CN104910144B - 一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂 - Google Patents

一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂 Download PDF

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    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine

Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸托烷司琼三水合物及其制剂，其结构式如式(I)所示；本发明还涉及该盐酸托烷司琼三水合物的剂型，该药物组合物的剂型为注射制剂。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的稳定性良好，生物利用度高，适于临床应用。

Description

一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸托烷司琼化合物及其制剂。
背景技术
盐酸托烷司琼，本品主要成份为盐酸托烷司琼，其化学名称为内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐。分子式：C17H20N2O2·HCl。盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。
现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究：
专利201110242323.8公开了一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，但该方法得到的化合物中总杂质含量仍偏高，虽声称该晶型不易吸湿，但说明书中并未给出该晶型的吸湿性试验数据。
专利申请201310302926.1公开了一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物。但该晶体的化合物制备得到的片剂的溶出度一般，不能成为注射制剂的有效替代制剂。
关于盐酸托烷司琼的制剂，现有技术中也进行了很多研究：
专利申请201110189533.5公开了一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，由盐酸托烷司琼、氯化钠和枸橼酸组成，其中盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1：0.001～5；该药物组合物的制备方法：取处方量注射用水95％，温度在30-40℃，通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，并用4％氢氧化钠溶液及10％枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0～4.0。
专利201110163181.6公开了一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物为冻干粉针剂，并含有1份托烷司琼或其药用盐、30～55份甘露醇、8.2～13.1份柠檬酸、6.9～11.8份柠檬酸钠。
专利申请201410852680.X公开了一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法，包括1.13～28.2份盐酸托烷司琼，3～75份醋酸钠，1.7～42.5份冰醋酸，1.2～30份氯化钠，3000～6000份注射用水。制备方法包括以下步骤：(1)称取盐酸托烷司琼，加入到占总处方量60％～95％的注射用水中，加入醋酸钠、冰醋酸、氯化钠，搅拌使溶解，加入针用活性炭、搅拌、用钛棒粗滤除炭；(2)添加注射用水至全量，再依次用0.60～0.45um，0.45～0.10um的微孔滤膜滤过。
为了进一步提高盐酸托烷司琼的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种盐酸托烷司琼化合物。
本发明的第二方面目的在于提出了含有该盐酸托烷司琼化合物的药物组合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种盐酸托烷司琼化合物，该盐酸托烷司琼化合物为盐酸托烷司琼三水合物，其结构式如式(I)所示：
该盐酸托烷司琼三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
该盐酸托烷司琼三水合物的制备方法为：
(1)用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至40～45℃；
(2)边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2：1～3的混合溶剂，加入速度为40～80毫升/分钟；同时加入90～95％的乙醇溶液，加入速度为10～20毫升/分钟；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4～8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
本发明的第一优选技术方案为：在步骤(2)中，搅拌速度为360～720转/分钟；混合溶剂的体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的4～6倍；乙醇溶液体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的1～1.5倍。
本发明的第二优选技术方案为：在步骤(3)中，降温速度为0.5～1.5℃/小时。
本发明还涉及含有该盐酸托烷司琼化合物的药物组合物，所述药物组合物的中含有盐酸托烷司琼化合物和甘氨酸，其重量比为4～6：1；该药物组合物的剂型为注射制剂或口服制剂。注射制剂的剂型选自无菌粉针、冻干粉针和水针；口服制剂的剂型选自片剂或胶囊。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明提出了一种盐酸托烷司琼的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的盐酸托烷司琼证实含有3个结晶水，并对其进行如下研究：
1.元素分析
取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值：C(54.475)，H(7.200)，Cl(9.470)，N(7.475)，O(21.350)；与元素分析的理论值相符，元素分析(％)理论值为：C(54.473)，H(7.204)，Cl(9.471)，N(7.474)，O(21.344)。
2.差热分析及热重分析
取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在120℃～160℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其140℃左右快速的失去三个分子的结晶水，并在110℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子。
3.干燥失重及水分分析
取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物在180℃干燥至恒重，失重为14.41％；采用卡式水分测定仪测定本发明的盐酸托烷司琼三水合物的失重为14.41％，与理论值14.407％相符。
4.HPLC纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的纯度为99.95～99.98％，溶剂含量微量(<0.001％)。
5.粒径检测
经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的主粒径为450～650μm，分布宽度为375～735μm。
6.晶型检测
取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.4°、6.0°、7.0°、20.0°、21.1°、24.0°、25.2°、28.1°、33.4°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会发生晶型的变化。其结构经核磁共振氢谱确证。
7.吸湿性
取本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行吸湿性试验，证实本发明的盐酸托烷司琼三水合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。
本发明制备得到盐酸托烷司琼三水合物晶体，晶体粒度分布非常集中，大小均匀一致，从而更加有利于晶体的收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率。本发明盐酸托烷司琼三水合物的纯度得到了很大的提高。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的稳定性良好，适于临床应用。
本发明的盐酸托烷司琼三水合物晶体，可以制备成多种剂型。其中注射制剂可通过其与甘氨酸进行混合直接制备成无菌粉针剂，或者采用将其与甘氨酸、赋型剂等冻干后制备冻干粉针；制备得到的无菌粉针剂和冻干粉针剂的复溶性良好，溶液澄清度、不溶性微粒等检测项目均符合规定。采用本发明的水合物制备得到的片剂的溶出度得到极大提高，因此，更加适合临床应用，提高了片剂的生物利用度。
附图说明：
图1为实施例11制备的盐酸托烷司琼三水合物的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的热重分析图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1盐酸托烷司琼三水合物的制备
1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至45℃；
2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2：3的混合溶剂，加入速度为40毫升/分钟；同时加入90％的乙醇溶液，加入速度为10毫升/分钟；搅拌速度为360转/分钟；混合溶剂的重量为盐酸托烷司琼水溶液重量的4倍；乙醇溶液体积与盐酸托烷司琼水溶液体积相同；
3.混合溶剂加完后，降温至-5℃，降温速度为1.5℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.97％，收率93.8％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；其元素分析(％)测定值为：C(54.475)，H(7.200)，Cl(9.470)，N(7.475)，O(21.350)。
实施例2盐酸托烷司琼三水合物的制备
1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至40℃；
2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2：1的混合溶剂，加入速度为80毫升/分钟；同时加入92.5％的乙醇溶液，加入速度为20毫升/分钟；搅拌速度为720转/分钟；混合溶剂的体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的6倍；乙醇溶液体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的1.5倍；
3.混合溶剂加完后，降温至0℃，降温速度为1.0℃/小时，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.95％，收率93.6％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示。其元素分析(％)测定值为：C(54.475)，H(7.200)，Cl(9.470)，N(7.475)，O(21.350)。
实施例3盐酸托烷司琼三水合物的制备
1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至42℃；
2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为1：1的混合溶剂，加入速度为60毫升/分钟；同时加入95％的乙醇溶液，加入速度为15毫升/分钟；搅拌速度为480转/分钟；混合溶剂的重量为盐酸托烷司琼水溶液重量的5倍；乙醇溶液为盐酸托烷司琼水溶液重量的1.25倍；
3.混合溶剂加完后，降温至-1℃，降温速度为1.2℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96％，收率94.1％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示。其元素分析(％)测定值为：C(54.475)，H(7.200)，Cl(9.470)，N(7.475)，O(21.350)。
实施例4盐酸托烷司琼三水合物的制备
1.用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至43℃；
2.边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2：1.5的混合溶剂，加入速度为80毫升/分钟；同时加入95％的乙醇溶液，加入速度为15毫升/分钟；搅拌速度为720转/分钟；混合溶剂的重量为盐酸托烷司琼水溶液重量的6倍；乙醇溶液为盐酸托烷司琼水溶液重量的1.5倍；
3.混合溶剂加完后，降温至0℃，降温速度为0.5～1.5℃/小时得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.98％，收率93.8％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示。其元素分析(％)测定值为：C(54.475)，H(7.200)，Cl(9.470)，N(7.475)，O(21.350)。
实施例5：无菌粉针的制备
将实施例1得到的盐酸托烷司琼三水合物，在无菌条件下，与甘氨酸混合后直接分装得到无菌粉针剂，规格为以C17H20N2O2·HCl计算1000mg，甘氨酸250mg。
实施例6：冻干粉针的制备
1.取实施例2制备得到的盐酸托烷司琼三水合物(以C17H20N2O2·HCl计)1000g，用注射用水搅拌溶解，加入甘氨酸250g，甘露醇500g，用注射用水补足至20L；
2.调节pH值为4.6～5.0；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下分装成1000支，压盖、铝封，即得。
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0℃/min的速度降至-25℃，保温3小时，再以1.0℃/min的速度降至-55℃；
升华：抽真空至15Pa，以3.0℃/min的速度升至-25℃，保温3小时；再以1.5℃/min的速度升至15℃保持3小时；
干燥：以2.0℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。
实施例7：水针的制备
1.取实施例3制备得到的盐酸托烷司琼三水合物(以C17H20N2O2·HCl计)1000g，用注射用水搅拌溶解，加入甘氨酸200g，甘露醇400g，用注射用水补足至20L；
2.调节pH值为4.6～5.0；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下分装成1000支，压盖、铝封，即得。
实施例7：片剂的制备
片剂的组成为：实施例4制备得到的盐酸托烷司琼三水合物(以C17H20N2O2·HCl计)5g，加入甘氨酸1g、预胶化淀粉60g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠25g、硬酯酸镁3g。
采用干法制粒法制成1000片。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的盐酸托烷司琼三水合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸托烷司琼三水合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸托烷司琼三水合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
θ(°) 31 30 32 31 31 31
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的流动性很好，对本发明其他实施例的盐酸托烷司琼三水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：影响因素实验
1.高温试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表2所示。
表2：
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸托烷司琼三水合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：盐酸托烷司琼三水合物的加速实验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼三水合物的3个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示。
表3：
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼三水合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的盐酸托烷司琼三水合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：稳定性对比试验
取实施例1以及以下对比例的盐酸托烷司琼，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示。
对比例1：市售盐酸托烷司琼原料；
对比例2：201110242323.8中实施例1制备得到的盐酸托烷司琼；
对比例3：201310302926.1中实施例1制备得到的盐酸托烷司琼；
表4：
实验例5：吸湿性对比试验
取本发明实施例1的盐酸托烷司琼三水合物以及实验例4中的对比例，在40℃温度条件下，在不同相对湿度下的游离水水分(非结晶水)含量，测定结果如表5所示。
表5：
实验例6：复溶性
对比例1：采用专利201110163181.6实施例1的配方和方法制备得到的冻干粉针；
对比例2：采用专利200810163512.4实施例1的配方和方法制备得到的冻干粉针；
对比例3：市售冻干粉针(山东瑞阳制药有限公司产品)；
取各制剂制备的粉针剂1g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表6；
表6：
样品 溶解时间(s)20℃
实施例5 29秒完全溶解，溶液澄清
实施例6 21秒完全溶解，溶液澄清
对比例1 45秒完全溶解，溶液澄清
对比例2 42秒完全溶解，溶液澄清
对比例3 134秒完全溶解，溶液澄清
根据上述对比实验可知，本发明制备得到的无菌粉针和冻干粉针的复溶性良好，大大高于现有技术。
实验例7：
按照文献报道方法(“盐酸托烷司琼片溶出度方法的研究”，高立军等，科学技术与工程，第12卷，第30期，2012年10月)对本发明的实施例7制备得到的片剂与以下对比例在相同的条件下进行做溶出度实验。
对比例1：市售盐酸托烷司琼片(常州金远药业制药有限公司产品)；
对比例2：采用201110242323.8中实施例1制备得到的盐酸托烷司琼，按照本发明实施例7的方法制备片剂；
对比例3：采用201310302926.1中实施例1制备得到的盐酸托烷司琼，按照该文献中制剂实施例1的方法制备片剂；
得到的实验结果如表7所示：
表7：
根据上述对比实验可知，采用本发明水合物制备得到的片剂的溶出度高于现有技术。

Claims (9)

1.一种盐酸托烷司琼化合物，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼为盐酸托烷司琼三水合物，其结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼化合物，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼化合物，其特征在于，所述盐酸托烷司琼三水合物的制备方法为：
(1)用盐酸托烷司琼粗品制备饱和水溶液，并升温至40～45℃；
(2)边搅拌边加入正丁醇、环己烷体积比为2：1～3的混合溶剂，加入速度为40～80毫升/分钟；同时加入90～95％的乙醇溶液，加入速度为10～20毫升/分钟；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4～8小时，得到盐酸托烷司琼三水合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸托烷司琼化合物，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为360～720转/分钟；混合溶剂的体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的4～6倍；乙醇溶液体积为盐酸托烷司琼水溶液体积的1～1.5倍。
5.根据权利要求3所述的盐酸托烷司琼化合物，其特征在于，在步骤(3)中，降温速度为0.5～1.5℃/小时。
6.一种含有权利要求1所述的盐酸托烷司琼化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的中含有盐酸托烷司琼化合物和甘氨酸，其重量比为4～6：1。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，剂型为注射制剂或口服制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述注射制剂的剂型选自无菌粉针、冻干粉针和水针。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂的剂型选自片剂或胶囊。
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