CN106349238A - 一种异丙托溴铵的制备方法 - Google Patents

一种异丙托溴铵的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种M型胆碱受体阻断剂异丙托溴铵1的制备方法，包括以下步骤：以苯乙酸乙酯为起始原料，经与异丙基托品醇反应，生成苯乙酸异丙基托品酯；后经取代、还原、加成反应，得到异丙托溴铵。该方法操作简单，安全可控，劳动保护低，适合工业化生产。

Description

一种异丙托溴铵的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及异丙托溴铵的制备方法。
背景技术
异丙托溴铵，化学名为(1R,3r,5s,8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2-苯基丙氧基]氧代]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷溴化物，为白色或类白色结晶粉末，溶于水，易溶于甲醇，微溶于乙醇。英文通用名为Ipratropium Bromide，国外商品名有：ATROVENT Nasal Spray，国内商品名为爱全乐、可必特等。其结构式如下：
异丙托溴铵是对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体分泌和加快心率剂量的1/20～1/10。气雾吸入本品40μg或80μg对哮喘患者的疗效相当于气雾吸入2mg阿托品、70～200μg异丙肾上腺素或200μg沙丁胺醇的疗效。用药后痰量和痰液的黏滞性均无明显改变，但国外报道，本品可促进支气管黏膜的纤毛运动，利于痰液排出。本品为季铵盐，口服不宜吸收。气雾吸入后5分钟左右起效，约30～60分钟作用达峰值，维持4～6小时。
本品为抗胆碱类药，具有较强的对支气管平滑肌的松弛作用，对慢性阻塞性肺部疾病有平喘作用，其作用较明显，起效快，持续时间较长。本品还具有控制黏液腺体的分泌及改善纤毛运动的作用，从而减少了痰液阻塞以改善通气，同时痰液的减少也减轻了对支气管的刺激所引起的支气管痉挛。与β-肾上腺素能受体兴奋剂(如异丙基肾上腺素)相比，本品对心血管的副作用小，与β2-受体兴奋剂(如舒喘灵)相比，本品对痰量的调节作用较强。
异丙托溴铵作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。吸入爱全乐的支气管扩张作用基本上是局部的、吸入部位特异性的作用，无全身性作用。适用于慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等慢性阻塞性肺疾病。具有安全有效、快速达到有效程度、副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具有广阔的应用前景。
制备异丙托溴铵的方法综述如下。
(1)Karl zeile等在专利(US3505337)中首次报道异丙托溴铵的合成路线，以异丙基阿托品为起始原料，在甲苯中与溴甲烷通过加成反应得到目标化合物1。
该方法有以下不足：a.异丙基阿托品在甲苯中溶解度较小，反应液需加热到60℃溶解，而溴甲烷沸点为3.6℃，反应过程中导致溴甲烷大量挥发，溴甲烷为剧毒品化学试剂，对实验员危害大，易造成环境污染。b.反应过程使用了甲苯等有机溶剂，后处理复杂，操作繁琐，且产品全检中，甲苯残留易超标。c.反应时间长，反应终点较难控制，不利于工业化生产。
(2)Irina Tsyskovskaia等(Synthetic Communications,37:439-446,2007)通过对目标化合物的结构进行分析，采用2,5-二甲氧基四氢呋喃为起始原料，与3-酮戊二酸在盐酸的作用下合成异丙基托品酮，氢化后制得异丙基托品醇，然后与α-甲醛基苯乙酸乙酯在甲醇钠作用下发生酯交换反应，再经氢化后制得异丙基阿托品，最后与溴甲烷反应生成目标产物1。
该方法有以下不足：a.涉及减压蒸馏操作，设备要求高；b.反应过程用到盐酸、金属钠，设备腐蚀大，工人劳动保护高，不利于车间安全操作；c.该制备过程重现性差。由于异丙基托品酮具有多个反应活性位点，反应选择性低，所得产品收率低、纯度差，难分离，不利于大规模制备。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明提供一种适合工业化生产异丙托溴铵的制备方法。经优化的制备流程，反应定向选择性高，可安全稳定、高纯度、低成本、高选择性地制得异丙托溴铵，适宜工业化大规模生产。
本发明提供的技术方案如下。
一种异丙托溴铵的制备方法：
包括如下步骤：
(1)苯乙酸乙酯与异丙基托品醇在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，反应得到中间体4；
(2)中间体4用非极性有机溶剂溶解，加入碱金属，反应得到中间体3；
(3)中间体3用非极性有机溶剂溶解，加入金属氢化物作为还原剂，反应得到中间体2；
(4)中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，反应得到异丙托溴铵。
具体的，所述步骤(1)中，苯乙酸乙酯与异丙基托品醇在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，苯乙酸乙酯与有机碱的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为-10～30℃，反应时间为2～5h；用酸溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取，得到中间体4；所述步骤(2)中，中间体4用非极性有机溶剂溶解，加入碱金属，反应温度为-10～30℃，反应时间为2～6h，得到中间体3；所述步骤(3)中，中间体3用非极性有机溶剂溶解，加入金属氢化物作为还原剂，反应温度为0～30℃，反应时间为2～5h，中间体3和还原剂摩尔比为1:2～1:5，得到中间体2；所述步骤(4)中，中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，中间体2与非极性有机溶剂的体积比为1:5～1:10，中间体2和溴甲烷摩尔比为1:3～1:5，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～20h，反应得到异丙托溴铵。
所述步骤(1)中，非质子溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷中的一种。
所述步骤(1)中，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂中的一种。
所述步骤(1)中，所述酸溶液为盐酸、乙酸或硫酸溶液中的一种，浓度为0.5～2mol/L。
所述步骤(1)中，所述碱溶液为碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾溶液中的一种，浓度为0.5～2mol/L。
所述步骤(2)中，碱金属选自锂、钠、钾中的一种。
所述步骤(2)中，非极性有机溶剂选自甲酸乙酯、甲酸甲酯中的一种。
所述步骤(3)中，金属氢化物选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
所述步骤(3)中，非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮中的一种。
所述步骤(4)中，非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈中的一种。
本发明与现有技术相比，其显著特点是：
(1)反应条件温和，操作简单，制备过程选择性高，反应终点易控制，产品纯度高，适合工业化大规模制备。
(2)避免了易燃易爆及有毒试剂的使用，降低了工人劳动保护要求，有利于环境保护和车间安全生产。
(3)避免了减压蒸馏等操作，降低了车间设备要求，所用溶剂可以回收循环利用，有利于节能减排。
(4)降低了生产成本，经济效益显著。
具体实施方式
下面提供实施例详细说明本发明，但并不限制本发明。
本发明全部原料及试剂均为市售，苯乙酸乙酯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司，含量＞98.5％)，异丙基托品醇(杭州众昌科技有限公司，纯度＞99％)，甲酸乙酯(国药集团化学试剂有限公司，含量＞98.5％)，试剂均为分析纯。
实施例1
(1)中间体4的合成
向250mL反应瓶中依次加入异丙基托品醇(5g)、苯乙酸乙酯(7.3g)、四氢呋喃(30mL)，搅拌溶清，降温至0℃，加入氢化钠(0.78g)，T＝10～20℃反应3h。TLC检测反应完全后，向体系中加入稀盐酸(1.5mol/L，30mL)，二氯甲烷(60mL)，萃取，有机层5％碳酸钠水溶液(30ml)洗、水洗(30ml)、干燥，减压浓缩，得中间体4(5.6g，收率66.0％)，纯度95.90％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C18H25NO2,m/z)实测值(计算值)：287.12(287.40)[M-H]-。
(2)中间体3的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(5.0g)、甲酸甲酯(50mL)、钾(1.02g)，T＝10～20℃反应6h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(25mL)，室温搅拌1h。过滤，20ml乙酸乙酯打浆，过滤，得化合物3(2.9g，收率52.9％)，纯度99.13％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H25NO3,m/z)实测值(计算值)：315.23(315.41)[M-H]-。
(3)中间体2的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(2.0g)、氯仿(20mL)、水(2mL)，降温至10℃，分批加入硼氢化钾(1.9g)，T＝0～10℃反应4h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(20mL)，室温搅拌0.5h，萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，15ml乙醇重结晶，得中间体2(1.3g，收率64.6％)，纯度98.30％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H27NO3,m/z)实测值(计算值)：317.25(317.42)[M-H]-。
(4)异丙基托品醇的合成
向反应瓶中依次加入中间体2(1.0g)、氯仿(10mL)、四氢呋喃(5mL)，降温至0℃，加入溴甲烷(0.9g)，T＝0～10℃反应15h，抽滤，干燥，得异丙托溴铵1(0.5g，收率38.5％)，纯度99.12％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C20H30BrNO3,m/z)实测值(计算值)：412.17(412.36)[M-H]-。
实施例2
(1)中间体4的合成
向250mL反应瓶中依次加入异丙基托品醇(10g)、苯乙酸乙酯(14.6g)、苯(60mL)，搅拌溶清，降温至-10℃，加入乙醇钠(0.78g)，T＝0～10℃反应5h。TLC检测反应完全后，向体系中加入稀盐酸(0.5mol/L，60mL)，二氯甲烷(60mL)，萃取，有机层5％氢氧化钾水溶液(60ml)洗、水洗(60ml)、干燥，减压浓缩，得中间体4(13.7g，收率80.7％)，纯度96.31％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C18H25NO2,m/z)实测值(计算值)：287.51(287.40)[M-H]-。
(2)中间体3的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(13.0g)、甲酸乙酯(130mL)、锂(0.47g)，T＝15～25℃反应4h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(150mL)，室温搅拌1h。过滤，150ml乙酸乙酯打浆，过滤，得化合物3(7.1g，收率49.8％)，纯度99.41％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H25NO3,m/z)实测值(计算值)：315.38(315.41)[M-H]-。
(3)中间体2的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(5.0g)、乙酸乙酯(50mL)、水(5mL)，降温至10℃，分批加入硼氢化钾(1.9g)，T＝20～30℃反应2h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(50mL)，室温搅拌0.5h，萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，15ml甲醇重结晶，得中间体2(3.9g，收率77.5％)，纯度98.90％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H27NO3,m/z)实测值(计算值)：317.11(317.42)[M-H]-。
(4)异丙基托品醇的合成
向反应瓶中依次加入中间体2(3.0g)、氯仿(30mL)、甲苯(15mL)，降温至-10℃，加入溴甲烷(3.6g)，T＝20～30℃反应10h，抽滤，干燥，得异丙托溴铵1(2.7g，收率69.3％)，纯度99.12％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C20H30BrNO3,m/z)实测值(计算值)：412.22(412.36)[M-H]-。
实施例3
(1)中间体4的合成
向250mL反应瓶中依次加入异丙基托品醇(5g)、苯乙酸乙酯(7.3g)、甲苯(50mL)，搅拌溶清，降温至0℃，加入甲醇钠(1.8g)，T＝20～30℃反应2h。TLC检测反应完全后，向体系中加入稀盐酸(2mol/L，50mL)，萃取，向水相中加入二氯甲烷(50mL)，萃取，有机层5％氢氧化钠水溶液(30ml)洗、水洗(30ml)、干燥，，减压浓缩，得中间体4(8.0g，收率94.4％)，纯度97.60％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C18H25NO2,m/z)实测值(计算值)：287.30(287.40)[M-H]-。
(2)中间体3的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(5.0g)、甲酸乙酯(25mL)、钠(0.60g)，T＝20～30℃反应4h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(25mL)，室温搅拌1h。过滤，15ml乙酸乙酯打浆，过滤，得化合物3(3.1g，收率56.5％)，纯度98.60％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H25NO3,m/z)实测值(计算值)：315.33(315.41)[M-H]-。
(3)中间体2的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(3.0g)、氯仿(30mL)、水(3mL)，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(1.8g)，T＝20～30℃反应2h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(30mL)，室温搅拌0.5h，萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，15ml甲醇重结晶，得中间体2(1.6g，收率53.0％)，纯度98.90％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H27NO3,m/z)实测值(计算值)：317.57(317.42)[M-H]-。
(4)异丙基托品醇的合成
向反应瓶中依次加入中间体2(1.0g)、氯仿(10mL)、乙腈(7.5mL)，降温至0℃，加入溴甲烷(1.5g)，T＝20～30℃反应20h。抽滤，干燥，得异丙托溴铵(0.8g，收率61.6％)，纯度99.80％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C20H30BrNO3,m/z)实测值(计算值)：412.29(412.36)[M-H]-。
实施例4
(1)中间体4的合成
向500mL反应瓶中依次加入异丙基托品醇(20g)、苯乙酸乙酯(29.2g)、二氯甲烷(200mL)，搅拌溶清，降温至-10℃，加入正丁基锂(8.3g)，T＝10～20℃反应5h。TLC检测反应完全后，向体系中加入稀盐酸(1mol/L，100mL)，萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，得中间体4(30.5g，收率89.8％)，纯度98.15％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C18H25NO2,m/z)实测值(计算值)：287.28(287.40)[M-H]-。
(2)中间体3的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(30.0g)、甲酸甲酯(150mL)，搅拌溶清，降温至-10℃，加入钾(6.11g)，T＝0～10℃反应4h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(150mL)，室温搅拌1h。过滤，150ml乙酸乙酯打浆，过滤，得化合物3(15.3g，收率46.5％)，纯度99.05％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H25NO3,m/z)实测值(计算值)：315.37(315.41)[M-H]-。
(3)中间体2的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(15.0g)、氯仿(150mL)、水(15mL)，降温至0℃，分批加入氢化铝锂(7.2g)，T＝10～20℃反应5h。TLC检测反应完全后，向体系中加入水(150mL)，室温搅拌0.5h，萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，75ml甲醇重结晶，得中间体2(7.8g，收率51.7％)，纯度98.26％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C19H27NO3,m/z)实测值(计算值)：317.62(317.42)[M-H]-。
(4)异丙基托品醇的合成
向反应瓶中依次加入中间体2(7.0g)、二氯甲烷(70mL)、乙腈(35mL)，降温至0℃，加入溴甲烷(6.3g)，T＝10～20℃反应15h。抽滤，干燥，得异丙托溴铵(5.8g，收率63.9％)，纯度99.83％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C20H30BrNO3,m/z)实测值(计算值)：412.45(412.36)[M-H]-。

Claims (11)

1.一种异丙托溴铵的制备方法：
包括如下步骤：
(1)苯乙酸乙酯与异丙基托品醇在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，反应得到中间体4；
(2)中间体4用非极性有机溶剂溶解，加入碱金属，反应得到中间体3；
(3)中间体3用非极性有机溶剂溶解，加入金属氢化物作为还原剂，反应得到中间体2；
(4)中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，反应得到异丙托溴铵。
2.如权利要求1所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，苯乙酸乙酯与异丙基托品醇在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，苯乙酸乙酯与有机碱的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为-10～30℃，反应时间为2～5h；用酸溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取，得到中间体4；所述步骤(2)中，中间体4用非极性有机溶剂溶解，加入碱金属，反应温度为-10～30℃，反应时间为2～6h，得到中间体3；所述步骤(3)中，中间体3用非极性有机溶剂溶解，加入金属氢化物作为还原剂，反应温度为0～30℃，反应时间为2～5h，中间体3和还原剂摩尔比为1:2～1:5，得到中间体2；所述步骤(4)中，中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，中间体2与非极性有机溶剂的体积比为1:5～1:10，中间体2和溴甲烷摩尔比为1:3～1:5，反应温度为-10～30℃，反应时间为10～20h，反应得到异丙托溴铵。
3.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，非质子溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷中的一种。
4.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂中的一种。
5.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述酸溶液为盐酸、乙酸或硫酸溶液中的一种，浓度为0.5～2mol/L。
6.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述碱溶液为碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾溶液中的一种，浓度为0.5～2mol/L。
7.如权利要求1所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，碱金属选自锂、钠、钾中的一种。
8.如权利要求1所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，非极性有机溶剂选自甲酸乙酯、甲酸甲酯中的一种。
9.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，金属氢化物选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
10.如权利要求1所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮中的一种。
11.如权利要求1或2所述的一种异丙托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈中的一种。
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