은 -10 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 2 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 10시간 동안 수행할 수 있다.
단계 2의 탈벤질화 반응에서는 상기 아세틸화 반응으로 생성된 1-(S 또는 R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 2)을 유기용매 존재 하에 양성자산과 반응시킨다. 이때, 사용가능한 유기용매로는 톨루엔, 염화메틸렌 및 에탄올 등이 있으며, 화합물 2를 기준으로 10 내지 30 중량배, 바람직하게는 12 내지 20 중량배 범위로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응에 사용가능한 양성자산으로는 메탄설폰산 및 삼불초산 등이 있으며, 화합물 2의 3 내지 15 당량, 바람직하게는 3 내지 8 당량 범위로 사용할 수 있다. 반응은 20 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 140℃에서 2 내지 30시간, 바람직하게는 2 내지 10시간 동안 수행할 수 있 다.
또한, 단계 3에서는 상기 단계 2에서 생성된 4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 3)을 유기용매 및 염 존재 하에 할로겐 치환된 아세테이트와 반응시킨다. 이때, 유기용매로는 메탄올 등의 저급 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있으며, 화합물 3을 기준으로 10 내지 40 중량배, 바람직하게는 12 내지 30 중량배 범위로 사용될 수 있다. 또한, 사용가능한 염으로는 포타시움카보네이트 및 소디움하이드라이드 등이 있으며, 화합물 3을 기준으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1.2 내지 10 당량 범위로 사용할 수 있다. 할로겐 치환된 아세테이트로는 브로모아세테이트 또는 클로로아세테이트 등이 있으며, 화합물 3의 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량으로 사용할 수 있다. 반응은 -30 내지 80℃, 바람직하게는 0 내지 75℃에서 2 내지 20시간, 바람직하게는 2 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
단계 4에서는 단계 3에서 생성된 1-에톡시카보닐메틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논(화합물 4)을 유기용매 중에서 암모니아와 반응시켜 본 발명에 따른 1-카바모일-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논을 제조한다. 이때, 사용가능한 유기용매로는 메탄올 등의 저급 알콜이 있으며, 화합물 4를 기준으로 10 내지 40 중량배, 바람직하게는 12 내지 35 중량배 범위로 사용할 수 있다. 또한, 암모니아는 화합물 4의 2 내지 15 당량, 바람직하게는 5 내지 12 당량으로 사용할 수 있으며, 상기 반응은 -30 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 25℃에서 2 내지 20시간, 바람직하게는 3 내지 16시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계들을 포함하는 본 발명의 1-카바모일-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법은 저가의 원료물질들을 사용하여 산업적 적용이 용이한 공정으로 (S)-옥시라세탐 또는 (R)-옥시라세탐을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로 뇌기능 개선 및 치매 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
<단계 1> N-에톡시카보닐메틸-N-((R)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르의 제조
실온에서 에틸 말론산 42.2 g을 아세토니트릴 500 ㎖에 희석한 후 물중탕 조건에서 1,1-카보닐다이이미다졸 46.73 g을 천천히 가하여 실온에서 20분간 반응시켰다. 반응 혼합물에 N-((R)-1-페닐에틸)글라이신 에틸 에스테르 54.3 g을 아세토니트릴 20 ㎖에 희석한 것을 천천히 가한 후 2시간 정도 방치하여 출발물질이 모두 없어지면, 감압 증류하여 용매를 제거하였다.
남은 잔여물에 에틸 아세테이트 500 ㎖을 가한 후 차가운 5％ HCl 수용액 50 ㎖로 2회 세척하였으며, 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 감압농축을 수행하였다. 결과물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산=1/5)로 분리하여 76.19 g의 표제화합물인 N-에톡시카보닐메틸-N-((R)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 1.14~1.25 (3H, m), 1.45, 1.64 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H, d, J=1Hz), 3.37~4.16 (6H, m), 5.15 (0.5H, q, J=7Hz), 6.08 (0.5H, q, J=7Hz), 7.26~7.36 (5H, m)
<단계 2-1> 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 N-에톡시카보닐메틸-N-((R)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르 20 g을 톨루엔 400 ㎖에 희석한 후 온도를 0℃ 이하로 유지하였으며, 포타슘 t-부톡사이드 7.7 g을 천천히 가한 후 서서히 실온으로 올려 10시간 동안 방치하였다.
반응이 완결되면 얼음냉각조로 냉각한 다음 냉수 100 ㎖을 넣고 격렬하게 교반시킨 후 정치하여 물층을 분리하였으며, 톨루엔 층은 물 30 ㎖로 3회 추출하였다. 5℃ 이하의 얼음냉각조에서 물층에 진한 염산을 pH 1이 될 때까지 천천히 가하고 상온에서 30분 더 교반하여 생성된 고체를 여과하였으며, 정제과정 없이 건조하여 40 내지 50 ℃의 아세토니트릴/물(100/1, v/v) 200 ㎖과 혼합하여 1시간 동안 가열환류시켰다.
기포가 더 이상 발생하지 않으면 반응 혼합물을 식히고 용매를 감압농축하여 진공펌프에서 건조시켰으며, 이를 에탄올 200 ㎖에 녹여 내부온도 0℃ 이하에서 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 3.0 g을 천천히 가하였다. 2시간 후 반응이 완결되면, 얼음냉각조 조건에서 반응 혼합물의 pH가 6 내지 7이 되도록 18％ 염산을 가하고 이를 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 수득된 여액을 감압농축 하였으며, 남은 잔여물에 염화메틸렌 200 ㎖을 첨가하였다. 반응혼합물에 무수 황산마그네슘을 가하고 격렬하게 교반하여 충분히 건조시켰으며, 이를 여과한 여액을 감압농축하였다. 남은 잔여물에 메탄올 200 ㎖ 및 활성탄 5.0 g을 첨가하여 2시간 동안 환류교반 반응시켰으며, 이를 여과한 여액을 감압농축하여 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물 7.1 g을 얻었다.
수득된 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물을 아세토니트릴 10 ㎖로 2회 재결정하여 표제화합물인 화합물 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 2.9 g을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.39 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.65~2.73(2H, m), 2.96 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=5Hz, J2=11Hz), 4.4 (bs, 1H), 5.47 (1H, q, J=7Hz), 7.23~7.36 (5H, m)
<단계 2-2> 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
상기 단계 2-1에서 생성된 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물을 아세토니트릴로 재결정하여 화합물 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논을 여과한 후, 여액을 감압 증발하여 얻은 잔여물을 컬럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논 3.2 g을 얻었다. 이를 에틸아세테이트로 재결정하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.39 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.65~2.73(2H, m), 2.96 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=5Hz, J2=11Hz), 4.4 (bs, 1H), 5.47 (1H, q, J=7Hz), 7.23~7.36 (5H, m)
제조예 2: 1-(S)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
<단계 1> N-에톡시카보닐메틸-N-((S)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르의 제조
N-((R)-1-페닐에틸)글라이신 에틸 에스테르 대신에 N-((S)-1-페닐에틸)글라이신 에틸 에스테르을 사용하는 것 외에는 제조예 1의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 N-에톡시카보닐메틸-N-((S)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르를 제조할 수 있다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 1.15∼1.29 (3H, m), 1.45, 1.64 (3H, d, J=7Hz), 1.48 (9H, d, J=1Hz), 3.37∼4.17 (6H, m), 5.16 (0.5H, q, J=7Hz), 6.09 (0.5H, q, J=7Hz), 7.25∼7.36 (5H, m)
<단계 2-1> 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 N-에톡시카보닐메틸-N-((S)-1-페닐에틸)말로나믹산 에틸 에스테르를 사용하여 제조예 1의 단계 2-1의 방법에 따라 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(S)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물을 얻었다.
수득된 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(S)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물을 아세토니트릴로 재결정하여 표제화합물인 화합물 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논을 제조하였다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.39 (1H, dd, J1=2Hz, J2=7Hz), 2.51 (1H, d, J=4Hz), 2.70 (1H, dd, J1=7Hz, J2=17Hz), 2.95 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=6Hz, J2=11Hz), 4.40 (1H, bs), 5.44 (1H, q, J=7Hz), 7.21∼7.29 (5H, m)
<단계 2-2> 1-(S)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 제조
상기 단계 2-1에서 생성된 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 및 1-(S)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논의 라세믹 혼합물을 아세토니트릴로 재결정하여 화합물 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논을 여과한 후, 여액을 감압 증발하여 얻은 잔여물을 컬럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-(S)-페닐에틸-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논 을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.39 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.65~2.73(2H, m), 2.96 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=5Hz, J2=11Hz), 4.4 (bs, 1H), 5.47 (1H, q, J=7Hz), 7.23~7.36 (5H, m)
실시예 1: 1-카바모일-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논((S)-옥시라세탐)의 제조
<단계 1-1> 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
상기 제조예 1의 단계 2-1에서 생성된 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피 롤리디논 4.5 g을 클로로포름 80 ㎖에 현탁시킨 후 0℃ 이하에서 무수초산 8.4 ㎖ 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 0.54 g을 가하여 온도를 서서히 실온까지 올리면서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을감압증류하여 용매를 제거하였으며, 잔여물은 컬럼크로마토그라피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-(R)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 5.98 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.02(3H, s), 2.39 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.65~2.73(2H, m), 2.96 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=5Hz, J2=11Hz), 4.4 (bs, 1H), 5.47 (1H, q, J=7Hz), 7.23~7.36 (5H, m)
<단계 1-2> 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
상기 제조예 2의 단계 2-1에서 생성된 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논을 실시예 1의 단계 1-1과 동일한 방법으로 처리하여 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) : 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.02(3H, s), 2.39 (1H, dd, J1=2Hz, J2=7Hz), 2.51 (1H, d, J=4Hz), 2.70 (1H, dd, J1=7Hz, J2 =17Hz), 2.95(1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=6Hz, J2=11Hz), 4.40 (1H, bs), 5.44 (1H, q, J=7Hz), 7.21∼7.29 (5H, m)
<단계 2-1> 4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
1-(R)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 3.5 g에 톨루엔 30 ㎖ 및 메탄설폰산(MsOH) 4.58 ㎖을 가하고 서서히 가열하면서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 생성물을 실온으로 식히고 중탄산소다를 가하여 중화시킨 다음, 여과하여 여분의 중탄산소다를 제거하였으며, 감압 농축 후 칼럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1)로 분리하여 표제화합물인 4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 1.38 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ2.08 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.72 (1H, dd, J1=6Hz, J2=18Hz), 3.41 (1H, d, J=12Hz), 3.76 (1H, dd, J1=6Hz, J2=12Hz), 5.35~5.40 (1H, m), 6.95 (1H, bs)
[α]27 = -56.4°(c=1. EtOH)
<단계 2-2> 4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2에서 생성된 1-(S)-페닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논을 실시예 1의 단계 2-1과 동일한 방법으로 처리하여 4-(S)-아세톡시-2-피 롤리디논을 얻었다.
<단계 3> 1-에톡시카보닐메틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 1 g을 건조된 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 녹이고, 여기에 60％ 포타시움카보네이트 1.07 g을 상온에서 천천히 가하여 기포가 발생하지 않을 때까지 계속 교반시켰다. 20분간 더 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 0.85 ㎖을 천천히 적하하여 상온에서 3시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압농축하였으며, 칼럼크로마토그라피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산 = 2/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-에톡시카보닐메틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 1.25 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.79 (1H, d, J=5Hz), 2.08 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J1=2Hz, J2=18Hz), 2.83 (1H, dd, J1=8Hz, J2=18Hz), 3.46 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.88~3.99 (2H, m), 4.17~4.24 (3H, m), 5.31~5.36 (1H, m)
<단계 4> 1-카바모일-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논((S)-옥시라세탐)의 제조
1-에톡시카보닐에틸-4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논 1 g을 메탄올 10 ㎖에 희 석하고 0℃ 이하에서 암모니아를 주입하였다. 암모니아 0.78 g이 포화되면 마개를 잘 막은 뒤 서서히 실온으로 올려 밤새 교반하였으며, 이를 감압 증류하여 용매를 제거하고 아세톤/메탄올(5/1, v/v) 혼합용매를 4 ㎖ 가한 후 교반하여 연한 회색을 가진 고체 0.417 g을 얻었다.
얻어진 고체를 메탄올 1.2 ㎖로 재결정하여 연한 색의 고체 0.231 g을 얻었으며, 이를 메탄올 10 ㎖에 녹인 후 활성탄 0.05 g을 가하여 30분 동안 가열환류 시켰다. 반응 생성물을 여과하고 실온으로 식힌 후, 감압증류하여 용매를 제거하였으며, 생성된 시럽상태의 혼합물에 메탄올 0.2 ㎖ 및 아세톤 1 ㎖를 가해 생성된 고체를 여과하여 표제화합물인 1-카바모일-4-(S)-히드록시-2-피롤리디논 0.564 g을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 2.05 (1H, dd, J1=3Hz, J1=17Hz), 2.54 (1H, dd, J1=7Hz, J1=17Hz), 3.14 (1H, dd, J1=2Hz, J1=10Hz), 3.60 (1H, dd, J1=6Hz, J1=10Hz), 3.64 (1H, d, J1=17Hz), 3.85 (1H, d, J1=17Hz), 4.26~4.30 (1H, m), 5.21 (1H, d, J1=4Hz), 7.11 (1H, s), 7.30 (1H, s)
13C NMR(125MHz, DMSO-d6): δ 40.30, 44.71, 56.69, 63.26, 169.73, 172.81
[α]27 = -37.25. (c=1, water)
mp : 134.8 ~ 136.0 ℃
순도:99.9％(HPLC, Waters Carbohydrate Column, 5％ water in acetonitrile))
실시예 2: 1-카바모일-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논((R)-옥시라세탐)의 제조
<단계 1> 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
상기 제조예 1의 단계 2-2에서 생성된 1-(R)-페닐에틸-4-(5)-히드록시-2-피롤리디논 4.5 g을 클로로포름 80 ㎖에 현탁시킨 후, 반응 혼합물에 0℃에서 무수초산 8.4 ㎖ 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.54 g을 가하고 서서히 온도를 실온까지 올리면서 3시간 동안 반응시켰다.
반응 생성물을 감압 증류하여 용매를 제거하였으며, 잔여물을 컬럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-(R)-페닐에틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 5.21 g을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트로 재결정하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.50 (3H, d, J=7Hz), 2.39 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.65~2.73(2H, m), 2.96 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.53 (1H, dd, J1=5Hz, J2=11Hz), 4.4 (bs, 1H), 5.47 (1H, q, J=7Hz), 7.23~7.36 (5H, m)
<단계 2-1> 4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
1-(R)-페닐에틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 3.5 g에 톨루엔 30 ㎖ 및 메탄설폰산(MsOH) 4.58 ㎖을 가하여 6시간 동안 서서히 가열환류시켰다. 이를 실온으로 식힌 후 중탄산소다를 가하여 중화시킨 다음, 여과하여 여분의 중탄산소다를 제거하였으며, 남은 여액을 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1)로 분리하여 표제화합물인 4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 1.21 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ2.08 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J1=3Hz, J2=18Hz), 2.72 (1H, dd, J1=6Hz, J2=18Hz), 3.41 (1H, d, J=12Hz), 3.76 (1H, dd, J1=6Hz, J2=12Hz), 5.35~5.40 (1H, m), 6.95 (1H, bs)
[α]27 = +56.1°(c=1. EtOH)
<단계 2-2> 4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
1-(S)-페닐에틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논을 실시예 1의 단계 2-1과 동일한 방법으로 처리하여 4-(S)-아세톡시-2-피롤리디논을 얻었다.
<단계 3> 1-에톡시카보닐메틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논의 제조
4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 2 g을 건조된 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 녹이고 상온에서 60％ 포타슘카보네이트 2.2 g을 천천히 넣은 다음 기포가 발생하지 않을 때까지 상온에서 계속 교반시켰다. 기포 발생이 중지되면 20분간 더 교반시킨 후 에틸 브로모아세테이트 1.7 ㎖을 천천히 적가하였으며, 이를 상온에서 3시간 동안 반응시킨 후 반응 생성물을 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 2/1, v/v)로 분리하여 표제화합물인 1-에톡시카보닐메틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 2.71 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.79 (1H, d, J=5Hz), 2.08 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J1=2Hz, J2=18Hz), 2.83 (1H, dd, J1=8Hz, J2=18Hz), 3.46 (1H, dd, J1=2Hz, J2=11Hz), 3.88~3.99 (2H, m), 4.17~4.24 (3H, m), 5.31~ 5.36 (1H, m)
<단계 4> 1-카바모일-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논((R)-옥시라세탐)의 제조
1-에톡시카보닐에틸-4-(R)-아세톡시-2-피롤리디논 1 g을 메탄올 10 ㎖에 희석하고 0℃ 이하에서 암모니아를 주입하였다. 암모니아 0.78 g이 포화되면 마개를 잘 막은 뒤 서서히 실온으로 올려 밤새 교반반응 시켰다. 반응생성물을 감압 증류하여 용매를 제거하였으며, 여기에 아세톤/메탄올(5/1, v/v) 혼합용매를 4 ㎖ 가하 여 교반시켜 연한 회색을 가진 고체 0.417 g을 얻었다. 수득된 고체를 메탄올 1.2 ㎖로 재결정한 후 연한 색을 가진 고체 0.231 g 얻었으며, 이를 메탄올 10 ㎖에 녹인 후 활성탄 0.05 g을 가하여 30분 동안 가열환류시켰다. 이를 여과하고 실온으로 식힌 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였으며, 생성된 시럽상태의 혼합물에 메탄올 0.2 ㎖ 및 아세톤 1 ㎖을 가하였다. 생성된 백색고체를 여과하여 표제화합물인 1-카바모일-4-(R)-히드록시-2-피롤리디논 0.632 g을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 2.05 (1H, dd, J1=3Hz, J1=17Hz), 2.54 (1H, dd, J1=7Hz, J1=17Hz), 3.14 (1H, dd, J1=2Hz, J1=10Hz), 3.60 (1H, dd, J1=6Hz, J1=10Hz), 3.64 (1H, d, J1=17Hz), 3.85 (1H, d, J1=17Hz), 4.26~4.30 (1H, m), 5.21 (1H, d, J1=4Hz), 7.11 (1H, s), 7.30 (1H, s)
13C NMR(125MHz, DMSO-d6): δ 40.30, 44.71, 56.69, 63.26, 169.73, 172.8
[α]27 = +37.18. (c=1, water)
mp : 135.8~136.7℃
순도:99.8％(HPLC, Waters Carbohydrate Column, 5％ water in acetonitrile))
본 발명에 따른 1-카바모일메틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-옥소피롤리딘((S)- 옥시라세탐 또는 (R)-옥시라세탐)을 제조하는 방법은 저가의 원료물질들을 사용하여 산업적 적용이 용이한 공정으로 (S)-옥시라세탐 및 (R)-옥시라세탐을 고수율 및 고순도((S 또는 R)-옥시라세탐의 특성치에 순도 표시하였음)로 제조할 수 있으므로 뇌기능 개선 및 치매 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (2)

1) 하기 화학식 1의 1-(R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논을 할로메탄계 유기용매 및 아민계 염기 존재 하에 아세틸화시키는 단계;
2) 단계 1)에서 생성된 하기 화학식 2의 1-(R)-페닐에틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논을 할로메탄계 유기용매, 톨루엔 또는 에탄올 존재하에 양성자산과 반응시켜 탈벤질화 시키는 단계;
3) 단계 2)에서 생성된 하기 화학식 3의 4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논을 메탄올 또는 THF, 및 탄산나트륨계 또는 알칼리하이드라이드계 염기 존재 하에 할로겐으로 치환된 아세테이트와 반응시키는 단계; 및
4) 단계 3)에서 생성된 화학식 4의 1-에톡시카보닐메틸-4-(S 또는 R)-아세톡시-2-피롤리디논을 메탄올 중에서 암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 구조식 (I)의 1-카바모일-4-(S 또는 R)-히드록시-2-피롤리디논((S)-옥시라세탐 또는 (R)-옥시라세탐)의 제조방법.
Figure 112006058712227-pat00006
Figure 112006058712227-pat00007
Figure 112006058712227-pat00008
Figure 112006058712227-pat00011
Figure 112006058712227-pat00010
(I)
제 1 항에 있어서,
단계 2에서 화학식 2의 3 내지 15 당량 범위의 메탄설폰산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
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