CN103342673A - 一种奥拉西坦晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥拉西坦晶型及其制备方法，本发明的奥拉西坦晶型杂质少，纯度高，尤其是晶型非常稳定、质量稳定性好、颗粒流动性优良，有利于运输、储存以及药物制剂的生产，更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。本发明还提供了所述奥拉西坦晶型的制备方法，该方法为绿色环保工艺，仅使用水做溶剂，操作简单，生产成本低，并且制得的产品无有机溶剂残留，安全性好，特别适合工业化生产。

Description

一种奥拉西坦晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用晶型及其制备方法,尤其涉及一种奥拉西坦的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥拉西坦，英文名Oxiracetam，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式如式1所示：

奥拉西坦是一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。目前在临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的治疗，疗效确切，安全性好。

多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，而同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂生产等具有重要的影响。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。关于奥拉西坦晶型及其制备方法，现有技术已有如下公开：

中国专利CN102558014公开了含一个半结晶水奥拉西坦化合物的晶型及制备方法，结晶溶剂为70-99.9%的甲醇，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.96°、11.48°、15.36°、16.02°、16.92°、17.96°、19.84°、20.90°、22.16°、22.78°、23.58°、24.92°、25.30°、25.74°、28.36°处显示有特征峰。

中国专利CN102351770公开了带有两个结晶水的奥拉西坦，其X-射线粉末衍射图在2θ为17.3°、19.1°、21.6°、23.2°、27.0°、28.4°、30.0°、31.0°、31.7°、33.2°、36.9°、39.3°、40.2°、45.7°、51.2°处显示有特征峰。该化合物结晶体系为N,N-二甲基甲酰胺/乙二醇混合溶剂和异丙醚。

上述公开的奥拉西坦晶型，一方面其制备方法中均引入了大量有机溶剂，不利于环保，另一方面也存在一定的纯度和稳定性方面的问题，因此开发更具优势的奥拉西坦晶型是十分必要的。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种奥拉西坦的新晶型，与现有技术相比，本发明提供的奥拉西坦晶型样品纯度高，杂质含量低，尤其是具有质量稳定、晶型稳定、流动性优良的特点，更便于运输、长期储存和药物制剂的生产。

本发明提供的奥拉西坦晶型，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为15.6±0.2°，17.7±0.2°，19.9±0.2°，21.5±0.2°，24.9±0.2°处有特征峰。

上述奥拉西坦晶型，X-射线粉末衍射在反射角2θ为21.5±0.2°处的相对峰强为100％，19.9±0.2°处的相对峰强大于70％小于100%。

上述奥拉西坦晶型，X-射线粉末衍射在反射角2θ为24.9±0.2°处的相对峰强不低于50％，17.7±0.2°处的相对峰强不低于30％，15.6±0.2°处的相对峰强不低于20％。

进一步的,上述奥拉西坦晶型，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射还在：

1）反射角2θ为27.9±0.2°，28.4±0.2°，35.9±0.2°处有特征峰；或者

2）反射角2θ为25.5±0.2°，27.9±0.2°，28.4±0.2°，29.4±0.2°，33.1±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°，35.9±0.2°处有特征峰；或者

3）反射角2θ为12.3±0.2°，22.3±0.2°，25.5±0.2°，27.9±0.2°，28.4±0.2°，29.4±0.2°，32.1±0.2°，33.1±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°，35.9±0.2°，36.5±0.2°，37.6±0.2°，39.8±0.2°处有特征峰。

上述奥拉西坦晶型的熔点为166～170℃。

上述奥拉西坦晶型，其样品经费休氏水分测定法测得水分含量为0.2～0.4%，表明该晶型不含结晶水。另外，热重分析结果也显示出该晶型为无水物的特征。

本发明的另一个目的在于提供一种制备本发明所述奥拉西坦晶型的方法，包括如下步骤：

a)取奥拉西坦粗品，加水溶解，得奥拉西坦水溶液；

b）任选的，向步骤a）所得水溶液中加入活性炭，在40-50℃搅拌脱色0.5-1小时，过滤，收集滤液；

c)将步骤a)所得水溶液或步骤b）所得滤液减压浓缩，浓缩至奥拉西坦粗品与水的重量（g）-体积（ml）比为1:0.5-3；

d）将步骤c）所得浓缩液降温，搅拌析晶，分离出结晶，干燥得奥拉西坦晶型成品。

上述奥拉西坦晶型的制备方法，其中，

所述步骤a)中奥拉西坦粗品与水的重量（g）-体积（ml）比可为任何合适比例，优选1:1-10，更优选1:2-6；

所述步骤b)中活性炭的加入量为奥拉西坦重量的2-5%；

所述步骤c)中的减压浓缩，浓缩温度为35～55℃，真空度为-0.08MPa～-0.1MPa。

所述步骤d)中的降温，为降温至0～5℃；

所述步骤d)中的搅拌，搅拌时间为1～6小时，搅拌转速为30～60转/分；

所述步骤d)中的分离，可以为压滤、抽滤、离心等本领域技术人员熟知的任何固液分离方法。

所述步骤d)中的干燥，为在温度为45～65℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥1～4小时。

本发明的再一个目的是提供一种包含本发明奥拉西坦晶型的药物组合物，该药物组合物还可以包含一种或多种药学上可以接受的载体或赋形剂或其他药用活性成分。

上述药物组合物可以是任何临床上可接受的的剂型形式，包括口服剂型，例如胶囊、片剂、软胶囊、口服液、颗粒剂、糖浆、滴丸及缓控释制剂等，还包括注射剂型，例如水针注射液、冻干粉针、无菌粉针及大输液等，其优选剂型为胶囊剂和冻干粉针剂。

在奥拉西坦晶型研究过程中，申请人进行了大量的试验工作，从中意外地发现，奥拉西坦晶型颗粒的流动性与其X-射线粉末衍射图谱关键特征峰的峰位、相对峰强非常有关。多次、反复的试验结果均表明：当奥拉西坦晶型的X-射线粉末衍射图谱的最强峰峰位为21.5±0.2°，相对峰强为100％，次强峰峰位为19.9±0.2°，相对峰强大于70％小于100%时，晶型颗粒的休止角小于35度，流动性良好，可完全满足生产需要，适合用于生产药物制剂及储藏运输；而当晶型的X-射线粉末衍射图谱最强峰和次强峰的峰位、相对峰强发生改变，也就是说，最强峰和次强峰的峰位、相对峰强处在本发明所述范围之外的位置和强度大小时，晶型颗粒的休止角则超过40度以上，流动性较差，无法满足生产需要，不适合用于制备药物制剂。

申请人还对本发明所述的奥拉西坦晶型进行了质量和稳定性试验研究，结果表明：本晶型杂质少，纯度高，可达99.8％以上；在模拟上市包装条件下，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后，各项质量检测指标无显著变化，X-射线粉末衍射图谱与0月图谱基本一致，说明该晶型比以往文献报道的晶型具有更好的质量稳定性和晶型稳定性。因此本发明奥拉西坦晶型更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性，更适合作为原料药使用。

此外，在本发明奥拉西坦晶型制备过程中，仅使用了水做溶剂，未引入其他任何有机溶剂，绿色环保，操作简单、有利于降低成本，产品无有机溶剂残留，安全性好，特别适合工业化生产。

本发明所述奥拉西坦粗品，可以按照现有技术中任一制备方法制得。

本发明所述的奥拉西坦晶型及其药物组合物适用于使用奥拉西坦的所有疾病场合。

附图说明

图1a实施例1奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

图1b实施例1奥拉西坦晶型样品加速试验6个月的X-射线粉末衍射图。

图2实施例2奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

图3实施例3奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

图4对比实施例1奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

图5对比实施例2奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

图6对比实施例3奥拉西坦晶型样品的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入200ml水中，加热使之溶解，得奥拉西坦水溶液；

b)将上述水溶液减压浓缩至50ml，浓缩温度为45-55℃，真空度为-0.08MPa～-0.085MPa。

c)将浓缩液降温至5℃，搅拌析晶1小时，搅拌转速为60转/分，离心分离出结晶，再在温度为45℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥1小时，得到奥拉西坦晶型成品85.3g，重量收率85.3％，HPLC测定纯度为99.89％，熔点为168.2-170.0℃。

实施例2奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入600ml水中，使溶解，得奥拉西坦水溶液；

b）向上述水溶液中加入5g活性炭，在40-50℃搅拌脱色0.5小时，过滤，收集滤液；

c)将上述水溶液减压浓缩至300ml，浓缩温度为40-45℃，真空度为-0.085MPa～-0.090MPa。

d)将浓缩液降温至0℃，搅拌析晶6小时，搅拌转速为40转/分，过滤分离出结晶，再在温度为55℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥4小时，得到奥拉西坦晶型成品73.5g，重量收率73.5％，HPLC测定纯度为99.95％，熔点为168.1-169.5℃。

实施例3奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入1000ml水中，使溶解，得奥拉西坦水溶液；

b)将上述水溶液减压浓缩至200ml，浓缩温度为35-40℃，真空度为-0.090MPa～-0.095MPa。

c)将浓缩液降温至2℃，搅拌析晶3小时，搅拌转速为30转/分；压滤分离出结晶，再在温度为65℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥3小时，得到奥拉西坦晶型成品78.9g，重量收率78.9％，HPLC测定纯度为99.92％，熔点为166.0-167.8℃。

对比实施例1奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入1000ml水中，使溶解，得奥拉西坦水溶液；

b)将上述水溶液减压浓缩至400ml，浓缩温度为20-25℃，真空度为-0.090MPa～-0.1MPa。

c)将浓缩液降温至7℃，搅拌析晶7小时，搅拌转速为65转/分；压滤分离出结晶，再在温度为42℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥5小时，得到奥拉西坦晶型成品71.2g，重量收率71.2％，HPLC测定纯度为99.96％，熔点为166.4-167.7℃。

对比实施例2奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入800ml水中，使溶解，得奥拉西坦水溶液；

b)将上述水溶液减压浓缩至100ml，浓缩温度为25-30℃，真空度为-0.090MPa～-0.095MPa。

c)将浓缩液降温至-3℃，搅拌析晶2小时，搅拌转速为70转/分，离心分离出结晶，再在温度为40℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥6小时，得到奥拉西坦晶型成品81.3g，重量收率81.3％，HPLC测定纯度为99.95％，熔点为166.0-167.2℃。

对比实施例3奥拉西坦晶型的制备

a)取奥拉西坦粗品100g，加入20ml水和180ml乙醇，加热溶解，得奥拉西坦溶液；

b）向上述水溶液中加入5g活性炭，在40-50℃搅拌脱色0.5小时，过滤，收集滤液；

c)将滤液降温至5℃，搅拌析晶1小时，搅拌转速为50转/分；抽滤分离出结晶，再在温度为50℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下真空干燥4.5小时，得到奥拉西坦晶型成品79.4g，重量收率79.4％，HPLC测定纯度为99.87％，熔点为166.6-167.3℃。

试验例1奥拉西坦晶型的X-射线粉末衍射测定

将上述实施例1-3、对比实施例1-3制备的奥拉西坦晶型样品分别进行X-射线测试，所得X-射线粉末衍射图谱由表1所示数据表示：

表1晶型样品X-射线粉末衍射图谱

试验例2奥拉西坦晶型的流动性比较

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法（固定漏斗法）测定实施例1-3和对比实施例1-3方法制备的奥拉西坦晶型样品的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表2。

表2奥拉西坦晶型的休止角测定结果

样品	最强峰峰位/峰强	次强峰峰位/峰强	外观	休止角
					实施例1	21.540/100.0	19.940/72.7	白色结晶性粉末	28.0
实施例2	21.540/100.0	19.903/97.4	白色结晶性粉末	32.5
					实施例3	21.580/100.0	19.978/96.2	白色结晶性粉末	34.8
对比实施例1	19.879/100.0	21.521/86.8	白色结晶性粘连粉末	45.6
					对比实施例2	19.918/100.0	21.540/81.9	白色结晶性粘连粉末	51.5
对比实施例3	24.708/100.0	31.998/98.3	白色结晶性粘连粉末	42.9

由上表2的试验结果可看出：实施例1-3，也即本发明所述的奥拉西坦晶型，其晶型颗粒的休止角小于35度，表明流动性良好，可满足生产过程中的流动性需求，适合应用于生产药物制剂及储藏运输；而对比实施例1-3晶型的休止角大于40度，甚至达到60度以上，流动性很差，已无法满足生产需求，不适合用于制备药物制剂；故本发明所述的奥拉西坦晶型与其他晶型相比，其颗粒流动性更好，更能满足生产需求。

试验例3奥拉西坦晶型的稳定性考察对比试验

按照CN102558014A公开的方法制备出奥拉西坦晶型样品，作为对比例。

根据（中国药典2010年版二部附录XIX C）相关规定对本发明的奥拉西坦晶型和对比例晶型进行了加速试验。分别取各实施例和对比例样品适量，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样，对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性考察指标进行测定和记录，具体数据见下表3：

表3实施例1-3及对比例的加速试验结果表

以上试验结果表明：在模拟上市包装条件下，各实施例及对比例样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后，各项检测指标均无明显变化，均在规定范围内，说明上述样品均具有良好的稳定性。但实施例样品相对于对比例样品放置6个月后的有关物质和含量变化幅度更小，说明在稳定性方面，本发明奥拉西坦晶型更有优势。此外，从上表数据也可看出，本发明奥拉西坦晶型的有关物质（包括单个最大杂质和总杂质）低于对比例，而含量则高于对比例，说明本发明奥拉西坦晶型杂质含量更少，纯度更高，更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。

另外，取加速试验条件下放置6个月的实施例1晶型样品，进行X-射线粉末衍射检测，图谱由表4数据表示：

表4实施例1晶型样品加速试验6个月的X-射线粉末衍射图谱

2θ角（°）	相对强度（%）
		12.339	7.3
15.638	29.5
		17.739	37.1
19.921	78.9
		21.520	100.0
22.358	7.4
		24.880	54.9
25.478	7.3
		27.941	20.8
28.440	25.2
		29.421	14.1
32.141	7.0
		33.062	12.9
33.580	17.7
		35.501	13.3
35.959	21.6
		36.480	9.5
37.641	3.3
		39.801	4.4

上表数据表明，实施例1晶型样品加速试验条件下放置6个月后，与0月图谱特征峰的峰位、峰强基本一致，说明本发明的奥拉西坦晶型在加速6个月后晶型未发生变化，非常稳定。

实施例4以本发明奥拉西坦晶型制备的奥拉西坦胶囊

制备工艺：将原、辅料分别粉碎过80目筛备用；取实施例1样品、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥；加入硬脂酸镁混合均匀，灌装胶囊即得。

实施例5以本发明奥拉西坦晶型制备的奥拉西坦冻干粉针剂

制备工艺：首先称取上述处方量的实施例1样品和山梨醇，溶解到注射用水中，加入0.02%活性炭，加热，滤过脱碳，取滤液用5%氢氧化钠调节pH值到6.0，微孔滤膜过滤，灌装，冻干即得。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种奥拉西坦晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为15.6±0.2°，17.7±0.2°，19.9±0.2°，21.5±0.2°，24.9±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为21.5±0.2°处的相对峰强为100％，2θ为19.9±0.2°处的相对峰强大于70％小于100%。

3.根据权利要求2所述的奥拉西坦晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射在反射角2θ为24.9±0.2°处的相对峰强不低于50％，17.7±0.2°处的相对峰强不低于30％，15.6±0.2°处的相对峰强不低于20％。

4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的奥拉西坦晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X-射线粉末衍射图谱：

1）还在反射角2θ为27.9±0.2°，28.4±0.2°，35.9±0.2°处有特征峰；或者

2）还在反射角2θ为25.5±0.2°，27.9±0.2°，28.4±0.2°，29.4±0.2°，33.1±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°，35.9±0.2°处有特征峰；或者

3）还在反射角2θ为12.3±0.2°，22.3±0.2°，25.5±0.2°，27.9±0.2°，28.4±0.2°，29.4±0.2°，32.1±0.2°，33.1±0.2°，33.5±0.2°，35.5±0.2°，35.9±0.2°，36.5±0.2°，37.6±0.2°，39.8±0.2°处有特征峰。

5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的奥拉西坦晶型，其特征在于，熔点为166～170℃。

6.一种制备如权利要求1至5任一权利要求所述的奥拉西坦晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)取奥拉西坦粗品，加水溶解，得奥拉西坦水溶液；

b）任选的，向步骤a）所得水溶液中加入活性炭，在40-50℃搅拌脱色0.5-1小时，过滤，收集滤液；

c)将步骤a)所得水溶液或步骤b）所得滤液减压浓缩，浓缩至奥拉西坦与水的重量（g）-体积（ml）比为1:0.5-3；

d)将步骤c）所得浓缩液降温，搅拌析晶，分离出结晶，干燥，得到奥拉西坦晶型成品。

7.根据权利要求6所述的制备奥拉西坦晶型的方法，其特征在于，所述步骤a)中奥拉西坦粗品与水的重量（g）-体积（ml）比为1:1-10，优选1:2-6。

8.根据权利要求6所述的制备奥拉西坦晶型的方法，其特征在于，所述步骤c)的减压浓缩，浓缩温度为35-55℃，真空度为-0.08MPa～-0.1MPa。

9.根据权利要求6所述的制备奥拉西坦晶型的方法，其特征在于，所述步骤d)的降温为降至0-5℃；所述的搅拌，搅拌时间为1-6小时，搅拌转速为30-60转/分；所述的干燥，为在温度45-65℃、真空度为-0.08MPa～-0.1MPa条件下，真空干燥1-4小时。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1至5中任一权利要求所述的奥拉西坦晶型及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂或其他药用活性成分。

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