CN110845492B - 一种异丙托溴铵一水合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种异丙托溴铵一水合物及其制备方法。具体步骤为：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中后，加热搅拌溶解并滴加一定量的纯化水，溶液澄清后，滴加不良溶剂，通过程序降温析晶得到高纯度的异丙托溴铵一水合物。本发明所述的制备方法操作简单、产品收率高、纯度高，并且本发明提供的异丙托溴铵一水合物具有较好的溶解性与化学稳定性，适合于工业化生产。

Description

一种异丙托溴铵一水合物

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及异丙托溴铵晶型技术领域，具体指异丙托溴铵一水合物，以及其制备方法和应用。

背景技术

异丙托溴铵一水合物(Ipratropium Bromide)，化学名为(1R，3r，5s，8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2苯丙氧基]氧代]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8氮杂双环[3，2，1]辛烷溴化物一水合物，其为白色或类白色结晶性粉末，CAS号：66985-17-9，其结构式如下所示：

异丙托溴铵是一种抗胆碱类药物，其对支气管平滑肌M受体有较高的选择性，对支气管平滑肌具有较强的松弛作用，而对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。异丙托溴铵可用于防治支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎，尤其适用于受体激动剂所产生的肌肉震颤，心动过速而不能耐受此类药物的患者。具有安全有效，快速达到有效部位，副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具备广阔的应用前景。

药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。目前关于异丙托溴铵的相关文献报道众多，但是大多是关于其理化性质或药理等性质的报道，关于异丙托溴铵晶体、水合物或溶剂合物等不同晶型的制备或研究相对较少。虽然专利US3505337、CN106349238A等均报道了异丙托溴铵的制备方法，但是对于异丙托溴铵晶型的研究未有提及。

Jagdeep Shur等(Journal of Pharmacy And Pharmacology，64，1326-1336，2012)报道了制备异丙托溴铵无水晶体和异丙托溴铵一水合物晶体的方法，其无水晶体的制备方法为：用超临界CO₂作为反溶剂将异丙托溴铵饱和溶液中的溶剂与溶质分离开，从而获得异丙托溴铵无水晶体。其异丙托溴铵一水合物的制备方法为：先由异丙托溴铵的过饱和溶液培养适量的晶体，然后过筛选出一定量的晶体作为晶种，再将晶种加入到异丙托溴铵的饱和溶液中析晶得到成品。虽然该文献披露的两种技术方案可以制备获得异丙托溴铵晶体，但是前一种方法需要使用超临界CO₂和持续的高压供给，这些条件对设备的要求较高，因而不能够稳定的获得高纯度的晶体，并且这两种方法操作步骤都比较繁琐，条件相对苛刻，在实验室小规模的制备能实现，但不适用于大规模的生产。另外该文献也未对其异丙托溴铵相应晶型的稳定性和溶解性等进行细致的研究。现有工艺制备的异丙托溴铵存在化学稳定性较差，容易变质的问题，经研究发现，现有的异丙托溴铵在溶液状态下其中的杂质含量会随着环境温度的升高而增大，从而极大的影响了产品纯度，这一问题也给异丙托溴铵的储存或使用带来一定的潜在问题。

因此需要提供一种简单且易于操作的制备高纯度丙托溴铵晶型的方法，提供一种具有较好化学稳定性及溶解性等特性的产品，为异丙托溴铵在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥异丙托溴铵的药用价值。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种高纯度的异丙托溴铵一水合物。

本发明的第二个目的在于提供一种高纯度的异丙托溴铵一水合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供制备异丙托溴铵一水合物作为活性成分治疗哮喘类药物的应用。

本发明的第四个目的在于提供含有本发明所定义的异丙托溴铵一水合物及其它组分的药物组合物。

本发明的具体技术内容如下：

本发明第一方面，一种高纯度的异丙托溴铵一水合物。

优选的，所述的异丙托溴铵一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.54±0.2°，17.01±0.2°，18.18±0.2°，22.23±0.2°，24.90±0.2°，27.17±0.2°有特征峰。

优选的，所述的异丙托溴铵一水合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.54±0.2°，10.05±0.2°，15.41±0.2°，17.01±0.2°，18.18±0.2°，20.08±0.2°，22.23±0.2°，23.16±0.2°，24.90±0.2°，25.57±0.2°，27.17±0.2°，28.67±0.2°，29.54±0.2°，31.50±0.2°，32.63±0.2°，33.63±0.2°，35.17±0.2°，36.38±0.2°有特征峰。

优选的，所述的异丙托溴铵一水合物，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

优选的，所述的异丙托溴铵一水合物，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱及表2所示的XRD峰。

优选的，所述的异丙托溴铵一水合物，在差示扫描量热曲线(DSC)中，存在两个吸热峰，分别为120.48℃和241.85℃，所述晶体存在如图2所示的DSC-TGA图谱。

本发明第二方面，一种异丙托溴铵一水合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中，缓慢加热搅拌溶解并滴加一定量的纯化水，待溶液澄清后，滴加不良溶剂，缓慢降低温度析晶，降至一定温度后，静置析晶，过滤烘干得异丙托溴铵一水合物。

优选的，所述的良性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺。

优选的，加入的纯化水与良性溶剂的体积比为1∶10-20。

优选的，所述的不良溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯。

优选的，所述的良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5-2，优选为1∶1。

优选的，所述的异丙托溴铵与良性溶剂的质量体积比为1∶20，g/ml。

优选的，所述的溶解加热的温度为40-60℃。

优选的，所述的冷却析晶的具体方式为程序降温，静置析晶的温度为5-15℃；降温的速度为0.5℃/min。

优选的，所述的烘干方式为真空干燥，干燥温度为40-60℃，干燥的时间为10-14h。

本发明的第三方面，本发明中所定义的任一异丙托溴铵一水合物，其作为活性成分制备治疗哮喘类药物的应用。

本发明的第四方面，一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有本发明所述的任一异丙托溴铵一水合物，并混有其它组分。

优选的，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。

优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。

优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。

晶体结构的确认

X-射线粉末衍射仪

仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪

测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～50(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。

根据本发明所述方法制备的异丙托溴铵一水合物，其X射线粉末衍射图谱如附图1及表1所示。

表1.异丙托溴铵一水合物主要的XRD峰

实施例中所制备的所有样品都与图1及表1具有基本相同的X射线粉末衍射谱图及数据。

本发明所述方法制备的异丙托溴铵一水合物的DSC-TGA测试结果如图2所示，DSC检测结果显示其在120.48℃出现一个脱水吸热熔融峰，在241.85℃出现一个吸热熔融峰。根据TGA检测结果可以看出在第一个失重台阶显示失重3.96％，此处的失重是被测物脱去了一分子水，结合DSC-TGA检测结果表明，本发明制备的晶型为异丙托溴铵一水合物。

与现有技术相比，本发明提供的制备异丙托溴铵一水合物的方法操作简便，制备的晶体纯度高，同时相对于现有的异丙托溴铵无水晶型和异丙托溴铵一水合物，本发明提供的异丙托溴铵一水合物无论是在固态还是溶液状态下都具有较好的化学稳定性，并且具有较好的溶解性。

附图说明

图1：异丙托溴铵一水合物的X射线粉末衍射图谱。

图2：异丙托溴铵一水合物的DSC-TGA图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到50℃搅拌溶解并滴加1.5ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml四氢呋喃缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，50℃下真空干燥10h得异丙托溴铵一水合物，收率93.26％，纯度99.96％。

实施例2

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的二甲基亚砜中，加热到40℃搅拌溶解并滴加1.5ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml丙酮缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，40℃下真空干燥14h得异丙托溴铵一水合物，收率91.31％，纯度99.95％。

实施例3

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基乙酰胺中，加热到60℃搅拌溶解并滴加1.5ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml乙酸乙酯缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，60℃下真空干燥13h得异丙托溴铵一水合物，收率92.11％，纯度99.94％。

实施例4

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到60℃搅拌溶解并滴加1.5ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml乙酸丁酯缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，60℃下真空干燥12h得异丙托溴铵一水合物，收率90.21％，纯度99.94％。

实施例5

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到60℃搅拌溶解并滴加1ml的纯化水，获得澄清溶液；将10ml甲酸乙酯缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为15分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，50℃下真空干燥12h得异丙托溴铵一水合物，收率89.36％，纯度99.93％。

实施例6

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到50℃搅拌溶解并滴加2ml的纯化水，获得澄清溶液；将40ml四氢呋喃缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为60分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，50℃下真空干燥12h得异丙托溴铵一水合物，收率90.43％，纯度99.94％。

实施例7

将lg异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到30℃搅拌溶解并滴加0.8ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml四氢呋喃缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，40℃下真空干燥10h得异丙托溴铵一水合物，收率83.26％，纯度99.76％。

实施例8

将1g异丙托溴铵粉末样品加入到20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到65℃搅拌溶解并滴加2.2ml的纯化水，获得澄清溶液；将20ml乙酸乙酯缓慢滴加到澄清溶液中，滴加时间为30分钟，搅拌冷却结晶(控制降温速度为0.5℃/min)，降温至5-15℃后，控温静置析晶48小时，过滤，55℃下真空干燥14h得异丙托溴铵一水合物，收率84.32％，纯度99.66％。

以上实施例1-8所得异丙托溴铵一水合物X射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC-TGA图如图2所示。

对比实施例1异丙托溴铵无水晶体的制备

在25℃温度下，将50ml异丙托溴铵的乙醇饱和溶液加入到150ml的过滤器(装有0.2μm的渗透膜)中，用高压泵将超临界二氧化碳输送(速度为10g/min)到乙醇溶液中进行萃取析晶，整个过程中实验装置的温度控制在40℃，压力保持在100bar，连续萃取3h至完成，以2bar/min的速度给容器减压，减压完成后收集获得异丙托溴铵无水晶体，收率62.36％，纯度98.21％。

对比实施例2异丙托溴铵一水合物的制备

过量的异丙托溴铵粉末加入到50ml超纯水中，在25℃温度下搅拌2h后过滤，将该异丙托溴铵饱和溶液降温至5℃(降温速度为0.2℃/min)，24h之后真空抽滤得晶体，30℃真空干燥后，用5μm的滤网筛选500mg该晶体作为晶种；将获得的异丙托溴铵晶种加入到另一异丙托溴铵饱和溶液中，在25℃下保温5min后，以0.2℃/min的速度降温至21.5℃，静置析晶24h后真空抽滤得固体，用50ml丙酮洗涤后30℃真空干燥得异丙托溴铵一水合物，收率63.32％，纯度98.59％。

稳定性实验

1.异丙托溴铵一水合物在溶液状态下的稳定性考察

取实施例制备得到的异丙托溴铵样品溶解于水中，将异丙托溴铵溶液放置于25℃的环境中，考察异丙托溴铵一水合物在溶液状态下的稳定性，每隔两小时取样测试其中杂质的含量，测试结果见表2。

表2异丙托溴铵一水合物在溶液状态下的稳定性试验结果

已知现有的异丙托溴铵在低温环境中很稳定且杂质C不易检出，但在超过20℃的环境中杂质C会极易检出，且其含量与总杂质的含量都随着环境温度的升高呈增大趋势。经试验得知，本发明制备的异丙托溴铵一水合物溶液在25℃的环境中，样品的纯度及不稳定杂质C的含量和总杂质含量均未发生明显改变；而对比例1晶型及对比例2晶型在同样的条件下，其杂质C的含量及总杂质的含量在不断的增大，由此可见，相比于现有的异丙托溴铵晶体及异丙托溴铵一水合物，本发明制备的异丙托溴铵一水合物在溶液状态下具有较好的稳定性。

2.温湿度及光照试验

具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见下表。

表3异丙托溴铵一水合物在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果

经试验得知，本发明制备得到的异丙托溴铵一水合物在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化，可见本发明制备的样品具有较好的化学稳定性。

3加速试验

取实施例制备得到的异丙托溴铵一水合物样品放置于温度40±2℃，相对湿度在75±5％条件下，在第1个月、2个月、3个月、6个月的月末取样检测，考察其对应的稳定性，试验结果见下表。

表4异丙托溴铵一水合物的加速试验结果

经实验得知，本发明制备得到的异丙托溴铵一水合物(如实施例1～5)经过6个月稳定性试验，样品的纯度、水分的含量、晶型均未发生改变，说明本发明提供的异丙托溴铵晶型稳定，且具有良好的化学稳定性。

溶解性实验

分别测定实施例和对比实施例在水及不同pH溶液中的溶解度。分别量取10ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液在257nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。

表5异丙托溴铵一水合物在不同介质中的溶解度(mg/m1)

由此可见，本申请的异丙托溴铵一水合物在不同pH溶液中的溶解度均高于对比例1及对比例2的晶型。

Claims (9)

1.一种如式I的异丙托溴铵一水合物晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.54±0.2°，10.05±0.2°，15.41±0.2°，17.01±0.2°，18.18±0.2°，20.08±0.2°，22.23±0.2°，23.16±0.2°，24.90±0.2°，25.57±0.2°，27.17±0.2°，28.67±0.2°，29.54±0.2°，31.50±0.2°，32.63±0.2°，33.63±0.2°，35.17±0.2°，36.38±0.2°有特征峰，

2.如权利要求1所述的异丙托溴铵一水合物晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射谱图。

3.如权利要求1所述的异丙托溴铵一水合物晶体，其特征在于，差示扫描量热曲线(DSC)在120.48℃和241.85℃处存在两个特征峰。

4.一种如权利要求1-3任一所述的异丙托溴铵一水合物晶体的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中，缓慢加热搅拌溶解并滴加一定量的纯化水，待溶液澄清后，滴加不良溶剂，缓慢降低温度析晶，降至一定温度后，静置析晶，过滤烘干得异丙托溴铵一水合物晶体，所述的良性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N，N-二甲基乙酰胺；所述的不良溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和甲酸乙酯；所述的溶解加热的温度为40-60℃。

5.如权利要求4所述的异丙托溴铵一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的良性溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5-2；所述的异丙托溴铵与良性溶剂的质量体积比为1：20g/ml。

6.如权利要求4所述的异丙托溴铵一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的冷却析晶的具体方式为程序降温，降温的速度为0.5℃/min。

7.如权利要求4所述的异丙托溴铵一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的烘干方式为真空干燥，干燥温度为40-60℃，干燥的时间为10-14h。

8.权利要求1-3任一所述的异丙托溴铵一水合物晶体的应用，其特征在于，作为活性成分制备治疗哮喘类药物的应用。

9.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1-3任一所述的异丙托溴铵一水合物晶体及其它药学上可接受的赋形剂。

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